Complicaciones Macro/Microvasculares en la Diabetes

Dr. Pedro Conthe

Jefe de Sección de Medicina Interna.Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid.

Oct 2008

Oms Global Projections for the Diabetes Epidemic: 1995-2010

1 / 10 ACV

1 / 2 C.I / I.C.1 / 5 Nefropatía

1 / 20 Vasculopatía

Neuropatía periférica y vegetativaRetinopatía proliferativaDermopatía, Infecciones complicativas….

COMPLICACIONES VASCULARES DE LA DIABETESCOMPLICACIONES VASCULARES DE LA DIABETES

Macrovascular Microvascular

ICTUS RETINOPATIA

ENF DEL CORAZON

ENF RENAL

IMPOTENCIAARTERIAS PERIFERICAS

NEUROPATIA

PIE DIABETICO

Meltzer et al. CMAJ 1998;20(Suppl 8):S1-S29.

Professor M. Serrano-Ríos

Diabetes and Related Disorders August 2002

Diabetes y Riesgo Cardiovascular

Pacientes con diabetes (35 - 64 años, 30 años seguimiento)

10

Coc

ient

e de

ries

go

8

6

4

2

0Eventos

CVCI ICC V.

periféricaACV

Hombre Mujer

Wilson PWF, Kannel WB. In: Hyperglycemia, Diabetes and Vascular Disease. Ruderman N et al, eds. Oxford; 1992

Años de evolución4 7 10 16 20

tolerancia alterada

a la glucosaComplicacionesmicrovasculares

avanzadas y enf. cardiovascular

clínica

A. orales Tto. combinadoA. orales

+Insulina

Muerte

Dietay

ejercicio

EnfermedadPostpandrial

Curso clínico típico en la DM 2

0

Complicacionesmicrovasculares

Complicaciones cardiovasculares

Diagnóstico de diabetes

Tomado de Nathan: New Engl J Med 2002;342:1342

DM y FR

Terapéutica Multifactorial Sistemática

Cambios del estilo de vidaCambios del estilo de vida

Tratamiento antihipertensivoTratamiento antihipertensivo

Tratamiento hipolipemianteTratamiento hipolipemiante

Control glicControl glicéémico mico

Tratamiento antiagreganteTratamiento antiagregante

TtoTto. del R. cardiovascular en la DM tipo 2. del R. cardiovascular en la DM tipo 2

Prioridades bPrioridades báásicas a considerarsicas a considerar

• Actuación global y Priorizada de F de Riesgo clásicos

• Control HTA < 130 / 80Preferentemente IECAS / ARA-II

• Control lípidos

– Objetivo < LDL < 100 mg% < 70 ??> HDL 40 v/ 46 m mg% / < TG 150 mg%

• Antiagregación

• Control metabólico Glucemia prepandrial < 120 mg% Glucemia postpandrial <180 mg%HgbA1c < 7%

Adaptado de ADA Diabetes Care 2008

10

IntervenciIntervencióónn MultifactorialMultifactorial yyEventosEventos CV en DM2: STENOCV en DM2: STENO--22

60

50

40

30

20

10

00 12 24 36 48 60 72 84 96

Meses

Terapia Convencional

P=0.007

Terapia Intensiva

Obj

etiv

opr

imar

ioco

mpu

esto

(%)

EjercicioEjercicioDietaDietaHbA1cHbA1cP ArterialP ArterialLDLLDL--ColColIECA/ARAIECA/ARA--IIIIAAS.AAS.

Gaede P et al. N Engl J Med. 2003;348:383-393.

ReducciReduccióónn 1%1%HbAHbA1c1c

REDUCCION REDUCCION RIESGO(RIESGO(PP<0.0001)<0.0001)

1%1%

MuerteMuerte R con R con DiabetesDiabetes

IAMIAM

ComplicacionesComplicacionesMicrovascularesMicrovasculares

AmputacionesAmputaciones

21%21%

14%14%

37%37%

43%43%

R.RR.RN=3642N=3642

UKPDSUKPDS

ReducciReduccióónnHbAHbA1c1c

ReducciReduccióónnretinopatretinopatííaa

7,9 % 21 %

1Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23–S28.

2008 ACCORD/ ADVANCE/ VADT2008 ACCORD/ ADVANCE/ VADT

Outcomes, intensive vs. standard

A1C, % 6.4 vs. 7.5*

6.4 vs. 7.0*

6.9 vs. 8.4*

Death from any cause, % 5.0 vs. 4.0* 8.9 vs. 9.6 N signif.

Death from cardiovascular event, % 2.6 vs. 1.8* 4.5 vs. 5.2 2.1 vs. 1.7

Nonfatal MI, % 3.6 vs. 4.6* 2.7 vs. 2.8 6.1 vs. 6.3

Nonfatal stroke, % 1.3 vs. 1.2 3.8 vs. 3.8 2.0 vs. 3.1

New or worsening nephropathy, % NA 4.1 vs. 5.2* NA

Major/severe hypoglycemia, % 10.5 vs. 3.5*

2.7 vs. 1.5*

21.1 vs. 9.7*

Weight gain, kg 3.5 vs. 0.4*

0.0 vs. -1.0* NA

ACCORD ADVANCE VADT

UKPDSUKPDS1010--YearYear FollowFollow--up of up of IntensiveIntensive GlucoseGlucose ControlControl

N Engl J Med 2008;359.

RIESGO DE MUERTE CARDIOVASCULAR NIVELES DE PAS Y DM TIPO 2 RIESGO DE MUERTE CARDIOVASCULAR NIVELES DE PAS Y DM TIPO 2 (MRFIT)(MRFIT)

0

25

50

75

100

125

150

175

200

225

250

>120 120-139 140-159 160-179 180-199 >200

No diabéticosDiabéticos

Mortalidad cardiovascularTasa/ 10.000 personas/año

Stamler J, et al. Diabetes Care 1993; 16: 434-444

PresiPresióónn arterial y arterial y riesgoriesgo vascular vascular diabetesdiabetes

UKPDSADV

P Arterial SistólicaUK Prospective Diabetes Study

Advance: mayor Advance: mayor reduccireduccióónn de de presipresióónn arterialarterial

∆ 2.2 mmHg (95% CI 2.0-2.4); p<0.001

∆ 5.6 mmHg (95% CI 5.2-6.0); p<0.001

Diastolica

Sistolica

PlaceboIECA + Diu

PA m

edia

(mm

Hg)

65

75

85

95

105

115

125

135

145

155

165

R 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

140.3 mmHg134.7 mmHg

77.0 mmHg74.8 mmHg

Promedio PA durante el

seguimiento

Seguimiento (meses)6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

5%

Inci

denc

iaac

u mul

ada

(%)

Mortalidad Cv

p=0.027

Seguimiento (Meses)

Lancet sept 07

MortalidadMortalidadAnnual event rate %Hazard ratios

BP arm

All participants 14% (2 to 25)

Standard 13% (-4 to 28)

Intensive 15% (-3 to 29)

0.5 1.0 2.0

Relative riskreduction (95% CI)

FavoursPer-Ind

FavoursPlacebo

Standard

Intensive

Placebo

Intensive

2.01

1.94

1.75

1.651.5

1.7

1.9

2.1

2.3

2.01

1.94

1.75

1.65

RRR 18%, P=0.04

BPGlucose

Hazard ratio

All participants 4% (-9 to 16)

Placebo 4% (-15 to 20)

Per-Ind 5% (-15 to 22)

Relative riskreduction (95% CI)

FavoursIntensive

FavoursStandard

0.5 1.0 2.0

Glucose arm

Hazard ratio

P for interaction=0.90

EASD sept 08

TTO ANTIHIPERTENSIVO: guías Europeas jun 2007

Mancia G, et al. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1105-1187

DIRECTDIabetic REtinopathy Candesartan Trials Programme

Effect of candesartan on incidence and progression of retinopathy in type 1 diabetic patients(DIRECT-Prevent 1 and DIRECT-Protect 1)Effect of candesartan on progression of retinopathy in type 2 diabetic patients (DIRECT-Protect 2)

• .-La retinopatía diabética es una de las complicaciones más temidas de la diabetes

• .-La progresión y regresión de la retinopatía diabética nunca se ha mostrado antes en estudios clínicos

DIRECT ProgrammeDIRECT Programme

309 centros en 30 países

DIRECT ProgrammeDIRECT Programme

candesartan en incidencia y progresion de la retinopatía diabetica

• DIRECT-Prevent 1Type 1 diabetes without diabetic retinopathy

• DIRECT-Protect 1Type 1 diabetes with mild-to-moderatediabetic retinopathy

• DIRECT-Protect 2Type 2 diabetes with mild-to-moderate diabetic retinopathy

DIRECT

Placebo od

Candesartan 32 mg odCandesartan 16 mg od

Placebo odPlacebo od

R

48 monthsfollow-up

Months -2 0 1 2 6 12 every6 months

Retinal photographs annuallyUrinary albumin excretion rate annuallyBlood pressure six monthlyAdverse events six monthly

Investigations:

Retinopatía Diabetica

Level 35 Level 43

Right eye Left eye

Escala ETDRS Escala ETDRS (based on 7(based on 7--field stereo photographs)field stereo photographs)

Levels and severity on the Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study scale used for the DIRECT Programme

10 DR absent

20 MA only

35 Mild NPDR

43 Moderate NPDR

47 Moderately severe NPDR

53 Severe NPDR

61, 65, 71, 75, 81 Proliferative DR

Level Severity

DR Diabetic retinopathyMA MicroaneurysmsNPDR Non-proliferative diabetic retinopathy

Diabetic retinopathyMicroaneurysms only

Level 20 Level 20

Right eye Left eye

DIRECT : ObjetivoDIRECT : ObjetivoPrimario

• - 2-pasos de nivel en la escala ETDRS en incidencia- 3-pasos de nivel en la escala ETDRS en progresion

Secundarios- regresion of retinopatía(3 or 2-cambio nivel mantenido )

- Cambio en severidad global de retinopatía

DIRECT-Protect 2: CaracterCaracteríísticassticas basalesbasales

CandesartanCandesartan PlaceboPlacebon=951n=951 n=954n=954

Male Male 466 (49%)466 (49%) 482 (51%) 482 (51%)

Age (years)Age (years) 56.9 ± 7.656.9 ± 7.6 56.8 ± 7.9 56.8 ± 7.9

Diabetes duration (years) Diabetes duration (years) 8.8 ± 4.98.8 ± 4.9 8.7 8.7 ± ± 4.84.8

HbAHbA1c1c (%)(%) 8.2 ± 1.68.2 ± 1.6 8.2 ± 1.68.2 ± 1.6

No antihypertensive treatmentNo antihypertensive treatmentSBP/DBP (mmHg)SBP/DBP (mmHg) 123/75123/75 123/76123/76

Antihypertensive treatment (62%) Antihypertensive treatment (62%) SBP/DBP (mmHg) SBP/DBP (mmHg) 139/79139/79 139/80139/80

mean ± SD

DIRECTDIRECT--Protect 2: Systolic blood pressureProtect 2: Systolic blood pressure

PlaceboPlaceboCandesartanCandesartan

No antihypertensive treatment

mm

Hg ∆ SBP -2.9 mmHg

110

120

130

140

150

∆ SBP -4.3 mmHg

Antihypertensive treatment

mm

Hg

0 1 2 3 4 LVCFTime from randomisation (years)

LVCF = Last Value Carried Forward

110

120

130

140

150

0 1 2 3 4 LVCFTime from randomisation (years)

PlaceboPlaceboCandesartanCandesartan

DIRECTDIRECT--Protect 2: Protect 2: Nivel de RetinopatNivel de Retinopatíía Basala Basal

100

75

Paci

ente

s(%

)

54%50

29%17%25

020 35 43 - 47MAsolo

LeveNPDR

ModeradaNPDR

DIRECTDIRECT--Protect 2: Protect 2: ProgresionProgresion de de retinopatretinopatííaa ((cambiocambio de 3 de 3 nivelesniveles))

0.4

Tiempo desde randomización ( años)

p=0.2p=0.2

0 1 2 3 4 5 6

PlaceboPlaceboCandesartanCandesartan

Cum

ulat

ive

prop

ortio

n

0.3

0.2

0.1

0.0

No at riskPlacebo 954 845 794 737 513 112 3Candesartan 951 848 807 737 540 123 0

DIRECTDIRECT--Protect 2: Protect 2: RegresionRegresion de de RetinopatRetinopatííaa

0.4

Cum

ulat

ive

prop

ortio

n

No at riskPlacebo 954 812 760 713 510 93 1Candesartan 951 811 755 692 492 100 0

0.0

0.1

0.2

0.3

p=0.009p=0.009

0 1 2 3 4 5 6

PlaceboPlaceboCandesartanCandesartan

Tiempo desde randomización ( años)

DIRECTDIRECT--Protect 2: Protect 2: cambioscambios en en nivelnivel ETDRS ETDRS

≤-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 ≥5Número de cambio de nivel en ETDRS desde BASAL a ULTIMA visita

0

5

10

15

20

25

30

Patie

nts

(%) p=0.003p=0.003

CandesartanCandesartanPlaceboPlacebo

DIRECTDIRECT--Protect 2 Eventos AdversosProtect 2 Eventos Adversos, n (%), n (%)

CandesartanCandesartan PlaceboPlacebo

Safety populationSafety population 949949 953953All adverse eventsAll adverse eventsduring treatment *during treatment * 796 (83.9)796 (83.9) 786 (82.5)786 (82.5)Discontinued studyDiscontinued studymedication due tomedication due toadverse eventadverse event 37 (3.9)37 (3.9) 42 (4.4)42 (4.4)DeathsDeaths 37 (3.9)37 (3.9) 35 (3.7)35 (3.7)

* Most common were hypertension, headache, influenza, pain in extremity

DIRECT Programme: Change in ETDRS levelDIRECT Programme: Change in ETDRS level

0

10

20

30

CandesartanPlacebo

p=0.005

0

20

60

40

DIRECT-Prevent 180

Patie

nts

(%)

p=0.03

DIRECT-Protect 1

Patie

nts

(%)

≤-5 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 ≥500

10

20

30

p=0.003

DIRECT-Protect 2

Patie

nts

(%)

Number of steps change in ETDRS from baseline to last visit

Resultados PrincipalesResultados Principales

Candesartán redujo la incidencia de la retinopatía en pacientes con diabetes de tipo 1 normoalbuminúricos y normotensos en:

- 18% (p=0,0508) cambio en 2 etapas-35% (p=0,003) cambio en 3 etapas

No se observaron efectos sobre la progresión de la retinopatía en la diabetes de tipo 1

Candesartán redujo la progresión de la retinopatía en la diabetes de tipo 2 en un 13% (p=0,2, NS)

Candesartán produce regresión de la retinopatía en un 34% (p=0,009) en pacientes con diabetes tipo 2

Los datos del programa DIRECT muestran:Los datos del programa DIRECT muestran:

.- Una tendencia a favor del tratamiento con candesartán en reducir la incidencia de la RD en pacientes diabéticos tipo 1

.- Un aumento significativo en la regresión de la RD en pacientes diabéticos tipo 2

El tratamiento con candesartán puede conferir beneficios a la retinopatía en personas con diabetes

SigloXXISigloXXI:: Diabetes tipo 2Diabetes tipo 2

•• Enfermedad Enfermedad SistemicaSistemica vascular vascular requiere visirequiere visióón integradoran integradora

% m

uerte

s

CI IC micro Can Ictus Infecc Otras

•• Reto para sistemas de salud, epidemiReto para sistemas de salud, epidemióólogos, logos, investigadores, clinvestigadores, clíínicos, y para la industrianicos, y para la industria

•• Oportunidad de ejercer una oferta de Oportunidad de ejercer una oferta de atenciatencióón compartidan compartida

El que quiera aprender Medicina Interna que estudie la Diabetes

Gregorio Marañón