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CONTROL GLUCÉMICO EN PACIENTES DIABÉTICOS HOSPITALIZADOS.

COMPARACION ENTRE INSULINAS HUMANAS Y ANÁLOGOS DE INSULINA EN

ESQUEMAS BASAL-BOLOS

1.-Elvio Bueno 2.-Aldo Ojeda, 3.- Shirley Alsina, 4.-Sandra Samudio, 5.- Lorenzo

González, 6.- Aldo Benitez, 7.-Dra. Jazmin Vera, 8.-Mirta Cáceres, 9.-Rocio Argüello, 10.-

Fabiola Viveros, 11.- Gladys Castro 12.-Rafael Figueredo, 13.-Fabiola Romero, 14.-

Francisco Santacruz, 15.-Gloria Echagüe, 16.-Alejandrina Ramírez.

1.- Profesor Asistente. Jefe del Departamento de Diabetes y Endocrinología. Segunda Cátedra de Clínica

Médica. Universidad Nacional (UNA)

2. -Coordinador de Residentes e Internos. Segunda Cátedra de Clínica Médica.

3. -Médico Agregado. Segunda Cátedra de Clínica Médica. (Hospital de Clínicas)

4. - Médico Agregado. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas

5. - Médico Agregado. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas

6. -Profesor Adjunto. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas

7. - Profesor Titular. Jefe del Servicio de la Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas. ) (UNA)

8.- Medico Agregado. Departamento de Nutrición. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas

9.- Licenciada en nutrición. Departamento de Nutrición. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de

Clínicas

10. -Licenciada en nutrición. Departamento de Nutrición. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de

Clínicas.

11. -Licenciada en nutrición. Departamento de Nutrición. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de

Clínicas

12.-Profesor Titular. Jefe Del Departamento de Nutrición de la Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital

de Clínicas. ) (UNA)

13.- Médica. Jefe del Departamento de Diabetes y Endocrinología de la Primera Cátedra de Clínica Médica.

Hospital de Clínicas.

14.-Profesor Titular. Jefe de Servicio de la Primera Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas. (UNA)

15.-Bioquímica. Jefe del Departamento de Análisis Clínicos del Instituto de Investigaciones en Ciencias de la

Salud (IICS)(UNA)

16.- Bioquímica. Departamento de Análisis Clínicos del Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud

(IICS)(UNA)

Para correspondencia al Prof. Dr. Elvio Bueno. Segunda Cátedra de Clínica Médica. Hospital de Clínicas. Dr.

Montero y Lagerenza. Asunción-Paraguay. Teléfono: 59521420982. Correo electrónico:

buenoelvio@hotmail.com

La industria farmacéutica que colaboró en el trabajo no participó en el diseño del estudio, en la recolección

de datos, análisis, interpretación ni redacción del manuscrito.

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RESUME�

Antecedentes, problemática a resolver y objetivo del estudio

La hiperglucemia es un factor de mal pronóstico en la evolución de los pacientes internados. Los esquemas

de tratamiento que contemplan la utilización precoz de insulina basal han demostrado ser efectivos en el

control de la misma. Este estudio que evaluó la eficacia y la seguridad de los análogos de insulina e insulinas

humanas en este tipo de protocolos.

Método utilizado

En un estudio controlado, abierto, 58 pacientes diabéticos con cuadros clínicos recibieron al azar, análogos de

insulina (Glargine/glulisine) o Insulinas humanas (NPH/Regular). Se evaluaron el promedio de glucemias

diarias y la cantidad de pacientes con hipoglucemia y la frecuencia de eventos de hipoglucemia en ambos

grupos de tratamiento.

Resultados

El control glucémico mejoró similarmente en ambos grupos, de una glucemia media de ingreso 278 +-67 y

237+-58 (p: 0,017) a una glucemia media después del primer día de 158,1+- 28,34 y 156+-44 en el grupo de

análogos y humanas respectivamente (p: 0,8). Una glucemia menor a140 mg/dl promedio antes de las

comidas se alcanzo en 75,9% y 72,4% respectivamente en cada brazo de intervención (p: 0,7). Durante el

tratamiento igual número de pacientes desarrollo hipoglucemias en cada grupo: 9 respectivamente (p: NS).

Hubieron 38 eventos hipoglucémicos, 16 en el grupo de análogos y 22 en el grupo de humanas (p: 0,38). Dos

eventos severos se observaron en el primer brazo y 5 en el segundo (p: NS)

1,7) Conclusiones

El tratamiento con régimen basal bolos fue igual de efectivo con los análogos de insulina utilizados y con las

insulina humanas. No hubo diferencias en el número de pacientes que desarrollo hipoglucemias, y aunque no

significativo, la distribución de los eventos fue mayor con las humanas

Palabras clave: Insulina, Diabetes, Hospitalización.

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GLYCEMIC CONTROL IN HOSPITALIZED DIABETIC PATIENTS. COMPARISON BETWEEN

HUMAN INSULINES AND INSULINE ANALOGS IN BASAL-BOLUS SCHEMES

Background, problems to solve and study objectives

Hyperglycemia is a factor of bad prognosis for the evolution of hospitalized patients. The treatment

schemes with early usage of basal insulin have proved been effective in the control of

hyperglycemia. There are few studies that evaluated comparatively the efficacy and safety of insulin

analogs and human insulins in this type of protocols. This study was designed with that objective.

Method

In an open and controlled study, 58 clinical patients with Type 2 diabetes, with basal glycemias

ranging from 140 to 400 mg/dl, were randomly assigned to receive either insulin analogs

(Glargine/glulisine) or human insulins (NPH/Regular). The major differential evolutive variables

were daily mean glycemia, frequency of patients with hypoglycemia and hypoglycemia events in

both treatment groups.

Results

The glycemic control improved similarly in both groups from a mean basal glycemia of 278 ± 67

and 237 ± 58 (p: 0.017) to a mean glycemia after the first day of 158.1± 28.34 and 156 ± 44 in the

analogs and human groups respectively (p: 0.8). A glycemia lower than 140 mg/dl in average before

meals was reached in 75.9% and 72.4% respectively of each intervention arm (p: 0.7). During the

treatment, the same number of patients developed hypoglycemia in both groups: 9 (p: NS). There

were 38 hypoglycemic events, 16 in the analogs groups and 22 in the humans group (p: 0.38). Two

severe events were observed in the first arm and 5 in the second (p: NS)

Conclusions

The treatment with basal-bolus regimen with insulin analogs resulted in equivalent glycemia control

compared with the same regimen of human insulin. The number of patients that developed

hypoglycemia was equal in both arms, and though they were not significantly different, the

distribution and severity of events was higher in the second group.

KEY WORDS: Insulin, Diabetes, Hospitalization

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INTRODUCCION

La hiperglucemia durante una enfermedad médica o quirúrgica no es un simple fenómeno

reactivo. La misma, por si misma, altera una serie de variables fisiológicas que compromete

la capacidad de respuesta orgánica al estrés, constituyéndose en un marcador de mala

evolución clínica y de mortalidad tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos (CAPES

et al., 2000; ESTRADA et al., 2003; UMPIERREZ et al., 2002). Estudios observacionales,

incluyendo algunos nacionales, indican que en pacientes hospitalizados con enfermedades

críticas, la hiperglucemia se asocia con aumento del riesgo de complicaciones y mortalidad.

Ensayos prospectivos aleatorios en pacientes en estado crítico han demostrado que el

control intensivo de la glucemia reduce el riesgo de fracaso multiorgánico, infecciones, y

mortalidad. La infusión de insulina seguida de un régimen subcutáneo multidosis mejoró el

pronóstico a corto y largo plazo de pacientes diabéticos con infarto agudo de miocardio,

resultando el estado metabólico al ingreso un importante marcador de riesgo de mortalidad

en estos pacientes (MALMBERG et al, 1995, 1997,1999). Por otro lado, la hiperglucemia

se relacionó con aumento del riesgo de muerte a corto y largo plazo, así como aumento de

los costos hospitalarios en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico (CAPES et

al., 2001; WILLIAMS et al., 2002). En un estudio, el tratamiento intensivo con insulina

manteniendo los niveles de glucemia menor a 110 mg. /dl, redujo la morbilidad y

mortalidad en pacientes quirúrgicos internados en unidades de terapia intensiva (VAN DEN

BERGHE et al., 2001). En un trabajo similar, realizado en pacientes en UTI pero internados

por patologías médicas, también se redujo la morbilidad sin disminuir la mortalidad

hospitalaria (VAN DEN BERGHE et al., 2006).

Pacientes diabéticos sometidos a cirugía mayor tienen mayor riesgo de infecciones, sobre

todo con hiperglucemias post-operatorias tempranas. Esta mayor tasa de infecciones

nosocomiales en pacientes diabéticos con mal control glucémico sugiere que la

hiperglucemia en sí puede ser un factor de riesgo independiente para el desarrollo de la

infecciones (POMPOSELLI et al., 1998).

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El manejo eficaz de la hiperglucemia también se asocia con disminución de la duración de

la estadía en unidad de cuidados intensivos, estancia hospitalaria y del costo total de

hospitalización (SCHNIPPER et al., 2006).

La importancia de la hiperglucemia no se limita a los pacientes de cuidados intensivos,

sino también se aplica a los pacientes admitidos en salas generales de tratamiento

quirúrgico y médico. En estos pacientes, su presencia se asocia con estadía hospitalaria

prolongada, infecciones, discapacidad luego del alta hospitalaria, y muerte (KITABCHI et

al., 2008; UMPIERREZ et al., 2006). En un estudio de 1886 pacientes que ingresaron con

hiperglucemia a salas generales de clínica médica y cirugía, aquellos que no se conocían

diabéticos tuvieron un incremento de 18 veces la mortalidad hospitalaria comparados con

los normoglucémicos, mientras que los diabéticos conocidos tuvieron 2,7 veces mayor

mortalidad hospitalaria. La estadía hospitalaria y la necesidad de internación en UTI fueron

mayores en ambos grupos de pacientes con hiperglucemia al ingreso, así como una mayor

tendencia a las infecciones y eventos neurológicos (UMPIERREZ et al., 2002).

En pacientes de cirugía general, el riesgo relativo de infecciones postoperatorias graves

(sepsis, neumonía, e infección de la herida operatoria) aumentó 5,7 veces, cuando en

cualquier día postoperatorio la glucemia haya sido mayor a 220 mg / dl. (UMPIERREZ et

al.,2006). Estudios en pacientes con neumonía adquirida en la comunidad reportaron que la

hiperglucemia se asoció con mayor riesgo de complicaciones y mortalidad intrahospitalaria

(KORNUM et al., 2007).

Clásicamente, el control glucémico en pacientes hospitalizados ha sido realizado con

insulina regular humana a demanda según glucemia capilar, la denominada “escala móvil”

o “sliding scale”, costumbre que es aún muy frecuente en todo el mundo y sobre todo en

nuestro medio, a pesar de que hay mucha evidencia que indica que no es el mejor método

(BALDWIN et al., 2005; GEARHART et al., 1994; GILL et al., 1997; SAWIN, 1997).

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Sobre este punto, un trabajo reciente reportó que un esquema que cubría los requerimientos

basales de insulina con un análogos de la misma de larga acción (Glargina) y los

requerimientos prandiales con análogos ultrarrápidos(Glulisine) fue una intervención

simple y más eficaz que la insulina humana regular prepandial a demanda para controlar la

hiperglucemia(UMPIERREZ et al., 2007). Este esquema denominado Basal-bolos se

asemeja más a las condiciones fisiológicas del organismo, donde el páncreas libera

cantidades sostenidas insulina durante todo el día, agregando pulsos de extras en los

periodos de alimentación (ROSSETTI et al., 2008).

Desde hace muchos años se han realizado considerables esfuerzos en tratar de desarrollar la

insulina óptima para el tratamiento de la diabetes Mellitus (DM). La tecnología

recombinante del ADN surgida en la década del 80, permitió el desarrollo de la insulina

humana. Sin embargo, este tipo de insulina no ha resuelto totalmente los problemas

relacionados con la inmunogenicidad, entre otros aspectos (PUIG, 2006). Por tanto, las

nuevas tecnologías se han aplicado para crear los análogos de la insulina, los que surgen de

la modificación bioquímica de la insulina humana. Estas modificaciones de la molécula de

la insulina humana alteran tanto el inicio, la absorción, así como la duración de su acción,

lo que permite imitar la actividad basal y el pico de actividad de la insulina, de forma

similar a la producida por las células b del páncreas (GALE, 1996; ROACH, 2008).

Existe mucha evidencia que compara el uso de ambos tipos de insulinas en el manejo de la

diabetes. En pacientes tratados previamente con antidiabéticos orales y pobre control

metabólico, el agregado de una dosis nocturna de insulina Glargina se asoció con menos

hipoglucemias nocturnas y niveles más bajos de glucemia post cena comparado con el

agregado de insulina NPH en las mismas condiciones (YKI-JÄRVINEN et al. 2000, 2006).

Por otra parte, la administración de insulina Glargina en dosis única nocturna en pacientes

diabéticos tipo 2 fue al menos tan efectiva que la administración de insulina NPH dos veces

al día, en mejorar y mantener el control glucémico. Además la insulina Glargina demostró

un menor riesgo de hipoglucemia y menor ganancia de peso comparado con la insulina

NPH (GROUP HOESI, 2003; MASSI et al., 2003, ROSENSTOCK et al.,2001). Estos

mismos resultados se obtuvieron en tres metaanálisis que compararon la seguridad y

eficacia de la Insulina Glargina comparando con NPH humana para el tratamiento de la

Diabetes tipo 2 (BAZZANO et al., 2008; MONAMI et al., 2008; WANG et al., 2003). Sólo

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en un estudio recientemente publicado, el cambio de insulina NPH humana a insulina

Glargina mejoró el control glucémico en pacientes inadecuadamente controlados con la

primera (SHARPLIN et al., 2009). Con respecto a la frecuencia de hipoglucemias, un

metaanálisis que evaluó específicamente esta complicación, confirmó que la insulina

Glargina administrada una vez al día reduce el riesgo de hipoglucemia comparado con

insulina NPH, lo cual puede facilitar un tratamiento más agresivo a fin de conseguir un

objetivo de HbA1c menor a 7,0% (ROSENSTOCK et al.,2005).

Sin embargo, casi todos estos trabajos que comparan insulinas humanas y análogos de

insulina se realizaron en pacientes diabéticos en seguimiento ambulatorio. Existe muy poca

evidencia sobre el tratamiento con distintos tipos de insulinas en pacientes hospitalizados

en salas generales. Un trabajo reciente, comparó el manejo de la glucemia en pacientes

diabéticos internados, tratados con un esquema de insulinas análogas (Detemir/Aspart) y

otros con insulinas Humanas (NPH/Regular) sin encontrarse diferencias en el control

glucémico ni en la frecuencia de hipoglucemias, entre ambas propuestas terapéuticas.

(UMPIERREZ et al., 2009b)

En nuestro país los análogos de insulina disponibles en el mercado son la Insulina Glargina

y la Glulisine. No existen trabajos que comparen la eficacia de estos análogos de insulina

con insulinas humanas en el manejo de la hiperglucemia de pacientes diabéticos tipo 2

hospitalizados por lo que pareció pertinente realizar el presente estudio.

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OBJETIVOS DE LA INVESTIGACION

Objetivo General

• Comparar la eficacia y seguridad de los análogos de insulina e insulinas humanas

administrados en esquemas basal-bolos en el control glucémico de pacientes

diabéticos tipo 2 internados con cuadros clínicos

Objetivos Específicos

• Comparar las glucemias promedio alcanzadas por los pacientes diabéticos

internados tratados con esquemas basal-bolos, con análogos de insulina e insulinas

humanas respectivamente.

• Comparar la frecuencia de pacientes con hipoglucemias y de eventos

hipoglucémicos en ambos esquemas terapéuticos.

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MATERIALES Y METODOS

En este estudio prospectivo, abierto, aleatorizado, fueron reclutados 58 pacientes mayores

de 18 años de edad, internados en salas generales de Clínica Médica por patologías no

quirúrgicas, con niveles de Glucemia plasmática al ingreso entre 140 y 400 mg/dl. Otros

criterios de inclusión fueron historia conocida de Diabetes Mellitus tipo 2 de más de un mes

de evolución, tratados antes de su ingreso con dieta, cualquier combinación de

antidiabéticos orales y/o insulinas. Los criterios de exclusión fueron pacientes que ingresen

con hiperglucemia pero que no se conocían diabéticos, probabilidad de intervención

quirúrgica en esa internación, enfermedad hepática severa, enfermedad renal (creatinina

sérica mayor a 3 mg/dl), presencia de acidosis metabólica, inestabilidad hemodinámica,

insuficiencia respiratoria, embarazo, incapacidad de alimentarse por vía oral, necesidad de

alimentación enteral o pacientes que no autoricen el estudio a través del consentimiento

informado.

Este estudio fue realizado en los Servicios de Clínica Médica de la Primera y Segunda

Cátedras de Clínica Médica del Hospital de Clínicas, Facultad de Ciencias Médicas,

Universidad Nacional de Asunción, Paraguay. El procesamiento de las muestras

laboratoriales se realizó en el Instituto de Investigaciones en Ciencias de la Salud (UNA) ,

además el protocolo de investigación fue revisado corregido y aprobado por el Comité

Científico y el Comité de Ética de la misma institución. Se obtuvo un consentimiento

informado de todos los pacientes participantes, luego de una explicación clara y

comprensión de la naturaleza, propósitos y potenciales riesgos del estudio. El manejo de la

insulina se realizó según un protocolo diario de trabajo y fue llevado a cabo por los Jefes

de Sala correspondientes, Residentes de 1er año de Medicina Interna y enfermeras de sala,

con un investigador del proyecto. El resto de las decisiones terapéuticas sobre las demás

patologías del paciente estuvieron a cargo del jefe de sala de Medicina Interna. No se

realizó seguimiento luego del alta hospitalaria. Los pacientes fueron aleatoriamente

asignados a recibir un régimen de insulina basal/bolos con Insulina Glargina y Glulisine o

un régimen de insulina basal/bolos con Insulina NPH y Regular. Se suspendieron todos los

antidiabéticos orales al ingreso.

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Se inició la terapia con insulina con una dosis total diaria de 0,4 unidades/Kg/día si la

glucemia obtenida al ingreso al hospital estuvo entre 140 y 200 mg/dl o 0,5

unidades/Kg/día si la glucemia se encontró entre 201 y 400 mg/dl.

Los pacientes tratados con Insulina Glargina/Glulisine recibieron el 50% de la dosis total

diaria como Insulina Glargina administrada en una sola dosis diaria previo al desayuno. El

resto se administró como insulina Glulisine en tres dosis iguales prepandiales

(desayuno/almuerzo/cena). Para evitar hipoglucemia, en pacientes que no eran capaces de

alimentarse momentáneamente, la dosis de Glulisine correspondiente a dicho horario no fue

administrada. Los pacientes tratados con insulina NPH/Regular recibieron 2/3 de la dosis

total en forma de insulina NPH y 1/3 en forma de Insulina Regular. A su vez, la dosis de

Insulina NPH fue administrada 2/3 antes del desayuno y 1/3 antes de la cena y la Insulina

Regular fue dividida en 3 dosis iguales preprandiales. Para prevenir hipoglucemias, si un

paciente no era capaz de comer una comida, no recibió su dosis de insulina regular y si un

paciente se encontró NVO (nada vía oral) todo el día, la dosis de NPH se redujo al 50%.

La dosis total de insulina se ajustó en forma diaria según la glucemia en ayunas. Si la

glucemia en ayunas se encontró entre 140 y 180 mg/dl en ausencia de hipoglucemias, la

dosis total de insulina se aumentó 10%. Si la glucemia en ayunas se encontró mayor a 180

mg/dl en ausencia de hipoglucemias, la dosis total de insulina se aumentó 20%. Si un

paciente desarrolló hipoglucemia (Glucemia capilar (GC)< 60 mg/dL) el día previo, la

dosis de insulina total se disminuyó 20%. Se administró dosis de insulina rápida (Glulisine

o Regular) suplementaria según un protocolo si la GC > 140mg/dl. (Ver Anexos).

La glucemia fue medida antes de cada comida (pre prandial) y antes de dormir, con un

glucómetro capilar digital. Además la glucemia fue medida en cualquier momento si un

paciente experimentó síntomas de hipoglucemia o si lo haya solicitado el médico tratante.

La Hb A1c fue medida el primer día de internación.

La meta de la terapia fue conseguir y mantener glucemias en ayunas y pre prandiales

menores a 140 mg/dl evitando al mismo tiempo la hipoglucemia. El objetivo primario del

estudio fue determinar las diferencias en el control glucémico entre ambos grupos de

tratamiento medidos por la media diaria de Glucemia durante la estadía hospitalaria. Los

objetivos secundarios fueron determinar las diferencias entre el número de eventos de

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hipoglucemias, el promedio de dosis de insulina utilizada, la estadía hospitalaria y

mortalidad entre ambos esquemas terapéuticos.

Para el cálculo de las calorías recibidas, se realizaron encuestas nutricionales diarias, por un

equipo encabezado por un investigador en colaboración con integrantes del Departamento

de Nutrición de la Segunda Cátedra de Clínica Médica. En dicha encuesta realizada a los

pacientes participantes y/o sus familiares, se registró la calidad y cantidad de los alimentos

recibidos en cada comida del día anterior. Una vez obtenida la cantidad en gramos de cada

componente del menú, se halló el porcentaje de macronutrientes, calculándose finalmente

las calorías totales recibidas al final del día. Al alta del paciente se obtuvo el promedio de

las calorías diarias recibidas.

Los episodios de hipoglucemia fueron clasificados como evento leve (GC entre 40 y 59

mg/dl) o evento severo (GC menor a 40 mg/dl o asociada a disminución del estado de

conciencia) registrándose cada episodio en una hoja de registro individual.

ANALISIS ESTADÍSTICO

Los datos fueron cargados y procesados en un programa de informática de tipo Epi Info

2002. Se aplicó estadística descriptiva para analizar las variables de interés y además se

utilizaron cruces de variables con el propósito de determinar las posibles tendencias de

asociaciones por medio de tablas de contingencia 2x2 y aplicando el Test de Fisher, prueba

T, tabla de regresión y pruebas para el cálculo de la sensibilidad y especificidad. Para las

comparaciones y cálculo de significancia estadística entre medias se utilizó el test de Anova

Se reclutaron 58 pacientes. Se consideró significativa una p igual ó menor a 0,05

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RESULTADOS

Un total de 58 pacientes con diagnóstico conocido de Diabetes tipo 2 fueron reclutados.

Luego de la aleatorización, 29 pacientes recibieron Insulina NPH dos veces al día e Insulina

Regular antes de las comidas (Esquema Insulinas Humanas); y 29 pacientes recibieron

Insulina Glargina una vez al día más Insulina Glulisine pre prandiales (Esquema Insulinas

Análogas). Las características clínicas y demográficas de ambos grupos de tratamiento

fueron similares (Cuadro 1). Los principales motivos de ingreso fueron enfermedades

infecciosas (69%), entre las cuales predominaron las infecciones a nivel de miembros

inferiores (25,9%), neumonías (17,2%) e infecciones urinarias (17,2%). Las patologías no

infecciosas que motivaron la internación fueron principalmente eventos cardiovasculares

(15,5%) y trastornos metabólicos (8,6 %). (Figura 1).

El detalle de los parámetros evolutivos en la población estudiada y en cada brazo de

intervención se muestra en el cuadro 2. La estadía hospitalaria media fue de 9,65 ± 3,47

días en pacientes tratados con Insulinas Análogas y 10,27 ± 3,9 días en pacientes tratados

con insulinas humanas (P= 0,53). La mortalidad reportada en este estudio fue del 1,7.La

Glucemia plasmática media al ingreso en el grupo Análogos y en el grupo de Humanas fue

278 ± 67 y 237 ± 58 mg/dl respectivamente. (P= 0,017). La Glucemia media luego del

primer día de tratamiento fue 158+-28,34 mg/dl en el grupo Análogos y 148+-37,9 mg/dl

en el grupo Humanas (P=0,8).. El detalle del comportamiento de las medianas de glucemia

por día de protocolo se puede observar en la Figura 2. La variabiabilidad de las glucemias

por debajo y por encima de las medianas por día de tratamiento en cada brazo de

intervención se observa en la Figura 3.Las Glucemias pre desayuno, pre almuerzo, pre cena

y pre cama no tuvieron diferencias significativas. (Figura 4). El objetivo de Glucemia

media diaria menor a 140 mg/dl fue alcanzado en el 22(75,9%) pacientes en el grupo

Análogos y en 21(72,4 %) pacientes en el grupo Humanas (P=0,7).

Las dosis total media diaria de insulina utilizada fue mayor en el grupo Análogos (53 ±

19,74), comparado con el grupo Humanas (46,75 ± 14,55) aunque la diferencia no fue

estadísticamente significativa (P= 0,17). La dosis Kilo/peso promedio fue 0,76+-0,2 en el

grupo Análogos y 0,72+-0,23 en el grupo Humanas (P= 0,47).

13

Diez y ocho pacientes (31%) del total desarrollaron al menos un episodio de hipoglucemia

(Glucemia menor a 60 mg/dl), 9 en cada grupo. Se constataron en total 38 episodios de

hipoglucemia, de los cuales 16 (42,1%) fueron en el grupo Análogos y 22 (57,9%) en el

grupo Humanas. (P= 0,38). De los 16 episodios de hipoglucemia en el grupo Análogos, 14

(87,5%) fueron leves (Glucemia entre 40 y 59 mg/dl) y 2 (12,5%) fueron severas (Glucemia

menor a 40 mg/dl). Mientras que en el grupo Humanas, de las 22 Hipoglucemias, 17

(70,6%) fueron leves y 5 (29,4%) severas (OR: 2,06 IC: 0,4-8,21 p: 0,4). Las características

diferenciales de los pacientes que desarrollaron hipoglucemias y los que no, se observan en

el Cuadro 3.Lo remarcable es que el grupo de pacientes que desarrolló hipoglucemias tuvo

mayor estadía hospitalaria (11,7+-4,29 días) comparado con los que no llegaron tuvieron

esta complicación (9,17+-3,18 días) (P= 0,01). Se encontró mayor número de pacientes

con valores Triglicéridos menor a 150 mg/dl al ingreso en el grupo de hipoglucemias que

en el grupo sin hipoglucemias (OR: 7,64 IC: 1,08-16,7 p: 0,01). La dosis total promedio y

dosis kilo/peso promedio de insulina fueron significativamente superiores en el grupo de

pacientes con hipoglucemias.

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DISCUSIÓN

El presente trabajo fue realizado al modelo de los protocolos del grupo del profesor

Guillermo Umpierrez (2007, 2009a, 2009b) de la Universidad de Emory de Atlanta

(EE.UU). Nuestro objetivo fue evaluar la efectividad y seguridad de los análogos de

insulina y las insulinas humanas en un esquema basal-bolos. Asumimos por demostrado en

base a estas mismas experiencias, que la adición precoz de insulina basal a los bolos pre-

prandiales es mejor que la sola corrección con insulinas rápidas según la glucemia capilar

(“insulina según hemoglucotest”) (UMPIERREZ et al., 2007). La experiencia de comparar

análogos con insulina humanas en pacientes hospitalizados, no es nueva, pero no había

mucho a nivel internacional comparando específicamente Glargina-glulisine con NPH-

cristalina (ambas disponible al momento actual en nuestro mercado) y en nuestro país no

existía ningún trabajo en población internada con las características de la que acude al

Hospital de Clínicas. Justamente este último hecho genera los primeros comentarios

relevantes. En la experiencia de Umpierrez et al. (2009a) los pacientes tenían un IMC

promedio de 33 Kg/m2 con hemoglobinas glicadas alrededor del 8%. Este es el primer

punto de contraste con nuestra experiencia. Los nuestros, fueron pacientes con un IMC

promedio de 25 a 26 Kg/m2, y hemoglobinas glicadas entre el 10 y el 11%. Pacientes

comprometidos nutricionalmente por la diabetes y otras comorbilidades asociadas. Esta

situación, es muy particular del Hospital de Clínicas, que tradicionalmente recibe personas

de estratos socioeconómicos bajos. En esta misma dirección se puede ver que casi un cuarto

de los pacientes no tenía ningún tipo de tratamiento, lo que abre cuestionamientos

importantes sobre el nivel de atención y educación que tiene la población diabética de bajos

recursos. Abona este concepto las causas de internación, que como se puede ver son

infecciosas y sobre todo de partes blandas de miembros inferiores relacionadas a mal

cuidado de la piel. De hecho nosotros en un trabajo anterior encontramos que las

alteraciones más frecuentes en los miembros inferiores de los pacientes diabéticos que

acudían a la consulta externa eran las de piel y faneras (piel seca, oncomicosis)

(SAMUDIO, 2009). Todo esto contrasta con las relatadas por la experiencia del grupo de

Emory, donde las causas cardiovasculares y respiratorias predominan.

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En relación a la efectividad de las alternativas terapéuticas estudiadas, no se vieron

diferencias significativas entre ambos brazos de intervención en las medias de las

glucemias ni en el porcentaje de pacientes que alcanzó en algún momento glucemias

promedio menores de 140 mg/dl . Esto con algunos matices, que si bien no fueron

diferentes estadísticamente hablando, deben remarcarse: Las glucemias en ayuna fueron

más altas en el grupo de análogos, mientras que las pre-cama en el de humanas. Es posible

que la glargine ya no llegue a la mañana de la misma manera y eso se refleje en glucemias

de ayuno más alta. Segundo: los análogos llegan a los objetivos un día promedio más tarde,

pero es llamativa la estabilidad del control metabólico sobre todo en pacientes que se

quedan luego del sexto día. Con las insulinas humanas esta estabilidad no se da. Aun

después del quinto día las medianas de las glucemias fluctúan algo por encima del punto de

corte de 140 mg/dl y la amplitud de las glucemias extremas por debajo y por encima de este

nivel tambien es mayor. Esto no es del todo sorprendente, considerando la farmacocinética

de los análogos de acción prolongado sin picos en sus concentraciones sanguíneas y el

perfil más fisiológico de los análogos de acción ultrarrápida. En contrapartida, es relevante

el hecho de que estos análogos tarden más tiempo en llegar al objetivo determinado por el

trabajo, en pacientes que tienen cuadros relativamente agudos. Esta situación podría

subsanarse aumentándose la dosis kilo/peso de inicio.

Las consideraciones que se hicieron en relación a la farmacocinética de los análogos y el

perfil de control metabólico parecen reflejarse en su perfil de seguridad tambien. Si bien el

número de pacientes que presentó hipoglucemias fue idéntico en cada brazo de

intervención, la distribución del número de eventos en general y en particular de los severos

fue mayor en el grupo tratado con humanas .Estas diferencias no fueron estadísticamente

significativas pero son similares a las que se da en la experiencia del manejo de pacientes

ambulatorios (BAZZANO et al., 2008; MONAMI et al., 2008, ROSENSTOCK et al., 2005,

YKI-JÄRVINEN et al. 2000, 2006). Ningún episodio de hipoglucemia se relacionó con

secuelas neurológicas ni con óbitos. Estos números son similares a los del trabajo del BARI

2D Study Group (2009) que muestran que si bien las hipoglucemias espontáneas están

relacionadas a mayor mortalidad intrahospitalaria en pacientes con IAM, no se da lo mismo

con las hipoglucemias inducidas por el tratamiento.

16

El temor a la hipoglucemia es uno de los elementos determinantes de la baja

frecuencia del uso del esquema basal bolos aun en EE.UU (BALDWIN et al., 2005;

GEARHART et al., 1994; GILL et al., 1997; SAWIN, 1997). En nuestro país, no tenemos

tabulada esta situación pero la impresión empírica es similar aun en la práctica privada.

Este trabajo, demuestra que se puede llegar a un control metabólico aceptable en pacientes

hospitalizados sin que las hipoglucemias sean un factor de riesgo para su seguridad.

Aunque la evaluación nutricional no estaba dentro de los objetivos primarios del trabajo,

los datos obtenidos en la encuesta realizada por el equipo de nutricionistas mostraron que

los mismos recibieron entre 300 a 500 calorías por debajo de los estándares recomendados

para esta población. (CLEMENT et al., 2004; BANTLE et al., 2008) Esto obliga a una

revisión separada de este aspecto a fin de determinar las causas de este fenómeno y una

comunicación más fluida entre los diabetólogos y el equipo de nutricionistas para optimizar

el manejo de estos pacientes.

Otro hallazgo fuera de los objetivos fue el hecho que los pacientes que llegaron a la meta

trazada por el protocolo y aquellos que hicieron hipoglucemias tenían una media de

triglicéridos más baja. En estos últimos al dicotomizar esta variable por encima y debajo de

un punto de corte de 150 mg/dl, es significativa la relación encontrada en aquellos que

hicieron hipoglucemia y los niveles bajos de triglicéridos Si asumimos a los triglicéridos

como un marcador de insulinosensibilidad, estos resultados no son sorprendentes y si a esto

sumamos la desnutrición que parecían tener muchos de nuestros pacientes, evidenciada por

el peso y el índice de masa corporal, tampoco debe extrañar la tendencia a la hipoglucemia

de de este subgrupo de nuestra población. Más allá de la interpretación que se le dé a este

hecho, los triglicéridos parecen ser un predictor interesante de quienes necesitaran más

cuidado a fin de evitar las hipoglucemias.

En nuestro medio, no es muy extendido el uso de los esquemas basal-bolos, probablemente

por el temor a las hipoglucemias, cosa que no es exclusiva de nuestro país. La utilización de

análogos, es aun menos extendida, incluso en centros asistenciales privados. Tal vez el

temor de instalar un análogo de larga acción a pacientes inestables y fluctuantes en su

evolución contribuya a esta conducta.

17

Este estudio demuestra que el esquema basal bolos es eficiente para controlar la

hiperglucemia de los pacientes internados ya sea con análogos de insulina ó insulinas

humanas, que el mismo es seguro, ya que la hipoglucemia no fue un fenómeno frecuente y

cuando apareció no se relacionó con consecuencias serias en la evolución de los pacientes

afectos.

18

CONCLUSIONES

• Los análogos de insulina y las insulinas humanas, indicadas en esquema basal bolos

fueron igual de efectivas en el control de la hiperglucemia de pacientes

hospitalizados con patologías no quirúrgicas.

• El número de pacientes que desarrollo hipoglucemias fue igual en ambos brazos. El

número total de episodios de hipoglucemias, y en particular de los severos tendió a

ser mayor en el grupo de humanas.

19

AGRADECIMIENTOS

Al Laboratorio Sanofi-Aventis por la provisión de las insulinas y análogos (Insuman N,

Insuman R, Lantus, Apidra) utilizados en el estudio

Al Laboratorio Bayer-Health Care por la provisión de los glucómetros digitales

CONTOUR y las correspondientes tiras reactivas

A los jefes de sala, residentes y enfermeras del área de internados de la Primera y Segunda

Cátedras de Clínica Médica, del Hospital de Clínicas, por la predisposición e invaluable

colaboración en la ejecución del protocolo.

A la Lic. Norma Chaparro, por su colaboración en la educación de los pacientes incluidos

en el trabajo

A la Dra. Soledad Campos por su colaboración en el análisis estadístico del trabajo

20

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