CASOS CLINICOS

Contribución 01 estudiode lo Inoctiuocióndel Cromosoma x en el sexo femeninoDr. Mario Saborio Ruiz*Dra. Simone Gilgenkrantz **

El cromosoma X es sin duda, el mejor es­tudiado de los cromosomas. Sabemos que, enla evolución de los vertebrados ha sido trans­mitido remarcablemente estable en el cursode millones de años (l). En el caso de losmamíferos placentarios es portador de genescomunes que son la prueba de su estabilidad.En el hombre, la lista más reciente de genesligados ª el cromosoma X determina unos150 caracteres normales y patológicos (2),una veintena de grupos ligados son conoci­dos, y para más de una docena de genes sulocalización ha sido calculada en relación a ladistancia del grupo sanguíneo Xg (3), la loca­lización precisa está a punto de efectuarsegracias al estudio de seres humanos con de­fectos confIrmados en la estructura del cro­mosoma X y el establecimiento de su cartafactorial está muy avanzada. En el sexo fe­menino o sea en la mujer normal, portadorade los cromosomas X, el comportamientoasincrónico de un X en relación a todos losotros cromosomas ha suscitado innumerablespublicaciones y controversias.

Si la hipótesis de inactivación al azar deMary Lyon no ha podido ser jamás refutada,el problema de los mecanismos reguladoresextrínsicos o intrínsicos de esta inactivaciónqueda por conocerse. Es por esto que con lasnuevas posibilidades técnicas de laboratorioy por el conocimiento de algunos casos pato­lógicos especiales, nos permitimos analizareste punto.

*Profesor Asociado de Genética Médica, Facultadde Medicina, Universidad de Costa Rica.

**Profesora Titular de Genética Médica, Facultadde Medicina, Universidad de Nancy, Francia.

I. LA REGULACIONDEL CROMOSOMA X.

A. Datos Citológicos:

Desde el principio de este siglo, ha sidoevocada la hipótesis de un comportamientodiferente de ciertos cromosomas durante elciclo celular. La diferencia entre el cromoso­ma X que aparece. condensado mientras quelos otros cromosomas se despiralizan en lainterfase, ha sido defmida con el término deHeteropicnosis (4).

Las técnicas citológícas ponen en eviden­cia dos tipos de cromatina nuclear, aquellaheterocromatina que se colorea intensamen­te durante la profase e interfase, proviene delos autosomas y se le denomina heterocro­matina constitutiva (5) y la cromatina sexualo corpúsculo de Barr, denominada hetero­cromatina facultativa porque en el caso delos mamíferos ésta se observa sólo en lashembras (6).

En los polimorfonucleares, dicha hetero­cromatina toma la forma de "palillos de tam­bor" (7) sin embargo, para la determinaciónde sexo ha perdido su signillcación por suinconstancia y ser poco determinante en ca­so de las anomalías numéricas.

B. Datos Citogenéticos:

En el sexo femenino con cariotipo normal46XX, la técnica autoradiográfIca muestraun asincronismo de replicación entre los doscromosomas X: uno de ellos efectúa su repli-

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cación muy al fmal de la fase de síntesis (S)y por consecuencia aparece muy rico en gra­no cuando la timidina tritiada es agregada almedio de cultivo durante la mitosis al finalde la fase S. Así, el cromosoma X heteropic­nótico o "heterocromatinizado" tendrá unareplicación tardía de donde proviene el tér­mino de asincrónico, tardío, caliente, o lla­meante (por la gran cantidad de grano que seobserva en método isotópico).

El método de no espiralización porbromo-desoxi-uridina o B.U.D.R. (8) vienea confirmar la replicación tardía en el cro­mosoma X asincrónico utilizado en las mis­mas condiciones que la timidina tritiada (enel fmal de la fase (S) impide la espiralizaciónde segmentos que se habían replicado tardía­mente. El cromosoma X asincrónico apareceentonces más grande, pero más pálido. Lacoloración con acridina naranja (9) facilita lajdentificación: las zonas normalmente con­densadas tienen una fluorescencia verde, lasregiones mal espiralizadas y el cromosoma Xasincrónico tienen una coloración rojiza.Mientras que la autoradiografía casi no sumi­nistra datos sobre la estructura cromosómica,se puede observar con la B.U.D.R. zonas pá­lidas, delgadas, poco espiralizadas alternandocon algunas bandas bien condensadas de fluo­rescencia verde.

En cuanto a las técnicas de estriación(bandas Q.G.R.C., etc.) éstas no revelan nin­guna diferencia entre los dos X. Al contrario,la técnica de fluorescencia (banlja Q) es idealcomo método de estudio para anomalías decromosoma y en razón a la int'ensa fluores­cencia de la porción terminal de sus brazoslargos. Esto parece demostrar que la hetero­cromatina del Y no es de la misma natura­leza que aquella del cromosoma X.

C. Interpretación de hallazgos:

En la evolución natural del genomio delos vertebrados (10), los cromosomas sexua­les proceden originalmente de un par de auto­somas homólogos. Progresivamente el Y ha­brá eliminado los genes mendelianos y reafir­ma los factores responsables de la masculini­zación. Los sujetos masculinos XY son hemi­zigotas para los g~nes portadores por el X,un mecanismo de compensación de dosis gé­nica interviene impidiendo una disparidadgenética entre los seres de los dos sexos (11).

Este mecanismo compensador intervieneen cada célula XX transformando uno de losdos X genéticamente inerte por heterocro­matización, con represión sobre la totalidadestructural de un X por ausencia de despira-

lización en interfase y retardo en la replica·ción del ADN. De esta forma los términos deheteropicnosis, heterocromatina facultativao cromatina sexual (bajo el aspecto de coropúsculo de Barr o palillo de tambor), X dereplicación tardía o mal espiralizado enB.U.D.R. no son más que las manifestacionesdiferentes de la inactivación génica.

Si ésta interpretación es satisfactoria anivel celular, nos falta saber cómo se efectúala inactivación a nivel de el organismo entero.

La hipótesis de Mary Lyon suministra unaexplicación teórica basada en 3 puntos:

l. Todos los genes portados por el cromo­soma X que sufre la replicación tardía soninactivos.

2. La inactivación de uno de los dos X seefectúa muy precozmente en la vida em­brionaria de cada célula y se transmite sis­temáticamente a las células hijas.

3. Esta inactivación inicial de las células delembrión femenino afecta al X paterno oal X materno indistintamente y se produ­ce al azar (12).

En el caso de la mujer normal es muy di·fícil confumar o rebatir esta teoría. Los dOscromosomas X son morfológicamente idénti­cos por tanto es imposible saber sobre cualde ellos se efectúa la inactivación.

nLA REGULACION DEL X

EN CASOS PATOLOGICOS:

En los casos de polisomía del X, el núme·ro de X inactivados es igual al número de Xpresentes en la célula menos uno (13). Estaregla es admitida por todos los autores, así

'como la ausencia de inactivación en los suje­tos portadores de un solo X (hombres nor·males XY o sujetos XO). No insistir~mos alrespecto.

En el caso de que uno de los X haya sufri­do una lesión en su estructura es fácilmenteidentificable. Gracias a las técnicas de estria­ción es posible actualmente reconocer el Xactivo y su diferencia con los pares 6 y 7 delgrupo C. CombinanQo técnicas de estriaciónse pone en evidencia el X de replicación tar­día y las lesiones en su estructura pueden serdeterminadas en forma mucho más precisa,en particular las translocaciones se diagnosti­can con exactitud,.

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A. Anomalías deestructura sin translocación:

Ya sea que se trate de un isocromosoma,de una deleción o de un anillo, la inactiva­ción se efectúa sistémicamente sobre el cro­mosoma X retardado. Por la técnica autoradio­gráfica se pone en evidencia esta inactivaciónselectiva y se confrrma con el uso de B.U.D.R.Hemos tenido ocasión de estudiar casos coniXq, iXp, Xq-,Xp-. No existe ninguna discor­dancia entre las dos técnicas y hemos encon­trado la inactivación selectiva del X anonnal.

B. Las translocaciones del X.

Hemos tenido ocasión de observar unatranslocación 46X t(2:X) (p25:q 21) identi­ficada por bandeo Q.G. y R.

El estudio autoradiográfico nos ha mos­trado en todas las células observadas que elX inactivado era el X morfológicamente nor­mal. La técnica B.U.D.R. nos dió resultadosconcordantes (14).

En°-el caso de translocación reportado porSearle en ratones donde un segmento del Xse transfiere a un autosoma los resultadoshan sido idénticos (15). En estudios efectua­dos en bovinos por Gustavson los resultadosobtenidos han sido los mismos (16). Si sebusca con detenimiento los casos reportadosen la literatura sobre translocaciones X aautosoma se encuentra que en todos los tra­bajos la inactivación siempre se efectúa sobreel X normal (tabla No. 1). Por lo contrario,cuando la translocación se efectúa en el sen­tido autosoma sobre X (tabla No. 2), obser­varnos dos posibilidades.

l. O bien la inactivación se efectúa alazar como en la translocación descrita en losratones por Cattanach (17).

2. O bien ésta se produce sobre el X anor­mal.

En fm, es pronto para sacar conclusionesen aquellos casos donde existe probablemen­te una translocación X-X (tabla No. 3) aun­que pareciera que es el X anonnal el inacti­vado.

Esta clasificación puede parecer arbitrariapues no hemos tenido en cuenta las translo­caciones recíprocas. El hecho de que la trans­locación sea o no equilibrada puede jugar unrol importante sobre el mecanismo regulador.Podemos suponer que la inactivación selecti­va del X morfológicamente normal se efec­túa en los casos de translocaciones equilibra­das.

Cuando la translocación se efectúa en elsentido X a autosoma, la inactivación se ejer-

ce también sobre el segmento del X translo­cado en algunos casos. En los estudios efec­tuados en ratones (18), la hipótesis de uno ode varios centros inactivadores actuando encoordinación y situados en el cromosoma Xpodrían explicar este fenómeno (19). Ennuestro caso, los estudios autoradiográficosa veces sugerían esta posibilidad pero la téc­nica con B.U.D.R. la niegan con frrmeza.

Ciertos autores (20) han encontrado enestudios sobre ratones la eventualidad deun efecto de extensión de la inactivación ael autosc.ma, pero jamás se ha descrito hastaahora en el hombre. De toda fonna, nosotrospensamos que la inactivación al azar es real­mente excepcional y que lo que se producees una inactivación preferencial.

Como se trata de casos patológicos, nonos pernúte concluir que estas reglas se apli­quen en las mujeres con cariotipo normal.En el caso de mamíferos hI'bridos como lamula (21-23) y de ciertos marsupiales, lainactivación de los dos X de origen diferenteno se hace generalmente en forma equivalen­te.

C. Las mujeresheterozigotas para un

gene ligado al X.

La regulación de los X y la verificación dela teoría de la inactivación al azar ha sido im­posible en el sexo femenino por lo métodoscitogenéticos usuales; múltiples trabajos hansido puhlicados de mujeres XX heterozigotaspara uno o varios genes ligados al X. Teórica­mente, en el estudio celular, un sólo genedebe ser activo; y en el rasgo fenotípico losdos genes deberían expresarse a razón del50 % cada uno.

Entre los 150 genes normales y patológi­cos donde los estudios de identificación es­tán actualmente en curso, hay muchos aná­lisis que parecen-confinnar la hipótesis men­cionada. Para ilustrar esta dificultad de inter­pretación tomaremos dos ejemplos contradic­torios de nuestra propia casuística. El primercaso está acorde con la hipótesis de MaryLyon y nos recuerda el fenómeno de la varie­gación en estudios de ratones que fue funda­mental para la postulación de esta teoría.

1. La displasia ectodérnúca anlúdrótica.Es una patología que afecta la piel y muco­sas y uno de sus síntomas básicos es la anhi­drosis por ausencia de glándulas sudoríparas.Hemos estudiado tres familias analizando losenfennos y las portadoras heterozigotas. Uti­lizando el método de Juhlin (24) con el

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ophtalaldialdeído aplicado en la región ~po­tenar de las palmas de las manos, pudunosencontrar los siguientes datos:

En el sujeto normal, la mano empapadaen la tinta marca sobre el papel, poros re­partidos en forma regular a lo largo de lacresta.

En el sujeto enfermo, la tinta no revela laexistencia de poros o sea que no hay ex­creción de sudor.

En el caso de las mujeres heterozigotas seobserva claramente una reducción de po­ros, con un aspecto a la impresión sobreel papel de zonas de piel sanas alternandocon zonas anhidróticas. Estas partes des­provistas de poros tienen por lo generaluna superficie

2. La hemofilia, que no se observa en el sexofemenino en las portadoras heterozigotas d~l

déficit de factor VIII, debido a la presencIade un cromosoma X sano que permite la for­mación de factor antihemofílico en cantidadsuficiente para ocultar las m~nifestacio~,es

clínicas patológicas. Hemos terudo la ocaSlOnde estudiar un caso de hemofilia clínica ybiológica en una niña que proviene de unafamilia de hemofílicos (26). La ausencia desíntomas de hemofilia en el padre rechaza laposibilidad de ser homozigota. Anteriormen­te ya se han reportado casos iguales en la li­teratura médica (27-28-29) que han motiva­do diferentes explicaciones. Una de ellas esque la inactivación preferencial de! X se efec­túo desgraciadamente en benefiCIO del cro­mosoma anormal. Basados en esta interpreta­ción tendremos que pensar que la inactiva­ción obedece a una regulación que en los ca­sos patológicos no obedece siempre al 50 %

sino que va de O a 100 %.

CONCLUSION

A .pesar de los múltiples trabajos publica­dos hasta hoy y de los avances en las técnicascitogenéticas, no se ha podido precisar lafunción pura y la forma de inactivación delcromosoma X de manera defmitiva.

En los casos con anomalías de estructurade uno de los dos X, se produce una inactiva­ción preferencial, pero esto no implica deninguna manera que se producirá como enlas mujeres con cariotipo normal. Los estu­dios sobre los genes ligados al X muestranque si la inactivación al azar se p~?du~e, ést,ano obedece a un sistema de represlOn slstema­tico sino puede variar sin duda alguna de Oa100 % como en los mamíferos hlbridos.

En cuanto al fenómeno de heterocromati­nización nosotros ignoramos todavía si setrata de un estado funcional o temporal. Elaspecto idéntico de los dos cromosomas Xcon las técnicas de estriación y el hecho deque en autoradiografía el X asincrónico con­serva su secuencia de replicación (aunque re­tarda al fm de la fase S) están más a favor deun estado reversible. En la meiosis femenina,los dos X se comportan de manera sincrónica.

Por otra parte, la represión no se ejercesobre la totalidad de los genes portados porel X. Los que intervienen sobre la determina­ción sexual (30-31) Y aquellos del sistemaeritrocitario Xg (32) entre otros, permane­cen en función constante. Las zonas de con­densación normal observadas por la técnicade B.U.D.R. podrían corresponder a su loca­lización.

Si la inactivación se efectúa en formaautomática en el crecimiento celular, lo mis­mo debería suceder en las células hlbridaspero esto no ha sido observado hasta el díade hoy (33) en el ser humano.

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