TRIZIVIR

Abacavir-Lamivudina-Zidovudina

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada una de las tabletas contiene 300 mg de abacavir, como sulfato de abacavir, así como 150 mg de

lamivudina y 300 mg de zidovudina. Las tabletas recubiertas en forma capsular son de color

azul/verde y se encuentran grabadas con el código GX LL1 en uno de los lados.

PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA

Tabletas recubiertas.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Indicaciones

TRIZIVIR es una combinación de tres análogos de nucleósido (abacavir, lamivudina y zidovudina).

Se indica en la terapia antirretrovírica para tratar la infección ocasionada por el Virus de la

Inmunodeficiencia Humana (VIH) en adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad.

Dosis y Administración

La terapia debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección

ocasionada por VIH.

Cuando se indique que debe suspenderse la terapia con alguna de las sustancias activas de TRIZIVIR,

o cuando se requiera reducir la dosificación, existen preparaciones separadas de abacavir (ZIAGEN),

lamivudina (EPIVIR) y zidovudina (RETROVIR).

• Adultos y adolescentes

La dosis recomendada de TRIZIVIR en adultos y adolescentes mayores de 12 años de edad consiste

en una tableta administrada dos veces al día. La formulación TRIZIVIR puede tomarse con o sin

alimentos.

La formulación TRIZIVIR no debe administrarse a adolescentes y adultos cuyos pesos corporales sean

inferiores a 40 kg, ya que al tratarse de una tableta de dosis fijas, es imposible hacer una reducción

en la dosificación.

• Pacientes de edad avanzada

Actualmente no se dispone de datos farmacocinéticos sobre pacientes mayores de 65 años de edad.

Se recomienda tener un cuidado especial en este grupo de edad debido a los cambios asociados con

la edad, como la disminución de la función renal y la alteración en los parámetros hematológicos.

• Insuficiencia renal

Es posible que se requiera hacer una reducción en la dosificación de lamivudina o zidovudina en los

pacientes que padezcan insuficiencia renal. Por tanto, es recomendable administrar preparaciones

separadas de abacavir, lamivudina y zidovudina a los pacientes con una función renal deteriorada

(depuración de creatinina inferior a 50 ml/min) (véase Farmacocinética).

• Insuficiencia hepática

Se pueden requerir ajustes en la dosificación tanto de abacavir como de zidovudina en pacientes con

insuficiencia hepática leve (grado A de Child-Pugh). Como no es posible la reducción de la dosis

con TRIZIVIR, se deben usar las preparaciones separadas de ZIAGEN, EPIVIR y RETROVIR

cuando se considere necesario. No se recomienda TRIZIVIR en pacientes con insuficiencia hepática

moderada y grave (grados B o C de Child-Pugh) (véase Farmacocinética – Poblaciones especiales).

• Ajustes de dosificación en los pacientes con efectos adversos hematológicos

Es posible que se requiera realizar ajustes en la dosificación de zidovudina si los niveles de

hemoglobina descienden a un valor inferior a 9 g/dl ó 5.59 mmol/l, o si el recuento de neutrófilos

desciende a un valor inferior a 1.0 x 109/l (véanse Contraindicaciones y Advertencias y

Precauciones). Por tanto, se deberán administrar preparaciones separadas de abacavir, zidovudina y

lamivudina a estos pacientes.

Contraindicaciones

La formulación TRIZIVIR se contraindica en aquellos pacientes con hipersensibilidad conocida a

TRIZIVIR o a cualquiera de sus componentes (abacavir, lamivudina o zidovudina), o a cualquiera de

los excipientes de la formulación TRIZIVIR en tabletas.

Debido al ingrediente activo zidovudina, TRIZIVIR se contraindica en los pacientes con recuentos de

neutrófilos anormalmente bajos (< 0.75 x 109/l), o niveles de hemoglobina anormalmente bajos (<

7.5 g/dl ó 4.65 mmol/l) (véase Advertencias y Precauciones).

Advertencias y Precauciones

Hipersensibilidad al abacavir (véase también Efectos Adversos)

Abacavir está asociado con un riesgo de reacciones de hipersensibilidad (RHS)

caracterizadas con fiebre y/o erupción cutánea con otros síntomas que indican una

implicación de múltiples órganos. Las RHS pueden poner en riesgo la vida y en casos

inusuales pueden ser mortales cuando no se tratan correctamente. El riesgo de que ocurra

una RHS por abacavir aumenta significativamente en pacientes con resultados positivos en

la prueba del alelo HLA-B*5701. No obstante, las RHS por abacavir se han reportado con

menor frecuencia en pacientes que no poseen este alelo.

Se debería cumplir con lo siguiente:

• La evaluación del estado de HLA-B*5701 debería considerarse antes de iniciar el

tratamiento con abacavir y también antes de reiniciar el tratamiento con abacavir

en pacientes con estado HLA-B*5701 desconocido que toleraron el abacavir

previamente.

• TRIZIVIR no se recomienda para su uso en pacientes con el alelo HLA-B*5701 ni

es pacientes con sospecha previa de RHS por abacavir mientras tomaban cualquier

otro medicamento con abacavir (e.g. ZIAGEN , KIVEXA, TRIUMEQ) sin importar

la condición de HLA-B*5701.

• Se le deberá recordar a cada paciente leer el panfleto para el paciente incluido en

el empaque de TRIZIVIR. Se les debería recordar la importancia de tomar la Tarjeta

de alerta incluida en el empaque y conservarla en todo momento.

• En cualquier paciente tratado con TRIZIVIR, el diagnóstico clínico de sospecha de

reacción de hipersensibilidad debe ser la base de la toma de decisiones clínicas.

• TRIZIVIR debe detenerse sin retraso, incluso en la ausencia del alelo HLA-

B*5701, si se sospecha de RHS. El retraso para detener el tratamiento con ZIAGEN después del inicio de la hipersensibilidad podría resultar en una reacción de riesgo para la vida.

• Se les deberá indicar a los pacientes que han experimentado reacciones de

hipersensibilidad, eliminar sus tabletas restantes de TRIZIVIR con el fin de evitar

reiniciar el abacavir.

• Reiniciar productos que contienen abacavir después de RHS por abacavir puede resultar en un reinicio rápido de los síntomas en horas y podría incluir hipotensión de riesgo para la vida y muerte.

• Sin importar el estado de HLA-B*5701 del paciente, si se ha descontinuado el tratamiento con cualquier producto que contiene abacavir por cualquier razón y reiniciar el tratamiento con abacavir está en consideración, la razón para descontinuar debe establecerse. Si RHS no puede descartarse, TRIZIVIR o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (e.g. ZIAGEN , KIVEXA, TRIUMEQ) no debe reiniciarse.

• Si se descarta una reacción de hipersensibilidad, los pacientes pueden reiniciar el

TRIZIVIR. Pocas veces, los pacientes que detuvieron el tratamiento con abacavir

por otras razones además de los síntomas de RHS también experimentaron

reacciones que ponen en peligro su vida a horas de reiniciar el tratamiento con

abacavir (ver la Sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas).

Los pacientes deben estar conscientes de que RHS puede ocurrir al reiniciar

TRIZIVIR o cualquier otro medicamento que contenga abacavir (e.g. ZIAGEN,

KIVEXA, TRIUMEQ) y que reiniciar el TRIZIVIR o cualquier otro medicamento

que contenga abacavir (e.g. ZIAGEN ,KIVEXA, TRIUMEQ) debería asumirse sólo

si puede accederse rápidamente a la atención médica.

Descripción Clínica del RHS por abacavir:

Las RHS por abacavir se han caracterizado bien por medio de estudios clínicos y durante

el seguimiento posterior a la comercialización. Los síntomas suelen aparacer durante

las primeras seis semanas (tiempo medio de inicio 11 días) del inicio del tratamiento

con abacavir, aunque estas reacciones pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento.

Casi todas las RHS por abacavir incluyen fiebre o exantema, o ambas cosas, como parte

del síndrome.

Otros signos y síntomas que se han observado como parte de las RHS por abacavir incluyen

síntomas respiratorios y gastrointestinales, que podrían llevar a un diagnóstico equivocado de RHS como enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis) o gastroenteritis (ver Reacciones adversas, Descripción de reacciones adversas

seleccionadas). Los síntomas relacionados con RHS empeoran si se continúa con la terapia

y pueden llegar a ser potencialmente mortales. Estos síntomas suelen resolverse al

suspender la terapia con abacavir.

• Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis

Se han comunicado casos de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, con inclusión de

casos mortales, al usar análogos de nucleósido antirretrovíricos, ya sea solos o en combinación,

incluyendo abacavir, lamivudina y zidovudina. La mayoría de estos casos ha tenido lugar en mujeres.

Las manifestaciones clínicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica incluyen debilidad

generalizada, anorexia y pérdida de peso súbita e inexplicable, así como síntomas gastrointestinales

y síntomas respiratorios (disnea y taquipnea).

Se debe tener precaución al administrar TRIZIVIR, particularmente a los que se sabe exhiben factores

de riesgo de padecer enfermedades hepáticas. Se debe suspender el tratamiento con TRIZIVIR en

cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran la presencia de

acidosis láctica con o sin hepatitis (que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de

elevaciones muy notables en los niveles de aminotransferasas).

• Lipoatrofia

El tratamiento con zidovudina se ha asociado con pérdida de grasa subcutánea. La incidencia y

gravedad de la lipoatrofia están relacionadas con la exposición acumulativa. Esta pérdida de grasa es

más evidente en la cara, extremidades y nalgas, y sólo puede ser parcialmente reversible y la mejoría

puede tomar varios meses cambiando a un régimen libre de zidovudina. Los pacientes debe ser

regularmente evaluados para signos de lipoatrofia durante la terapia con zidovudina y otros productos

conteniendo zidovudina (Combivir y Retrovir), y si es factible se debería cambiar la terapia a un

régimen alternativo si se sospecha el desarrollo de lipoatrofia.

• Lípidos séricos y glucosa en sangre

Los niveles de lípidos séricos y glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral.

El control de la enfermedad y los cambios en el estilo de vida también pueden ser factores

contribuyentes. Se debe tener en consideración la medición de los niveles de lípidos séricos y glucosa

en sangre. Las alteraciones de lípidos deben ser manejadas apropiadamente de acuerdo a la clínica.

• Efectos adversos hematológicos

Se puede esperar que los pacientes que reciben tratamiento con zidovudina presenten anemia,

neutropenia y leucopenia (de ordinario secundaria a la neutropenia). Estos trastornos ocurren con

mayor frecuencia cuando se administran dosis superiores de zidovudina (1200-1500 mg/día) y en

pacientes que exhiben una reserva medular deficiente antes del tratamiento, particularmente aquellos

con enfermedad por VIH en etapa avanzada. Por tanto, se deben vigilar cuidadosamente los

parámetros hematológicos (véase Contraindicaciones) en los pacientes que reciben tratamiento con

TRIZIVIR.

De ordinario, estos efectos hematológicos no se observan antes de transcurrir de cuatro a seis semanas

de terapia. Por lo general, en aquellos pacientes que presentan enfermedad sintomática por VIH en

etapa avanzada, es recomendable realizar análisis de sangre cuando menos cada 2 semanas, durante

los primeros 3 meses de terapia, y cuando menos una vez al mes en lo sucesivo. En los pacientes que

padecen enfermedad por VIH en etapa temprana, casi no se presentan efectos adversos

hematológicos. Dependiendo del estado general del paciente, los análisis de sangre pueden realizarse

con menor frecuencia, por ejemplo cada mes o cada tres meses.

Es posible que se requiera realizar un ajuste adicional en la dosificación de zidovudina, en caso de

que se presente una mielodepresión o anemia severa durante el tratamiento con TRIZIVIR, o en

aquellos pacientes con un deterioro medular preexistente, como por ejemplo, niveles de hemoglobina

< 9 g/dl (5.59 mmol/l) o recuentos de neutrófilos < 1.0 x 109/l (véase Dosis y Administración). Como

no es posible realizar ajustes en la dosificación de TRIZIVIR, deberán emplearse preparaciones

separadas de abacavir, zidovudina y lamivudina

• Pancreatitis

En raras ocasiones se han observado casos de pancreatitis en algunos pacientes tratados con abacavir,

lamivudina y zidovudina. Sin embargo, no es claro si estos casos se debieron a los productos

farmacéuticos o a la enfermedad por VIH ya existente. Se debe interrumpir inmediatamente el

tratamiento con TRIZIVIR si surgen signos o síntomas clínicos, o anormalidades de laboratorio, que

sugieran la existencia de pancreatitis.

• Pacientes coinfectados por el virus de hepatitis B

Las pruebas clínicas, así como el uso comercial de la lamivudina, han mostrado que algunos pacientes

que padecen enfermedad crónica ocasionada por el virus de hepatitis B (VHB) pueden experimentar

indicios clínicos, o de laboratorio, de hepatitis recurrente a la suspensión de la terapia con lamivudina,

lo cual podría tener consecuencias más severas en aquellos pacientes con enfermedad hepática

descompensada. Si se suspende la administración de TRIZIVIR en los pacientes coinfectados con el

virus de hepatitis B, debe considerarse una vigilancia periódica tanto de las pruebas de función

hepática como de los marcadores de replicación del VHB.

• Pacientes coinfectados por el virus de Hepatitis C:

Al administrar zidovudina como parte del régimen utilizado en el tratamiento del VIH, se han

notificado casos de exacerbación de anemia ocasionada por la administración de ribavirina. Sin

embargo, aún no se ha dilucidado el mecanismo exacto.

Por tanto, no se recomienda administrar ribavirina y zidovudina de manera concomitante y, si esto ya

se encuentra establecido, se debe contemplar un reemplazo de la zidovudina en un régimen

terapéutico antirretrovírico de combinación (ART por sus siglas en inglés) ya establecido. Esto es

particularmente importante en pacientes con antecedentes conocidos de anemia inducida por la

administración de zidovudina.

• Síndrome de Reconstitución Inmunológica

En aquellos pacientes infectados por el VIH, que presentan una deficiencia inmunitaria de grado

severo al momento de iniciar la terapia antirretrovírica (TAR), puede ocurrir una reacción

inflamatoria, o infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, que ocasionen serios trastornos

clínicos o un agravamiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se observan dentro de las

primeras semanas o meses posteriores a la iniciación de la TAR. Ejemplos importantes son la retinitis

citomegalovírica, infecciones micobacterianas generalizadas o focales, o ambas, así como neumonía

ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci (a menudo referido como NPC). Se debe evaluar, sin

demora alguna, cualquier síntoma inflamatorio que se presente y, cuando sea necesario, iniciar un

tratamiento. Se ha reportado la presentación de enfermedades autoimmunes (tales como la

enfermedad de Graves, polimiositis y el síndrome de Guillain-Barre) durante las fases iniciales de la

reconstitución inmunitaria, sin embargo, el tiempo de aparición es mas variable, y puede ocurrir

muchos meses después del inicio del tratamiento y algunas veces pueden ser de presentación atípica.

• Infecciones oportunistas

Los pacientes que reciben TRIZIVIR, o cualquier otra terapia antirretrovírica, aún pueden desarrollar

infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección ocasionada por el VIH. Por tanto,

todos los pacientes deben permanecer bajo observación clínica cercana de médicos experimentados

en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.

• Transmisión de la infección

Se debe advertir a los pacientes que no se ha probado que la terapia antirretrovírica actual, incluyendo

TRIZIVIR, prevenga el riesgo de transmisión del VIH a otros sujetos a través del contacto sexual o

por contaminación sanguínea. Se deben seguir tomando precauciones adecuadas.

• Medicamentos concomitantes

Se debe advertir a los pacientes que no deben emplear concomitantemente medicamentos

autoadministrados (véase Interacciones).

• Ajuste en la dosificación

En los casos en que se requiera realizar ajustes en la dosificación, deberán administrarse

preparaciones separadas de abacavir, lamivudina y zidovudina. En estos casos, los médicos deberán

consultar la información individual sobre prescripción de estos medicamentos.

• Infarto de Miocardio

Varios estudios epidemiológicos y observacionales, han reportado una asociación con el uso de

abacavir y el riesgo de infarto al miocardio. Los metanálisis de ensayos controlados aleatorios no han

observado ningún exceso de riesgo de infarto al miocardio con el uso de abacavir. Hasta la fecha no

existe un mecanismo biológico establecido que explique un aumento potencial del riesgo. En su

totalidad, los datos disponibles de los estudios observacionales y de los ensayos clínicos controlados

muestran inconsistencia y por lo tanto la evidencia de una relación causal entre el tratamiento con

abacavir y el riesgo de infarto al miocardio no es concluyente.

Como medida precautoria, se deberá contemplar el riesgo subyacente de cardiopatía coronaria al

prescribir terapias antirretrovirales, incluyendo abacavir, y tomar las medidas necesarias para

minimizar todos los factores de riesgo modificables (p.ej., hipertensión, hiperlipidemia, diabetes

mellitus y tabaquismo).

Interacciones

Los estudios clínicos han demostrado que no se presentan interacciones clínicamente significativas

entre el abacavir, la zidovudina y la lamivudina. Como la formulación TRIZIVIR contiene abacavir,

lamivudina y zidovudina, existe la posibilidad de que cualesquier interacciones identificadas

individualmente con estos agentes tengan lugar al administrar TRIZIVIR.

Las interacciones que se listan a continuación no deben considerarse exhaustivas, pero son

representativas de las clases de medicamentos con los cuales debe tenerse precaución.

Efecto de Abacavir sobre la Farmacocinética de Otros Agentes

In vitro, abacavir no demostró una inhibición, o demostró una inhibición débil del transportador de

fármacos transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, proteína resistente del

cáncer de mama (BCRP por sus siglas en inglés) o P-glicoproteína (Pgp) e inhibición mínima de

transportador de cationes orgánicos 1 (OCT1), OCT2 y proteína asociada de resistencia multifármaco

2-K (MATE2-K). Abacavir, por lo tanto, no se espera que afecte las concentraciones plasmáticas de

fármacos que sean sustratos de estos transportadores de fármacos.

Abacavir es un inhibidor de MATE1 in vitro, sin embargo, abacavir tiene bajo potencial para afectar

las concentraciones plasmáticas de sustratos de MATE1 a exposiciones terapéuticas del fármaco

(hasta 600 mg).

Efecto de Otros Agentes sobre la Farmacocinética de Abacavir

In vitro, abacavir no es un sustrato de OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1,

MATE2-K, proteína asociada de resistencia multifármaco 2 (MRP2) o MRP4, por lo tanto, fármacos

que modulan estos transportadores no se espera que afecten las concentraciones plasmáticas de

abacavir.

Aunque abacavir es un sustrato de BCRP y Pgp in vitro, estudios clínicos no demostraron cambios

clínicamente significativos en la farmacocinética de abacavir cuando se co-administra con

lopinavir/ritonavir (inhibidores Pgp y BCRP).

Interacciones pertinentes al abacavir

Con base en los resultados de los experimentos realizados in vitro y las vías metabólicas principales

conocidas del abacavir, el potencial de interacciones mediadas por el citocromo P450 con otros

medicamentos que impliquen al abacavir es bajo. El abacavir no muestra potencial de inhibición del

metabolismo mediado por la enzima 3A4 del citocromo P450. También se ha observado in vitro que

el abacavir no inhibe a las enzimas CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6. En estudios clínicos, no se ha

observado inducción alguna del metabolismo hepático. Por tanto, existe poco potencial de que surjan

interacciones con antirretrovíricos inhibidores de la proteasa y otros medicamentos metabolizados

por enzimas importantes del P450.

Etanol: El metabolismo del abacavir se altera al usar etanol en forma concomitante, lo que da lugar

a un aumento en el ABC del abacavir de aproximadamente un 41%. Estos hallazgos no se consideran

clínicamente significativos. El abacavir carece de efectos sobre el metabolismo del etanol.

Metadona: En un estudio farmacocinético, la coadministración de 600 mg de abacavir, dos veces al

día con metadona, mostró una reducción de 35% en la Cmáx de abacavir, así como una demora de

una hora en el tmáx, pero el ABC permaneció inalterada. Los cambios en la farmacocinética del

abacavir no se consideran clínicamente relevantes. En este estudio, el abacavir aumentó la depuración

sistémica media de la metadona en un 22%. No se considera que este cambio sea clínicamente

relevante para la mayoría de los pacientes, aunque en ocasiones puede requerirse una retitulación de

la dosis de metadona.

Retinoides: Los compuestos retinoides, como la isotretinoína, se eliminan a través de la

deshidrogenasa alcohólica. Es posible que se presente alguna interacción con el abacavir, pero no se

ha estudiado.

Efecto de Lamivudina sobre la Farmacocinética de Otros Agentes

In vitro, lamivudina no demostró o lo hizo débilmente inhibición de los transportadores OATP1B3,

BCRP o Pgp, MATE1, MATE2-K o OCT3. Lamivudina, por lo tanto, no se espera que afecte las

concentraciones plasmáticas de los fármacos que son sustratos de estos transportadores.

Lamivudina es un inhibidor de OCT1 y OCT2 in vitro con valores IC50 de 17 y 33 uM,

respectivamente, sin embargo lamivudina tiene bajo potencial para afectar las concentraciones

plasmáticas de los sustratos de OCT1 y OCT2 a exposiciones terapéuticas del fármaco (hasta 300

mg).

Efecto de Otros Agentes sobre la Farmacocinética de Lamivudina

Lamivudina es sustrato de MATE1, MATE2-K y OCT2 in vitro. Trimetoprim (un inhibidor de estos

transportadores) han demostrado que aumentan las concentraciones plasmáticas de lamivudina, sin

embargo, esta interacción no se considera clínicamente significativa ya que no se necesita ajuste de

lamivudina.

Lamivudina es un sustrato del transportador de captación hepática OCT1. Debido a que la

eliminación hepática juega un papel menor en la depuración de lamivudina, las interacciones

farmacológicas debidas a la inhibición de OCT1 son improbables que tengan significancia clínica.

Lamivudina es un sustrato de Pgp y BCRP, sin embargo, debido a su alta biodisponibilidad es

improbable que estos transportadores jueguen un papel significativo en la absorción de lamivudina.

Por lo tanto, la co-administración de fármacos que son inhibidores de estos transportadores de salida

es improbable que afecten la disponibilidad y eliminación de lamivudina.

Interacciones pertinentes a la lamivudina

La probabilidad de que se presenten interacciones metabólicas con la lamivudina es baja, ya que tanto

la fijación a proteínas plasmáticas como el metabolismo son limitados y, además, hay lugar a una

depuración renal casi completa. Se debe considerar la posibilidad de que se presenten interacciones

con otros medicamentos administrados concurrentemente, en particular cuando su principal ruta de

eliminación sea la renal.

Sorbitol: La administración concomitante de una solución de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una dosis

única de 300 mg de lamivudina en solución oral dio como resultado una disminución dosis-dependiente del

14%, 32% y 36% en la exposición a la lamivudina (AUC∞) y 28%, 52% y 55% en la Cmax de lamivudina en

adultos. Cuando sea posible, evite la coadministración crónica de medicamentos que contienen

sorbitol con lamivudina. Considere un monitoreo más frecuente de la carga viral del VIH-1 cuando

la coadministración crónica no pueda evitarse.

Trimetoprim: La administración de 160 mg/800 mg de trimetoprim/sulfametoxazol (cotrimoxazol)

provoca un aumento del 40% en la exposición a la lamivudina, debido al componente trimetoprim.

Sin embargo, a menos que el paciente padezca insuficiencia renal, no es necesario realizar ajustes en

la dosificación de lamivudina (véase Dosis y Administración). La lamivudina no tiene efecto alguno

sobre la farmacocinética del trimetoprim o del sulfametoxazol. No se ha estudiado el efecto resultante

de la coadministración de lamivudina, con dosis elevadas de cotrimoxazol, para el tratamiento de

toxoplasmosis y neumonía ocasionada por cepas de Pneumocystis jiroveci .

Emtricitabina: La lamivudina puede inhibir la fosforilación intracelular de emtricitabina cuando se

usan concomitantemente los dos medicamentos. Adicionalmente, el mecanismo de resistencia viral

para ambos, lamivudina y emtricitabina, es mediado vía mutación del mismo gene viral de la

transcriptasa reversa (M184V) y por lo tanto puede limitarse la eficacia terapéutica de esta terapia

medicamentosa combinada. No se recomienda el uso combinado de lamivudina en combinación con

emtricitabina o combinaciones fijas conteniendo emtricitabina.

Interacciones pertinentes a la zidovudina

La zidovudina se elimina principalmente mediante conjugación hepática, convirtiéndose en un

metabolito glucurónido inactivo. Los medicamentos que se eliminan principalmente mediante

metabolismo hepático, especialmente por glucuronidación, pueden poseer el potencial de inhibir el

metabolismo de la zidovudina.

Atovacuona: la zidovudina no parece afectar el perfil farmacocinético de la atovacuona. Sin embargo,

la información farmacocinética ha demostrado que la atovacuona aparentemente disminuye la

velocidad metabólica de la zidovudina a su metabolito glucurónido (el ABC en estado estacionario

de la zodovudina experimentó un aumento de 33%, mientras las concentraciones plasmáticas

máximas del glucurónido disminuyeron 19%). Al administrar dosis de zidovudina de 500 ó 600

mg/día, parecería improbable que un ciclo terapéutico concomitante de tres semanas de duración, con

atovacuona administrada en el tratamiento de la NPC (neumonía por P. carinii) aguda, sea capaz de

producir un aumento en la tasa de incidencia de efectos adversos atribuibles a las elevadas

concentraciones plasmáticas de zidovudina. Se deberá tener más cuidado al vigilar a pacientes que

reciban tratamiento con atovacuona durante un periodo prolongado.

Claritromicina: las tabletas de claritromicina reducen el grado de absorción de la zidovudina. Esto

puede evitarse al separar la administración de zidovudina y claritromicina por un intervalo de cuando

menos dos horas.

Lamivudina: La coadministración de zidovudina con lamivudina ocasiona un aumento del 13% en

el grado de exposición a la zidovudina y un aumento del 28% en los niveles plasmáticos máximos.

Sin embargo, no se observa algún tipo de alteración significativa en la exposición general (ABC). No

se considera que estos aumentos sean importantes para la seguridad del paciente, por lo que no es

necesario realizar ajustes en la dosificación. La zidovudina carece de efectos sobre la farmacocinética

de la lamivudina.

Fenitoína: En algunos pacientes que reciben zidovudina, se ha comunicado que los niveles

sanguíneos de fenitoína son bajos, aunque un paciente exhibió niveles elevados. Estas observaciones

sugieren que las concentraciones de fenitoína deben vigilarse cuidadosamente en aquellos pacientes

que reciben TRIZIVIR y fenitoína.

Probenecid: Los pocos datos existentes sugieren que el probenecid aumenta la vida media promedio

y el área por debajo de la curva de concentración plasmática de la zidovudina, disminuyendo la

glucuronidación. En presencia de probenecid, hay una reducción en la excreción renal del glucurónido

(y posiblemente de la propia zidovudina).

Rifampicina: Los pocos datos existentes sugieren que la coadministración de zidovudina y

rifampicina disminuye el ABC de la zidovudina en un 48% 34%. Sin embargo, se desconoce su

importancia clínica.

Estavudina: La zidovudina es capaz de inhibir la fosforilación intracelular de la estavudina, al administrar

ambos medicamentos en forma concurrente. Por tanto, no se recomienda emplear estavudina en combinación

con TRIZIVIR.

Otros medicamentos, incluyendo , pero no limitados a: aspirina, codeína, morfina, metadona,

indometacina, ketoprofeno, naproxeno, oxacepam, loracepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e

isoprinosina, son capaces de alterar el metabolismo de la zidovudina, inhibiendo competitivamente

la glucuronidación o inhibiendo directamente el metabolismo microsómico hepático. Antes de

emplear estos medicamentos, particularmente en terapia crónica y en combinación con TRIZIVIR,

debe considerarse cuidadosamente la posibilidad de que se presenten interacciones.

Especialmente en terapia aguda, el tratamiento concomitante con medicamentos potencialmente

nefrotóxicos o mielodepresores (como pentamidina, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol,

anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina y doxorrubicina sistémicos)

también puede aumentar el riesgo de ocurrencia de reacciones adversas a la zidovudina. Si se requiere

administrar una terapia concomitante con TRIZIVIR y cualquiera de estos medicamentos, entonces

debe tenerse un cuidado adicional al vigilar la función renal y los parámetros hematológicos. Si es

necesario, debe hacerse una reducción en la dosificación de uno o más agentes.

Como existe la posibilidad de que algunos pacientes bajo tratamiento con TRIZIVIR sigan

experimentando infecciones oportunistas, es posible que se requiera tomar en cuenta la

administración concomitante de una terapia antimicrobiana profiláctica. Tal profilaxis ha incluido

cotrimoxazol, pentamidina aerosolizada, pirimetamina y aciclovir. Los pocos datos obtenidos a partir

de pruebas clínicas no indican la existencia de algún aumento significativo en el riesgo de ocurrencia

de reacciones adversas a la zidovudina con estos medicamentos.

Embarazo y Lactancia

Fertilidad: No existen datos concernientes al efecto del abacavir, la lamivudina o la zidovudina sobre

la fertilidad femenina. En el varón, se ha observado que la zidovudina carece de efectos sobre el

recuento, morfología o motilidad de los espermatozoides.

Embarazo

Abacavir, lamivudina y zidovudina se han evaluado en el Registro Antirretroviral del Embarazo (APR

por sus siglas en inglés) en más de 2000, 11,000, y 13,000 mujeres respectivamente durante embarazo

y postparto. La información humana disponible en el APR no muestra un aumento del riesgo de

defectos mayores al nacimiento por abacavir, lamivudina o zidovudina comparado con la tasa de

incidencia (véase Estudios Clínicos).

No se ha establecido el uso seguro de abacavir, lamivudina y zidovudina en el embarazo humano en

estudios de investigación de anormalidades congénitas adecuados y bien controlados. Por lo tanto, la

administración de abacavir, lamivudina y zidovudina en el embarazo sólo debe considerarse si el

beneficio esperado es mayor que los posibles riesgos para el feto.

Abacavir, lamivudina y zidovudina se ha asociado con hallazgos en estudios de reproducción animal

(véase Información No-Clínica). Las mujeres embarazadas considerando usar abacavir, lamivudina o

zidovudina durante el embarazo deben estar conscientes de estos hallazgos.

Se han producido comunicaciones de elevaciones transitorias leves en los niveles séricos de lactato,

las cuales pueden deberse a una disfunción mitocondrial, en neonatos y lactantes expuestos, in utero

o periparto, a inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI, por sus siglas en inglés).

Se desconoce la importancia clínica de las elevaciones transitorias en los niveles séricos de lactato.

En muy raras ocasiones, también han surgido comunicaciones de retraso en el desarrollo, accesos

convulsivos y otras enfermedades neurológicas. Sin embargo, no se ha establecido relación causal

alguna entre estos eventos y la exposición a NRTI, in utero o periparto. Estos hallazgos no afectan

las recomendaciones actuales concernientes al uso de terapia antirretrovírica en mujeres embarazadas

para prevenir la transmisión vertical de VIH.

Lactancia: Los expertos en salud recomiendan que, siempre que sea posible, las mujeres infectadas

con VIH no amamanten a sus bebés con el fin de evitar la transmisión del VIH. En las ocasiones en

que la alimentación con fórmula no sea posible, deben seguirse las guías locales oficiales de lactancia

y tratamiento al considerar el amamantamiento durante la terapia antirretroviral.

En un estudio después de dosis repetidas administradas por vía oral tanto de 150 mg dos veces al día

(dado en combinación con 300mg de zidovudina dos veces al día) ó 300 mg de lamivudina dos veces

al día, la lamivudina se excretó en la leche materna (0.5 a 8.2 microgramos/ml) a concentraciones

similares a las encontradas en el suero, mientras que la administración de dosis única de 200 mg de

zidovudina a mujeres infectadas con HIV, la concentración media de zidovudina fue similar en leche

humana y suero. En otros estudios después de la administración oral repetida de 150 mg de

lamivudina (dada tanto en combinación con 300mg de zidovudina o como COMBIVIR o TRIZIVIR)

y 300 mg de zidovudina dos veces al día (dados tanto solo como en COMBIVIR o TRIZIVIR), la

relación plasma materno:leche materna fue 0.4 y 3.2 para zidovudina y entre 0.6 y 3.3 para

lamivudina. En un estudio después de la administración oral repetida de 300 mg abacavir dos veces

al día (dado como TRIZIVIR), la relación plasma materno:leche materna fue 0.9. La media de las

concentraciones séricas de lamivudina en el lactante varió entre 18 y 28 ng/mL y no fue detectable

en uno de los estudios (sensibilidad de la prueba 7ng/mL). La media de las concentraciones séricas

de Zidovudina en el lactante fue 24 ng/mL en un estudio y estuvo por debajo del límite de calificación

de la prueba (30ng/mL) en otro estudio. La mayoría de los lactantes (8 de 9) tuvieron niveles de

abacavir no detectables (sensibilidad de la prueba 16 ng/mL). Los niveles intracelulares de trifosfato

de lamivudina, zidovudina y carbovir (metabolitos activos de lamivudina, zidovudina y abacavir) en

infantes en lactancia no se midieron por lo que se desconoce la relevancia clínica de las

concentraciones séricas de los compuestos originales.

Efectos sobre la Capacidad de Conducir y Operar Maquinaria

No se han realizado estudios para investigar el efecto de TRIZIVIR, o de sus componentes activos

(abacavir, lamivudina y zidovudina), sobre la capacidad de conducir vehículos u operar maquinaria.

Además, con base en la farmacología de las sustancias activas, no puede predecirse efecto nocivo

alguno en estas actividades. Al considerar la capacidad del paciente para conducir vehículos u operar

maquinaria, debe tenerse presente su estado clínico y el perfil de efectos adversos de TRIZIVIR.

Efectos Adversos

TRIZIVIR contiene abacavir, lamivudina y zidovudina. Por tanto, después de administrar el

tratamiento con TRIZIVIR, existe la posibilidad de que se presenten los efectos adversos asociados

con estos compuestos que se listan más adelante en la Tabla 1. En lo que respecta a muchos de estos

eventos adversos, no es claro si se relacionan con la sustancia activa, con la gran gama de

medicamentos empleados en el tratamiento de la enfermedad ocasionada por el VIH o si son el

resultado del proceso patológico subyacente. Aún no se dispone de alguna evaluación del perfil de

seguridad de TRIZIVIR en estudios clínicos.

Tabla 1: Efectos adversos comunicados con los componentes individuales de TRIZIVIR. (Los efectos adversos que se presentaron en cuando menos un 5% de los pacientes, se

encuentran en texto tipo negritas).

IMPORTANTE: para obtener información sobre la hipersensibilidad al abacavir, véase la descripción anterior en la información enmarcada

Abacavir Lamivudina Zidovudina

Cardiovasculares Miocardiopatía.

Vías

gastrointestinales Náuseas, vómito, diarrea.

Náuseas, vómito, diarrea, dolor en el abdomen superior.

Náuseas, vómito, anorexia, diarrea,

dolor abdominal,

pigmentación de la

mucosa bucal,

dispepsia y

flatulencia.

Hematológicos Anemia, aplasia eritrocítica pura, neutropenia, trombocitopenia.

Anemia,

neutropenia,

leucopenia y anemia

aplásica (véase más

adelante para

obtener detalles

adicionales),

trombocitopenia,

pancitopenia (con

hipoplasia medular)

y aplasia eritrocítica

pura.

Hígado/páncreas Pancreatitis. Elevaciones transitorias en los niveles de enzimas hepáticas (ASAT, ALAT), elevaciones en los niveles séricos de amilasa, pancreatitis.

Trastornos

hepáticos, como

hepatomegalia

severa con

esteatosis,

elevaciones en los

niveles sanguíneos

de enzimas hepáticas

y bilirrubina,

pancreatitis.

Metabólicos /

endocrinos

Acidosis láctica1,

Hiperlactatemia,

Acidosis láctica1,

Hiperlactatemia,

Acidosis láctica1,

Hiperlactatemia,

lipoatrofia2

Musculoesqueléticos Trastornos musculares, en

raras ocasiones,

rabdomiólisis,

artralgia.

Mialgia, miopatía.

Neurológicos /

psiquiátricos Cefalea. Cefalea, neuropatía

periférica,

parestesia.

Cefalea, insomnio, parestesia, mareos,

somnolencia,

pérdida de agudeza

mental,

convulsiones,

ansiedad, depresión.

Vías respiratorias Tos, disnea.

Cutáneos Exantema sin

síntomas sistémicos.

En muy raras

ocasiones, eritema

multiforme,

síndrome de

Stevens-Johnson y

necrólisis epidérmica

tóxica.

Exantema, alopecia.

Exantema,

pigmentación de las

uñas y la piel,

urticaria, prurito,

sudoración.

Varios Fiebre, letargia, fatiga, anorexia.

Fiebre, malestar general, fatiga.

Malestar general, fiebre, polaquiuria,

trastorno del sentido

del gusto, dolor

generalizado,

escalofríos, dolor

torácico, síndrome

similar a la

influenza,

ginecomastia,

astenia.

1Acidosis láctica: véase Advertencias y Precauciones 2Lipoatrofia El tratamiento con zidovudina se ha asociado con pérdida de grasa subcutánea (véase

Advertencias y Precauciones).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Efectos adversos con abacavir

Muchos de los efectos adversos resultantes de la administración de abacavir, los cuales se listan arriba

(náuseas, vómito, diarrea, fiebre, fatiga, exantema), ocurren comúnmente como parte de la

hipersensibilidad a este fármaco. Por tanto, se debe evaluar cuidadosamente a los pacientes que

presentan cualquiera de estos síntomas, para determinar la presencia de esta reacción de

hipersensibilidad. Si se ha suspendido la terapia con TRIZIVIR en pacientes por haber experimentado

alguno de estos síntomas, y se toma la decisión de reiniciarla, esto sólo debe llevarse a cabo bajo

supervisión médica directa (véase Advertencias y Precauciones, Consideraciones especiales después

de interrumpir una terapia con TRIZIVIR).

Hipersensibilidad (ver también Advertencias y precauciones):

La reacción de hipersensibilidad (RHS) por abacavir se ha identificado como una reacción adversa

común con el tratamiento con abacavir. Los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad

se describen a continuación. Se han identificado ya sea por estudios clínicos como por vigilancia

posterior a la comercialización. Los reportados en al menos 10% de los pacientes con una reacción

de hipersensibilidad se encuentran en negritas.

Casi todos los pacientes que desarrollan reacciones de hipersensibilidad tendrán fiebre y/o erupción

(usualmente maculopapular o de urticaria) como parte del síndrome, sin embargo, las reacciones han

ocurrido sin erupción ni fiebre. Otros síntomas clave incluyen síntomas gastrointestinales,

respiratorios o de constitución como letargo y malestar.

Piel: Erupción (usualmente maculopapular o urticaria)

Tracto gastrointestinal: Náusea, vómito, diarrea, dolor abdominal, úlceras

bucales

Vías respiratorias: Disnea, tos, garganta irritada, síndrome de dificultad

respiratoria adulta, fallas respiratorias

Misceláneos: Fiebre, fatiga, malestar, edema, linfadenopatía,

hipotensión, conjuntivitis, anafilaxia

Neurológico/psiquiátrico Dolor de cabeza, parestesia

Hematológico: Linfopenia

Hígado/páncreas: Pruebas de función del hígado elevadas, insuficiencia

hepática

Musculo esquelético: Mialgia, raramente miólisis, artralgia, creatina

fosfoquinasa elevada

Urología: Creatinina elevada, insuficiencia renal

Reinicar el abacavir después de una RHS por abacavir resulta en un regreso temprano de los síntomas

en horas. Esta reaparición del RHS suele ser más grave que en la presentación inicial y podría incluir

hipotensión que pone en peligro la vida y muerte. Además, las acciones no han ocurrido con

frecuencia después de reiniciar el abacavir en pacientes que sólo tuvieron uno de los síntomas claves

de la hipersensibilidad (ver previamente) antes de detener al abacavir y en ocasiones inusuales

también se ha notado en pacientes que reiniciaron el tratamiento sin síntomas anteriores de RHS (i.e.,

pacientes ya considerados como tolerantes al abacavir)

Para obtener los detalles de la gestión clínica en el caso de una RHS sospechosa por abacavir ver

Advertencias y precauciones.

Efectos adversos hematológicos con zidovudina

Los casos de anemia (para los cuales podrían requerirse transfusiones), neutropenia, leucopenia y

anemia aplásica ocurren con mayor frecuencia al administrar dosis mayores (1200-1500mg/día) y en

pacientes que padecen la enfermedad por VIH en etapa avanzada (especialmente en presencia de una

reserva medular deficiente antes del tratamiento) y, en particular, en los pacientes cuyos recuentos de

células CD4 son inferiores a 100/mm3. Es posible que se vuelva necesario hacer una reducción en la

dosificación o interrumpir la terapia (véase Advertencias y Precauciones).

También se observó un aumento en la incidencia de casos de neutropenia en aquellos pacientes cuyos

recuentos de neutrófilos, niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12 fueron bajos al

inicio de la terapia con zidovudina.

Sobredosis

No se cuenta con experiencia en cuanto a casos de sobredosificación con TRIZIVIR. No se han

identificado otros síntomas o signos específicos después de la sobredosificación aguda con

zidovudina o lamivudina, distintos de los que se listan como efectos adversos. No hubo muertes y

todos los pacientes se recuperaron. En estudios clínicos, se han administrado dosis simples de hasta

1200 mg y dosis diarias de hasta 1800 mg, de abacavir, a pacientes. No se comunicaron efectos

adversos inesperados. Se desconocen los efectos resultantes de la administración de dosis más altas.

En caso de sobredosificación, debe vigilarse al paciente en busca de indicios de toxicidad (véase

Efectos Adversos) y aplicarse el tratamiento estándar de soporte que sea necesario. Como la

lamivudina puede eliminarse por diálisis, se puede emplear hemodiálisis continua para tratar una

sobredosificación, aunque esto no se ha estudiado. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal

aparentemente poseen un efecto limitado sobre la eliminación de la zidovudina, pero favorecen la

eliminación del metabolito glucurónido. Se desconoce si el abacavir puede eliminarse mediante

diálisis peritoneal o hemodiálisis.

Para obtener más detalles, los médicos deberán consultar la información individual sobre prescripción

de la lamivudina, el abacavir y la zidovudina.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Farmacodinamia

Grupo farmacoterapéutico – análogo de nucleósido, Código ATC: J05 A R04

Mecanismo de Acción

La lamivudina, la zidovudina y el abacavir son inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa,

así como potentes inhibidores selectivos del VIH-1 y VIH-2.

Los tres medicamentos se metabolizan secuencialmente, a través de cinasas intracelulares, al 5′-

trifosfato (TP) respectivo. La lamivudina TP, el abacavir TP y la zidovudina TP son sustratos e

inhibidores competitivos de la transcriptasa inversa del VIH. Sin embargo, su principal actividad

antivírica tiene lugar a través de la incorporación de la forma monofosfato al interior de la cadena de

ADN vírico, lo cual ocasiona la terminación de la misma. Los trifosfatos de lamivudina, abacavir y

zidovudina muestran una afinidad significativamente menor a las polimerasas de ADN de las células

anfitrionas.

La actividad antiviral de abacavir en cultivos celulares no fue antagonizada cuando se combina con

los inhibidores nucleosidos de la transcriptasa reversa (NRTIs) didanosina, emtricitabina, lamivudina,

stavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, los inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa

reversa (NNRTI) nevirapina, o el inhibidor de la proteasa (PI) amprenavir. No se observaron efectos

antagónicos in vitro con lamivudina y otros antirretrovirales (agentes probados: abacavir, didanosina,

nevirapina, zalcitabina, y zidovudina). No se observaron efectos antagónicos in vitro con zidovudina

y otros antirretrovirales (agentes probados: abacavir, didanosina, lamivudina e interferón alfa).

Efectos Farmacodinámicos

In vitro, se han seleccionado aislados de VIH-1 resistentes al abacavir, los cuales se asocian con

cambios genotípicos específicos en la región del codón de la transcriptasa inversa (TI) (codones

M184V, K65R, L74V e Y115F). La resistencia vírica al abacavir muestra un desarrollo relativamente

lento in vitro e in vivo, y requiere múltiples mutaciones para alcanzar un aumento de ocho veces en

CI50 sobre el virus de tipo natural, que puede ser un nivel clínicamente relevante. Existe la posibilidad

de que algunos aislados resistentes al abacavir también exhiban una sensibilidad reducida a la

lamivudina, zalcitabina o didanosina, o a varios de estos agentes, pero que permanezcan sensibles a

la zidovudina y estavudina. El fracaso del tratamiento posterior a la terapia inicial de combinación

con abacavir, lamivudina y zidovudina se asocia principalmente con el M184V solo, manteniéndose

así muchas opciones terapéuticas para un régimen de segunda línea.

No es probable que haya lugar a una resistencia cruzada entre el abacavir, la lamivudina o la

zidovudina, y los inhibidores de la proteasa o los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa

inversa. En aislados clínicos obtenidos de pacientes con replicación vírica no controlada, los cuales

fueron tratados previamente con otros inhibidores nucleosídicos y mostraron resistencia a los mismos,

se demostró una reducción en la sensibilidad al abacavir.

Farmacocinética

Absorción

La lamivudina, el abacavir y la zidovudina se absorben rápida y óptimamente de las vías

gastrointestinales después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta de la lamivudina,

el abacavir y la zidovudina orales en adultos es de aproximadamente 80 - 85%, 83 % y 60 -70%,

respectivamente.

En un estudio farmacocinético realizado en pacientes infectados con el VIH-1, los parámetros

farmacocinéticos en estado estacionario del abacavir, la lamivudina y la zidovudina fueron similares

al administrar TRIZIVIR solo o ZIAGEN en combinación con COMBIVIR. Los parámetros en estado

estacionario también fueron similares a los valores obtenidos en el estudio de bioequivalencia de

TRIZIVIR realizado en voluntarios sanos.

En un estudio de bioequivalencia se comparó la formulación COMBIVIR con 150 mg de lamivudina

y 300 mg de zidovudina, administrados concomitantemente en tabletas. También se estudió el efecto

de los alimentos sobre la velocidad y el grado de absorción. Se demostró que la formulación

COMBIVIR es bioequivalente a 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina, administrados en

tabletas separadas a sujetos en estado de ayuno.

En un estudio de bioequivalencia se comparó la formulación TRIZIVIR con 150 mg de lamivudina,

300 mg de zidovudina y 300 mg de abacavir, tomados concomitantemente. También se estudió el

efecto de los alimentos sobre la velocidad y el grado de absorción. Se demostró que la formulación

TRIZIVIR es bioequivalente, en lo que respecta a ABC∞ y Cmáx, a 150 mg de lamivudina, 300 mg de

zidovudina y 300 mg de abacavir, administrados en tabletas separadas. Los alimentos disminuyeron

la velocidad de absorción de TRIZIVIR (ligera disminución en la Cmáx (media de 18 – 32%) y aumento

en el Tmáx (de aproximadamente 1 hora), mas no el grado de absorción (ABC∞). Estos cambios no se

consideran clínicamente importantes, por lo que TRIZIVIR puede tomarse con o sin alimentos.

Distribución

Los estudios realizados con dosis intravenosas de lamivudina, abacavir y zidovudina mostraron que

el volumen promedio de distribución aparente es de 1.3, 0.8 y 1.6 l/kg, respectivamente. La

lamivudina exhibe una farmacocinética lineal en el intervalo de dosificación terapéutica y, además,

muestra un bajo grado de fijación a las albúminas, que son las proteínas plasmáticas principales (<

36% de las albúminas séricas in vitro). El grado de fijación de la zidovudina a proteínas plasmáticas

es del 34% al 38%. Los estudios in vitro, referentes a la fijación a proteínas plasmáticas, indican que

el abacavir, a concentraciones terapéuticas, sólo se fija en grado bajo a moderado (~ 49%) a las

proteínas del plasma humano. Esto indica una baja probabilidad de interacciones medicamentosas

por desplazamiento de la fijación a proteínas plasmáticas. Por tanto, no se anticipa que con TRIZIVIR

haya lugar a interacciones con medicamentos que impliquen un desplazamiento del sitio de fijación.

Los datos existentes muestran que la lamivudina, el abacavir y la zidovudina penetran en el sistema

nervioso central (SNC) y llegan al líquido cefalorraquídeo (LCR). Las relaciones medias de

concentración de lamivudina y zidovudina en el LCR/suero, después de transcurrir 2 - 4 horas a partir

de su administración oral, fueron de aproximadamente 0.12 y 0.5, respectivamente. Se desconoce el

verdadero grado de penetración de la lamivudina en el SNC, así como su relación con la eficacia

clínica.

Estudios realizados en pacientes infectados con el VIH han demostrado un buen nivel de penetración

del abacavir en el líquido cefalorraquídeo (LCR), con una relación de LCR a ABC del plasma entre

30 a 44%. En un estudio farmacocinético de Fase I, se investigó la penetración del abacavir en el

LCR después de la administración de 300 mg, dos veces al día. La concentración media de abacavir

que se alcanza en el LCR 1.5 horas después de la dosis, fue de 0.14 microgramos /ml. En un estudio

farmacocinético ulterior en el que se administraron 600 mg, dos veces al día, la concentración de

abacavir en el LCR aumentó con el paso del tiempo, de aproximadamente 0.13 microgramos /ml a

0.5 - 1 hora después de la dosis, a cerca de 0.74 microgramos /ml después de 3 a 4 horas. Aunque es

posible que no se alcancen las concentraciones máximas en 4 horas, los valores observados son 9

veces mayores que la CI50 de abacavir de 0.08 microgramos /ml ó 0.26 µM.

Metabolismo

El metabolismo de la lamivudina representa una ruta secundaria de eliminación. La lamivudina se

depura predominantemente por excreción renal, en forma de fármaco inalterado. La posibilidad de

que se presenten interacciones metabólicas con lamivudina es baja, debido al bajo grado de

metabolismo hepático (5-10%) y a la escasa fijación plasmática.

El 5'-glucurónido de la zidovudina es el metabolito principal, tanto en el plasma como en la orina, y

representa aproximadamente el 50-80% de la dosis administrada que se elimina por excreción renal.

Se ha identificado a la 3'amino- 3'- desoxitimidina (AMT) como un metabolito de la zidovudina

posterior a la dosificación intravenosa.

El abacavir se metaboliza principalmente a través del hígado, excretándose renalmente una porción

inferior al 2% de la dosis administrada, en forma de compuesto inalterado. Las vías primarias del

metabolismo en el ser humano tienen lugar a través de la deshidrogenasa alcohólica y la

glucuronidación, con producción de ácido 5’-carboxílico y 5’glucurónido, que representan cerca del

66% de la dosis administrada que se excreta en la orina.

Eliminación

Según se observa, la vida media de eliminación de la lamivudina es de 5 a 7 horas. La depuración

sistémica media de la lamivudina es de aproximadamente 0.32 l/h/kg, con una depuración

predominantemente renal (> 70%) que tiene lugar a través del sistema de transporte catiónico

orgánico. Los estudios realizados en pacientes con insuficiencia renal muestran que la disfunción

renal afecta la eliminación de la lamivudina. Se requiere hacer una reducción en la dosificación de

aquellos pacientes con una depuración de creatinina ≤ 50 ml/min (véase Dosis y Administración).

Según los estudios realizados con dosis intravenosas de zidovudina, la vida media terminal promedio

en el plasma fue de 1.1 horas y la depuración sistémica promedio fue de 1.6 l/h/kg. Se estima que la

depuración renal de la zidovudina es de 0.34 l/h/kg, lo cual indica que hay lugar a una filtración

glomerular y a una secreción tubular activa a través de los riñones. Hay un aumento en las

concentraciones de zidovudina en aquellos pacientes que padecen insuficiencia renal en etapa

avanzada.

La vida media promedio del abacavir es de aproximadamente 1.5 horas. Después de la administración

de dosis orales múltiples de 300 mg de abacavir, dos veces al día, no hay una acumulación

significativa del fármaco. La eliminación del abacavir tiene lugar a través del metabolismo hepático,

con la excreción subsiguiente de metabolitos, principalmente en la orina. Los metabolitos y el

abacavir inalterado representan cerca del 83% de la dosis de abacavir administrada que se elimina en

la orina, y el resto se elimina en las heces.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada

No se dispone de datos farmacocinéticos de pacientes mayores de 65 años de edad.

• Insuficiencia renal

Los estudios realizados en pacientes con insuficiencia renal demuestran que este padecimiento afecta

la eliminación de la zidovudina, debido a que disminuye el grado de depuración renal. Se requiere

hacer una reducción en la dosificación de los pacientes cuya depuración de creatinina sea inferior a

50 ml/min. También se ha demostrado que las concentraciones de zidovudina aumentan en los

pacientes que padezcan insuficiencia renal en etapa avanzada. El abacavir se metaboliza

principalmente a través del hígado, excretándose en la orina y en forma inalterada menos de un 2%

del abacavir administrado. En los pacientes con nefropatías en etapa terminal, la farmacocinética del

abacavir es similar a la que se observa en los pacientes con una función renal normal.

Como existe la posibilidad de que se requiera realizar ajustes en la dosificación de lamivudina y

zidovudina, es recomendable administrar preparaciones separadas de zidovudina, lamivudina y

abacavir a los pacientes que exhiben una función renal deteriorada (depuración de creatinina inferior

a 50 ml/min).

• Insuficiencia hepática

No se dispone de datos concernientes al uso de TRIZIVIR en pacientes con insuficiencia hepática. Los

pocos datos disponibles sobre pacientes con cirrosis sugieren la posibilidad de que se presente una

acumulación de zidovudina, a causa de una disminución en la glucuronidación. Los datos obtenidos

de pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado a severo muestran que la disfunción

hepática no afecta significativamente la farmacocinética de la lamivudina.

El abacavir se metaboliza principalmente a través del hígado. La farmacocinética del abacavir ha sido

estudiada en pacientes con insuficiencia hepática de grado leve (Calificación 5-6 de Child-Pugh). Los

resultados mostraron que hubo un aumento medio de 1.89 veces en el ABC del abacavir, y de 1.58

veces en la vida media de este mismo. Las ABCs de los metabolitos no sufrieron modificaciones a

causa de la enfermedad hepática. Sin embargo, hubo disminuciones en sus velocidades de formación

y eliminación. Por tanto, se requiere hacer una reducción en la dosificación de abacavir en los

pacientes que padecen insuficiencia hepática de grado leve.

No se ha estudiado la farmacocinética del abacavir en pacientes con insuficiencia hepática de grado

moderado a severo, por lo cual TRIZIVIR no se recomienda en estos grupos de pacientes.

Estudios Clínicos

Sujetos sin tratamiento antirretroviral previo

En pacientes que no habían recibido previamente terapia antirretrovírica, la triple combinación de

abacavir, lamivudina y zidovudina fue superior a la lamivudina y a la zidovudina, en términos de

durabilidad de la respuesta a la carga vírica a lo largo de 48 semanas. En una población similar de

pacientes, se demostró una durabilidad de respuesta antivírica, a lo largo de 120 semanas, en

aproximadamente el 70% de los sujetos.

En pacientes que no habían recibido terapia antirretrovírica antes de ser tratados con una combinación

de abacavir, lamivudina, zidovudina y efavirenz, la proporción de pacientes que presentaron una

carga vírica indetectable (inferior a 400 copias/ml) fue de aproximadamente el 90%, de los cuales el

80% exhibió menos de 50 copias/ml después de 24 semanas de tratamiento.

En un estudio clínico doblemente ciego, de más de 48 semanas de tratamiento, en pacientes adultos

sin tratamiento previo, la combinación de abacavir, lamivudina y zidovudina mostró un efecto

antivírico equivalente a la combinación con indinavir, lamivudina y zidovudina, en el análisis

primario de eficacia. En un análisis secundario de pacientes con niveles plasmáticos basales de ARN

de VIH-1, superiores a 100,000 copias por ml, los sujetos que recibieron la combinación con indinavir

mostraron una respuesta superior. Los pacientes con niveles plasmáticos basales de ARN de VIH-1,

inferiores a 100,000 copias por ml, mostraron una respuesta equivalente con ambos tratamientos.

En los pacientes que presentaron una reducida carga vírica basal (inferior a 5,000 copias/ml) y

experimentaron una exposición moderada a terapia antirretrovírica, la adición de abacavir a su

tratamiento previo, el cual incluía lamivudina y zidovudina, produjo un impacto moderado en la carga

vírica a las 48 semanas.

Sujetos con tratamiento antirretroviral previo

Actualmente, no se dispone de datos concernientes al uso de TRIZIVIR en pacientes tratados

previamente de manera agresiva, pacientes que fracasaron al encontrarse bajo otras terapias o

pacientes con enfermedad en etapa avanzada (recuento de células CD4 inferior a 50 células/mm3).

El grado de beneficio obtenido con esta combinación nucleosídica, administrada a pacientes tratados

previamente de manera agresiva, dependerá de la naturaleza y duración de la terapia previa que

pudiera haberse seleccionado para tratar variantes del VIH con resistencia cruzada al abacavir, la

lamivudina o la zidovudina.

Registro Antirretroviral del Embarazo

El Registro Antirretroviral del Embarazo ha recibido reportes prospectivos de mas de 2,000

exposiciones a abacavir durante el embarazo resultando en nacimientos vivos. Consistieron en mas

de 900 exposiciones durante el primer trimestre, mas de 1,200 exposiciones durante el segundo/tercer

trimestres e incluyeron 29 y 33 defectos al nacimiento respectivamente. La prevalencia (95% IC) de

defectos en el primer trimestre fue 2.9% (2.0, 4.2%) y en el segundo/tercer trimestres, 2.6% (1.8,

3.7%).

El APR ha recibido reportes de mas de 11,000 exposiciones a lamivudina durante el embarazo

resultando en nacimientos vivos. Consistieron en mas de 4,500 exposiciones durante el primer

trimestre, mas de 7,200 exposiciones durante el segundo/tercer trimestres e incluyó 143 y 207

defectos al nacimiento respectivamente. La prevalencia (95% IC) de defectos en el primer trimestre

fue 3.1% (2.6, 3.7%) y en el segundo/tercer trimestres, 2.9% (2.5, 3.3%).

El APR ha recibido reportes de mas de 13,000 exposiciones a zidovudina durante el embarazo

resultando en nacimientos vivos. Consistieron en mas de 4,100 durante el primer trimestre, mas de

9,300 exposiciones durante el segundo/tercer trimestres e incluyó 133 y 264 defectos al nacimiento

respectivamente. La prevalencia (95% IC) de defectos en el primer trimestre fue 3.2% (2.7, 3.8%) y

en el segundo/tercer trimestres, 2.8% (2.5, 3.2%).

Estos índices no son significativamente mas altos que aquellos reportados en las dos poblaciones de

los sistemas de vigilancia de base (2.72 por 100 nacimientos vivos y 4.17 por 100 nacimientos vivos

respectivamente). El Registro Antirretroviral del Embarazo no mostró un riesgo aumentado de

defectos mayores al nacimiento para abacavir, lamivudina o zidovudina comparado con las tasas de

incidencia.

Datos Preclínicos de Seguridad

No se dispone de datos preclínicos concernientes al tratamiento de animales con la combinación de

lamivudina, abacavir y zidovudina. Los efectos toxicológicos clínicamente importantes que tuvieron

lugar con estos tres medicamentos son anemia, neutropenia y leucopenia.

• Carcinogenicidad, mutagenicidad

Ni la lamivudina, el abacavir o la zidovudina son mutagénicos en pruebas bacterianas pero, al igual

que muchos análogos de nucleósido, muestran actividad en pruebas in vitro realizadas en mamíferos,

como el ensayo en linfoma de ratón. Esto coincide con la actividad conocida de otros análogos de

nucleósido.

La lamivudina no ha mostrado actividad genotóxica alguna en los estudios realizados in vivo. Sin

embargo, la zidovudina y el abacavir demostraron poseer efectos clastogénicos en pruebas realizadas

en micronúcleos de ratones. También se ha observado que los linfocitos de sangre periférica, de

pacientes con SIDA que reciben tratamiento con zidovudina, exhiben una mayor cantidad de roturas

cromosómicas. En un estudio preliminar se demostró que la zidovudina se incorpora al ADN nuclear

de los leucocitos de los pacientes adultos, incluso de mujeres embarazadas, que toman zidovudina

como tratamiento de la infección ocasionada por el VIH-1, o para la prevención de la transmisión

vírica de la madre al niño. La zidovudina también se incorporó al ADN de los leucocitos de la sangre

del cordón umbilical de lactantes de madres tratadas con zidovudina. Se desconoce la importancia

clínica de estos hallazgos.

La lamivudina no mostró potencial carcinogénico alguno.

En estudios orales de carcinogenicidad, realizados con zidovudina en ratones y ratas, se observó la

aparición tardía de tumores epiteliales vaginales. Un estudio ulterior de carcinogenicidad intravaginal

confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales fueron ocasionados por una exposición local y

prolongada del epitelio vaginal de las roedoras a concentraciones urinarias elevadas de zidovudina

no metabolizada. En ninguno de los sexos o de las especies hubo otros tumores relacionados con la

zidovudina.

Además, se han realizado dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratonas. En un estudio,

realizado por el Instituto Nacional de Cáncer de EUA, se administró zidovudina a ratonas preñadas,

a las dosis máximas toleradas, del día 12 al 18 de gestación. Un año después del nacimiento, se

observó un aumento en la incidencia de tumores en el pulmón, hígado y órganos reproductores

femeninos de las crías expuestas al más alto nivel de dosificación (420 mg/kg/peso corporal al

término).

En un segundo estudio, se administraron dosis de hasta 40 mg/kg de zidovudina a ratonas, durante un

periodo de 24 meses, iniciándose la exposición antes del nacimiento, en el día 10 de la gestación. Los

hallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a tumores epiteliales vaginales de ocurrencia

tardía, los cuales mostraron una incidencia de ocurrencia y momento de iniciación similares a los del

estudio de carcinogenicidad con dosis orales y estándar. Por tanto, el segundo estudio no proporcionó

indicios que indicaran que la zidovudina actúa como un carcinógeno transplacentario.

Los estudios de carcinogenicidad con abacavir administrado oralmente en ratones y ratas, mostraron

un incremento en la incidencia de tumores malignos y no malignos. Los tumores malignos se

produjeron en las glándulas prepuciales de los machos y las glándulas clitorianas de las hembras, en

ambas especies, y en el hígado, vejiga urinaria, ganglios linfáticos y la subdermis en ratas hembras.

La mayoría de estos tumores se presentó a la dosis más alta de abacavir, consistente en 330 mg/kg/día,

en ratones, y en 600 mg/kg/día en ratas. Estos niveles de dosificación fueron equivalentes a 24 - 32

veces la exposición sistémica humana esperada. La excepción fue el tumor de las glándulas

prepuciales, que se produjo a una dosis de 110 mg/kg. Esto es equivalente a seis veces la exposición

sistémica esperada en el ser humano. No existe una contraparte estructural de estas glándulas en la

especie humana. Aunque se desconoce el potencial carcinogénico en los seres humanos, estos datos

sugieren que el riesgo carcinogénico en los humanos es excedido por el beneficio clínico potencial.

• Toxicología en la reproducción

En estudios sobre toxicidad en la reproducción realizados en animales, se demostró que la lamivudina,

el abacavir y la zidovudina atraviesan la placenta.

La lamivudina no fue teratogénica en estudios realizados en animales, pero existen indicios de que

ocasiona un aumento en la tasa de muertes embrionarias tempranas en el conejo, a niveles de

exposición sistémica relativamente bajos, similares a los alcanzados en el hombre; esto no se observó

en la rata, ni siquiera a niveles de exposición sistémica demasiado altos.

La zidovudina tuvo un efecto similar en ambas especies, pero sólo a niveles de exposición sistémica

demasiado altos. A dosis maternalmente tóxicas, la zidovudina administrada a ratas durante la

organogénesis ocasionó un aumento en la incidencia de malformaciones, mas no se observaron

indicios de anormalidades fetales al administrar dosis más bajas.

Se demostró que el abacavir sólo exhibió toxicidad, en el desarrollo del embrión y el feto, en ratas

que recibieron dosis maternalmente tóxicas de 500 mg/kg/día, y mayores. Esta dosis equivale a 32 -

35 veces la exposición terapéutica humana basada en el ABC. Los hallazgos incluyeron edema fetal,

variaciones y malformaciones, resorciones, disminución del peso corporal fetal, así como un aumento

en el número de partos de productos muertos. La dosis con la cual no se presentaron efectos en el

desarrollo pre o postnatal, consistió en 160 mg/kg/día. Esta dosis es equivalente a una exposición de

aproximadamente 10 veces la de los humanos. No se observaron hallazgos similares en conejos.

Los estudios de fertilidad realizados en ratas mostraron que el abacavir, la lamivudina y la zidovudina

carecen de efectos sobre la fertilidad de machos o hembras.

• Toxicología o farmacología, o ambas, en animales

Se observó una degeneración leve del miocardio en el corazón de ratones y ratas, después de la

administración de abacavir durante dos años. Las exposiciones sistémicas fueron equivalentes a 7 -

24 veces la exposición sistémica esperada en el ser humano. No se ha determinado la importancia

clínica de este hallazgo.

CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS

Lista de Excipientes

Núcleo de la Tableta: celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, estearato de magnesio.

Película de Recubrimiento de la Tableta: Verde Opadry 03B11434 que contiene hipromelosa, dióxido de titanio, polietilenglicol, laca de

aluminio carmín de índigo, óxido de hierro amarillo.

Incompatibilidades

No aplican.

Vida de Anaquel

La fecha de caducidad se indica en el empaque.

Precauciones Especiales de Almacenamiento

No almacenar a temperaturas superiores a 30°C.

Naturaleza y Contenido del Empaque

La formulación TRIZIVIR en tabletas se encuentra disponible en empaques alveolados Aclar o

empaques alveolados a prueba de niños de color blanco opaco. Los empaques alveolados contienen

40 ó 60 tabletas. Las tabletas están también disponibles en frascos de HDPE con cierres a prueba de

niños, los cuales contienen 60 tabletas.

Instrucciones para su Uso/Manejo

No hay requerimientos especiales.

No todas las presentaciones se encuentran disponibles en todos los países.

COMPONENTES GLOBALES DE EMPAQUE CONSIDERADOS OBLIGATORIOS

Tarjeta de Alerta

IMPORTANTE - TARJETA DE ALERTA

TRIZIVIR (sulfato de abacavir / lamivudina / zidovudina) en Tabletas

Lleve esta tarjeta consigo en todo momento

Como TRIZIVIR contiene abacavir, es posible que algunos pacientes que reciben tratamiento con

TRIZIVIR desarrollen alguna reacción de hipersensibilidad (reacción alérgica grave), la cual puede ser potencialmente mortal si se sigue administrando el tratamiento con TRIZIVIR. CONTACTE A SU MÉDICO INMEDIATAMENTE para que le indique si debe suspender su tratamiento con TRIZIVIR en caso de:

1) experimentar algún exantema O 2) experimentar uno o más síntomas de cuando menos DOS de los siguientes grupos

- fiebre

- disnea, faringitis o tos

- náuseas o vómito o diarrea o dolor abdominal

- dolor o cansancio severo o malestar general.

Si ha suspendido el tratamiento con TRIZIVIR debido a esta reacción, NUNCA DEBE TOMAR nuevamente TRIZIVIR, ni cualquier otro medicamento que contenga abacavir (TRIUMEQ, KIVEXA,

ZIAGEN), ya que en cuestión de horas podría experimentar un descenso potencialmente mortal en

su presión arterial o incluso la muerte.

PANEL DE LA CAJA

Se debe incluir el siguiente texto en alguno de los paneles de la caja:

Desprenda la Tarjeta de Alerta adjunta, ya que contiene información importante sobre seguridad.

¡ADVERTENCIA! En caso de presentar cualquier síntoma que sugiera alguna reacción de

hipersensibilidad, contacte a su médico INMEDIATAMENTE.

“Tire de aquí” (con la tarjeta de alerta adjunta).

Versión número: GDS25/IPI16

Fecha de emisión: 10 de noviembre 2016

TRIZIVIR, COMBIVIR, EPIVIR, KIVEXA, RETROVIR y ZIAGEN son marcas registradas del grupo

de compañías ViiV Healthcare

CONFIDENCIAL

NOMENCLATURA

Nombre británico aprobado (BAN):

Sulfato de abacavir

Denominación común internacional

(INN):

Sulfato de abacavir

Nombre adoptado en Estados Unidos

(USAN):

Sulfato de abacavir

Nombre químico (CAS): (1S,cis)-4-[2-Amino-6-(ciclopropilamino)-

9H purina-9-il]-2-ciclopenteno-1-metanol

sulfato (sal) (2:1)

Nombre químico (IUPAC): [4R-(2-Amino-6-ciclopropilamino-purina-

9-il)-2-ciclopenteno-1S-il]-metanol sulfato

(2:1)

Número de registro CAS: 188062-50-2

Otros nombres: Ninguno

Código de laboratorio: Hemisulfato de 1592U89

ESTRUCTURA

Fórmula estructural:

N

NN

N

NH

NH2

CH2OH 2

. H2SO

4

Fórmula molecular: (C14H18N6O)2 . H2SO4

Masa molecular relativa: 670.76

Quiralidad/Estereoquímica: El Sulfato de Abacavir es un enantiómero

único con configuración absoluta 1S, 4R.

CONFIDENCIAL

NOMENCLATURA

Nombre británico aprobado (BAN): Lamivudina

Nombre internacional no comercial (INN): Lamivudina

Nombre Adoptado por

Estados Unidos (USAN):

Lamivudina

Nombre químico (CAS): (2R-cis)-4-amino-1-[2-(hidroximetil)-1,3-

oxatiolan-5-il]-2(1H)-pirimidinona

Nombre químico (IUPAC): (2R-cis)-4-amino-1-(2R-hidroximetil-

[1,3]oxatiolan-5S-il)-1H-pirimidin-2-ona

Número de Registro CAS: 134678-17-4

Otros nombres: 2′,3′-dideoxi, 3′-tiacitidina

Código de laboratorio: GR109714X

ESTRUCTURA

Fórmula estructural:

N

O

S

N

O

OH

NH2

Fórmula Molecular: C8H11N3O3S

Masa molecular relativa: 229.3

Quiralidad/Estereoquímica La Lamivudina tiene 2 centros quirales.

La Lamivudina es el estereoisómero con la configuración

absoluta 2R,5S

CONFIDENCIAL

NOMENCLATURA

Nombre Internacional de no-propietario

Farmacopea Europea (Ph. Eur.)

Farmacopea Estados Unidos (USP)

Otros nombres de no-propiedad

(BAN, USAN y JAN)

Nombre químico (IUPAC)

Nombre Químico Abstracto (CAS)

CAS Número de Registro

Otros nombres

Código de laboratorio

Zidovudina

Zidovudina

Zidovudina

Zidovudina

3’-Azido-3’deoxitimidina

3’-Azido-3’deoxitimidina

30516-87-1

Zidovudinum

1-(3-Azido-2,3-dideoxi-β-D-eritro-

pentofuranosil)-5-metilpririmidina-

2,4(IH,3H)-diona

ZD

ESTRUCTURA

Fórmula estructural

Fórmula molecular C10H13N5O4

Masa molecular relativa 267.24

Quiralidad Zidovudina tiene centros quirales

CONFIDENCIAL

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