CONFERENCIA

¿Qué rol juega la disglucemia y la albuminuria en la enfermedad renal hoy?

Alicia Elbert (Buenos Aires) Secretario: Bioq. Esp. Eduardo Luis Paesani

Dra. Alicia E. Elbert

MÉDICA NEFRÓLOGA

ESPECIALIZADA EN DIABETES

PSICODRAMATISTA PEDAGÓGICA

DIRECTORA DE C.E.R.E.H.A

Centro de Enfermedad Renales e Hipertensión Arterial

Alicia Elbert

CEREHA

POBLACIÓN GENERAL

¿DISGLUCEMIA?

¿Realizar diagnóstico?

Con ayuno y/o prueba de tolerancia a la glucosa (PTOG) o HbA1c

ENFERMEDAD RENAL

¿DISGLUCEMIA?

Alicia Elbert

CEREHA

DISGLUCEMIA POBLACIÓN GENERAL

Según IDF (International Diabetes Federation) 2015 en el mundo :

La DM NO diagnosticada es de 174 millones o ~ 45.8%

DM NO Diagnosticada 1.5 a 3 la mortalidad vs población

AACE/ACE Diabetes Guidelines, Endocr Pract. 2015;21 ;(Suppl 1)

Diabetes Care January 2015 38:S8-S16

GLUCEMIA (mg/dL) AYUNO PTOG 120 MINUTOS

HbA1c (%)

NORMAL ADA 100 140 < 5.7

NORMAL OMS 110 140 ------

ALTERADA AYUNO ADA 100 < 126

5.7 – 6.4 ALTERADA AYUNO OMS 110 < 126

TOLERANCIA ALTERADA 140 < 200

DIABETES MELLITUS 126 200 6.5

O CON SÍNTOMAS + GLUCEMIA AL AZAR 200 mg/dL

En 2035 se prevé un de DM que alcanzara a una cifra de 591.9 millones

con diferentes incidencias según etnia, edad y género.

En 2035 en América Central y del Sur la DM un 60%

2014 murieron 5.1 millones por DM

Alicia Elbert

CEREHA

La prevalencia de “TOLERANCIA ALTERADA DE LA GLUCOSA ” es de 340 MILLONES.

“PRE DIABETES” aumenta 5 a 6 veces el riesgo absoluto de DM 2

GAA ó TAG aumenta 4% la incidencia anual de DM

GAA más TAG aumenta 10% la incidencia anual DM

El riesgo cardiovascular varia según los estudios consideren edad, GAA o TAG

LA ALTA PREVALENCIA DE “PRE DIABETES” O “ DM NO DIAGNÓSTICADA”, JERARQUIZA ESTA TEMÁTICA

COMO UNA IMPORTANTE PROBLEMÁTICA DE LA SALUD PÚBLICA.

25 M Personas con DM

prevalencia

8.1%

AMÉRICA CENTRAL Y SUR 27.4% No diagnosticada

Argentina Prevalencia DM 10 %

Alicia Elbert

CEREHA

NO DEBERÍAMOS USAR EL TÉRMINO “PREDIABETES”

SINO

“POBLACIÓN EN RIESGO PARA DIABETES”

POBLACIÓN GENERAL

DIABETES

¿PREDIABETES?

¿Quién tiene riesgo de DM?

¿Cómo detectar la Pre DM?

¿Para qué?

Alicia Elbert

CEREHA

INICIAR DETECCIÓN A LOS 45 AÑOS/SIN RIESGO

Repetir cada 3 años (según situación inicial y riesgos)

EN TODO ADULTO IMC 25 Kg//m2 con factor de riesgo adicional:

Sedentario

Familiar relacionado de primer grado con diabetes

Etnias de alto riesgo

GAA ó TAG ó HbA1c 5.7-6.4%

Gestante de mas de 4000 kg o diabetes gestacional

Hipertensión (tratamiento o 140-90 mmHg)

HDL < 35mg/dL y/o Triglicérido > 250mg/dL

Síndrome ovárico poliquístico

Insulinoresistencia (acantosis nigricans)

Historia de ECV

¿Quién tiene

riesgo de DM?

Alicia Elbert

CEREHA

¿Cómo detectar

Pre DM?

AYUNO PTOG HbA1C HbA1C

ADA 100 - 125 mg/dL SÍ SÍ

OMS 110 - 125 mg/dL preferente

AACE: SÍ SÍ SÍ PreDM 5.5 % solo screening

IDF: 110 - 125 mg/dL SÍ

Canadien Diabetes Association SÍ Solo con riesgo

Australian Diabetes Society 100 - 125 mg/dL SÍ

Sociedad Argentina Diabetes 110 - 125 mg/dL SÍ NO aconseja su uso

¿Por qué hay discusión en los criterios?

Alicia Elbert

CEREHA

MEDICIÓN VALOR PREVALENCIA PRE- DIABETES %

GAA mg/dl 100 - 125 26.2

GAA mg/dl 110 - 125 7

TAG mg/dl 144 - 199 13.7

HbA1c % 5.7 - 6.4 14.2

VARIA EDAD, SEXO, ETNIA

% GAA HbA1c TAG TOTAL HOMBRE MUJER

3 + (3.2)

+ + + 3.2 3.1 3.2

2+ (11.2)

+ + 5.1 6.4 3.8

+ + 4.8 5.6 4.1

+ + 1.3 0.9 1.6

1+ (22.4)

+ 13.2 17.9 8.7

+ 4.7 3.9 5.5

+ 4.5 3.1 5.8

DC 2011;34:387-391

Gran Discordancia

LOS TAG TIENEN %

GAA 100 58.2

GAA 110 23.4

HbA1c 32.2

GAA100+HbA1c 67.1

3.2

DECODE n 1517 con DM

40% glucemia basal

31% PTOG

28% por ambos criterios

13,2

4,7

4,5

¿Por qué hay discordancia?

DISCORDANCIA ENTRE LOS MÉTODOS DE DOSAJE DE “PRE DM2

NANHES 2005-2008 n 3627 18 años sin diabetes

Alicia Elbert

CEREHA

GAA TAG HbA1c

RESISTENCIA HEPÁTICA AUMENTA ---

PROMEDIO DE GLUCEMIA

RESISTENCIA PERIFÉRICA --- AUMENTA

SECRECIÓN INSULINA

PRIMER PICO DISMINUYE DISMINUYE

SEGUNDO PICO --- DISMINUYE

DI= INSULINA SECRECIÓN X SENSIBILIDAD INSULINA

DISMINUYE DISMINUYE

GIP --- DISMINUYE

GLP-1 AUMENTA ---

GLUCAGON AUMENTA AUMENTA

HAY DISCORDANCIA PORQUE REPRESENTAN

POBLACIONES DE DIFERENTE MOMENTO DE LA EVOLUCIÓN DM

AUMENTA ---

--- AUMENTA

DISMINUYE DISMINUYE

--- DISMINUYE

--- DISMINUYE

AUMENTA ---

Med Clin N Am 2011;95:327-339 DC2009;32(2):S151-S156 Current Diabetes Reports2009;9:193-199

¿Para qué detectarlas?

Alicia Elbert

CEREHA

INCIDENCIA ANUAL DE DIABETES MELLITUS

RR (IC) DIFERENTES TRABAJOS1

OTROS %

GAA AISLADA 4.66 (2.47 – 6.85) 6.1 – 9.20 6.10

TAG AISLADA 5.52 (3.13 - 7.91) 4.4 – 6.40 7.00

GAA + TAG 12.13 (4.27 – 20.0) 10 - 15.0 14.0

1LANCET 2006;368:1096-1105

Diabetes Research and Clinical

Practice 2007;78:305-312

GAA AISLADA 109 126 TAG AISLADO 140 200

n 29475 epidemiológico (cohorte randomizado)

GAA + TAG 12.13 (4.27 – 20.0) 10 - 15.0 14.0

¿Para qué detectarlas?

Para prevenir la Diabetes

Mellitus

Para diagnosticar la DM

desconocida

Realizar tratamiento intensivo en etapa precoz,

mejorando la relación costo / beneficio

El diagnóstico precoz permite

complicaciones

Alicia Elbert

CEREHA

ENFERMEDAD RENAL

DISGLUCEMIA

¿Cuál es la relación entre de disglucemia en la ER?

→ Se publicaron escasos trabajos evaluando disglucemia en enfermedad renal

→ Se han descripto la DM: Postdiálisis (Nodad New Onset of Diabetes After Dialysis) Post-trasplante (NODAT New Onset of Diabetes After Trasplant)

→ No es claro el impacto de la “pre DM” sobre la morbimortalidad en ERC

¿Deberíamos Jerarquizar su

detección?

Alicia Elbert

CEREHA

32.9

17.1

11.8

24.2

MDRD

p 0.001

p 0.001

%

% disglucemia

ajustado por edad –sexo- raza/ etnia

Prevalencia de ER estadio 3-4

o estadio 1-2 con microalbuminuria

NANHES 1999-2006 DISGLUCEMIA 20 años glucemia de ayuno- PREVALENCIA en ER (15-59ml/min/1.73m2 ; hombre y mujer microalbuminuria : ACR 17 mg/g and 25 mg/g, and macroalbuminuria ACR 250 and 355 mg/g)

Clin J AmSocNephrol 2010;5:673-682 Alicia Elbert

CEREHA

n 8188

DM 826

DM

no diagnosticada 299

Prediabetes 2272

Sin DM 4791

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

estadio 1

estadio 2

estadio 3A

estadio 3B

estadio 4-

-

Diabetes Diabetes Prediabetes NO diabetes

No diagnosticada

n826 n299 n2272 n4791

39.6

(33.6-45.1)

41.7%

(34.5-49.2)

17.7%

(15.6-20.1)

10.6%

(9.4-11.9)

p 0.001

Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:673-682

Prevalencia del estado de disglucemia en población ERC no ajustada

definido por ecuación MDRD ó microalbuminuria

¿Cómo detectar la disglucemia

en ERC?

NANHES 1999-2006 DISGLUCEMIA 20 años glucemia de ayuno- PREVALENCIA en ER

Alicia Elbert

CEREHA

ESTUDIO “PRE DM” EN 91 PACIENTES con Estadíos 3 - 4 -5 ( 15 - 60 mL/min/1.73m2).

SIN DIABETES , HIPERTENSOS Edad 57.417.1años. (34 F/57H)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20 18,7

7,7

15,4

GAA TAG GAA/TAG

TAG TOLERANCIA

NORMAL p

Estadio 3/4/5 11/3/7 22/22/26 ns

Creatinina 4.43.6 5.03.7 ns

Hipertensión 14 (66%) 22 (31.4%) 0.004

Hipertrigliceridemia 18 (85.7%) 30 (42.0%) 0.001

Glucemia 110 mg/dl 8 (38%) 5 (7,1%) 0.001

SENSIBILIDAD GA 66% VS PTOG 45%

PTOG ESPECIFICIDAD 88%

PTOG PREDICTOR POSITIVO 66%

PTOG PREDICTOR NEGATIVO 75%

Rev Diabet Stud 2011;8:276-281

CONCLUSIÓN:

Las alteraciones de la glucemia y la IR son frecuentes en IRC

41.8% tenían “PRE DIABETES, tenían más triglicéridos y hipertensión

SE RECOMIENDA SU DETECCIÓN

Disg

lu

ce

mia

%

Alicia Elbert

CEREHA

45 PACIENTES SIN DIABETES Estadíos 4-5 (15-30 mL/min/1.73m2)

DM:ADA (19F/26 H) Edad 66.516.8años

Se midió peso talla cintura IMC glucosa PTOG péptido C lípidos HTO HbA1c

Glucemia normal

en Ayuna

47%

Glucemia alterada

de Ayuno

53%

TAG 38% DM 5% TAG 33% DM 21%

PRUEBA DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA ANORMAL NORMAL p

Edad (años) 7113.6 6018.8 0.03

HbA1c % 5.60.5 5.20.3 0.02

Colesterol total mg/dL 19337.7 169.844.9 0.03

Presión pulso mmHg 63.414.5 52.397 0.0001

Cardiopatía isquémica 28% 5% 0.05

Nefrología 2007;27(1):30-37

CONCLUSIÓN:

La glucemia de ayuna no predice la PTOG alterada

La PTOG puede ser útil en IRC para detectar “PREDIABETES”Y DIABETES”

Especialmente en los IRC con 65años, dislipemia, HbA1c 5.2% presión de pulso.

Con PTOG Con PTOG

Alicia Elbert

CEREHA

Se realizó 2 PTOG (n74) Se realizó 2 PTOG (n74) En pacientes con glucemia de ayuno <110 mg/dl En pacientes con glucemia de ayuno <110 mg/dl

* p0.001 vs Normal. HOMA ns

J Renal Nutrition 2006;16(4):300-303

PACIENTES Glucemia de Ayuno

mg/dL Glucemia 120 min

mg/dL

Insulina

UI/ml HOMA QUICKI

Normal (n54) 76 ± 6.8 99 ± 23.7 7.9 ± 5 1.44 ± 0.9 0.370.04

TAG (n15) 78 ± 11.9 157 ± 12.8 * 8.7 ± 6.3 1.68 ± 1.2 0.370.04

Diabetes (n5) 88 ± 5.4 204 ± 17.8 * 10.1 ± 7.9 1.84 ± 2.0 0.370.05

EN AYUNO 100 ó 110?

PTOG a todos o a los GAA?

¿HbA1c?

SE DEBERÍA EVALUAR PACIENTES EN HEMODIÁLISIS

LA PRESENCIA DE GAA/TAG O DM NO DIÁGNOSTICADA

Aplicando Nuevo Criterio de Diagnóstico

Alicia Elbert

CEREHA

74 pacientes en hemodiálisis con glucemia 110 mg/dl en ayuna

0

5

10

15

20

25

GAA TAG DIABETES

n5 n15 n5

DIS

GLU

CE

MIA

(%

)

6.7 6.7

20

TAG (n1) DM2 (n3)

CONCLUSIÓN

NO hubo concordancia de la GAA y TAG

La prevalencia disglucemia 33.7%, TAG 20 %

Detección NUEVOS CASO DE DM 6.7%

J Renal Nutrition 2006;16(4):300-303

(New Onset of Diabetes After Dialysis)

Prevalencia de GAA, TAG y DM2 en Pacientes en HD Aplicando

Nuevo Criterio de Diagnóstico

2010 ¿NODAD?

Alicia Elbert

CEREHA

Se detectó DM en 3853 (n 55.487 sin diabetes previa)

AmJNephrol2010;31:239-246

NODAD (New Onset of Diabetes After Dialysis)

Datos de USRDS 135.047 (DM 43%)

18-80 años, HbA1c 6% Seguimiento 3 años

Formulario Medical Evidence Forms y Medicare Institutional Claim Forms

0

2

4

64,6

5,7

1año 2año 3año

Preva

le

nc

ia

N

OD

AD

en

3

a

ño

s

5,6

Incidencia Total 20 /1000 pacientes/año - prevalencia 7.6% Incidencia población general US 6.5 /1000 personas - prevalencia 4.7% en igual período Cohorte n 444 HbA1c 6% prediálisis: 6.8% tuvo NODAD – seguimiento 4.7 2.6 meses

Presentar

NODAD

riesgo de

mortalidad

CEREHA

6,7 % NODAD

Alicia Elbert

CEREHA

NODAD DM 2

PREEXISTENTE NO DM

MUERTE % 49.2 50.6 41.4

CAUSA DE MUERTE %

CARDIOVASCULAR 50.7 54.2 48.4

INFECCIOSA 15.8 15.1 13.6

OTROS 33.5 30.7 38

Diferencia de muerte entre grupos p 0.001

AmJNephrol2010;31:239-246

Luego de 90 días de inicio de HD

Se evaluó la sobrevida de NODAD (52%) y DM (52%) vs NoDM (58%) -p 0.001

NODAD HR MUERTE: 1.2 (95%IC) 1.14 - 1.25

CONCLUSIÓN:

Se observa en la data de URSDS que

la NODAD es un “Contribuyente importante ”

en el aumento de la morbimortalidad en HD

¿deberíamos detectarla?

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0. 1año 2año 3año

Pro

bab

ilid

ad a

cum

ula

de

so

bre

vid

a

Año de inicio de HD

NoDM

NODAD

DIABETES

NODAD (New Onset of Diabetes After Dialysis)

p 0.001

Porqué disglucemia

en ERC

Alicia Elbert

CEREHA

UREMIA

Úrico

Acidosis

Anemia

Alteración

¿Gip / Glp-1?

Aumento receptores de PGA

Aumentó estrés oxidativo

ACTIVACIÓN SRAA

INSULINO

DEFICIENCIA

Catabolismo Insulina

Hiperinsulinismo

INSULINO

RESISTENCIA

ALTERACIONES

LIPÍDICAS

VLDL LDL HDL ApoB

ApoC-III ApoA-1 lp(a)

LA PTH

VITAMINA D

INSULINO

DEFICIENCIA

INSULINO

RESISTENCIA

ALTERACIONES

ADIPO/CITOQUINAS

Leptina adiponectina IL-6

resistina TNF IL-1

ALTERACIONES

HORMONALES

IGF-1 GH ; Glucagon

Cortisol ;cortisona/cortisol

Testosterona ; estradiol ; LH

FSH Prolactina

ANEMIA

Eritropoyetina

ACTIVACIÓN SRAA

¿La ERC deberia ser

considerada un

riesgo para

disglucemia

Alicia Elbert

CEREHA

¿Qué otros factores

favorecen la

diabetes trasplante

Transplantation. 2010 ; 90(8): 861–866.

Síndrome metabólico score

Pre

vale

nci

a N

OD

AT%

p 0.001

HR 1.34 (1.20-1.50)

EDAD: HR 1.34

AFRICANO: HR 1.34

PREDNISONA: HR 1.18

Multivariable

HDL 1.37(1.01-1.85) p0.042

ASOCIACIÓN DE SÍNDROME METABÓLICO Y NODAT

n 640- 57.2% síndrome metabólico pre trasplante

26.4%(6 meses)

31.4% (1 año)

46.3%( 5 año)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

1 2 3 4 5

24.2%

29.3% 31.0%

73.7%

34.8%

CONCLUSION

NODAT con n de componentes SM

Alicia Elbert

CEREHA

Diabetes Care 36:1406–1412, 2013

Am J Transplant 2003;3:178-185

NDT2011;26;1396-1401

Diabetologia 2011;54:1341-1349

Pre-trasplante Post-trasplante

Sin DM ¿? Incidencia acumulada

1 año15-30%

Incidencia acumulada

Luego de un 1 año 4-6 %

Trasplante

La prevalencia de DM POSTRANSPLANTE

9.1%(3 meses) - 16% (1 año) - 24%(3 años) - (n11659)

15.9% (3meses) - 22.1%(6meses) - 23.4% (1año) (n377)

HR 1.54 (p:0.006) cualquier muerte

y

CV HR 1.8 (0.023) vs PTOG normal

¿Qué factores

considerar

para NODAT ?

Am J Transplant 2003;3:178-185 NDT2011;26;1396-1401 Diabetologia 2011;54:1341-1349

PotencialmentePotencialmente modificablesmodificables Hepatitis C CMV Pre Trasplante IGF - TAG Proteinuria Hipomagnesemia

ModificablesModificables Tacrolimus Ciclosporina Corticoides mTor inhibidores Anti CD25(atc. m) OBESIDAD SÍNDROME METABÓLICO

No modificablesNo modificables Edad 40- 45 Sexo masculino¿? Familiar DM HLA A30-B27-B42 HLA mismatch Historia rechazo agudo Donante cadavérico Donante hombre Poli quísticos

Alicia Elbert

CEREHA

CONCLUSIONES

La ERC es generadora de alteraciones del metabolismo de la glucosa, predispone

a “PRE DM” por factores clásicos y no clásicos (vitamina D, PTH, etc.)

Alicia Elbert

CEREHA

Desconocemos su prevalencia e incidencia en nuestro país en diferentes

­ Estadios de ERC 1- 2 – 3 – 4 – 5

­ Modalidades de tratamiento NODAD, NODAT……… peritoneal ¿?

No hay evidencias sobre cual es:

­ El mejor método para la detección de “PRE DM” ó DM desconocida en ER

­ La PTOG parece ser el “indicador” más sensible

Es probable que se trate de un subgrupo con alto riesgo de

morbimortalidad lo que sugiere la importancia de su detección

Clinical Science (2013) 124, 139–152

Micro macro

Albuminuria albuminuria insuf iciencia renal

Normal GAA/TAG Diabetes tipo 2

Nú

me

ro y

fu

nc

ion

es

d

el ri

ñó

nN

úm

ero

y fu

nc

ion

es

de

la

cé

lula

HIPERTROFIA E HIPERFILTRACIÓN

GLOMERULAR

HIPERTROFIA Y PROLIFERACIÓN

DE LAS CÉLULAS PANCREÁTICAS

INFLAMACIÓN

INFLAMACIÓN

GLOMERULOESCLEROSIS

FIBROSIS INTERSTICIAL

PÉRDIDA DE LAS CÉLULAS

FIBROSIS DEL ISLOTE

SIMILITUD ENTRE EL DESARROLLO

DE LA DIABETES Y LA NEFROPATIA POR DIABETES

ALICIA ELBERTCEREHA

El desafío en ambos casos es detectar marcadores

que permitan predecir su aparición…………………..

ENFERMEDAD RENAL POR DIABETES

¿ES LA ALBUMINURIA MARCADOR PRECOZ?

¿QUÉ CAMBIO DE LA HISTORIA DE LA NEFROPATÍA POR DM?

ENFERMEDAD RENAL POR DIABETES

¿Nuevos biomarcadores?

Alicia Elbert

CEREHA

Inicio 2 5 10 20 30

de la diabetes años

+ DISLIPEMIA

HIPERTENSIÓN NON DIPPER

HIPERTROFIA

HIPER FILTRACIÓN

10 29 30 299 300 301 1000 2000 mg/g

PROTEINURIA MICROALBUMINURIA

NEFROPATÍA

INCIPIENTE

NEFROPATÍA

CLÍNICA

I

N

S

U

F

I

C

I

E

N

C

I

A

R

E

N

A

L

PROGRESIVA

DE LA FUNCIÓN RENAL

D

I

A

B

E

T

E

S

CATEGORIAS EXCRECIÓN

mg/24 HORAS RELACIÓN mg/g

ALBUMINURIA /CREATININURIA DENOMINACIÓN ALBUMINURIA

mg/24 horas

A1 30 30 Normal 10 ó

levemente aumentada 10-29

A2 30 - 300 30 - 300 Moderadamente aumentado

A3 300 300 Severamente aumentado

Normal 10

Alicia Elbert

CEREHA

Sin nefropatía

Albuminuria 30-300 mg/g

Albuminuria 300 mg/g

Creatinina muy elevada

ó Terapia de remplazo

2.0%

1.9% a 2.2%

2.8%

2.5% a 3.2%

2.3%

1.5% a 3.0%

1.4%

1.3% a 1.5%

3.0%

2.6% a 3.4%

4.6%

3.6% a 5.7%

19.2%

14.0% a 24.4%

M

U

E

R

T

E

Kidney Int 2003;63:225-232

¿Qué significa

la albuminuria ?

¿Cuál es su

valor

Significativo

de riesgo?

Alicia Elbert

CEREHA

ALBUMINURIA mg / 24 h 0 – 10 10.1- 20 20.1- 30

n 359 131 109

Progresaron Mi % 25.3 47.3 85.3

Mi final mg / 24 horas 66 124 162 255 606 563

Riesgo de desarrollar Mi % 2.34 12.36

OR cardiovascular (IC) 1.9 ( 0.8- 2.5) 9.8 ( 6.7-12.3)

p= 0.0001p= 0.0001

p= 0.001p= 0.001 p= 0.05 ( II vs I )p= 0.05 ( II vs I )

p= 0.05 ( III vs II )p= 0.05 ( III vs II )

SEGUIMIENTO 8.9 SEGUIMIENTO 8.9 1.3 años1.3 años

DIABETES RESEARCH CLINICAL PRACTICE 2000DIABETES RESEARCH CLINICAL PRACTICE 2000

Pacientes con diabetes tipo 2 ( n 599 ) normotensos normoalbuminuricos

LA ALBUMINURIA ES UN VALOR DE RIESGO CONTINUÓ QUE SE INICIA EN

LOS RANGOS POR DEBAJO DE 30 mg/24 HS

Alicia Elbert

CEREHA

ESTUDIO ADVANCE

Riesgo de muerte CV por albuminuria

Hazard Ratio (IC 95%)

macro 5.0

2.0

1.0

0.7

3.0

4.0

Albuminuria (g/mg alcanzada al final del estudio

300 30 3

p para la tendencia0.006

micro normo

¿En qué otra

patología puede

esta presente?

Alicia Elbert

CEREHA

Diabetes Care 2014;37:867–875

Estado inflamatorio

del estrés oxidativo

y ON

Esteato hepatitis

no alcohólica

Síndrome

metabólico Infección

Enfermedad

reumática

Hipertensión

respuesta ON

Hiperlipemia Obesidad

Tolerancia

Alterada de la glucosa

Bacteriana

viral

Artritis

reumatoidea

Enfermedades del

colágeno -vascular

Gota

MICROALBUMINURIA

DEBEMOS AMPLIAR EL ESPECTRO DE LA ALBUMINURIA EN OTROS ROLES

COMO INDICADOR DE INFLAMACIÓN

RESUMIENDO…….

Alicia Elbert

CEREHA

AUMENTA SU PREVALENCIA CON LA EDAD; EN POBLACIÓN GENERAL; HTA; DM.

ALBUMINURIA

ES UN FACTOR DE RIESGO DE ENFERMEDAD MICRO Y MACRO VASCULAR

ES UN MARCADOR DE LESIÓN RENAL EN LA NEFROPATÍA POR DIABETES

SU RIESGO ES CONTÍNUO

en todo los grupos evaluados diabetes, HTA, población general

SU TRATAMIENTO MODIFICA LA EVOLUCIÓN MICRO Y MACROVASCULAR

¿Porqué

lesiona?

Alicia Elbert

CEREHA

CÉLULA

TUBULAR

AJKD2003;41:2:336AJKD2003;41:2:336--342342

TÚBULOTÚBULO

INTERSTICIO

AlbuminuriaAlbuminuria

Albuminuria Albuminuria --

unido componentesunido componentes

InmunoglobulinasInmunoglobulinas

Cadena liviana IGCadena liviana IG

TransferinaTransferina

ApotransferinaApotransferina

CitoquinasCitoquinas

Factores decrecimientoFactores decrecimiento

ComplementoComplemento

Etc ????Etc ????

vaso

macrofago

macrofago

MCP-1

Rantes

IL-8

Fractalkine

Complemento

Componentes

Quimiotácticos

Lípidos

TGF

ET-1

Transformación

Epitelial-mesenquimática

fibroblastos

matriz

linfocitos

lisosomaslisosomas

ALBUMINURIA

lisosomaslisosomas

lisosomaslisosomas

¿Es un

marcador

precoz?

Alicia Elbert

CEREHA

Inicio 2 5 10 20 30

de la diabetes años

D

I

A

B

E

T

E

S

+ DISLIPEMIA

HIPERTENSIÓNNON DIPPER

HIPERTROFIA

HIPER

FILTRACIÓN

10 29 30 299 300 301 1000 2000 mg/g

PROTEINURIAMICROALBUMINURIA

NEFROPATÍA

INCIPIENTE

NEFROPATÍA

CLÍNICA

PROGRESIVA

DE LA FUNCIÓN RENAL

I

N

S

U

F

I

C

I

E

N

C

I

A

R

E

N

A

L

PROGRESIVA

DE LA FUNCIÓN RENAL

¿? ¿?

¿Si regresamos

a la clínica que

observamos ?

Alicia Elbert

CEREHA

NORMO

MICRO

MACRO

1 1 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 Clinic DCCT/EDIC NANHES Clinic UKPDS DEMAND JDDM NEPHRON NDR RIACE NDR NANHES

USA USA USA Australia UK Global Japon Australia Suec ia Italia Suecia USA

2003 2010 2003 2004 2006 2006 2009 2009 2011 2011 2013 2013

105 89 171 109 1132 2546 506 920 407 2959 16 322 575

%

Caramori Kramer MacIsaac RetnakaranMolitch Parving Yokoyama

Thomas Afghahi Penno Afghahi Mottl K I 2014 ;86(1):50-57

¿Esto puede ser por diabetes?

DIABETES MELLITUS Prevalencia de albuminuria con IRC (filtrado 60 ml/min/1.73m2)

Alicia Elbert

CEREHA

< 60 ml/min/1.73m2

No sostenido

< 60 ml/min/1.73m2

sostenido

50%

24%

Normoalbuminuria

Microalbuminuria

macroalbuminuria

Po

rce

nta

je (

%) 42%

8%

16%

61%

DCCT PREVALENCIA DE ERC Y ALBUMINURIA

¿Cuál es entonces

la primera

alteración?

Alicia Elbert

CEREHA

Inicio 2 5 10 20 30

de la diabetes años

D

I

A

B

E

T

E

S

+ DISLIPEMIA

HIPERTENSIÓNNON DIPPER

HIPERTROFIA

HIPER

FILTRACIÓN

10 29 30 299 300 301 1000 2000 mg/g

PROTEINURIAMICROALBUMINURIA

NEFROPATÍA

INCIPIENTE

NEFROPATÍA

CLÍNICA

PROGRESIVA

DE LA FUNCIÓN RENAL

I

N

S

U

F

I

C

I

E

N

C

I

A

R

E

N

A

L

PROGRESIVA

DE LA FUNCIÓN RENAL

¿? ¿?

HIPERTROFIA

HIPER

FILTRACION

¿Si regresamos

a la clínica que

observamos ?

Alicia Elbert

CEREHA

HIPERFILTRADO

2 DS sobre el valor de acuerdo sexo y edad

Diabetes Metabolism 2015;41:5-17

¿Esto puede juegar

un rol en la

progresión?

Alicia Elbert

CEREHA

Forest Plot study investigo la asociación entre hiperfiltrado y progresión N° estudios 10

Test de heterogeneity X2=17.15 p=0.05 I2 48 (95%IC 0-75)% test para Z=2.39 p=0.02

Autores

progresión NO progresión

OR (IC95%) OR (IC95%)

Peso

relativo

(%)HF/NoHF(n)% HF/NoHF(n)%

Hiperfiltrado reduce riesgo de ND Hiperfiltrado aumenta el riesgo de ND

Diabetologia 2009;52:691-697

LOS DM1 CON MAYOR FILTRADO TIENEN 2.7 DE PROGRESAR A NEFROPATIA INCIPIENTE

sin embargo si se compara los que progresan vs no progresan hay mucha heterogeneidad

LA ALBUMINURIA NO ES UNA SEÑAL PRECOZ

¿ ES SIEMPRE PROGRESIVA?

Alicia Elbert

CEREHA

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Tabaei Perkins Hovind Steinke de Boer Gaede Araki Yamada

2001 2003 2004 2005 2011 2004 2005 2005

n micro 16 386 79 22 325 151 21 6 94

12 1 1 1 1 2 2 2

Inc

ide

nc

ia a

cu

mu

lad

a (

%)

Progresa a macro

Sin cambios

Remisión a normo

Remisión relacionada bloqueo RAS

REGRESIÓN

41% (21-64)

Progresión

24%(11-36)

KI 2010;77:57-64 DC2001;24:1560-6

NEJM2003;348:2285-93

NDT2004;19:2784-8 DC2005;28:2733-8

Diabetes2005;54:2983-7

Diabetes2005;54:2164-71

ClinJAmSocNephrol2007;2:461-9

Kidney Int (2014) 86, 50–57

¿ALBUMINURIA REMISIÓN / REGRESIÓN O PROGRESIÓN?

La albuminuria

NO es precoz

NÍ progresiva

¿……….?

Alicia Elbert

CEREHA

Fil

trad

o e

sti

mad

o

Fil

trad

o e

sti

mad

o

Fil

trad

o e

sti

mad

o

Años seguimiento Años seguimiento Años seguimiento

Ejemplo de trayectoria en pacientes con DM1 y proteinuria

n 240 60ml/min seguimiento 5-18años - 50% estables a pesar HTA mal control; el resto 3.5%/año

Variabilidad intraindividual 40%

Variabilidad de ensayos 40%

Variabilidad en la expresión

(concentración, relación creatinina,tiempo de recolección)

Falsos positivos

Fiebre, infección urinaria ,IC, HTA, glucemia,

ejercicio, flujo vaginal, hemturia .etc

Niveles

se relacionan con mayor caída del FG

Discordancia

entre por tratamiento y eventos (Ontarget)

Mayor limitación poco sensible

50 o más % tiene FG sin albuminuria

¿PORQUÉ CAE LA FUNCIÓN ANTES DE LA ALBUMINURIA?

RESUMIENDO ¿ALBUMINURIA?

Alicia Elbert

CEREHA

VASO

SANGUÍNEO

TÚBULO

PROXIMAL

ESPACIO

URINARIO

ANTES DEL DE LA PROTEINURIA

International Journal Nephrology Renovascular Disease 2014;7:107-115

¿QUÉ LESIONA?

17estradiol

circulante

-

Colágeno I/IV

FIBROSIS

GLUCEMIA

LDLox CD36

Hierro

Angiotensinógeno

RAS

AII

FLUJO

O2

-

PGA

ON

RPGA

ADMA

ON

-

-

FLUJO

GLUCOSURIA

SGLT2

SGLT1

TGF-

Lípidos oxidados

Glucosa- PGA ROS

Arresto celular

Apoptosis

Alicia Elbert

CEREHA

KI2011(4) ;79:464-470

SECOND JOSLIN KIDNEY STUDY – DIABETES MELLITUS 1

363 Normoalbuminuria 296 Microalbuminuria 38 SIN DM Mi (más hombres, edad y HbA1c) – seguimiento 2 años

Progresaron 37 (12.5%)

Estable 188 (63.5%)

Regresaron 71 (24%)

296 Mi

2 2 - 3.3 3.4 - 5.6 5.71 U/g cr

39

16

Re

gre

sió

n d

e m

ic

ro

(%

)

NAG

(N-acetil - d-Glucosaminidasa)

p=0.0009

0

5

10

15

20

25

30

35

40

29 29 - 60 1 - 132 132 ng/g cr

36

18

Re

gre

sió

n d

e m

ic

ro

(%

)

KIM (Kidney Injury molecule 1)

p=0.023

BAJOS NIVELES DE KIM Y NAG SE ASOCIARON A REGRESION DE ALBUMINURIA A LOS DOS AÑOS

DICHA REGRESIÓN FUE INDEPENDIENTE CONTROL GLUCÉMICO –TA- IECA

39 36

JERARQUIZANDO EL ROL DE LA LESIÓN TUBULAR TEMPRANA

16 18

Alicia Elbert

CEREHA

QUE LA ALBUMINURIA E INSUFICIENCIA RENAL

SON SECUENCIAL Y ………….. PROGRESIVA

QUE LA ALBUMINURIA Y INSUFICIENCIA RENAL

SON COMPLEMENTARIAS Y NO SIEMPRE PROGRESIVA

DEBERIAMOS CAMBIAR ENTONCES …………………… EL CONCEPTO

POR………………..

NO PODEMOS CONTINUAR CON LA CLASIFICACIÓN

NEFROPATIA INCIPIENTE- CLÍNICA- IRC

DEBEMOS ADAPTAR LA CLASIFICACION A LA CLASIFICACION

ACTUAL DE ENFERMEDAD RENAL

Alicia Elbert

CEREHA

F

I

L

T

R

A

D

O

Riesgo relativo

por filtrado y albuminuria

KDIGO 2009

Albuminuria mg/g

A1 A2 A3

normal y

alto Normal alto

Muy alto y

nefrótico

10 10-29 30-

299 300-1999 2000

G1 Alto y

optimo

105

90-104

G2 Medio 75-89

60-74

G3a Medio-

moderado 45-59

G3b Medio-severo 30-44

G4 Severo 15-29

G5 Falla renal 15

KI 2011;80:17-28

Alicia Elbert

CEREHA

0 500 1000 1500

2000

1500

1000

500

0

Membrana basal glomerular (nM)

Grosor

Me

mb

ran

a b

as

al t

ub

ula

r (

nM

)

Gro

so

r

Relación entre Membrana basal tubular y glomerular

Normotensos hipertensos con DM 1

r=0.67 p 0.001

4.0

3.0

2.0

1.0

1.0 2.0 3.0 4.0

Índice de fibrosis intersticial

Índ

ice

de

ex

pa

ns

ión

me

san

gia

l

Correlacion entre indice de expansión mesangial

y fibrosis intersticial

En pacientes con DM 1 (r =0.80 p 0.0005)

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Rango

normal

Volumen relativo intersticial

0 10 20 30 40

Cre

atin

in

a m

g/d

l

J Clin Invest 1984;74:1143-1155

Pathol Res Pract 1980;167:204-216

KI1991;39:464-475

KI 1999;56:1627-1637

NO HAY DUDA QUE EL TÚBULO SE LESIONA ASÍ COMO EL GLOMÉRULO

Si volvemos a la clinica………………………………………

HIPERGLUCEMIA - DISLIPEMIA

PGA

AII

PKC

NADPH

OXIDASA ROS

DAÑO GLOMERULAR

Albuminuria- adiponectina

Transferrina - Ceruloplasmina

Laminina –

Marcadores podocito

DAÑO TUBULAR

NGAL,NAG,KIM-1,RBP4,

l-FABP, H-FABP,

12 MICROGLOBULINA

RETINOL BINDING PROTEÍNAS

FIBROSIS COLÁGENO IV

TGF--BMP-7

INFLAMACIÓN

MCP-1, IL-6, IL-18

TNF- CD-40

STRESS OXIDATIVO

PENTOSIDINE--8-OHdG

4 HIDOXI2-NONENAL

3NITROTIROSINA PEPTIDO

Lesión

glomerular

Lesión

tubular

ESTRÉS OXIDATIVO

INFLAMACION

FIBROSIS

Advances inChronic Kidney Disease2014;21(3)318-326

¿CUÁL DE ESTOS MARCADORES ES ÚTIL EN LA CLÍNICA……HOY?

Alicia Elbert

CEREHA

MARCADOR MUESTRA TIPO (N) DATOS DESTACADOS REFERENCIA

KIM -1

sangre 1(124) Con proteinuria predice FG (5-15) Sabbisetti

orina 1(63) Se asocia a FG No independiente Albuminuria Nielsen

orina 2(978) Kim/creat asociado a FG no aporta sobre Alb/creat Conway

NAGL

Sangre/orina 1(50) antes MI correlaciona HbA1c y albuminuria Lacquaniti

orina 1(63) Asocia a FG no independiente albuminuria Nielsen

sangre/ orina 2(140) No correlaciona FG Chou

L-FABP

orina 1(1549) l-FABP/creat predijo progresión ND No mejor aLB/creat Panduru

orina 1(277) Predijo progresión albuminuria y muerte Nielsen

orina 1(63) No predijo FG Nielsen

orina 2(618) Se asoció el tercilo superior con FG 50% o 30ml/min Chou

UN MARCADOR DEBE SER:

Nephrology 2010;15:609-616

International journal of Nephrology and Renovascular Disease 2014:7:361-381

CONCLUSIÓN MARCADORES TUBULARES: SON FÁCILES DE MEDIR

PERO NO PARECEN TODAVIA SER SIGNIFICATIVO SUS APORTES

SOBRE LOS MARCADORES EXISTENTES

Fácilmente medible y reproducible

Indicador sensible de lesión y de respuesta al tratamiento

Costo /beneficiosos

Fácil de interpretar

Aditivo a la información de los factores clínicos convencionales

Aplicable a diferentes edades razas y sexo

Alicia Elbert

CEREHA

Am J Kidney Dis 2014;64(4)510-533

Clin Exp Nephrol 2014;18:571-583

Advances in chronic Kidney Disease 2014;21(#)318-326

CONCLUSION

Se detectaron varios marcadores

pero la albuminuria y el filtrado son

todavía a pesar de sus limitaciones

los “gold standard” para categorizar la ER

fenotipo

Genoma transcriptoma proteoma metaboloma

enzimas

DNA RNA Proteínas proteína metabolitos

MEDIO AMBIENTE

EN UN

FUTURO…

……..

Gracias …………. Alicia Elbert

CEREHA