Concentrado de fibrinógeno

Monografía de producto

Concentrado de fibrinógeno

Página

Introducción 2

La fi siología de la coagulación 3

La cascada de la coagulación 3

La función del fi brinógeno en el mantenimiento de la hemostasia normal 4

Niveles de fi brinógeno en personas sanas y en personas 5 con defi ciencias de fi brinógeno

Puntos clave 5

Trastornos de la coagulación asociados con defi ciencia de fi brinógeno 6

Defi ciencia congénita de fi brinógeno 6

Diagnóstico de la defi ciencia de fi brinógeno 7

Enfermedades y trastornos asociados con defi ciencia 8 congénita de fi brinógeno

Tratamiento de las defi ciencias de fi brinógeno 8

Puntos clave 8

Presentación de Riastap® 9

¿Qué es Riastap®? 9

Fabricación, pureza y seguridad vírica 9

Análisis de las mezclas de plasma para fraccionamiento 9

Inactivación/eliminación de virus en el proceso de fabricación 10

Evaluación de la seguridad vírica 11

Formulación del producto acabado 11

Dosis y administración 11

Puntos clave 12

Índice


Página

Estudios preclínicos con Riastap® 13

Estudios preclínicos de farmacocinética y farmacodinámica 13 con Riastap®

Estudio farmacodinámico 13

Estudios de toxicidad 13

Neoantigenicidad 13

Baja trombogenicidad 13

Efi cacia de Riastap® 14

Resultados clínicos 14

Farmacocinética del concentrado de fi brinógeno en humanos 14

Indicadores de la actividad funcional de Riastap® 15

Estudio clínico de la efi cacia y la tolerabilidad de Riastap® en pacientes con afi brinogenemia, hipofi brinogenemia y disfi brinogenemia 16

Puntos clave 16

Seguridad de Riastap® 17

Comparación de la seguridad del PFC, el crioprecipitado y Riastap® 17

Seguridad de Riastap® en ensayos clínicos 17

Farmacovigilancia 18

Puntos clave 18

Uso de Riastap® en la práctica clínica 19

Introducción 19

Indicaciones clínicas 20

Dosis y administración de Riastap® 20

Estudios de casos 20

1. Tratamiento de hemorragias agudas en un paciente con afi brinogenemia congénita 20

2. Embarazo en una paciente con afi brinogenemia congénita 21

Historia de CSL Behring 22

Referencias 23

Apéndice: Ficha técnica 24

2

Introducción

El fi brinógeno, también llamado factor I, es una proteína del plasma sanguíneo que desempeña una función fundamental en el proceso de la coagulación. Cuando se rompe un vaso sanguíneo, se produce una cascada de reacciones enzimáticas que culminan con la transformación del fi brinógeno en fi brina, la principal proteína del coágulo sanguíneo. Los niveles normales de fi brinógeno oscilan entre 1,5 y 4,5 g/l. Los pacientes sin fi brinógeno o actividad detectables presentan afi brinogenemia, y los pacientes con niveles plasmáticos de fi brinógeno por debajo de la normalidad (es decir, < 1,5 g/l) presentan hipofi brinogenemia1.

En los pacientes con defi ciencias congénitas de fi brinógeno, los niveles de esta proteína pueden ser < 0,2 g/l. La ausencia o la disminución de fi brinógeno pueden provocar episodios hemorrágicos de diferente gravedad y difi cultar la formación de coágulos sanguíneos durante la hemorragia.

En la defi ciencia congénita, para controlar o prevenir los episodios hemorrágicos, es necesario incrementar los niveles de fi brinógeno. El nivel objetivo (1 g/l) para acontecimientos menores (como la epistaxis, la hemorragia intramuscular o la menorragia) se debe mantener durante un mínimo de 3 días. El nivel objetivo (1,5 g/l) para acontecimientos mayores (como el traumatismo craneal o la hemorragia intracraneal) se debe mantener durante 7 días2.

Estos pacientes también pueden necesitar tratamiento preventivo con fi brinógeno para evitar la pérdida excesiva de sangre a causa de hematomas, encías sangrantes, hemorragia nasal, menstruación o hemorragia gastrointestinal (GI), genitourinaria (GU) o intracraneal.

En el pasado, la sustitución del factor se basaba en infusiones de plasma fresco congelado (PFC) o crioprecipitado. Estos métodos presentan una serie de inconvenientes, entre los que se incluyen el riesgo de transmisión de virus, posibles reacciones alérgicas graves como respuesta al gran número de sustancias que contienen estos productos3,4, y un tiempo prolongado de descongelación e infusión5.

Una alternativa al PFC y a los crioprecipitados es un concentrado purifi cado de fi brinógeno humano como Riastap®. Riastap® tiene un contenido defi nido de fi brinógeno humano2 y ha sido sometido a un riguroso proceso de fabricación para reducir el riesgo de transmisión de virus. Es fácil de reconstituir y puede administrarse en un volumen manejable, evitando así la sobrecarga de líquidos2.

Esta monografía de producto se ha preparado para resumir los fundamentos que respaldan el uso de Riastap® para al tratamiento y la profi laxis de las hemorragias asociadas con las defi ciencias congénitas de fi brinógeno.

3


La cascada de la coagulación La coagulación sanguínea es un mecanismo complejo. Los primeros modelos de la cascada de la coagulación se dividían tradicionalmente en dos partes: la vía “intrínseca” y la vía “extrínseca”6-8. Sin embargo, esto no se correspondía con las observaciones clínicas en varios aspectos clave y no lograba explicar completamente las vías que llevaban a la hemostasia in vivo.

Para solucionar este problema, se desarrolló un nuevo modelo que hacía hincapié en la interacción entre los factores de la coagulación y la superfi cie celular de las plaquetas8,9. Este modelo consta de cuatro fases consecutivas superpuestas: inicio, amplifi cación, propagación y estabilización, y explica algunos aspectos de la hemostasia que un modelo centrado en las proteínas no puede explicar (fi gura 1).

Inicio: tiene lugar en la superfi cie de las células portadoras de factor tisular (FT), como los fi broblastos y las plaquetas. La fase de inicio empieza con la formación de un complejo entre el FT expuesto como resultado de una lesión en una pared vascular y el factor VII (ya activado) que normalmente está presente en la sangre. Este complejo FVIIa/FT activa el factor X (FX), y a continuación el FXa genera una pequeña cantidad de trombina, que actúa durante la fase de amplifi cación.

Amplifi cación: la pequeña cantidad de trombina generada por el FXa no es sufi ciente para ayudar a la formación de fi brina, pero sí lo es para actuar como señal de amplifi cación para activar las plaquetas.

La trombina generada durante la fase de inicio también activa los factores V, VIII y IX en la superfi cie de las

plaquetas. Esta interacción induce los complejos tenasa y protrombinasa y, fi nalmente, estimula la generación de trombina a gran escala.

Propagación: esta fase tiene lugar cuando se activan las plaquetas. La generación de trombina a gran escala cataliza la conversión del fi brinógeno en fi brina y se forma un coágulo hemostático estable. Este procesotambién lleva a la activación del FXIII, necesario para la última fase.

Estabilización: ocurre cuando la formación de enlaces covalentes cruzados de los polímeros de fi brina hace que el coágulo sea insoluble.

Las fases de este proceso están reguladas con precisión con el fi n de cerrar efi cazmente la lesión vascular, estimular la cicatrización vascular y mantener la permeabilidad vascular. Un reto crucial de la cascada de la coagulación es limitar la hemorragia durante la cirugía o ante un traumatismo.

La fi siología de la coagulación

Figura 1. Cascada de la coagulación. La fase de propagación de la vía incluye la activación del fi brinógeno, que tiene como resultado la formación del coágulo de fi brina.Modifi cada según 8,9

Figura 1. Cascada de la coagulación. La fase de propagación de la vía incluye

FTFT

FT

FT

FT

FT

FT

FT

FTFT

FT

Propagación

Amplificación

VII

X

VPlaqueta

XIII

Protrombina/II

XIII

Fibrinógeno/I

FT

FTVlla

Xa

ro

V

ProtrX

Va

XIIIa

Inicio

X

VIII

Protrombina/II

A

Xa

Estabilización

FVW

FT

FT

FT

P

FT

FTT

VVII

Plaqueta

FT

FTVlla

FVW

FT

IX

FT Vlla

XIII

Fibrinógeno/IFibrinógeno/I

Fibrina(soluble)

XIIIa

Fibrina(insoluble)

FT

IXaVllla

FVW

VI

FT

FFFVW

Vllla

FVW

trProt

X

Vllla

rombina/II

Xa

IX

X

IXa

Xa

Xa

Xla

Va

FVW

III

V

FTFT

XIXa

T VllaT Vlla

V

Xl

Trombina/IIa

Trombina

La cascada de la coagulación8,9

4

La función del fi brinógeno en el mantenimiento de la hemostasia normal El fi brinógeno (factor I de la coagulación) es una glucoproteína soluble con un peso molecular de aproximadamente 340 kDa que se sintetiza en el hígado y que es esencial para la coagulación de la sangre10. El fi brinógeno estimula la agregación plaquetaria. Las plaquetas se agregan uniéndose al colágeno que queda expuesto tras una rotura del revestimiento endotelial de los vasos. Tras su activación, las plaquetas liberan adenosina difosfato (ADP) y tromboxano A2 (TxA2), que activan más plaquetas, lo que hace que se liberen serotonina, fosfolípidos, lipoproteínas y otras proteínas importantes para la cascada de la coagulación. Además de inducir la secreción de estas proteínas necesarias, las plaquetas activadas cambian de forma para adaptarse a la formación del tapón. Para garantizar la estabilidad del tapón plaquetario, inicialmente no compacto, una malla de fi brina da forma y rodea el tapón.

El fi brinógeno existe en forma de dímero formado por tres pares de cadenas polipeptídicas (Aα, Bβ y γ)10. Durante el proceso de coagulación, la trombina separa las cadenas Aα y Bβ de la molécula de fi brinógeno, que intervienen en la liberación de fi brinopéptidos A y B (FPA y FPB, respectivamente). El FPA se separa rápidamente, y la molécula que queda es un monómero soluble de fi brina (fi brina I). La eliminación más lenta del FPB resulta en la formación de fi brina II, que tiene la capacidad de polimerizar los monómeros de fi brina. Estos monómeros de fi brina se agregan espontáneamente en una matriz regular, formando una especie de coágulo de fi brina débil. Además de activar la fi brina, la trombina convierte el factor XIII en factor XIIIa, una transglutaminasa capaz de formar

puentes cruzados en el entramado (fi gura 2). Estos polímeros de fi brina hacen que el coágulo de fi brina sea más elástico y resistente a la fi brinolisis. La fi brina entrecruzada es el producto fi nal de la cascada de la coagulación

y proporciona resistencia a la tracción a un tapón plaquetario hemostático primario, impidiendo mecánicamente la pérdida de sangre en el lugar de la lesión vascular y, al mismo tiempo, ofreciendo estructura a la pared del vaso (fi gura 3)12.

Polimerización de la fibrina

Fibrinógeno

Monómero de fibrina

Dímero de fibrina

Polímero de fibrina

Trombina Fibrinopéptidos AFibrinopéptidos B

Polimerización de la fi brina11

Figura 2. Polimerización de la fi brina. La interacción de los dominios de la fi brina permite la formación de un entramado largo y fi broso. Posteriormente, el coágulo se estabiliza mediante entrecruzamiento. Reproducción autorizada de la fi gura11.

Estructura de un coágulo sanguíneo12

Hematíes

Fibras de fi brina

Agregados plaquetarios

Figura 3. Estructura de un coágulo sanguíneo. Los coágulos están formados por una red ramifi cada de fi bras de fi brina (azul), agregados plaquetarios (violeta) y glóbulos rojos12. Figura reproducida con autorización de Macmillan Publishers Ltd: Nature. 2001;413 (6855). Copyright 2001.

Hematíes

Fibras de fi brina

Agregados plaquetarios

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Niveles de fi brinógeno en personas sanas y en personas con defi ciencias de fi brinógeno La concentración de fi brinógeno circulante en el plasma normal oscila entre 1,5 y 4,5 g/l. Los niveles de fi brinógeno aumentan con la edad y en general se reconoce que son más altos en las mujeres que en los hombres13.

En la última etapa del embarazo y después del parto, los niveles plasmáticos de fi brinógeno aumentan notablemente. El fi brinógeno es una proteína de fase aguda y se ha demostrado ampliamente que aumenta hasta 8 g/l, o incluso más, tras una intervención quirúrgica o durante el posparto14.

En pacientes con defi ciencias congénitas de fi brinógeno, el nivel de esta proteína es considerablemente más bajo o indetectable10. En consecuencia, es necesaria la intervención farmacológica para limitar el riesgo de hemorragia o en el caso de que se produzca una hemorragia aguda.

Puntos clave

• La coagulación sanguínea es parte de un importante mecanismo de defensa del huésped

conocido como hemostasia (el cese de pérdida de sangre a través de un vaso sanguíneo

lesionado).

• La hemostasia implica una cascada de reacciones enzimáticas que fi nalizan con una escisión

proteolítica del fi brinógeno soluble (factor I) para formar fi brina insoluble.

• Los monómeros de fi brina se polimerizan para formar el coágulo de fi brina, y la fi brina se

entrecruza por acción del factor XIIIa para aumentar la estabilidad del coágulo de fi brina.

• Los niveles normales de fi brinógeno varían entre 1,5 y 4,5 g/l.

6

Defi ciencia congénita de fi brinógenoLas enfermedades con defi ciencia congénita de fi brinógeno incluyen la afi brinogenemia (ausencia total o niveles extremadamente bajos de fi brinógeno en plasma), la hipofi brogenemia (concentración reducida de fi brinógeno plasmático) y la disfi brinogenemia (presencia de moléculas de fi brinógeno anómalas o disfuncionales).

La afi brinogenemia es un trastorno homocigótico de la coagulación poco frecuente (se estima que ocurre en 5-10 casos por cada millón de nacimientos) que se transmite por herencia autosómica recesiva15. Las mutaciones se encuentran en los tres genes del fi brinógeno (FGA, FGB y FGG) que codifi can las tres cadenas polipeptídicas Aa, Bb y g16. Este trastorno suele asociarse con hematomas, epistaxis, menorragia, hemorragia GI/GU, hemorragia intracraneal, hemorragia del muñón umbilical, aborto espontáneo, mala cicatrización de heridas y hemorragias tras intervenciones quirúrgicas, traumatismos, procedimientos dentales, embarazo o circuncisión. La hemorragia puede ser espontánea o provocada por un traumatismo leve o una intervención quirúrgica menor, y puede ser de leve a grave, a menudo con largos intervalos asintomáticos15,17. La defi ciencia congénita de fi brinógeno puede controlarse con terapia sustitutiva con fi brinógeno10,18.

Los síntomas de la hipofi brinogenemia suelen ser más leves que los de la afi brinogenemia. Se han identifi cado varias mutaciones de sentido erróneo en los tres genes del fi brinógeno en estos dos trastornos; estas mutaciones provocan una expresión génica anómala (fi gura 4) que puede afectar a la polimerización, el entrecruzamiento o

la unión con la trombina de la fi brina10. Estas enfermedades se manifi estan como una reducción leve o moderada de la concentración de fi brinógeno, o únicamente como una defi ciencia cualitativa con concentraciones normales de fi brinógeno, pero disfuncional.

No se presentan hemorragias espontáneas o son muy poco frecuentes, pero puede producirse hemorragia excesiva asociada a traumatismos o a cirugía. En la tabla 1 se compara la transmisión, el impacto, los niveles de fi brinógeno, los síntomas y el tratamiento de cada una de estas tres enfermedades congénitas15.

Trastornos de la coagulación asociados con la defi ciencia de fi brinógeno

Autosómica recesiva (ambos padres son portadores)

5 cada 10 millones

< 0,2 g/l de plasma Entre 0,2 y 0,8 g/l de plasma Entre 2 y 4 g/l de plasma

Menor que la afibrinogenemia 1 cada 1 millón

Autosómica dominante y recesiva.Solo uno de los padres es portador.Ambos padres son portadores.

– hemorragia del cordón umbilical

– hemorragia cutaneomucosa– hemorragia gastrointestinal– hemorragia intracraneal– hemorragia articular

(en el 20% de los sujetos)

– hemorragia del cordón umbilical– hemorragia cutaneomucosa– hemorragia gastrointestinal– hemorragia intracraneal

(poco frecuente)– hemorragia articular

(en el 20% de los sujetos)

– asintomática– hemorragia cutaneomucosa– hemorragia– trombosis

Autosómica dominante y recesiva. Solo uno de los padres es portador.Ambos padres son portadores.

Afibrinogenemia

Herencia

Impacto

Nivel de fibrinógeno

Síntomas

Tratamiento Fibrinógeno Fibrinógeno Fibrinógeno oanticoagulante

Hipofibrinogenemia Disfibrinogenemia

Tabla 1. Comparación de 3 enfermedades con defi ciencia congénita del fi brinógeno15

Diagramas de cintas del fi brinógeno16

Figura 4. Diagramas de cintas del fi brinógeno. Dominios C-terminal de las cadenas B - (A) y γ(B) para mostrar la ubicación de las mutaciones de sentido erróneo (representadas por bolas) responsables de la afi brinogenemia y la hipofi brinogenemia congénitas.

G414S[74]G434S[95]

W437G[85] D316Y[82]G347R[76]

L363R[91]

R255H[79]G400D[61]

W227C[95]

N345S[99]R376W[54]

T371I[100]

A289V[97]

H307Y[98]

G284R[63]N230H[71]

N230D[96]

C153R[59]

A B

7


Diagnóstico de la defi ciencia de fi brinógeno Los pacientes con hipofi brinogenemia muestran una disminución proporcional del fi brinógeno funcional e inmunorreactivo. La actividad plasmática del resto de los factores de coagulación debería ser normal. En la disfi brinogenemia típica, los niveles de fi brinógeno aparecen como normales si se evalúan mediante inmunoanálisis, pero son bajos si se utiliza un análisis funcional. El estándar de referencia para el diagnóstico de la disfi brinogenemia es la caracterización del defecto molecular.

El diagnóstico inicial de la defi ciencia de fi brinógeno debe hacerse mediante un análisis que mida el fi brinógeno funcional. Una prueba analítica rápida rutinaria (como la prueba de Clauss) puede cuantifi car el fi brinógeno en sangre. Con el método de Clauss, se calcula el tiempo de coagulación en una muestra de sangre diluida en presencia de un exceso de trombina. En estas condiciones, los niveles de fi brinógeno están inversamente correlacionados con el tiempo de coagulación19.

Los análisis automatizados miden los cambios en la turbidez durante la conversión del fi brinógeno en fi brina mediante dispositivos ópticos. Los análisis pueden detectar niveles plasmáticos de fi brinógeno entre aproximadamente 0,5 g/l y 8,0 g/l†.

El fi brinógeno también puede determinarse mediante análisis de sangre total utilizando el método clásico de la tromboelastografía (TEG), desarrollada por primera vez por Hartert en 194820,21. Los dispositivos modernos para el control de la coagulación superan las limitaciones del sistema clásico como el coste, el tamaño del dispositivo y la sensibilidad

a la vibración22, además de varias limitaciones de los ensayos analíticos actuales23. Estos dispositivos incluyen la TEG y la tromboelastometría rotacional (ROTEM), que permiten tiempos de respuesta más rápidos24. Tanto la TEG como la ROTEM evalúan la interacción de los factores de la coagulación y la función plaquetaria, calculando el tiempo hasta la formación inicial de fi brina, la cinética de la formación de fi brina y el desarrollo del coágulo, la fi rmeza máxima y estabilidad del coágulo de fi brina y la lisis del coágulo. En los pacientes con defi ciencia de fi brinógeno, el tiempo de formación del

coágulo (CFT) aumenta y la amplitud máxima (MA) o la fi rmeza máxima del coágulo (MCF) disminuyen. La tabla 2 resume las variables evaluadas con estos dos dispositivos.

También se utilizan otras dos pruebas analíticas de la coagulación para calcular el tiempo que tarda en coagularse la sangre: el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Ambas pruebas dependen de la variable de la formación de fi brina. Estos análisis de la coagulación muestran una cierta prolongación y los resultados varían de un paciente a otro. Tanto el TP como el TTPa no son específi cos para

la determinación del fi brinógeno y no se recomiendan para el diagnóstico de la defi ciencia de esta proteína25. La tabla 3 resume los cambios esperados en las pruebas analíticas realizadas en pacientes con defi ciencia de fi brinógeno. Además, también se pueden realizar diversos inmunoanálisis como el análisis inmunoenzimático (ELISA), la inmunodifusión radial y técnicas de Western blot. No obstante, la realización de estas pruebas puede llevar muchas horas y el inconveniente de los análisis disponibles en el mercado es que miden la concentración de fi brinógeno en vez de su actividad

funcional25.

† Para más detalles de cada uno de los análisis, consulte la información del fabricante del análisis.

Tromboelastografía(TEG)

Tromboelastometría rotacional (ROTEM)

Tiempo de reacción Tiempo de coagulación (TC)

Cinética, ángulo α CFT, ángulo α

MCFAmplitud máxima (AM)

Parámetro

Tiempo hasta la formación inicial de fibrina

Cinética de la formación de fibrina y del desarrollo del coágulo

Resistencia máxima y estabilidad del coágulo de fibrina

FibrinolisisFibrinolisisLisis del coágulo

Tabla 2. Parámetros valorados mediante TEG y ROTEM24

funcional25.

Cambio provocado por la deficiencia de fibrinógeno

Disminución

Disminución o aumento

Aumento

Prueba

Fibrinógeno (p. ej., prueba de Clauss)

TP*

TTPa*

DisminuciónInmunoanálisis

Tabla 3. Resumen de las pruebas analíticas utilizadas

para el diagnóstico de la defi ciencia de fi brinógeno

*No específi cas y no recomendadas para la determinación del fi brinógeno.

8

fi brinógeno en vez de su actividad funcional25. Aunque la determinación de una defi ciencia de fi brinógeno no puede basarse únicamente en los inmunoanálisis, estas pruebas siguen teniendo importancia clínica cuando se realizan conjuntamente con análisis funcionales; en los pacientes con disfi brinogenemia se mostrará una ausencia de fi brinógeno cuando se evalúe mediante análisis funcionales, cuando, en realidad, estos pacientes tienen niveles casi normales de fi brinógeno no funcional.

En situaciones de hemorragia activa, se debería considerar el período entre la extracción de la muestra y el tiempo hasta la disponibilidad de los resultados del análisis, así como el posible efecto de los sustitutos plasmáticos, la hipotermia o la anticoagulación.

Enfermedades y trastornos asociados con la defi ciencia congénita de fi brinógenoClínicamente, los problemas de coagulación asociados con una disminución congénita de fi brinógeno pueden manifestarse durante la cirugía mayor (como la cirugía de derivación cardiopulmonar) o durante hemorragias postoperatorias26,27. Estas hemorragias pueden tener un efecto importante sobre la morbilidad y la mortalidad

del paciente. Los niveles más bajos de fi brinógeno se han asociado con una menor resistencia del coágulo, con una hemorragia excesiva y con la necesidad de transfusión masiva26,28,29.

Tratamiento de las defi ciencias de fi brinógeno En la actualidad, existen tres opciones terapéuticas principales para tratar las hemorragias en pacientes con defi ciencia de fi brinógeno3,30.

Estas son:

La infusión de PFC o de crioprecipitado para la corrección del nivel plasmático de fi brinógeno presenta varios problemas relacionados con la seguridad3,5,17,31:

• Riesgo de transmisión vírica para la mayoría de PFC y crioprecipitados disponibles debido a la ausencia de una fase efi ciente de inactivación/eliminación de virus.

• Infusión de grandes cantidades de proteínas innecesarias (el PFC contiene todas las proteínas plasmáticas; el crioprecipitado contiene grandes cantidades de fi bronectina, factor von Willebrand, factor VIII, factor XIII, macroglobulinas y anafi lotoxinas), lo que puede causar reacciones alérgicas.

• Tienen que descongelarse antes de su uso, lo que comporta más tiempo.

• Sobrecarga de líquidos debido al gran volumen y concentración proteica de estos productos, necesarios para alcanzar y mantener una corrección satisfactoria del fi brinógeno; además, pueden presentarse hiperpotasemia, hipocalcemia y acidosis progresivas debido a la transfusión de grandes volúmenes de PFC31.

• La transfusión debe concordar con las isoaglutininas ABO (PFC y crioprecipitado de un único donante).

• El PFC comporta un riesgo de lesión pulmonar aguda asociada a la transfusión (TRALI) y de otras reacciones inmunológicas agudas. Aunque son relativamente poco frecuentes, son de 5 a 6 veces más frecuentes tras la administración de PFC que en ausencia de transfusión de PFC3,31.

Una alternativa al PFC y a los crioprecipitados es un concentrado purifi cado de fi brinógeno humano como Riastap®. Riastap® tiene un contenido defi nido de fi brinógeno humano2 y ha sido sometido a un riguroso proceso de fabricación para reducir el riesgo de transmisión de virus. Es fácil de reconstituir y puede administrarse en un volumen bastante pequeño, evitando así la sobrecarga de líquidos2.

Estas son:

• Sustitución con crioprecipitado.• Sustitución con PFC.• Sustitución con concentrado de fi brinógeno.

Puntos clave

• Las defi ciencias congénitas de fi brinógeno se pueden manifestar como una ausencia completa de fi brinógeno, niveles reducidos de fi brinógeno, o niveles normales pero disfuncionales de la molécula de fi brinógeno.

• El TEG y el ROTEM son dos dispositivos de análisis de sangre total utilizados para controlar el CFT y la MCF.

• Los niveles normales de fi brinógeno varían entre 1,5 y 4,5 g/l.

• Los niveles bajos de fi brinógeno se asocian a una disminución de la MA de la resistencia del coágulo o de la MCF.

• Existen indicios de que los niveles plasmáticos de fi brinógeno alcanzados mediante infusión de concentrado de fi brinógeno a una dosis de 70 mg/kg son sufi cientes para mejorar la hemostasia, con un buen perfi l de seguridad.32

• El PFC y el crioprecipitado se han utilizado para tratar y prevenir las hemorragias en pacientes con defi ciencia defi brinógeno; ambos necesitan un mayor volumen para ser igual de efectivos, y comportan un mayor riesgo asociado a la tolerabilidad y la carga proteica innecesaria.33

9


¿Qué es Riastap®? Riastap® es un concentrado de fi brinógeno (factor I de la coagulación) purifi cado y normalizado para administración por vía intravenosa. Tras su reconstitución con agua para inyectables, la solución contiene 20 mg de fi brinógeno por ml. Se comercializó por primera vez en Europa en 1986 con el nombre de Haemocomplettan® P. La administración de Riastap® sustituye el fi brinógeno ausente o bajo en pacientes con defi ciencia congénita de fi brinógeno. Actúa como un sustrato fi siológico de la trombina (factor IIa) y se convierte en fi brina, que posteriormente se polimeriza para formar coágulos estables de fi brina por acción del factor XIIIa, cubriendo la necesidad esencial de formación de coágulos en los pacientes con defi ciencia de fi brinógeno34.

Fabricación, pureza y seguridad vírica Selección de donantes35

El plasma original se obtiene mediante plasmaféresis o plasma recuperado a partir de donaciones de sangre total. Es necesario realizar una exploración física a todos los donantes antes de cada donación; esta exploración incluye la detección de marcadores virales mediante análisis serológicos autorizados por la FDA en cada donación y al menos una vez dentro de los 6 meses previos a la donación actual. Solo se admite a los donantes que fi nalizan y superan satisfactoriamente estas pruebas.

Análisis de las donaciones Cada una de las donaciones se somete a pruebas de detección del antígeno de superfi cie de la hepatitis B (HBsAg) y de anticuerpos frente al virus de la inmunodefi ciencia de tipo 1/2 (VIH-1/2) y el virus de la hepatitis C (VHC), realizadas de acuerdo con la monografía Plasma humano para fraccionamiento de la Farmacopea Europea.

Además, se analizan mezclas de muestras de las donaciones para detectar material genómico del virus de la hepatitis A (VHA), el virus de la hepatitis B (VHB), el VHC y el VIH-1, así como para detectar títulos altos de ADN del parvovirus B19 mediante una técnica de amplifi cación de ácido nucleico validada (NAT) utilizando la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) mediante el análisis de minimuestras. Solo se admiten las donaciones que superan los análisis de forma satisfactoria. Cualquier donación que dé positivo para cualquiera de estos marcadores virales o material genómico se descarta y se destruye.

Desde principios de la década de 1990 todas las donaciones de plasma original se mantienen en cuarentena durante al menos 60 días antes de seguir con el proceso de fabricación. Esta cuarentena aumenta la seguridad del plasma original; si durante este período de 60 días el donante muestra una seroconversión y da positivo para un virus, o queda descartado por cualquier otro motivo, la donación conservada se destruye. Esto minimiza el riesgo de que cualquier donación de plasma almacenada de la que se sospeche de forma retrospectiva que contiene virus se incluya en la mezcla para el fraccionamiento.

Análisis de las mezclas para fabricaciónDurante el proceso de fabricación de derivados plasmáticos, se realizan controles en las mezclas en fabricación (las primeras mezclas homogéneas después de la separación del crioprecipitado). Cada mezcla se analiza conforme a los requisitos de la monografía Plasma humano para fraccionamiento de la Farmacopea Europea en referencia al HBsAg, los anticuerpos frente al VIH 1/2 y el ARN del VHC.

Además, solo se liberan las mezclas de plasma para fraccionamiento que no son reactivas para el ARN del VHA, el ADN del VHB, el ARN del VIH-1 y títulos altos de ADN del parvovirus B19.

Por lo tanto, el riesgo de contaminación de las mezclas de plasma para fraccionamiento por parte de patógenos se reduce signifi cativamente gracias a una minuciosa selección de los donantes de plasma y, posteriormente, gracias a un exhaustivo cribado serológico y mediante NAT de las donaciones. Las mezclas para fabricación se liberan únicamente si las pruebas no son reactivas, de acuerdo a la sensibilidad analítica. La validación de los análisis de NAT/PCR se realiza conforme a la directriz CPMP/BWP/390/97 relacionada con las directrices de la EDQM “Validación de la tecnología de amplifi cación de ácidos nucleicos (NAT) para la detección del ARN del virus de la hepatitis C (VHC) en mezclas de plasma” y “Guía para la validación de técnicas de amplifi cación de ácidos nucleicos (NAT) para la cuantifi cación de ADN del virus B19 en mezclas de plasma”.

El proceso de fabricación también incluye la adsorción en Al(OH)

3 para

eliminar los factores del complejo protrombina, seguida de una fase de precipitación en glicina y una segunda fase de adsorción en Al(OH)

3. La

solución es estabilizada y se implementa una fase de inactivación viral específi ca (pasteurización – tratamiento de calor en una solución acuosa estabilizada a +60 °C durante 20 horas) en el proceso de fabricación. Después de una fase de precipitación secuencial en glicina y de la disolución del precipitado, la solución de fi brinógeno purifi cado se dializa y se fi ltra de forma estéril.

Presentación de Riastap®

10

El concentrado estéril se formula con albúmina sérica humana, L-arginina, citrato sódico y cloruro sódico, y la solución a granel fi nal de fi brinógeno se vuelve a esterilizar mediante fi ltración, se introduce en los recipientes fi nales y posteriormente se liofi liza. Las fases seleccionadas han sido validadas de forma independiente en una serie de experimentos in vitro para valorar su capacidad para inactivar y/o eliminar una amplia variedad de virus de diversas características fi sicoquímicas, incluidos los virus envueltos y no envueltos, reduciendo de este modo el riesgo de exposición a agentes infecciosos2,36.

Inactivación/eliminación de virus en el proceso de fabricaciónSe han llevado a cabo estudios de validación vírica para evaluar la capacidad del proceso de fabricación del fi brinógeno de eliminar o inactivar varios virus asociados con el plasma humano.

En los estudios de validación se examinaron los siguientes virus:

• Virus de la inmunodefi ciencia humana de tipo 1 (VIH-1).

• Virus de la diarrea viral bovina (BVDV).

• Virus del herpes simple de tipo 1 (VHS-1).

• Virus de la hepatitis A (VHA), y

• Parvovirus canino (CPV).

El BVDV se utilizó como virus de prueba para el virus de la hepatitis C (VHC); el CPV fue seleccionado como un modelo de virus para el parvovirus B19; y el VHS-1 envuelto se utilizó como modelo de virus no específi co para englobar una serie de propiedades fi sicoquímicas de los virus envueltos.

La tabla 4 muestra la eliminación de virus durante cada fase del proceso de fabricación de Riastap®, expresada como la media del factor de reducción log

10 (LRF)37. El proceso de fabricación

ha mantenido un amplio margen de seguridad vírica durante más de 20 años.

VIH: virus de la inmunodefi ciencia humana;

BVDV: virus de la diarrea viral bovina, modelo para

el VHC;

WNV: virus del Nilo Occidental;

VHS-1: virus del herpes simple de tipo 1;

VHA: virus de la hepatitis A;

CPV: parvovirus canino, modelo para el B19V;

Crioprecipitación NR NR NR (1,6a)b

2,4 2,8(2,8)b (1,5)b NR (0,9)b

NR

≥ 5,7 ≥ 9,1 ≥ 8,3 ≥ 8,1 ≥ 4,3 1,6 ≥ 4,5

≥ 9,6 ≥ 11,2 ND ≥ 9,1 ≥ 6,7 4,4 ND

NR

Pasteurización

Diálisis, filtración estéril y liofilización

Reducción global de virus (log10)

Precipitación en glicina (2 fases posteriores)

Adsorción en Al(OH)3/precipitación en glicina/adsorción en Al(OH)3

Factor de reducción de virus (log10)

Virus envueltos

VIH BVDV WNV VHS-1 VHA CPV B19V

Virus no envueltosFase de fabricación

3,9 2,1 NR (1,0)b1,0 (1,6)b NR

Tabla 4. Inactivación /reducción global de virus (log10) en Riastap®37

B19V: parvovirus B19 humano. a el PRV, como el VHS-1, un virus del herpes,

se reduce mediante crioprecipitación por 1,6

log10

.b No incluido en el cálculo del factor de

reducción de virus acumulado.

NR: no realizado.

ND: no determinado.

11


Evaluación de la seguridad vírica La información sobre seguridad vírica obtenida de datos de farmacovigilancia evidenció la sospecha de solo 16 casos de transmisión de enfermedad infecciosa en un total de 1.034.389 g de concentrado de fi brinógeno distribuido (dosis estándar= 1 g, distribuido entre el 1 de enero de 1986 y el 31 de agosto de 2008). De las 16 sospechas de transmisiones que se notifi caron, se consideró que 15 no estaban relacionadas con Riastap®. En uno de los casos los datos fueron insufi cientes. Véase la tabla 10 (página 18) para más información.

Formulación del producto acabado Riastap® se suministra como un liofi lizado blanco purifi cado en una forma de dosifi cación de 1 g (1 g de fi brinógeno humano). No contiene conservantes. En forma liofi lizada, es estable hasta 60 meses cuando se conserva a temperatura ambiente2. Después de la reconstitución de la sustancia seca con 50 ml de agua (presentación de 1 g) para inyectables, la solución contiene una concentración de factor de coagulación de 20 mg de fi brinógeno por ml para una dosifi cación precisa. La composición cuantitativa del producto fi nal se muestra en la tabla 537.Dosis y administración Riastap® está disponible en una presentación en vial de 1 g para el tratamiento de pacientes tanto adultos como pediátricos2.

El tiempo de reconstitución de Riastap® suele ser de 5 a 10 minutos, y como máximo de 15 minutos, cuando se disuelve en agua a temperatura ambiente, mientras que el tiempo

necesario para descongelar PFC o crioprecipitado es de 30 minutos. Los datos de control de calidad indican que 1 litro de PFC proporciona una media de 2,67 g de fi brinógeno3. La misma cantidad de fi brinógeno puede encontrarse en 133,5 ml de Riastap®. Por lo tanto, esta forma concentrada de fi brinógeno tardaría el 25-50% del tiempo que tardaría en prepararse el PFC (tiempo de reconstitución frente al tiempo de descongelación).

Para un adulto tipo de 70 kg que requiera 4,9 g como infusión inicial

(70 mg/kg), se tardaría ~50 minutos en infundir los 245 ml de Riastap® a una velocidad de 5 ml/minuto, o menos del 15% del tiempo que se tardaría en infundir PFC (~6,5 horas para 1,96 l de PFC), ya que el volumen de infusión es mucho más bajo para el concentrado de fi brinógeno (tabla 6)31.Cuando la sustitución con fi brinógeno es urgente, Riastap® es capaz de reducir el tiempo total de preparación/infusión de los ~422 minutos del PFC a ~60 minutos, a una velocidad de infusión equivalente a 5 ml/minuto.

Estándar oficial

Agua residual (máx. 2%)

900–1.300 mg

400–700 mg

_

200–350 mg

50–100 mg

0–60 mg

F. Eur.

USP, F. Eur.

USP, F. Eur.

USP, F. Eur.

USP, F. Eur.

Principio activo

Estabilizador

Estabilizador

Electrolito

Electrolito

No procede

FunciónConcentración en una dosis de 1 g

Componente

Fibrinógeno humano

Albúmina humana

Clorhidrato de L-arginina

Cloruro sódico

Citrato sódico

Tabla 5. Formulación de Riastap®37

Tiempo de descongelación/tiempo de reconstitución

Concentración de fibrinógeno

Tiempo de infusión

Con una dosis necesaria de 4,9 g de fibrinógeno (1,96 l de PFC y 245 ml de Riastap®) y a una velocidad de infusión de 5 ml/min

30 minutos 5–15 minutos

2,67 g/l 20 g/l

~392 minutos ~49 minutos

Tiempo total de preparación e infusión

~422 minutos 54–64 minutos

PFC Riastap®

Tabla 6. Comparación de la velocidad de aplicación entre Riastap® y PFC31

12

Puntos clave

• Riastap® es un concentrado de fi brinógeno purifi cado y normalizado (con 20 mg/ml de factor de coagulación en un vial reconstituido) que facilita una dosifi cación y un tratamiento de la coagulación precisos.

• El proceso de fabricación de Riastap® incluye una fase especializada y validada de inactivación de virus, además de otras fases para eliminar una amplia variedad de virus envueltos y no envueltos, reduciendo de este modo la exposición potencial de los receptores a agentes infecciosos.

• El tiempo de preparación e infusión de Riastap® es mucho más breve que para una cantidad equivalente de PFC.

13


Estudios preclínicos con Riastap®

Estudios preclínicos de farmacocinética y farmacodinámica con Riastap®

La farmacología preclínica de Riastap® se evaluó en perros Beagle y ratas. Las pruebas toxicológicas adicionales incluyeron pruebas de tolerancia i.v. aguda con la administración de una dosis única en ratones y ratas; pruebas de tolerancia i.v. local, intrarterial (i.a.) y paravenosa (p.v.) en conejos; y pruebas para neoantígenos. Estos experimentos preclínicos demostraron satisfactoriamente la efi cacia, la ausencia de hallazgos toxicológicos, la ausencia de riesgo tromboembólico, una buena tolerabilidad local y la ausencia de neoepítopes37.

Estudio farmacodinámico El efecto de Riastap® (25, 50, 100 y 200 mg/kg) sobre los niveles plasmáticos de fi brinógeno y sobre la coagulación en un modelo de sepsis inducida por lipopolisacáridos (LPS) asociado con coagulación intravascular diseminada (CID) grave fue evaluado en ratas. Debido a la CID grave, los niveles de fi brinógeno disminuyeron de 2,06 g/l a 0,16 g/l. Al mismo tiempo, la TEG mostró una disminución de la amplitud máxima y un aumento del tiempo de reacción. La administración i.v. de 25-200 mg/kg de Riastap® llevó a un aumento signifi cativo dependiente de la dosis de los niveles plasmáticos de fi brinógeno y a una normalización de la TEG. Riastap® fue capaz de restablecer la coagulación defi citaria asociada con la disminución de los niveles de fi brinógeno en el modelo de CID y de disminuir la mortalidad inducida por sepsis a las 6, 10 y 72 horas después de la dosis38.

Estudios de toxicidadSe evaluó la toxicidad aguda de Riastap® mediante la administración i.v. de una dosis única en ratones y ratas. La exploración clínica no reveló indicios patológicos durante el período de observación de 14 días. El aumento de peso corporal de los animales fue normal. Ninguno de ellos murió y su comportamiento clínico fue normal. Las autopsias no revelaron hallazgos anatómicos/patológicos atribuibles a la dosis de fi brinógeno. Riastap® fue bien tolerado y no provocó ninguna reacción adversa con dosis de hasta 1000 mg/kg en los ratones y de hasta 300 mg/kg en las ratas37.

Se investigó la seguridad de Riastap® en seis perros Beagle. Se administró a cada uno de los perros un total de 320 mg/kg por inyección i.v. en la vena yugular y se les observó durante 1 hora. El tratamiento fue bien tolerado; no se observó ningún efecto relevante sobre la circulación, la respiración ni los parámetros hematológicos (hematíes, leucocitos, plaquetas). No se observaron indicios de riesgo tromboembólico37. La tolerabilidad local también se ha demostrado en conejos después de una única inyección i.v., i.a. o p.v. Ninguna de las tres vías de administración provocó cambios clínicos ni histopatológicos en el lugar de la inyección37.

NeoantigenicidadComo ya hemos dicho anteriormente, el proceso de fabricación incluye una fase de calentamiento de 20 horas para inactivar los virus. Se realizó un estudio en conejos para demostrar que esta fase de pasteurización no produjese nuevos determinantes antigénicos en el fi brinógeno. Calentar el producto a +60 oC durante 10 o 20 horas no provocó la producción de anticuerpos frente al agente inmunizante, evaluado mediante la prueba de inmunodifusión de Ochterlony o la prueba de PCA37.

Baja trombogenicidadLa baja trombogenicidad potencial de Riastap® quedó demostrada con el sólido modelo de estasis de Wessler. Se administraron a grupos de cinco conejos 4,0 ml/kg de solución salina isotónica (control negativo), 100 mg/kg de Riastap®, 250 mg/kg de Riastap® o 100 U/kg de actividad de corrección del inhibidor del factor VIII (FEIBA; control positivo). Todos los conejos tratados con solución salina o 100 o 250 mg/kg de Riastap® presentaron puntuaciones de 0 para trombos, lo que indica la ausencia de coagulación detectable, mientras que todos los animales que recibieron FEIBA mostraron indicios de formación de trombos. El uso de este modelo aprobado que utiliza controles tanto positivos como negativos proporciona pruebas del bajo potencial trombogénico de Riastap®39.

14

Resultados clínicosFarmacocinética de Riastap® en humanos Se realizó un ensayo de fase II para evaluar las características farmacocinéticas de Riastap® en pacientes con afi brinogenemia. Se trató a catorce pacientes con una única dosis de 70 mg/kg de concentrado de fi brinógeno. Las muestras de plasma se recogieron antes de la infusión, y a las 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 y 48 horas y a los 4, 6, 9 y 13 días después de la infusión. La semivida terminal del fi brinógeno fue de 3 a 4 días, lo que concuerda con los datos de la literatura, y la mediana de la recuperación in vivo fue del 52,5-97,4%. Tras la administración de una dosis de 70 mg/kg de peso corporal, se observó un aumento del nivel plasmático de fi brinógeno de aproximadamente 1,7 mg/dl. La concentración máxima de fi brinógeno se produjo a los 30 minutos32. Los principales resultados farmacocinéticos obtenidos en este ensayo se resumen en la tabla 7.

En un estudio posterior realizado en 5 pacientes, la infusión de concentrado

de fi brinógeno llevó a la corrección de los valores previamente prolongados del tiempo de trombina (TT) y del TTPa, así como a un marcado incremento en

los valores previamente muy bajos de TP hasta niveles prácticamente normales durante el día posterior a la infusión (tabla 8)40.

Mediana Intervalo

Semivida terminal (horas)

V-ee (ml/kg)

TMR (horas)

tmáx (hh:mm)

Cmáx (g/l) después de 70 mg/kg de peso corporal

IVR incremental (aumento de mg/dl por mg/kg)

AUC (horas/mg/ml)

77,1

52,7

85,9

00:30

1,3

1,7

126,8

55,73–117,26

36,22–67,67

61,14–126,44

–

1,00–2,10

1,3–2,73

81,73–156,40

Variable Valores analíticos

Tabla 7. Principales resultados farmacocinéticos del ensayo de fase II (n = 14)32

AUC: área bajo la curva;

Cmáx: concentración máxima

medida de fi brinógeno;

IVR: recuperación in vivo;

TMR: tiempo medio de residencia;

V-ee: volumen de distribución en estado de equilibrio;

tmáx: tiempo hasta la máxima

concentración plasmática de fi brinógeno.

Valores del tiempo de trombina (TT), tiempo de tromboplastina parcial (TTP) y tiempo de protrombina (TP) determinados antes de la infusión (0), 1 y 4 horas después y 1 y 10 días después de la infusión de ~70 mg/kg de Riastap®

Tiempo TT (s) TTP (s) TP (%)

n Mediana (intervalo) Media ± DE n Mediana (intervalo) Media ± DE n Mediana (intervalo) Media ± DE

01 hora4 horas1 día10 días

66555

120 (118–200)20 (16–27)20 (18–30)24 (21–34)56 (47–120)

146 ± 4221 ± 422 ± 526 ± 5

73 ± 31

66655

200 (120–300)42 (34–48)41 (27–48)47 (36–50)74 (65–85)

207 ± 8142 ± 539 ± 843 ± 774 ± 9

33233

6 (1–9)78 (73–80)84 (77–90)68 (48–74)20 (9–21)

5 ± 477 ± 484 ± 9

63 ± 1417 ± 7

Los valores para cada momento puntual se resumen como mediana con el intervalo y como media ± DE; n = número de pacientes.

Tabla 8. Farmacocinética del concentrado de fi brinógeno40

15


Indicadores de la actividad funcional de Riastap®

La fi rmeza del coágulo es un parámetro funcional que depende de la activación de la coagulación, del contenido de fi brinógeno de la muestra y de la polimerización y entrecruzamiento de la red de fi brina. Los datos de la fi rmeza máxima del coágulo (MCF) han demostrado ser predictivos de coagulopatía clínica.

Se llevó a cabo un estudio farmacocinético para demostrar el aumento de los niveles plasmáticos de fi brinógeno y de la MCF en sujetos con afi brinogenemia a los que se les administró Riastap®32. Los datos de la MCF han demostrado ser predictivos de coagulopatía clínica. Los resultados del estudio demostraron un rápido incremento de los niveles plasmáticos de fi brinógeno durante la hora posterior a la administración de Riastap®, que disminuyeron de forma continua a partir de ese momento (fi gura 5). Los valores de MCF fueron signifi cativamente superiores después de la administración de Riastap® en comparación con los del nivel basal, incrementándose hasta llegar a valores dentro del intervalo de la normalidad (fi gura 6). En conjunto, estos hallazgos sugieren la efi cacia hemostática del producto32.

1,41,31,21,11,00,90,80,70,60,50,4

Niv

eles

de

activ

idad

pla

smát

ica

del f

ibrin

ógen

o (g

L–1)

0,30,20,10,0

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312

0,00,20,40,60,81,01,21,4

0 2 4 6 8 10 12Horas tras la infusión

14 16 18 20 22 24

Niv

eles

de

activ

idad

pla

smát

ica d

el fi

brin

ógen

o (g

L–1)

0

5

10

15

Inte

rval

o no

rmal

:9–2

5 m

m

20 MCF FibTEM (mm)

0 Antes de la infusión 1 hora después de la infusión Cambio medio

*

Firmeza máxima del coágulo

Figura 5. Mediana de la actividad plasmática del fi brinógeno en el tiempo. Los cuadrados representan la mediana de los valores y las barras representan los cuartiles del 25-75%. Figura reproducida con autorización de John Wiley and Sons. Copyright 200932.

Figura 6. Valores de MCF tras la administración de Riastap®. La MCF era cero en el nivel basal, y aumentó hasta 6,5-16,5 mm 1 hora después de la infusión. Modifi cado conforme a 32

*Aumento frente al valor basal P < 0,0001.

16

Estudio clínico de la efi cacia y la tolerabilidad de Riastap® en pacientes con afi brinogenemia, hipofi brinogenemia ydisfi brinogenemiaSe llevó a cabo un estudio retrospectivo de fase IV en 12 pacientes con defi ciencia congénita de fi brinógeno (afi brinogenemia [n = 8], hipofi brinogenemia [n = 3] y disfi brinogenemia combinada con hipofi brinogenemia [n = 1])10. El estudio evaluó la capacidad del fi brinógeno para detener la hemorragia o para evitar una hemorragia excesiva (efi cacia). También determinó la tolerancia de la sustitución con concentrado de fi brinógeno. Se evaluó la efi cacia clínica en 26 acontecimientos hemorrágicos (hemorragia intramuscular o intraarticular, hipermenorrea, lesión leve o moderada, hemorragia GI) y 11 intervenciones quirúrgicas (osteosíntesis, pilorotomía, cirugía dental, amigdalectomía, disección de abscesos, herniotomía, fi jación de la médula espinal). Se determinó que la efi cacia clínica fue buena en los 26 episodios hemorrágicos y en 10 de

las 11 intervenciones quirúrgicas (la efi cacia se consideró moderada en un caso). Asimismo, se registraron 89 infusiones con fi nes preventivos, y todas ellas fueron consideradas efi caces, ya que no se produjo ninguna hemorragia intercurrente. De media,

la concentración plasmática de fi brinógeno aumentó en 1,5 ± 0,5 mg/dl (intervalo 0,8-2,3 mg/dl) por cada mg de fi brinógeno sustituido por kg de peso corporal administrado (tabla 9)10.

Concentr. plasmática de fibrinógeno

Tiempo de trombina

Tiempo de tromboplastina activada

Valor de Quick*

Recuperación in vivo (IVR) (mg/dl por mg/kg)

IVR (%)

1,5 mg/dl (0,8–2,3)

Parámetro analítico Valor mediano (intervalo)

Antes de la infusión

Después de la infusión

10 mg/dl (0–120)

120 s (90–180)

120 s (45–140)

5–12%

145 mg/dl (48–215)

15 s (14–31)

37 s (32–52)

59–95%

59,8% (32,5–93,9%)

Tabla 9. Efi cacia hemostática determinada mediante evaluaciones analíticas10

IVR: aumento en mg/dl por dosis (mg/kg); RIV (%): aumento en porcentaje del aumento esperado

de fi brinógeno.*El intervalo normal del tiempo de coagulación medido en la población sana es

del 70 -120%.

Puntos clave

• Estudios farmacodinámicos preclínicos demuestran que el concentrado de fi brinógeno puede restablecer la coagulación defi citaria asociada con la defi ciencia de fi brinógeno41,42.

• La infusión clínica de concentrado de fi brinógeno lleva a una corrección del tiempo prolongado de trombina y del TTPa, así como a un marcado incremento de los valores del TP hasta niveles prácticamente normales durante el día posterior a la infusión40.

• Se ha demostrado una buena efi cacia clínica, valorada según los episodios hemorrágicos, en un estudio de sustitución con fi brinógeno en pacientes con defi ciencia congénita de fi brinógeno10.

• No se notifi có ninguna hemorragia intercurrente por el uso preventivo de fi brinógeno en pacientes con afi brinogenemia3. La fi rmeza máxima del coágulo, como parámetro sustituto de la estabilidad del coágulo, aumentó de forma signifi cativa con la administración de Riastap®32.

17


Seguridad de Riastap®

Comparación de la seguridad del PFC, el crioprecipitado y Riastap®

Riastap® es seguro y bien tolerado. A

diferencia del uso de crioprecipitado,

no requiere coincidir con serotipo

ABO43. Al contrario que el PFC

o el crioprecipitado, que deben

descongelarse antes de su uso, el

concentrado de fi brinógeno liofi lizado

se reconstituye fácilmente3. La

transfusión de grandes volúmenes

de PFC tiene un riesgo asociado de

sobrecarga de líquidos. El volumen de

infusión más pequeño requerido por

Riastap® puede reducir este riesgo.

Existe un bajo riesgo de

acontecimientos adversos como

reacciones alérgicas y transmisión de

virus asociados con el uso de Riastap®

(tabla 10). Los efectos secundarios

no deseados que pueden presentarse

en raras ocasiones en los sujetos que

reciben Riastap® incluyen reacciones

generalizadas como escalofríos, fi ebre,

náuseas y vómitos. En muy pocos casos

se ha sugerido que la administración

de concentrado de fi brinógeno ha

podido provocar acontecimientos

tromboembólicos, incluidos el infarto

de miocardio, el embolismo pulmonar

y la trombosis venosa profunda. Véase

la tabla 10 (página 18) para más

información. No obstante, también se

han notifi cado episodios trombóticos en

pacientes con defi ciencia congénita de

fi brinógeno sin ninguna administración

de fi brinógeno1. Riastap® no debe

administrarse a pacientes que han

experimentado previamente una

reacción alérgica o anafi láctica a la

administración de fi brinógeno.

Seguridad de Riastap® en ensayos clínicosLa seguridad general de Riastap®

ha sido demostrada en dos estudios

clínicos. En el estudio farmacocinético32,

no se observaron cambios signifi cativos

en la función hematológica (nivel de

hemoglobina, hematocrito, hematíes,

leucocitos y recuento plaquetario),

ni en la función hepática (incluida

la alanina aminotransferasa, la

aspartato transaminasa, la γ-glutamil

transpeptidasa y la fosfatasa alcalina).

Asimismo, no se observaron cambios

signifi cativos en la frecuencia

cardíaca, la presión arterial ni la

temperatura corporal. En este estudio

farmacocinético, dos pacientes

experimentaron cuatro acontecimientos

adversos leves, ninguno de ellos

relacionado con el fármaco en estudio.

En el estudio clínico sobre la efi cacia

y la tolerancia del concentrado de

fi brinógeno humano pasteurizado

en pacientes con afi brinogenemia,

hipofi brinogenemia y disfi brinogenemia,

se administraron 151 infusiones a 12

pacientes que fueron bien toleradas sin

ningún signo de reacciones adversas. En

un paciente con tratamiento preventivo

a largo plazo, 1 infusión (número 56)

de 87 provocó una reacción reversible

de tipo anafi láctico. Las 31 infusiones

siguientes no provocaron ningún signo

de intolerancia10.

Se realizó un estudio de seguridad

vírica (CSL Behring, data on fi le)

en seis pacientes con defi ciencia

congénita de fi brinógeno que no

habían recibido ninguna transfusión

previa. El concentrado de fi brinógeno

(72 inyecciones) se administró según

la necesidad clínica, y se ajustó según

el peso, el grado de defi ciencia de

fi brinógeno y la gravedad de la

hemorragia o seriedad de la lesión o la

intervención quirúrgica. El seguimiento

duró entre 52 y 450 semanas. Todos

los pacientes dieron resultado analítico

negativo para VHB, virus de la hepatitis

no B (NANB) o VIH-1/237.

18

FarmacovigilanciaEntre el 1 de enero de 1986 y el 31 de marzo de 2010, se han distribuido más de 1.350.000 g de concentrado de fi brinógeno (dosis estándar media estimada = 6 g). Solo se recibieron 56 notifi caciones espontáneas de sospechas de reacciones adversas farmacológicas (RAFs) (una media de una notifi cación por aproximadamente 4.000 dosis estándar únicas estimadas de 6 g). Aproximadamente el 95% (53/56) fueron consideradas esperadas/catalogadas. Las tres notifi caciones consideradas no esperadas fueron un caso de dolor en una extremidad, uno de leucocitosis y otro de infi ltración pulmonar. Las RAFs específi cas notifi cadas se muestran en la tabla 10.

Número y causalidad de los casos notificados

4 altamente probables14 posiblemente relacionados3 con datos insuficientes

12 posiblemente relacionados1 con datos insuficientes

15 improbables1 con datos insuficientes

Reacción adversa

Número de casos notificados

Reacción alérgica-alergoide/anafiláctica-anafilactoide (incluidas las reacciones generalizadas como escalofríos, fiebre, náuseas y vómitos)

Acontecimientos tromboembólicos

Sospecha de transmisión de enfermedad infecciosa

21

16

1 improbable2 con datos insuficientes

Ausencia de efecto* 3

13

Tabla 10. Veinticuatro años de farmacovigilancia - reacciones farmacológicas adversas notifi cadas37

*En general, la ausencia de efecto es considerada una RAF catalogada, aunque nunca explícitamente

enunciada en la información sobre seguridad.

Puntos clave

• El concentrado de fi brinógeno no requiere coincidencia con serotipo ABO.

• El concentrado de fi brinógeno presenta un bajo riesgo de sobrecarga de líquidos y de sus complicaciones asociadas.

• El concentrado de fi brinógeno proporciona una alto nivel de seguridad vírica en relación con la transmisión de virus, gracias a la capacidad de reducción vírica inherente al proceso de fabricación.

19


Uso de Riastap® en la práctica clínica

IntroducciónActualmente, existen tres opciones terapéuticas principales para tratar y/o prevenir la hemorragia en pacientes con defi ciencia congénita de fi brinógeno.

Son las siguientes:

• Sustitución con PFC.

• Sustitución con crioprecipitado (fracción I de Cohn).

• Sustitución con un concentrado de fi brinógeno como Riastap®.

Como se ha descrito anteriormente, la infusión de PFC o crioprecipitado para la corrección de los niveles plasmáticos de fi brinógeno presenta varias limitaciones inherentes. Véase la página 8 para más información.

Riastap® es una buena alternativa al PFC y a los crioprecipitados, que evita además sus inconvenientes. El contenido de fi brinógeno en Riastap® está muy concentrado en comparación con el plasma y tiene una alta concentración del componente activo en el producto reconstituido (20 mg de fi brinógeno/ml), por lo que la dosis necesaria de fi brinógeno se puede administrar en un menor volumen que una dosis equivalente de crioprecipitado (0,2-0,3 g de fi brinógeno/bolsa; para una dosis estándar de 2-3 g, se necesitarían un total de 10 bolsas) o

de PFC (0,5 g de fi brinógeno/200 ml/unidad; para una dosis estándar de 2-3 g, se necesitarían de 4 a 6 unidades).

Al mismo tiempo, Riastap® permite una sustitución de fi brinógeno específi ca en pacientes con defi ciencia congénita de fi brinógeno, evitando de este modo la administración concomitante de una alta carga de proteínas plasmáticas no deseadas. Gracias a la minuciosa selección de donantes, al análisis exhaustivo del plasma

humano para el fraccionamiento y a las fases de eliminación e inactivación de contaminantes potenciales (precipitación, adsorción en hidróxido de aluminio, precipitación en glicina y pasteurización) durante el proceso de fabricación, Riastap® ofrece una alto margen de seguridad vírica demostrable mediante la validación del proceso y los datos de vigilancia poscomercialización desde 198637. Las ventajas de Riastap® respecto al PFC o al crioprecipitado se resumen en la tabla 11, a continuación.

Tabla 11. Ventajas del uso de Riastap®

1. No es necesario descongelar el producto.

2. No es necesaria la coincidencia con serotipo ABO.

3. Se evita la infusión de grandes cantidades de proteínas innecesarias (PFC: todas las proteínas plasmáticas; crioprecipitado: incluye grandes cantidades de fi bronectina, factor von Willebrand y factor VIII, FXIII, alfa-macroglobulinas y anafi lotoxinas).

4. No presenta el riesgo de sobrecarga de líquidos que comportan el gran volumen y la concentración proteica que estos productos requieren para alcanzar y mantener una corrección satisfactoria del fi brinógeno.

5. No existe riesgo de hiperpotasemia, hipocalcemia y acidosis progresivasque pueden resultar de la transfusión de grandes volúmenes de PFC.

6. Menor riesgo de transmisión de virus gracias a una efi ciente fase de inactivación/eliminación de virus.

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Indicaciones clínicas*Riastap® es un concentrado de fi brinógeno purifi cado indicado para el tratamiento de la defi ciencia congénita de fi brinógeno2. Un estudio retrospectivo no controlado en pacientes con defi ciencia congénita de fi brinógeno ha mostrado que la sustitución de fi brinógeno está indicada para detener una hemorragia en curso, como profi laxis antes de la cirugía o como tratamiento profi láctico rutinario para prevenir las hemorragias espontáneas10.

Dosis y administración de Riastap®*2 La dosis de Riastap® que se debe administrar y la frecuencia de su administración dependen de la magnitud de la hemorragia, de los valores analíticos y del estado clínico de cada paciente. Se recomienda la determinación del nivel de fi brinógeno del paciente antes y durante el tratamiento con Riastap®.

El nivel crítico de fi brinógeno plasmático por debajo del cual se pueden producir hemorragias es de 100 mg/dl. Los niveles

normales se encuentran en el intervalo de 1,5-4,5 g/l.

El nivel de fi brinógeno circulante no debería superar el límite inferior de la normalidad para minimizar el riesgo de complicaciones tromboembólicas. Si se conoce el nivel de fi brinógeno del paciente, la dosis de fi brinógeno que se debe administrar se calculará de la siguiente manera:

Dosis de fi brinógeno = [nivel objetivo (g/l) - nivel medido (g/l)]*100

(mg/kg de peso corporal) 1,7

Por ejemplo: nivel objetivo = 1,0 g/l; nivel medido= 0,2 g/l

Dosis de fi brinógeno (mg/kg PC) = [1,0-0,2]*100/1,7 = 47,1 mg/kg

Tratamiento de hemorragias agudas en un paciente con afi brinogenemia congénita44

Paciente: hombre griego de 22 años con afi brinogenemia que ingresó con un hematoma intramuscular

postraumático en el muslo izquierdo. Una TC abdominal también reveló un gran hematoma en el iliopsoas izquierdo.

Resultados analíticos: niveles indetectables de fi brinógeno; tiempos de coagulación prolongados; recuento

plaquetario, hematocrito y niveles de hemoglobina normales; bioquímica sanguínea normal, excepto por las enzimas

hepáticas elevadas (transaminasa glutámico-oxalacética sérica, creatina fosfocinasa y lactato deshidrogenasa).

Genética: homocigótica por deleción de una base en el exón 5 de FGA que da como resultado un desplazamiento y

una terminación prematura de la cadena A.

Tratamiento y resultados: el concentrado de fi brinógeno para un objetivo inicial de 0,50 g/l no controló la

hemorragia, y los hematomas siguieron creciendo. Al aumentar el concentrado de fi brinógeno hasta un objetivo de

0,75 g/l con una infusión de 4 g se logró controlar la hemorragia. El paciente permaneció estable después de recibir

6 g de fi brinógeno durante los 3 primeros días. Los niveles hemostáticos se mantuvieron a 0,60-0,80 g/l durante los 3

días siguientes mediante la administración de 4 g de fi brinógeno a intervalos de 12-17 horas. Recibió 2 g adicionales

del factor durante los 3 días siguientes para mantener los niveles en 0,45-0,55 g/l. En ese momento, los hematomas

empezaron a reducirse. Fue dado de alta 10 días después del ingreso, tras recibir un total de 12 g de fi brinógeno.

Caso clínico 1

* Consulte la fi cha técnica completa para obtener más información.

21


La seguridad de Riastap® para su uso durante el embarazo humano no ha sido establecida en ensayos clínicos controlados. La experiencia clínica con el concentrado de fi brinógeno para el tratamiento de complicaciones obstétricas sugiere que no son previsibles efectos

perjudiciales sobre el curso del embarazo o la salud del feto o del neonato.

Se desconoce si Riastap® se excreta en la leche materna. El uso de Riastap® en mujeres en período de lactancia no ha sido investigado en ensayos clínicos. No

puede excluirse un riesgo para el lactante. Se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir o abstenerse de prescribir el tratamiento con Riastap®, teniendo en cuenta el benefi cio de la lactancia para el niño y el benefi cio del tratamiento para la madre.

Embarazo en una paciente con afi brinogenemia congénita45

Paciente: mujer caucásica de ascendencia turca con padres consanguíneos diagnosticada con afi brinogenemia

congénita.

Resultados analíticos: niveles indetectables de fi brinógeno.

Genética: pequeña mutación homocigótica por deleción de la cadena A del fi brinógeno, en el exón 5 (codón Aa

293 [Ser (AGC)] delA.

Antecedentes: durante la infancia y la adolescencia, la paciente recibió infusiones preventivas semanales de

concentrado de fi brinógeno, que limitaron las manifestaciones hemorrágicas a epistaxis y a aparición fácil

de hematomas. Durante los años de menstruación, la paciente recibió 4 g de fi brinógeno cada 14 días ±

anticonceptivos orales para el control de la hemorragia asociada con la ovulación y la menstruación.

Tratamiento y resultados: a la edad de 23 años, la paciente experimentó un dolor pélvico agudo. La ecografía

reveló un quiste ovárico hemorrágico y un embarazo en fase inicial sin diagnosticar. La paciente recibió de 2 a

3 g de concentrado de fi brinógeno cada 1-3 días. Los niveles de fi brinógeno circulante se incrementaron hasta

0,49-0,83 g/l durante el tratamiento. Durante la 7.ª semana de gestación, la ecografía mostró un desarrollo

embrionario anormal y un hematoma retrocoriónico, además del punto más bajo de fi brinógeno plasmático de

0,29 g/l. La pauta de concentrado de fi brinógeno se intensifi có a 3 g en días alternos y el hematoma se reabsorbió

en 6 semanas. La mediana del nivel de fi brinógeno se mantuvo en 0,48 g/l en el 1.er trimestre. La dosis se aumentó

a 4 g en días alternos en el 2.º trimestre, lo que dio como resultado una mediana de fi brinógeno plasmático

de 0,44 g/l en el 2.º y 3.er trimestres. En la semana 38, la paciente fue sometida a una cesárea programada con

soporte de fi brinógeno y dio a luz a una niña sana. No se presentaron complicaciones hemorrágicas ni trombóticas

ni problemas de cicatrización de la herida periparto.

Caso clínico 2

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CSL Behring es un líder mundial de la industria bioterapéutica de proteínas plasmáticas para el tratamiento de enfermedades graves raras. La empresa se centra en la investigación, el desarrollo, la fabricación y la comercialización de bioterapias seguras derivadas del plasma humano o producidas como sus equivalentes recombinantes. Estas proteínas derivadas del plasma reemplazan a componentes ausentes en la sangre, de modo que las personas que sufren estas enfermedades crónicas puedan sobrevivir y llevar una vida más saludable. CSL Behring cuenta con más de 20 años de experiencia clínica en el tratamiento de la coagulación, la cicatrización de heridas y cuidados intensivos. Invertimos en nuevas tecnologías emergentes para desarrollar tratamientos innovadores centrados en el paciente, y nuestro objetivo es seguir mejorando los productos existentes

para incrementar su seguridad, su tolerabilidad y su comodidad35.

El tratamiento de la coagulación tiene como objetivo reemplazar los factores ausentes o defectuosos de la sangre.

El concentrado de fi brinógeno (Haemocomplettan® P) se comercializó en el mercado europeo en 1986 para el tratamiento de pacientes que presentan defi ciencia de fi brinógeno congénita o adquirida. Los datos de vigilancia poscomercialización basados en el uso clínico internacional del concentrado de fi brinógeno (Riastap® y Haemocomplettan® P) durante más de 22 años han proporcionado pruebas sólidas del historial fi able del producto respecto a su efi cacia y su seguridad.

CSL Behring posee y gestiona tres centros punteros de fabricación y cinco centros dedicados a la investigación y el desarrollo. También es propietaria de CSL Plasma, una de las redes de recogida de plasma líderes en el mundo35.

Historia de CSL Behring

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Referencias

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FICHA TÉCNICA1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

RIASTAP 1 g, polvo para solución inyectable o perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Riastap se presenta en forma de polvo para solución inyectable o perfusión, conteniendo por vial, 1 g de fibrinógeno humano.El producto reconstituido con 50 ml de agua para preparaciones inyecta-bles contiene, aproximadamente, 20 mg de fibrinógeno humano /ml.El contenido en fibrinógeno coagulable se determina de acuerdo con la Monografía de la Farmacopea Europea para el fibrinógeno humano.Excipientes con efecto conocido:Sodio por vial: hasta 164 mg (7,1 mmol) Puede consultar la lista completa de excipientes en la Sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICAPolvo blanco para solución inyectable intravenosa o perfusión.

4. DATOS CLÍNICOS4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de hemorragias en pacientes con hipo o afibrinogenemia congénita con tendencia al sangrado.

4.2 Posología y método de administraciónEl tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experien-cia en el tratamiento de trastornos de la coagulación.PosologíaLa dosis y la duración de la terapia sustitutiva dependen de la gravedad del trastorno, de la localización y la magnitud de la hemorragia, así como del estado clínico del paciente.Debe determinarse el nivel de fibrinógeno (funcional) a fin de calcular la dosis individual; asimismo, la cantidad y la frecuencia de administración deben calcularse para cada paciente a través de la medición periódica del nivel de fibrinógeno en plasma y de la continua supervisión del estado clínico del paciente y de otras terapias sustitutivas aplicadas.El nivel normal de fibrinógeno en plasma se sitúa dentro del rango de 1,5 - 4,5 g/l. El nivel crítico de fibrinógeno en plasma por debajo del cual existe la posibilidad de hemorragia es aproximadamente de 0,5 – 1,0 g/l. En caso de cirugía mayor, es indispensable el control de la terapia de sustitución mediante ensayos de coagulación.Dosis inicialSi no se conoce el nivel de fibrinógeno del paciente, la dosis recomendada es de 70 mg por kg de peso corporal, administrados por vía intravenosa.Dosis posteriores El nivel objetivo (1 g/l) para casos leves (p. ej. epistaxis, hemorragia intra-muscular o menorragia) debe mantenerse al menos durante tres días. El nivel objetivo (1,5 g/l) para casos importantes (p. ej. traumatismo craneal o hemorragia intracraneal) debe mantenerse durante siete días.

Dosis de fibrinógeno = [Nivel objetivo (g/l) – nivel medido (g/l)] (mg/kg de peso corporal) 0,017 (g/l por mg/kg de peso corporal)

Dosificación para neonatos, bebés y niñosSe dispone de datos limitados procedentes de estudios clínicos relativos a la dosis de Riastap en niños. Como resultado de estos estudios, así como de una dilatada experiencia clínica con productos que contienen fibrinóge-nos, las dosis recomendadas en el tratamiento de niños son iguales a las recomendadas para los adultos.Método de administraciónPerfusión o inyección intravenosa.Riastap se debe reconstituir según se describe en la Sección 6.6. La solución reconstituida se debe atemperar a temperatura ambiente o a temperatura corporal antes de la administración. Inyectar o perfundir lentamente por vía intravenosa a una velocidad confortable para el paciente. La velocidad de administración (inyección o perfusión) no debe superar los 5 ml por minuto.

4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del producto.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de usoExiste riesgo de trombosis cuando se trata a los pacientes con deficiencia congénita con concentrado de fibrinógeno humano, especialmente si se administran dosis elevadas o repetidas. Los pacientes tratados con concen-trado de fibrinógeno humano deben ser sometidos a un control estricto para detectar signos o síntomas de trombosis.En el caso de pacientes con historial de enfermedad cardiaca coronaria o infarto de miocardio, en pacientes con enfermedad hepática, en pacientes en período perioperatorio o postoperatorio, en neonatos, o en pacientes con riesgo de fenómenos tromboembólicas o coagulación intravascular diseminada, deberá sopesarse el beneficio potencial del tratamiento con concentrado de fibrinógeno plasmático humano frente al riesgo de compli-caciones tromboembólicas. Se procederá con precaución y se realizará un control estricto.En caso de producirse reacciones alérgicas o anafilácticas, se suspenderá

inmediatamente la inyección o perfusión. En caso de choque anafiláctico, se deberán observar las pautas médicas actuales para el tratamiento del choque.En caso de terapia sustitutiva con factores de coagulación en otras defi-ciencias congénitas, se han observado reacciones por anticuerpos, aunque actualmente no existen datos relativos al fibrinógeno.Riastap contiene hasta 164 mg (7,1 mmol) de sodio por vial. Esto corres-ponde a 11,5 mg (0,5 mmol) de sodio por kilogramo de peso corporal del paciente, si se administra la dosis inicial recomendada de 70 mg/Kg de peso. Esto deberá ser tenido en cuenta por los pacientes que estén obser-vando una dieta controlada en sodio.Seguridad víricaLas medidas estándar para prevenir infecciones causadas por el uso de medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humanos incluyen la selección de los donantes, el análisis de las donaciones individuales y de las mezclas de plasma para comprobar la ausencia de marcadores específicos de infección y la inclusión de pasos eficaces para eliminar o inactivar virus durante el proceso de fabricación. A pesar de estas medidas, cuando se administran medicamentos preparados a partir de sangre o plasma huma-nos, no se puede excluir totalmente la posibilidad de transmitir agentes infecciosos. Esto también es válido para virus emergentes o desconocidos y otros patógenos.Las medidas tomadas se consideran eficaces para virus encapsulados como el VIH, el VHB y el VHC y para virus no encapsulados como el VHA.Las medidas tomadas pueden tener un valor limitado frente a virus no encapsulados como el parvovirus B19.El parvovirus B19 puede afectar con especial gravedad a las mujeres gestantes (infección del feto) y a individuos inmunocomprometidos o con aumento de eritropoyesis (por ejemplo, con anemia hemolítica).En los pacientes tratados periódica o repetidamente con medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, se recomienda una vacuna-ción adecuada frente a la hepatitis (A y B).Se recomienda encarecidamente que cada vez que se administre Riastap a un paciente, se deje constancia del nombre del paciente y el número de lote para mantener la trazabilidad entre el paciente y el lote del producto.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacciónHasta el momento no se conocen interacciones del concentrado de fibrinó-geno plasmático humano con otros medicamentos.

4.6 Embarazo y lactanciaEmbarazo:No se han realizados estudios de reproducción en animales con Riastap (ver Seción 5.3). Ya que el principio activo es de origen humano, éste se cataboliza de la misma manera que las proteínas propia del paciente. No es de esperar que estos componentes fisiológicos de la sangre humana provoquen efectos indeseables sobre la gestación o sobre el feto.La seguridad de uso de Riastap en pacientes embarazadas y durante el período de lactancia no se ha establecido en ensayos clínicos controlados.La experiencia clínica con concentrado de fibrinógeno en el tratamiento de complicaciones obstétricas sugiere que no cabe esperar efectos nocivos durante la gestación o para la salud del feto o el neonato.Lactancia: No se sabe si Riastap se segrega con la leche humana. El uso de Riastap en mujeres en periodo de lactancia no ha sido investigado en ensayos clínicos. Un riesgo para el lactante no puede ser descartado. Debe tomarse una decisión entre interrumpir la lactancia o discontinuar el tratamiento con Riastap, frente al beneficio de la lactancia y el beneficio de la terapia para la mujer.Fertilidad:No se disponen de datos sobre la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinasRiastap no tiene efectos sobre la capacidad de conducir y usar maquinaria.

4.8 Reacciones adversasLa experiencia postcomercialización y la literatura científica refieren las siguientes reacciones adversas. Se usan las categorías estandarizadas de frecuencia siguientes:Muy común: ≥ 1/10Común: ≥ 1/100 y < 1/10No común: ≥ 1/1.000 y < 1/100Rara: ≥ 1/10.000 y < 1/1000Muy rara: < 1/10.000 (se incluyen casos descritos una sola vez)No se han informado de reacciones de tipo muy común, común y no común.

Clase de órgano Rara Muy rara

Trastornos del siste-ma inmunológico

Reacciones alérgicas-anafilácticas (como urticaria generalizada, eritema, caídas en la presión sanguínea, disnea)

Trastornos vasculares Episodios tromboem-bólicos, incluyendo infarto de miocardio y embolia pulmonar (ver también Sección 4.4)

Trastornos generales y condiciones del lu-gar de administración

Aumento de la tempe-ratura corporal

Para información sobre seguridad respecto a agentes transmisibles, consul-te la Sección 4.4.


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4.9 SobredosisA fin de evitar una sobredosis, se recomienda el control periódico del nivel plasmático de fibrinógeno durante el tratamiento (ver Sección 4.2).En caso de sobredosis, aumenta el riesgo de desarrollar complicaciones tromboembólicas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, fibrinógeno humano. Código ATC: B02BB01El fibrinógeno humano (factor I de la coagulación), en presencia de la trom-bina, de factor XIII de la coagulación activado (F XIIIa) y de iones calcio, se transforma en una red tridimensional de fibrina estable y elástica que origina la formación del coágulo.La administración de concentrado de fibrinógeno humano ocasiona un au-mento del nivel de fibrinógeno en plasma y puede corregir temporalmente el defecto de coagulación en pacientes con deficiencia de fibrinógeno.En un estudio pivotal de fase II se evaluó la farmacocinética de dosis únicas (ver 5.2 Propiedades farmacocinéticas), asimismo se obtuvieron datos de eficacia usando el criterio indirecto de valoración de la Firmeza Máxima del Coágulo (FMC) y datos de seguridad.El FMC se determinó individualmente, antes (valor inicial) y transcurrida una hora desde la administración de una dosis única de 70 mg/kg p.c. de Riastap. En la determinación por tromboelastografía, Riastap demostró ser efectivo en la potenciación de la firmeza del coágulo, en pacientes con déficit congénito de fibrinógeno (afibrinogenemia). Actualmente, la eficacia hemostática en los episodios agudos de hemorragia y su correlación con la MCF son objeto de verificación a través de un estudio post comerciali-zación.

5.2 Propiedades farmacocinéticasEl fibrinógeno humano es un componente normal del plasma humano y actúa del mismo modo que el fibrinógeno endógeno. La vida media biológica del fibrinógeno en plasma es de 3 a 4 días. En lo que respecta a su degradación, Riastap se comporta del mismo modo que el fibrinógeno endógeno.El producto se administra por vía intravenosa y así presenta biodisponibili-dad inmediata dando lugar a una concentración plasmática equivalente a la dosis administrada. Un estudio farmacocinético ha evaluado la farmacocinética de dosis única antes y después de la administración de concentrado de fibrinógeno humano en pacientes con afibrinogenemia. Este estudio prospectivo multi-céntrico abierto y no controlado se realizó en 5 mujeres y 10 varones cuyas edades oscilaban entre 8 y 61 años (2 niños, 3 adolescentes, 10 adultos). La dosis media fue de 77,0 mg/kg de peso corporal (rango 76,6 - 77,4 mg/kg). Se tomaron muestras de sangre de 15 individuos (14 mensurables) para determinar la actividad fibrinogénica inicial y hasta 14 días después de completar la perfusión. Además, el aumento de la recuperación in vivo (RIV), definida como el máximo aumento en los niveles de fibrinógeno en plasma por mg/kg de peso corporal aplicado, se determinó a partir de niveles ob-tenidos hasta 4 horas después de la perfusión. La mediana de recuperación in vivo adicional (RVI) fue de 1,7 (rango 1,30 – 2,73) mg/dl por mg/kg de peso corporal. La siguiente tabla muestra los resultados farmacocinéticos.

Resultados farmacocinéticos para la actividad fibrinogénica

Parámetro (n=14) Media ± DE Mediana (rango)

t1/2 [h] 78,7 ± 18,13 77,1 (55,73-117,26)

Cmáx [g/l] 1,4 ± 0,27 1,3 (1,00-2,10)

ABC para una dosis de 70 mg/kg [h•mg/ml]

124,3 ± 24,16 126,8 (81,73-156,40)

Parte extrapolada del ABC [%]

8,4 ± 1,72 7,8 (6,13-12,14)

AC [ml/h/kg] 0,59 ± 0,13 0,55 (0,45-0,86)

TMR [h] 92,8 ± 20,11 85,9 (66,14-126,44)

Vss [ml/kg] 52,7 ± 7,48 52,7 (36,22-67,67)

RIV [mg/dl por mg/kg de peso corporal]

1,8 ± 0,35 1,7 (1,30-2,73)

t1/2 = vida media en la eliminación.h = hora Cmáx = concentración máxima en 4 horas ABC = área bajo la curvaAC = aclaramiento TMR = tiempo medio de residenciaVss = volumen de distribución en estado de equilibrioDE = desviación estándarRIV = recuperación in vivo

5.3 Datos preclínicos de seguridadDatos no clínicos, como los estudios con dosis únicas de Riastap y estudios de seguridad farmacológica no ha relevado un riesgo especial para los humanos.

Los estudios preclínicos con dosis repetidas (toxicidad crónica, cancerogeni-cidad y mutagenicidad) son impracticables en modelos animales convencio-nales debido al desarrollo de anticuerpos tras la administración de proteínas humanas heterólogas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS6.1 Lista de excipientes

Albúmina humana, clorhidrato de L-arginina, hidróxido sódico (para ajustar del pH), cloruro sódico, citrato sódico.

6.2 IncompatibilidadesEste producto no debe mezclarse con otros medicamentos, disolventes o diluyentes, exceptuando los mencionados en la sección 6.6. Para la admi-nistración intravenosa de la solución reconstituida a temperatura ambiente se recomienda el uso de un kit estándar de perfusión.

6.3 Período de validez5 años.Tras la reconstitución, su estabilidad físico-química se ha demostrado durante 8 horas a temperatura ambiente (máx. +25 °C). Después de la reconstitución, desde un punto de vista microbiológico y dado que Riastap no contiene ningún conservante, el producto reconstituido debe usarse inmediatamente. Si no se administra inmediatamente, no debe conservarse más de 8 horas a temperatura ambiente. No refrigerar la solución tras la reconstitución.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónConservar el vial por debajo de 25°C. No congelar. Mantener el vial en su envase exterior para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envaseFrascos para perfusión de cristal incoloro, tipo II Ph. Eur., sellados con tapón de goma (bromobutilo), cápsula de aluminio y disco de plástico.Envase de 1 g1 frasco contiene 1 g de fibrinógeno humano

6.6 Precauciones especiales para la eliminación y manipulación Instrucciones generales• La reconstitución y el transvase deben realizarse en condiciones asépti-

cas.• Los productos reconstituidos deben examinarse visualmente para

comprobar que no contiene partículas extrañas ni presentan decoloración antes de administrarlos al paciente.

• La solución debe ser prácticamente incolora o amarillenta, clara a ligeramente opalescente y de pH neutro. No use soluciones turbias o que contengan depósitos

Reconstitución• Atemperar el disolvente y el polvo en los frascos sin abrir a temperatura

ambiente o a temperatura corporal (no superior a 37 ºC).• Riastap se debe reconstituir con agua para preparaciones

inyectables (50 ml, no incluida en la presentación).• Retirar la cápsula del frasco de Riastap dejando expuesta la superficie

central de los tapones de perfusión.• Tratar la superficie del tapón de perfusión con solución antiséptica y dejar

secar.• Transferir el disolvente con un dispositivo de transferencia adecuado al

interior del frasco de perfusión. Procurar la humectación completa del polvo.

• Agitar suavemente el frasco hasta la completa reconstitución del polvo y que la solución se encuentre lista para la administración. Evitar agitar enérgicamente puesto que ello daría lugar a la formación de espuma. La reconstitución completa del polvo tiene lugar en un máximo de 15 minutos (por lo general, de 5 a 10 minutos).

• El producto reconstituido debe administrarse inmediatamente a través de una línea de inyección/perfusión separada.

• Tener cuidado de que no penetre sangre en las jeringas que contienen el producto.

Cualquier cantidad de producto que no se haya usado o cualquier material residual debe eliminarse cumpliendo la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNCSL Behring GmbHEmil-von-Behring-Str. 7635041 MarburgAlemania

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN72.725

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORI-ZACIÓN

8 de Marzo de 2011 ----------------

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTOSeptiembre de 2010

CSL Behring, S.A.RT/1g/FT.01/09.10

CSL Behirng, S.AAv. Països Catalans, 34

08950 Esplugues de Llobregat (Barcelona)Tel. 93 367 18 70Fax 93 367 18 68

www.cslbehring.es

ES/RIA/11-0001

Concentrado de fibrinógeno

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