Consideraciones Metodológicas de los Ensayos Clínicosferran.torres.name/edu/meaic/download/D01 C04...

1

20072007 [email protected]@uab.es 11

Consideraciones Consideraciones MetodolMetodolóógicas gicas

de los de los Ensayos ClEnsayos Clíínicosnicos



http://www.jameslindlibrary.org/http://www.jameslindlibrary.org/

Lind J (1762).

An essay on themost effectualmeans of preserving thehealth of seamen, in the Royal Navy.

London: D Wilson.


““A clinical trial is a carefully and A clinical trial is a carefully and ethically designed experiment with the ethically designed experiment with the aim of answering some precisely framed aim of answering some precisely framed questionquestion””

Austin Bradford Hill (1977)Austin Bradford Hill (1977)


CientCientíífica:fica:

ExperimentoExperimento cuidadosa y cuidadosa y ééticamenteticamentedisediseññado, en el que los sujetos ado, en el que los sujetos participantes son asignados a las participantes son asignados a las diferentes modalidades de diferentes modalidades de intervenciintervencióón de manera n de manera simultsimultááneanea (en (en el mismo perel mismo perííodo de tiempo), y odo de tiempo), y aleatoriaaleatoria y son tambiy son tambiéén supervisados n supervisados de manera simultde manera simultáánea.nea.

DefiniciDefinicióónn EnsayoEnsayo ClClííniconico


CaracterCaracteríísticas:sticas:

ExperimentalExperimental

ProspectivoProspectivo

ControladoControlado

AleatorizadoAleatorizado

DefinicionesDefiniciones EnsayoEnsayo ClClííniconico

2


MediciMedicióón de un efecton de un efecto


Válidas y precisas Válidas e imprecisas

No Válidas y precisas No Válidas e imprecisas

VVáálidezlidez y y precisiprecisióónn


Aleatorio Sistemático

130 150 170

01 02 03 04 05

Valor verdadero

130 150 170

01 05

02 03

04

Valor verdadero

Medición de TA en mm Hg

ErroresErrores de de medidamedida


Al aumentar el tamaAl aumentar el tamañño muestral o muestral disminuye el error aleatorio.disminuye el error aleatorio.

Error Error aleatorioaleatorio

↑ Muestra


↑ Muestra

No disminuye aunque aumente el tamaño muestral.

Error Error sistemsistemááticotico ((sesgosesgo))


MediciMedicióónnSelecciSeleccióónnAsignaciAsignacióónnPublicaciPublicacióónnSeguimientoSeguimiento……..–– Otros:Otros:

De memoria o recuerdo.De memoria o recuerdo.De atenciDe atencióón.n.Aprendizaje.Aprendizaje.

TiposTipos de de sesgossesgos

3






AleatorizadoAleatorizado



JustificaciJustificacióónndeldel

Grupo ControlGrupo Control


Efectodel

fármaco

Efectoinespecíficodel Fármaco

y Físico

Efectoabsoluto del

placebo

Regresión a la media

Efecto del no

tratamiento

Placebo Efectoglobal

EvoluciónEnfermedad

EfectoHawthorne

NecesidadNecesidad de un de un grupogrupo controlcontrol


PlaceboPlaceboNo tratamientoNo tratamientoControl activo (positivo)Control activo (positivo)Control externoControl externo•• HistHistóóricorico•• ConcurrenteConcurrente

MMúúltiples grupos controlltiples grupos control

GrupoGrupo controlcontrol


ESTUDIOS CONTROLADOS CON PLACEBOESTUDIOS CONTROLADOS CON PLACEBODemostraciDemostracióónn de de eficaciaeficacia y y seguridadseguridad del del ffáármacormaco experimental experimental ““per seper se”” ((efectoefecto netoneto))

ESTUDIOS CON CONTROL ACTIVOESTUDIOS CON CONTROL ACTIVODemostraciDemostracióónn de de eficaciaeficacia y y seguridadseguridadcomparativascomparativas


VENTAJASVENTAJAS

CapacidadCapacidad de de demostrardemostrar diferenciasdiferenciasde forma de forma creiblecreible

MediciMedicióónn de la de la eficaciaeficaciay y seguridadseguridad absolutasabsolutas

EficienciaEficiencia

MinimizaciMinimizacióónn de de laslasexpectativasexpectativas de de mméédicodicoy y pacientepaciente

DESVENTAJASDESVENTAJAS

Problemas Problemas ééticosticos

Problemas Problemas prpráácticos cticos

Ausencia de Ausencia de informaciinformacióón n comparativacomparativa

PlaceboPlacebo

4


VENTAJASVENTAJAS

Aspectos Aspectos ééticos y ticos y prpráácticoscticos

Eficacia y seguridad Eficacia y seguridad comparativascomparativas

DESVENTAJASDESVENTAJAS

Imposibilidad de Imposibilidad de requerir superioridadrequerir superioridad

DificultadDificultad en la en la interpretaciinterpretacióónn de la node la no--inferioridadinferioridad

EstudiosEstudios menosmenoseficienteseficientes

Control Control ActivoActivo


Sesgo de selecciSesgo de seleccióónnSesgo de observaciSesgo de observacióónnSesgo de asignaciSesgo de asignacióónn

Principales sesgos:Principales sesgos:


Error sistemático consecuencia del cual las características de los sujetos incluidos en el estudio son diferentes de los no incluidos, de forma que la muestra no es representativa de la población que se quiere evaluar.

SesgoSesgo de de SelecciSeleccióónn


Población diana

Población en estudio

Muestra


CaracterCaracteríísticassticas demogrdemográáficasficasEnfermedadEnfermedad::

•• CriteriosCriterios diagndiagnóósticossticos•• FactoresFactores pronpronóósticossticos•• TratamientosTratamientos concomitantesconcomitantes y y previosprevios

OtrasOtras caractercaracteríísticassticas•• EnfermedadesEnfermedades concomitantesconcomitantes•• Embarazo/lactanciaEmbarazo/lactancia•• AbusoAbuso de de drogasdrogas y/o alcoholy/o alcohol•• NivelNivel cultural y cultural y cognitivocognitivo

CriteriosCriterios de de SelecciSeleccióónn


General Excluida Muestra

FasesIniciales

FasesFinales

A A A A A Y A A A A A A A O U O

E E I E E I I I E I

A E A A A O U A I A A Y E A A E I O A E A A A O U A I A A Y E A A E I O A O I A

A A A O I A E A O I A A A Y

A E AA O U I Y EA E I O A E A A A O U I Y EA E I O

PoblacionesPoblaciones

5


Fases Iniciales: estudios exploratorios.Fases Iniciales: estudios exploratorios.–– Objetivo: Objetivo: MMááximizarximizar la posibilidad de la posibilidad de

detectar un efecto. detectar un efecto. Criterios de selecciCriterios de seleccióón muy restrictivos.n muy restrictivos.PequePequeñño subgrupo de la poblacio subgrupo de la poblacióón diana final.n diana final.

Fases Finales: estudios confirmatoriosFases Finales: estudios confirmatorios–– Objetivo: EvaluaciObjetivo: Evaluacióón definitiva para n definitiva para

extropolarextropolar a poblacia poblacióón general.n general.Criterios de definiciCriterios de definicióón amplios.n amplios.PoblaciPoblacióón similar a poblacin similar a poblacióón diana.n diana.

FasesFases y y objetivosobjetivos






Aleatorizado (enmascarado)Aleatorizado (enmascarado)



TTéécnicas para evitar cnicas para evitar sesgos:sesgos:

EnmascaramientoEnmascaramientoAleatorizaciAleatorizacióónn


Serie de medidas que se adoptan con el fin de que a lo largo del estudio, bien el paciente, bien el médico o ambos, desconozcan el tratamiento asignado en cada caso.

Diferencia sistemática entre el valor real de una variable y el valor registrado.

SesgoSesgo de de ObservaciObservacióónn

EnmascaramientoEnmascaramiento


EnmascaramientoEnmascaramiento–– Proceso para evitar el conocimiento de la Proceso para evitar el conocimiento de la

identidad del tratamiento asignadoidentidad del tratamiento asignado

–– Objetivo: Evitar sesgos en el desarrollo e Objetivo: Evitar sesgos en el desarrollo e interpretaciinterpretacióón de un ensayo cln de un ensayo clíínico por la nico por la influencia que puede tener en:influencia que puede tener en:

–– el reclutamiento y asignaciel reclutamiento y asignacióón de sujetosn de sujetos–– el cuidado de los mismosel cuidado de los mismos–– la actitud de los sujetos hacia el tratamientola actitud de los sujetos hacia el tratamiento–– la valoracila valoracióón de los n de los ““endend--pointspoints””–– el manejo de abandonosel manejo de abandonos–– la exclusila exclusióón del ann del anáálisislisis–– ......


Tipos de enmascaramiento:Tipos de enmascaramiento:

AbiertoAbierto

Simple ciegoSimple ciego

Doble ciegoDoble ciego

Triple ciegoTriple ciego

EvaluaciEvaluacióón por personal ciegon por personal ciego


6


Dificultades (1):Dificultades (1):–– Tratamientos distintos: Tratamientos distintos:

–– Esquema terapEsquema terapééutico.utico.–– VVíía de administracia de administracióón. n. –– PresentaciPresentacióón.n.

DoubleDouble--dummydummy (Doble simulaci(Doble simulacióón)n)Tratamiento A Tratamiento B

GRUPO A

A

Placebo

GRUPO B

Placebo

B



Dificultades (2):Dificultades (2):

–– Efectos del tratamiento:Efectos del tratamiento:–– Perfil distinto (pruebas laboratorio, ...)Perfil distinto (pruebas laboratorio, ...)

Soluciones:Soluciones:–– No revelar resultados de pruebas hasta el No revelar resultados de pruebas hasta el

final.final.Problemas: no posible en Problemas: no posible en áámbito clmbito clíínico:nico:

–– Acontecimientos adversos:Acontecimientos adversos:ej.: bradicardia por fej.: bradicardia por fáármacos rmacos betabloqueantesbetabloqueantes..



Los estudios con menor grado de Los estudios con menor grado de enmascaramiento tienden a enmascaramiento tienden a sobrevalorarsobrevalorar el el efecto.efecto.

ComparaciComparacióón de estudios similares excepto en n de estudios similares excepto en enmascaramiento:enmascaramiento:–– Dos estudios idDos estudios idéénticos con un fnticos con un fáármaco rmaco antianti--

ParkinsonianoParkinsoniano vsvs placebo (placebo (GoetzGoetz CG en CG en SpilkerSpilker))Estudio abierto: 67% Estudio abierto: 67% ééxito.xito.Doble ciego: 25% Doble ciego: 25% ééxito.xito.

–– EvaluaciEvaluacióón de sulfato de zinc n de sulfato de zinc vsvs placebo en placebo en hipogeusiahipogeusia ((ShechterShechter 1972):1972):

Simple ciego: detecciSimple ciego: deteccióón efecto.n efecto.Doble ciego: ausencia de efecto.Doble ciego: ausencia de efecto.



Error sistemático consecuencia del cual las características de los sujetos incluidos en uno de los grupos de tratamiento son diferentes a las del otro grupo, de forma que el tratamiento recibido no es la única característica diferencial entre ambas poblaciones.

SesgoSesgo de de AsignaciAsignacióónn


AleatorizaciAleatorizacióónn

AsignaciAsignacióón aleatoria a los grupos de n aleatoria a los grupos de estudio.estudio.

Fundamental para la aplicabilidad de las Fundamental para la aplicabilidad de las bases estadbases estadíísticas.sticas.–– Equivalente al proceso de muestreo en Equivalente al proceso de muestreo en

estudios estudios observacionalesobservacionales..


Procedimiento sistemático y reproducible por medio del cual los sujetos participantes en un ensayo clínico son distribuidos al azar entre los distintos grupos de tratamiento.


7


Tiende a producir una distribuciTiende a producir una distribucióón equitativa n equitativa de factores pronde factores pronóósticos conocidos y sticos conocidos y desconocidosdesconocidos::

ÚÚnica diferencia entre grupos: exposicinica diferencia entre grupos: exposicióón al tratamienton al tratamiento

Las diferencies que observamos pueden ser Las diferencies que observamos pueden ser debidas a caracterdebidas a caracteríísticas diferentes entre sticas diferentes entre ambos gruposambos grupos



No restringida o simple.No restringida o simple.En bloques:En bloques:

–– Dentro de cada bloque los grupos estDentro de cada bloque los grupos estáán n equilibrados.equilibrados.

Ventaja: comparabilidadVentaja: comparabilidad

–– Favorece la equidad en el tamaFavorece la equidad en el tamañño de los grupos a o de los grupos a comparar.comparar.



Ej.: Aleatorización simple

Pac Trat1 A2 A3 B4 B5 B6 B7 A8 A9 A10 B11 A 12 A

Pac Bloque Trat1 1 B2 1 B3 1 A4 1 A5 2 A6 2 A7 2 B8 2 B9 3 A10 3 A11 3 B12 3 B

Ej.: Aleatorización por bloques



EstratificaciEstratificacióón:n:

–– Centro: estudios Centro: estudios multicmulticééntricosntricos..–– Factores pronFactores pronóósticos:sticos:

Gravedad, edad, sexo ...Gravedad, edad, sexo ...–– Importancia en ensayos clImportancia en ensayos clíínicos de tamanicos de tamañño o

reducido.reducido.–– NNúúmero de factores: mmero de factores: mááximo 2 o 3.ximo 2 o 3.



EvaluaciEvaluacióón de la respuesta: n de la respuesta: escalas, variables compuestas, escalas, variables compuestas,

medidas subrogadas medidas subrogadas


PrimaryPrimary variable, variable, ‘‘targettarget’’ variable, variable, primaryprimary endpointendpointLa variable capaz de proporcionar la mayor La variable capaz de proporcionar la mayor evidencia clevidencia clíínicamente relevante y convincente nicamente relevante y convincente directamente relacionada con el principal directamente relacionada con el principal objetivo del ensayoobjetivo del ensayoÚÚnicanicaNormalmente variable de eficacia.Normalmente variable de eficacia.Var. Seguridad Var. Seguridad -- Calidad de vida Calidad de vida -- Var. Var. farmacoeconfarmacoeconóómicasmicas

Variable PrincipalVariable Principal

8


FFáármaco antihipertensivormaco antihipertensivo–– DisminuciDisminucióón de la n de la TAdTAd–– % pacientes con TA controlada% pacientes con TA controlada–– Accidente Vascular Cerebral:Accidente Vascular Cerebral:

% AVC despu% AVC despuéés de 1 as de 1 aññooTiempo hasta el primer AVCTiempo hasta el primer AVC

–– Mortalidad:Mortalidad:% vivos despu% vivos despuéés de 1 as de 1 aññoocomparacicomparacióón de curvas de supervivencian de curvas de supervivencia

Variable PrincipalVariable Principal


Medidas de soporte en relaciMedidas de soporte en relacióón al n al objetivo principalobjetivo principalMedidas de los efectos relacionados con Medidas de los efectos relacionados con objetivos secundariosobjetivos secundariosSu nSu núúmero debermero deberíía estar limitadoa estar limitado

Variables Variables SecundariasSecundarias


Torneo Roland Garros 19991ª Ronda

Carlos Moyá vs Markus Hipfl

Moyá Hipfl

Juegos Totales Ganados 22 24Puntos Totales Ganados 147 1461er Servicio 62% 69%Aces 5 3Doble Faltas 4 5% Ganadores con el 1er Servicio 63 de 95 = 66% 61 de 96 = 64%% Ganadores con el 2º Servicio 25 de 58 = 43% 20 de 44 = 45%Ganadores (incluyendo el Servicio) 30 56Errores No Forzados 62 75Puntos de Break Ganados 6 of 21 = 29% 6 of 27 = 22%Aproximaciones a la red 48 of 71 = 68% 29 of 41 = 71%Velocidad del Servicio más Rápido 200 KPH 193 KPHPromedio Velocidad 1er Servicio 157 KPH 141 KPHPromedio Velocidad 2º Servicio 132 KPH 126 KPH

Set 1 2 3 4 5Carlos Moyá 3 1 6 6 6Markus Hipfl 6 6 4 4 4


Se usan cuando no se puede seleccionar Se usan cuando no se puede seleccionar una sola variable para medir la eficacia una sola variable para medir la eficacia (p.e. escalas psiqui(p.e. escalas psiquiáátricas tricas ……))

No es lo mismo que usar 2 variables No es lo mismo que usar 2 variables principalesprincipales

Variables Variables CompuestasCompuestas


Las escalas deben estar validadas:Las escalas deben estar validadas:

–– Validez de contenido: La escala debe medir Validez de contenido: La escala debe medir lo que queremoslo que queremos

–– PrecisiPrecisióón (n (‘‘reliabilityreliability’’) ) interinter-- e e intraintra--observadorobservador

–– Sensibilidad para detectar cambiosSensibilidad para detectar cambios

Variables Variables CompuestasCompuestasEscalas


1.Euforia1.Euforia0. Ausente0. Ausente1. Posible o moderada, s1. Posible o moderada, sóólo cuando se le lo cuando se le

preguntapregunta2. Clara aunque subjetiva y apropiada al 2. Clara aunque subjetiva y apropiada al

contenido: optimista, seguro de scontenido: optimista, seguro de síímismo/a, alegremismo/a, alegre

3. Elevada e inapropiada3. Elevada e inapropiada4. Grave y desorganizada4. Grave y desorganizada2. Hiperactividad2. Hiperactividad0. Ausente0. Ausente1. Subjetivamente aumentada1. Subjetivamente aumentada2. Vigorosos/a, 2. Vigorosos/a, hipergestualhipergestual3. Energ3. Energíía excesiva, hiperactividad fluctuante, a excesiva, hiperactividad fluctuante,

inquietudinquietud4. Agitaci4. Agitacióón o hiperactividad constanten o hiperactividad constante3. Impulso Sexual3. Impulso Sexual0. No aumentado0. No aumentado1. Posible o moderadamente aumentado1. Posible o moderadamente aumentado2. Claro aumento al preguntar2. Claro aumento al preguntar3. Espont3. Espontááneamente referido como elevado, neamente referido como elevado,

contenido sexual del discurso, contenido sexual del discurso, preocupacipreocupacióón por temas sexualesn por temas sexuales

4. Actos o incitaciones sexuales evidentes4. Actos o incitaciones sexuales evidentes

4. Sue4. Sueññoo0. No reducido0. No reducido1. Disminuci1. Disminucióón en menos de una horan en menos de una hora2. Disminuci2. Disminucióón en mn en máás de una horas de una hora3. Refiere disminuci3. Refiere disminucióón de la necesidad de n de la necesidad de

dormirdormir4. Niega necesidad de dormir4. Niega necesidad de dormir5. Irritabilidad5. Irritabilidad0. Ausente0. Ausente2. Subjetivamente aumentada2. Subjetivamente aumentada4. Irritabilidad fluctuante, episodios 4. Irritabilidad fluctuante, episodios

recientes de rabia o enfadadorecientes de rabia o enfadado6. Predominantemente irritable, brusco y 6. Predominantemente irritable, brusco y

cortantecortante8. Hostil, no colaborador/a, no 8. Hostil, no colaborador/a, no entrevistableentrevistable6. Expresi6. Expresióón Verbaln Verbal0. No aumentada0. No aumentada2. Sensaci2. Sensacióón de Locuacidadn de Locuacidad4. Aumentada de forma fluctuante, dif4. Aumentada de forma fluctuante, difíícil cil

de interrumpir, de interrumpir, intrusivaintrusiva6. Claramente aumentada, dif6. Claramente aumentada, difíícil de cil de

interrumpir, interrumpir, intrusivaintrusiva8. Verborrea 8. Verborrea ininterrumpibleininterrumpible y continuay continua................................

EscalaEscala de Youngde YoungManías

9


Desarrolladas para medir la seguridad, la Desarrolladas para medir la seguridad, la eficacia global y/o la utilidad global del eficacia global y/o la utilidad global del tratamientotratamientoIntegran las variables objetivo y la impresiIntegran las variables objetivo y la impresióón n global del investigador (componente subjetivo)global del investigador (componente subjetivo)Se incluyen componentes de riesgo/beneficioSe incluyen componentes de riesgo/beneficioSe puede concluir equivalencia con productos Se puede concluir equivalencia con productos muy diferentes (productos con poca eficacia y muy diferentes (productos con poca eficacia y pocos efectos adversos)pocos efectos adversos)

Variables de Variables de valoracivaloracióónn globalglobal


Comparando con el estado del paciente en el Comparando con el estado del paciente en el momento de su entrada en el estudio, momento de su entrada en el estudio, ¿¿cucuáál ha sido l ha sido el cambio?el cambio?

0 No 0 No ValorableValorable 4 Sin cambios4 Sin cambios1 Mucho mejor1 Mucho mejor 5 5 MMíínimamentenimamente peorpeor2 Mejor2 Mejor 6 Peor6 Peor3 3 MMíínimamentenimamente mejormejor 7 Mucho peor7 Mucho peor

CGICCGICClinical Global Impression of Change


Proporcionan una medida indirecta de un Proporcionan una medida indirecta de un efecto en situaciones donde la medida efecto en situaciones donde la medida directa no es posible o no es prdirecta no es posible o no es práácticacticaConsideraciones:Consideraciones:–– Pueden no ser un buen Pueden no ser un buen predictorpredictor de la de la

variable de intervariable de interééss–– A veces no producen una medida A veces no producen una medida

cuantitativa de beneficio clcuantitativa de beneficio clíínico que pueda nico que pueda servir para sopesar el beneficio/riesgoservir para sopesar el beneficio/riesgo

SustitutasVariables Variables ‘‘surrogatesurrogate’’


Variables Variables ‘‘surrogatesurrogate’’Var.surrogate Var.verdadera

Plausibilidad biolPlausibilidad biolóógica de la relacigica de la relacióónnDemostraciDemostracióón en estudios n en estudios epidemiolepidemiolóógicos del valor prongicos del valor pronóóstico de stico de la var.la var.’’surrogatesurrogate’’Evidencia en ensayos clEvidencia en ensayos clíínicos que los nicos que los efectos sobre la var.efectos sobre la var.’’surrogatesurrogate’’ se se corresponden a efectos sobre la corresponden a efectos sobre la var.verdaderavar.verdadera


Enfermedad Var. ‘surrogate’ Var. Verdadera

Glaucoma Presión intraocular Pérdida de visión

Cáncer Tiempo hasta la progresión del tumor,cambios en el tamaño del tumor, tiempohasta la reaparición de la enfermedad

Supervivencia

Infarto de Miocardio(trombolíticos)

Lisis del coágulo, tasa de reoclusión,fracción de eyección

Supervivencia

Enfermedades mentales Puntuación en una escala Estado mental

Diabetes Mellitus Glucosa en sangre Supervivencia

Hiperlipoproteinemia Colesterol en sangre Supervivencia

Variables Variables ‘‘surrogatesurrogate’’Ejemplos


Tipos de DiseTipos de Diseññosos

10


ParaleloParalelo

CruzadoCruzado

OtrosOtros

DiseDiseññosos


Run-in

Tratamiento experimental

Tratamiento control

RESULTADO

RESULTADO

DiseDiseññoo paraleloparalelo


Placebo (PL) y/o FR

A! B

C

RND

D

FR: Fármaco de referencia

ParaleloParalelo


Es el diseEs el diseñño usado con mo usado con máás frecuencia s frecuencia en ensayos clen ensayos clíínicosnicos

Es aplicable a la mayorEs aplicable a la mayoríía de situaciones a de situaciones experimentalesexperimentales

Es Es ““robustorobusto”” a la mayora la mayoríía de problemas a de problemas que pueden ocurrir en los ensayos que pueden ocurrir en los ensayos clclíínicos (p.e. visitas no realizadas, datos nicos (p.e. visitas no realizadas, datos no obtenidos no obtenidos ……))

DiseDiseññoo en en gruposgrupos paralelosparalelos


Run-in

Tratamientoexperimental

Tratamientocontrol

Resultado

Resultado

Resultado

Resultado

Tratamientocontrol

Tratamientoexperimental

Lavado

DiseDiseññoo cruzadocruzado


Enfermedad crEnfermedad cróónica establenica estableInicio de cada periodo en condiciones Inicio de cada periodo en condiciones similaressimilaresPeriodo adecuado para demostrar eficaciaPeriodo adecuado para demostrar eficaciaLos pacientes deberLos pacientes deberáán estar 2 veces mn estar 2 veces máás s tiempo en el estudiotiempo en el estudio““No debe existir efecto periodoNo debe existir efecto periodo””No debe existir efecto No debe existir efecto ““carryovercarryover””

DiseDiseññoo cruzadocruzado ((““crossovercrossover””))Requisitos

11


Algunos ejemplosAlgunos ejemplosMigraMigraññaaEpilepsiaEpilepsiaNarcolepsiaNarcolepsiaGlaucomaGlaucomaDiarrea crDiarrea cróónicanicaAsmaAsmaEspondilitis Espondilitis anquilopoyanquilopoyééticaticaDolor crDolor cróóniconicoDolor de cabeza Dolor de cabeza crcróónico (p.e. cefalea nico (p.e. cefalea tensionaltensional))AnginaAnginaInsomnioInsomnio

ContraindicadoContraindicado en:en:

EnfermedadesEnfermedadesagudasagudas

MorbiMorbi--mortalidadmortalidad

ProfilaxisProfilaxis

DiseDiseññoo cruzadocruzado ((““crossovercrossover””))


Otros DiseOtros Diseññosos


!

Placebo y/o FR

* D - 4

* D - 3

* D - 2

! D - 1

* * *

FR: FFR: Fáármaco de referencia * Incrementos dosis fijas o forzadosrmaco de referencia * Incrementos dosis fijas o forzadosD1 < DD1 < D--2 < D2 < D--3 < D3 < D--4 en funci4 en funcióón de la respuestan de la respuesta

OtrosOtros DiseDiseññosos

Placebo y/o FR

D - 1 * D – 1! * D – 2

D - 3 * D – 3

RND

* D – 4

Placebo y/o FR!

D - 1 * D - 2

D - 2 * D - 3

RND

D - 3 * D - 4


ObjetivosObjetivos

Examinar la interacciExaminar la interaccióón entre tratamientosn entre tratamientosExiste Existe interacciinteraccióónn cuando el efecto conjunto de los cuando el efecto conjunto de los tratamientos es menor o mayor a lo esperado si los tratamientos es menor o mayor a lo esperado si los efectos individuales se sumaranefectos individuales se sumaran

Establecer las caracterEstablecer las caracteríísticas de la dosis sticas de la dosis respuesta del uso simultaneo de los respuesta del uso simultaneo de los tratamientostratamientos

DiseDiseññoo factorialfactorial


Se Se evaluanevaluan 2 o m2 o máás tratamientos s tratamientos simultaneamentesimultaneamente mediante el uso de mediante el uso de diferentes combinaciones de los diferentes combinaciones de los mismosmismos

El mEl máás simple (2x2) tiene 4 posibles s simple (2x2) tiene 4 posibles combinacionescombinaciones



Tratamiento B

Tratamiento A Presente Ausente Pacientes

Presente AB (n) A (n) 2n

Ausente B (n) ∅ (n) 2n

Pacientes 2n 2n 4n


0 5 10 20051020

Nitrendipine

Enalap

ril

12


DefiniciDefinicióón de las distintas n de las distintas poblaciones de un estudiopoblaciones de un estudio


Objetivo: Evaluar la eficacia de un programa para reducir el peso frente a los a los consejos habituales

Diseño: Ensayo Clínico Aleatorio

Candidatos: 790

Obesos: 320

Grupo intervención: 161 Grupo control: 159

Rechazo: 59 Petición espontánea: 54

Acaban: 102 Acaban: 105


Grupo intervención: 161 Grupo control: 159

Rechazo: 59 Petición espontánea: 54

Acaban: 102 Acaban: 105

Grupo intervención Grupo ControlOpción A 161 159Opción B 102 105Opción C 59 54Opción D 156 164


Si todos los sujetos randomizados de un ensayo clínico (EC):

' Cumplieran todos los criterios de inclusión

' Siguieran todos los procedimientos del estudio sin pérdidas de seguimiento

' Tuvieran todos los datos completos

=> => la poblacila poblacióón para el ann para el anáálisis estadlisis estadíístico estarstico estaríía a constituida por todos los sujetos constituida por todos los sujetos aleatorizadosaleatorizados



Sin embargo, en muchos EC un número más o menos grande de sujetos que han sido aleatorizadosy asignados a un tratamiento presentan:

• Violaciones de los criterios de inclusión y exclusión.

• Diagnósticos incorrectos.• Incorrecta asignación al tratamiento.• Uso de medicación(es) concomitante(s)

prohibida(s).• Insuficiente observancia del tratamiento



• No finalización del estudio, debido a:- Pérdida del seguimiento.- Acontecimientos adversos.- Falta de eficacia del tratamiento.

• Pérdida de datos o datos erróneos (errores administrativos)

• Reasignación a otro tratamiento


13


General Pre-Seleccionada

No acuden

Reclutada

Criterios de selección

Randomizada

Randomización

Perdidas pre-RND

Expuesta a tto.

Seguida

No Abandono

Adhesión al protocolo

Evaluada

Perdidas post-RND



IntenciIntencióónn de de tratartratarDefiniciones:Definiciones:–– ClCláásica:sica:

0) Inclusi0) Inclusióón de todos pacientes n de todos pacientes randomizadosrandomizados..

–– Otras acepciones incluyen ademOtras acepciones incluyen ademáás:s:1) Al menos una exposici1) Al menos una exposicióón al tratamiento del n al tratamiento del estudio.estudio.2) La variable principal completada.2) La variable principal completada.3) El cumplimiento de los criterios de 3) El cumplimiento de los criterios de definicidefinicióón de la patologn de la patologíía en estudio.a en estudio.4) Combinaciones de varias.4) Combinaciones de varias.


Objetivo:Objetivo:

–– Minimizar sesgos de selecciMinimizar sesgos de seleccióón de poblacin de poblacióón.n.

–– Maximizar la similitud con la prMaximizar la similitud con la prááctica ctica general.general.

Maximiza la validez externaMaximiza la validez externa

IntenciIntencióónn de de tratartratar


Fin Estudio

Fracasos:

A: 45/90 50%

B: 25/75 33%

Violaciones prot.:

A: 10/100 10%

B: 35/100 35%

Randomización:

A: 100 B: 100

Fracasos ITT:

A: 55/100 55%

B: 60/100 60%



–– Exclusiones aceptadas:Exclusiones aceptadas:

No adhesiNo adhesióón a criterios de seleccin a criterios de seleccióónn

No exposiciNo exposicióón al tratamiento:n al tratamiento:

Falta de datos postFalta de datos post--randomizacirandomizacióónn..



CirugCirugíía a vsvs tratamiento mtratamiento méédico en dico en estenosis estenosis carotideacarotidea bilateral bilateral ((SakettSakett et al. et al. 1985)1985)::

Variable principal: TIA, AVC o muerteVariable principal: TIA, AVC o muerte

–– Pacientes seguidos evaluables:Pacientes seguidos evaluables:–– TtoTto. m. méédico:dico: 53/72 = 74%53/72 = 74%–– TtoTto. quir. quirúúrgico:rgico: 43/79 = 54%43/79 = 54%

ReducciReduccióón de riesgo = 27%, p=0.02n de riesgo = 27%, p=0.02

–– Todos pacientes Todos pacientes randomizadosrandomizados::–– TtoTto. m. méédico:dico: 54/73 = 74%54/73 = 74%–– TtoTto. quir. quirúúrgico:rgico: 58/94 = 62%58/94 = 62%

ReducciReduccióón de riesgo = 16%, p=0.09n de riesgo = 16%, p=0.09


14


Subgrupo de sujetos que han cumplido Subgrupo de sujetos que han cumplido mmáás con las normas especificadas en el s con las normas especificadas en el protocolo.protocolo.

Otros nombres:Otros nombres:AdhesiAdhesióón al protocolo.n al protocolo.Casos vCasos váálidos.lidos.Sujetos evaluables.Sujetos evaluables.Muestra o poblaciMuestra o poblacióón de eficacia.n de eficacia.

PoblaciPoblacióónn porpor ProtocoloProtocolo (PP)(PP)


Criterios mCriterios máás frecuentes:s frecuentes:–– ExposiciExposicióón mn míínima.nima.–– EvaluaciEvaluacióón de variable principal.n de variable principal.–– Ausencia de violaciones mayores del Ausencia de violaciones mayores del

protocolo, incluyendo los criterios de protocolo, incluyendo los criterios de selecciseleccióónn

Las causas deben hacerse constar Las causas deben hacerse constar detalladamente y previamente al detalladamente y previamente al desvelamiento del ciego.desvelamiento del ciego.



Maximiza la oportunidad de mostrar Maximiza la oportunidad de mostrar eficacia y refleja meficacia y refleja máás fielmente el s fielmente el modelo cientmodelo cientíífico estudiadofico estudiado

El El testtest de hipde hipóótesis y la estimacitesis y la estimacióón del n del efecto pueden no ser conservadoras: el efecto pueden no ser conservadoras: el sesgo puede ser grande.sesgo puede ser grande.



A

RND

BA A ABB B

Evaluación 0

Evaluación final

Frecuencias distintas

A A AAA APPéérdidasrdidas y y AbandonosAbandonos

A

RND

BA A A B B B

Evaluación 0 Evaluación 1 Evaluación 2

Tiempos distintos


La demostraciLa demostracióón de resultados n de resultados superponibles entre varias superponibles entre varias subpoblacionessubpoblaciones da consistencia y da consistencia y robustez al estudio.robustez al estudio.

Estudios confirmatorios:Estudios confirmatorios:–– Es apropiada la realizaciEs apropiada la realizacióón de ambas n de ambas

aproximaciones (ITT y PP) y la discusiaproximaciones (ITT y PP) y la discusióón de n de sus resultados.sus resultados.

–– Estudiar la sensibilidad de cambios a Estudiar la sensibilidad de cambios a distintas aproximaciones intermedias.distintas aproximaciones intermedias.

PapelPapel de de poblacionespoblaciones PP e ITTPP e ITT


El diseEl diseñño del estudio debe estar pensado para o del estudio debe estar pensado para ver los efectos del fver los efectos del fáármaco.rmaco.Cuanto mejor se realice el estudio (pocas Cuanto mejor se realice el estudio (pocas retiradas, pocas desviaciones del protocolo...) retiradas, pocas desviaciones del protocolo...) mmáás diferencias entre tratamientos s diferencias entre tratamientos encontraremos.encontraremos.–– En los ensayos de superioridad se En los ensayos de superioridad se ““primaprima”” el el

correcto seguimiento del estudio.correcto seguimiento del estudio.–– En los ensayos de equivalencia o noEn los ensayos de equivalencia o no--inferioridad se inferioridad se

““primanpriman”” las desviaciones del protocolo.las desviaciones del protocolo.

Idea generalIdea general

15


'' El mEl méétodo de imputacitodo de imputacióón de los n de los missingmissing data data se debe definir en el protocolo del estudiose debe definir en el protocolo del estudio

'' MMéétodos de imputacitodos de imputacióón (algunos ejemplo n (algunos ejemplo frecuentes)frecuentes)•• MMéétodos de derivacitodos de derivacióón de valores:n de valores:

-- LastLast ObservationObservation CarriedCarried ForwardForward (LOCF)(LOCF)-- Basal Basal ObervationObervation CarriedCarried ForwardForward (BOCF)(BOCF)

•• MMéétodos de estimacitodos de estimacióón de valores:n de valores:-- Media de la serieMedia de la serie-- Mediana de la serieMediana de la serie-- Tendencia linealTendencia lineal-- ImputaciImputacióón n mmúútipletiple

Missing dataMissing data


En general:En general:–– Estudios de superioridad:Estudios de superioridad:

ITT: tiende a evitar sobrestimaciITT: tiende a evitar sobrestimacióón de eficacia n de eficacia debido a la no exclusidebido a la no exclusióón de no respondedores.n de no respondedores.

–– Estudios de equivalencia o no inferioridad:Estudios de equivalencia o no inferioridad:La aproximaciLa aproximacióón de ann de anáálisis de todos los lisis de todos los pacientes pacientes randomizadosrandomizados no es conservadora.no es conservadora.

PapelPapel de de poblacionespoblaciones PP e ITTPP e ITT


'' DefiniciDefinicióónn

Todos los sujetos Todos los sujetos randomizadosrandomizados que que hayan tomado como mhayan tomado como míínimo una dosis de nimo una dosis de medicacimedicacióón del estudion del estudio

PoblaciPoblacióónn de de SeguridadSeguridad


Consideraciones Metodológicas de los Ensayos Clínicosferran.torres.name/edu/meaic/download/D01 C04...

Documents

Transcript of Consideraciones Metodológicas de los Ensayos Clínicosferran.torres.name/edu/meaic/download/D01 C04...