“ Evaluación de la respuesta:¿ Hasta cuando hay que mantener

el tratamiento ? ~

Dra. Ana Blasco Consorcio Hospital General Universitario de Valencia

Dra. Virtudes SorianoFundación Instituto Valenciano

de Oncología

Valencia 17 de Octubre 2016

LA EXPERIENCIA CLÍNICA COMO GARANTÍA DEL ÉXITO

¿Quéaportalainmunoterapiaaltratamientodelcáncer?

§ Nuevomecanismodeacciónycambiodeparadigmaeneltratamiento:

“Eltratamientodejadedirigirsealtumor,paradirigirseapotenciarlosrecursosdelsistemainmunológicodel

paciente”

§ Efectomuyimportanteenlasupervivenciaalargoplazo§ Bajatoxicidadconmanejoespecífico§ LaeficaciasepuedemantenereneltiempoporlaMEMORIAINMUNOLOGICA

- Manejo del paciente

- Nuevas toxicidades

- La imagen tiene un papel importante en la evaluaciónde pacientes y debe avanzar en paralelo con losavances de desarrollo clínico y drogas

Inmuno-Oncología, nuevos axiomas…

PD=progressivedisease;RECIST=ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors;WHO=WorldHealthOrganisation.Graphsforillustrativepurposesshowingresponsestoipilimumab inadvancedmelanoma.

FiguresadaptedfromWolchok J,etal.Clin CancerRes2009;15:7412–7420.165

PATRONESDERESPUESTACONINMUNOTERAPIAMelanomaTratamientoconIpilimumab (Acanti-CTLA4)

EstudiosFaseIICA184-008,CA184-022yCA184-007

Lospatrones derespuesta puedennoser loshabituales:

1501251007550250

-25-50-75-100-125

19,373

17,24215,111

12,98010,8498,718

6,5874,4562,325

194-1,937

SPD(mm

2)

Semanatrasdosisinicial

50

25

0

–25

–50

–75

–100

–125

Chan

gefrom

baselineSPD(%

)

Semanatrasdosisinicial

1,272

1,124975

827678530

38223385

-64-212

SPD(mm

2)

Chan

gefrom

baselineSPD(%

)

-9 -3 3 9 15 21 27 33 39 45 51

Semanatrasdosisinicial

Chan

gefrom

baselineSPD(%

)

SPD(mm

2)

2,8942,5562,2181,8811,5431,206868530193-145-482

50

25

0

-25

-50

-75

-100

-125

VolumentumoraltotalLesionindiceNuevaslesionesIpilimumab

SPD=SumoftheProductoftheperpendicularDiameters(ameasureoftumorvolume)

-9 -3 3 9 15 21 27 33 39 45 51

-9 -3 3 9 15 21 27 33 39 45 51

‘Enfermedad estable‘ con lenta reducción del volumen tumoral

Respuesta tras aumento inicial del volumen tumoralRespuestaenlesionesbasales

Chan

gefrom

baselineSPD(%

)

SPD(mm

2)

2,8102,4822,1541,8261,4981,171843515187-140-468

50

25

0

-25

-50

-75

-100

-125-9 -3 3 9 15 21 27 33 39 45 51

9meses

Semanatrasdosisinicial

PD

PR

CR

5.2meses 6meses

9.4meses

Respuesta tras aparición de nuevas lesiones

WolchokJ,etal.ClinCancerRes2009;15:7412–7420

Immunecheckpointinhibitors:¿Cómo seexplican losdiferentes patrones derespuesta?

• Los tumores metastásicoscomprenden las células tumorales ylas células del estroma

• Tras recibir inmunoterapia, eltamaño de las lesionesmetastásicas puede:§ DISMINUIR en pacientes con

respuesta objetiva§ AUMENTAR en pacientes con

progresión de enfermedad§ AUMENTAR aparentemente al

presentar un infiltrado decélulas inmunes e inflamatorias

RibasA,etal.ClinCancerRes2009;15:7116–7118

Célula TumoralLinfocito

Macrófago

Tto inmunoterapiaRespuestaObjetiva

Progresión

Infiltracióncélulasinmunes

Tumor

Topalian et al, Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 3002

5%delospacientesconCPNM,melanomayRCCtienenrespuestanoconvencional

Patrones de respuesta con Nivolumab (anti-PD-1)

100

80

60

40

20

0

-20

-40

-60

-80

-1000 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160

Cha

nge

in d

iam

eter

of l

esio

nvs

. bas

elin

e (%

)

Weeks since start of therapy

Cáncer de PulmónMelanomaCáncer RenalPrimera aparición de nuevas lesiones

Figures adapted from Hamid et al, N Eng J Med 2013; 369(2):134, Copyright ©2013 Massachusetts Medical Society Reprinted with permission from Massachusetts Medical Society

Patrones derespuesta convencionales y respuestas inmunorelacionadas enpacientes con melanoma avanzado:rápida orespuesta demorada

Patronesderespuesta con Pembrolizumab MK-3475(anti-PD-1)

Weeks since start of therapy0 10 20 30 40 50 60

-100

-50

0

50

100

Cha

nge

in d

iam

eter

of l

esio

nvs

. bas

elin

e (%

)

First appearance of new lesionsPatients who did not receive thestudy drug

Weeks0 10 20 30 40 50 60 70

Indi

vidu

al p

atie

nts t

reat

edw

ith M

K-3

475

Pretreatment with ipilimumabNo pretreatment with ipilimumab

Partial responseTreatment lasts

Complete Response

1. Figure adapted from Hamid et al, Oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013; 31(15 suppl): abstract 9010; Reprinted with permission. Copyright ©2013 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved

Cha

nge

in d

iam

eter

of l

esio

nvs

. bas

elin

e (%

)

100

50

-50

0 21 42 63 84 105

Time(days)

0

126 147 168 189 210 231 252 273 294 315 336

-100

1mg/kg(n=2)

15mg/kg(n=16)

20mg/kg(n=7)

10mg/kg(n=8)

New lesionsStudydiscontinuation*≥100%

Patrones derespuesta con Atezolizumab MPDL3280A(anti-PDL-1)

Patrones derespuesta convencionales y respuestas inmunorelacionadas enpacientes con melanoma avanzado:rpta rápida orpta demorada

Nivolumab presenta un retraso en el efecto que tiene que sertenido en cuenta antes de iniciar el tratamiento en pacientes cuyaenfermedad progresa rápidamente o en aquellos en los que laexpectativa de vida sin tratamiento no sea claramente superior alos tres meses.

“Este perfil de retraso en el inicio de acción también ha sidoobservado en el estudio CheckMate 057 en cáncer de pulmón nomicrocítico no escamoso sin a priori factores pronósticos malbalanceados entre brazos de tratamiento, lo cual sugeriría unefecto propio de la terapia con nivolumab”

Carácterísitcas delarespuesta…

IPTNivolumab Melanoma21/01/2016

CHECKMATE017Características delas respuestas

63% (17/27) of patients had ongoing response

33% (4/12) of patients had ongoing response

RE

CIS

T v1

.1 R

espo

nder

s

Niv

olum

abD

ocet

axel

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104

Time (Weeks)

Ontreatment(docetaxel)

Offtreatment

Timetofirstresponse

Ongoingresponse

Ontreatment(nivolumab)

Brahmer NEngl JMed2015;373:123-35.

• 28pacientesenelbrazodeNivolumabcontinuarontratamientopesealaprogresiónsegúncriteriosRECISTv1.1

• Beneficionoconvencional detectado en9pacientes (noincluidos enORR)aBased ontwo-sidedstratifiedCochran–Mantel–Haenszel testonestimatedoddsratioof2.6(95%CI:1.3,5.5).bOne patientexperiencedcompleteresponse.cValues areforallconfirmedrespondersperRECISTv1.1(nivolumab,n=27;docetaxel,n=12).Symbol+indicatesacensoredvalue.DOR=durationodresponse;NR=notreached;RECIST=ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors

Nivolumab(n=135)

Docetaxel(n=137)

ORR,%(95%CI)

20(14,28)

9(5,15)

P– valuea 0.0083

Bestoverallresponse,%CompleteresponsePartialresponseStablediseaseProgressivediseaseUnabletodetermine

1b

19294110

09343522

MedianDOR,b mo(range)

NR(2.9,21+)

8.4(1.4+,15+)

Mediantimetoresponse,c mo(range)

2.2(1.6,12)

2.1(1.8,9.5)

CHECKMATE017Respuestas Objetivas

Brahmer NEngl JMed2015;373:123-35.

CHECKMATE057Tasa deRespuestas Objetivas

• 71(24%)pacientesenelbrazodeNivolumabcontinuarontratamientopesealaprogresiónsegúncriteriosRECISTv1.1

• Beneficionoconvencional detectado en16pacientes (noincluidos enbestoverallresponse)aBased on two-sided stratified Cochran Mantel Haenszel test; bValus are for all responders (nivolumab, n = 56; docetaxel, n = 36); cOngoing response at last tumor assessment before censoring. Symbol + indicates a censored value.DOR = duration of response; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors

Nivolumab(n=292)

Docetaxel(n=290)

ORR(95%CI)

19%(15,24)

12%(9,17)

OddsRatio(95%CI)P-valuea

1.72(1.1,2.6)0.0246

Bestoverallresponse, %CompleteresponsePartial responseStable diseaseProgressive diseaseUnabletodetermine

118254411

<112422916

Mediantimetoresponse,b mo(range) 2.1(1.2,8.6) 2.6(1.4,6.3)

MedianDOR,b mo(range)

17.2(1.8,22.6+)

5.6(1.2+,15.2+)

Ongoingresponse,c % 52 14

Borghaei,NEngl JMed2015;373:1627-39

• Los pacientes pueden presentar enfermedad establemuy prolongada seguida de respuesta

• En algunos casos hay una respuesta inicial seguida deuna muy lenta inducción de RC

• Algunos casos presentan progresión inicial por nuevaslesiones seguida de estabilización prolongada orespuesta

• Se han definido criterios de respuesta especiales

Característicasdelarespuestainmunológica

Cancer Immunotherapy Consortium 2014

Comoevaluarlaeficacia:Criteriosderespuestainmunológica

RespuestasenmelanomafaseI

PatrónderespuestasaIpilimumab

8

8

PatrónderespuestasaIpilimumab

8

PatrónderespuestasaIpilimumab

655pacientesinlcuidos enKEYNOTE-001conmelanomaRespuestasatípicasseobservaronen24(7.3%)delos327pacientes,4.6%conpseudoprogresiónprecozy2.8%conpseudoprogresióndemorada

Hodi FS,etal.JClin Oncol 2015

Delos592pacientesconsupervivencia>12semanas,84(14%)presentaronPEporRECISTv1.1peronotenian PEporirRC

OSalos2añosfuede:• 77.6%enpacientessinPEporamboscriterios(n=331)• 37.5%enpacientesconPEporRECISTv1.1perosinPEporirRC (n=84)• 17.3%enpacientesconPEporamboscriterios(n=177).

Hodi FS,etal.JClin Oncol 2015

¿Cómodebemosmedir?

RECIST 1.1 irRECIST Lesión Medible Tamaño mínimo 10mm (20mm en Rx) Medición de lesiones UNIDIMENSIONAL:

Eje mayor, excepto adenopatías BIDIMENSIONAL:

Diámetro mayor por diámetro mayor perpendicular Adenopatía Eje corto

Lesiones diana > o = 15 mm Lesiones no diana 10-15 mm

Lesiones no patológicas < 10 mm Número de lesiones 5 lesiones (< o = 2 de cada órgano) 15. Todas las localizaciones de enfermedad se

deben registrar como lesiones no diana. No hay limite en el numero de lesiones no diana que se pueden registrar.

Valoración de respuesta Se sumarán ls diámetros mayores de todas las lesiones, que se denominará TMTB (Total Measured Tumor Burden, o Carga tumoral total)

Aparición nuevas lesiones Progresión de enfermedad La aparición de 10 lesiones viscerales o 5 cutaneas, pueden añadirse a la suma de los diámetros de evaluación

Respuesta Completa Desaparición de todas las lesiones diana o ganglios <10 mm de eje corto No nuevas lesiones

Se precisa confirmación Respuesta Parcial Disminución de más del 30% de la SLD de las

lesiones diana Disminución de más del 50% de la SLD de las lesiones diana Se precisa confirmación

Progresión de Enfermedad Aumento del 20% del SLD Aumento absoluto de al menos 5mm Nuevas lesiones

Aumento del 25% del SLD, respecto al basal o nadir Nuevas lesiones de deben añadir a la carga tumoral global Se precisa confirmación

Enfermedad Estable Ninguno de los anteriores

Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting

• El uso de mediciones bidimensionales están sujetos a unavariabilidad mayor en comparación con las medicionesunidimensionales utilizados en RECIST

• irRC hace que sea difícil comparar directamente los resultadosde ensayos de inmunoterapia con los resultados de losensayos anteriores evaluados según criterios RECISTunidimensionales

• Mejor reproductibilidad con la evaluación unidimensional

ProblemasconlaevaluaciónporirRC

Variabilidadinterobservadores enmedicionesbidimensionalesyunidimensionales

Nishino et al. Clin Cancer Res 2013

Nuevadirección….

• Evaluación utilizando mediciones unidimensionales

• Es una estrategia simple y práctica, que proporcionaevaluaciones de respuesta que pueden ser comparadosdirectamente con los resultados de los ensayos previos queemplearon RECIST

Pero…….

EnIOeltamañonoesloúnicoqueimporta

Análisisparadetectarlosfactoresdeterminantesdelarespuesta

• ExpresióndePD-L1(Tumoroinfiltradoinmune)1-5

• CD8+TumorInfiltrating Lymphocytes (TILs)6

• Hábitotabáquico1-3

• Mutación/Cargadeneoantígenos7

CasoclínicoI

Pacientevarónde36años:

• NoRAMs conocidas

• AP:Sininterés

• IQ:colecistectomía

• Fumadorde1paquetediario(20paquetes/año).

• AntecedentesFamiliaresoncológicos:abuelopaternoconcáncerdepulmón

• Medicaciónhabitual:Ninguno

• Trabajo:carpintería.

• Febrero2014:Tosde3mesesdeevolución+Disneademoderadosesfuerzos+Hemoptisisleve.

• Perdidadepeso10kgen3meses.

CARCINOMAESCAMOSODEPULMONEIV(T4N3M1)– ADENOPATÍASAXILARESBILATERALES,

EGFRyALKnegativo.

• Enfebrerode2014iniciaQTconesquemaCDDP-VNRx6ciclos,RPyseguimiento.

• Mayode2015,aparicióndemazacoteganglionarcervical,asociadoaempeoramientoclínicoprogresivo

ORLbiopsiaadenopatíacervical.

Nov2015 Mayo2016

• Inicio tratamiento en mayo de 2015 conNivolumab, con ECOG 3

• A las 4 semanas de tto, importantemejoría del estado general ECOG 1

•Actualmente sigue tratamiento, ECOG 0, haciendo vida activa

•Única toxicidad astenia G 2 al inicio de tto, elevación enzimashepáticas hepáticas a las 6 semanas de tto.

Lesiones (mm) BasalMayo2015

Agosto2015

Noviembre2015

Septiembre2016

Mazacotecervical 32 20 15 < 10

MasaLSD 110 90 60 45

Adenopatíaaxilares 25 15 10 < 10

Sumalesiones 167 125 85 45

Respuesta EE (<26%) RP(50%) RP(75%)

CasoclínicoII

• Varón51años.APEx-fumador40paq/año

• Diagnosticadoenoctubrede2014AdenocarcinomadePulmónEIVB(metástasisóseas)EGFRyALKnegativo

• SeincluyeenECquedeterminaPDL1++

• IniciatratamientoquimioterapiaCisplatino-Pemetrexed (4ciclosyposteriormentemantenimientoPemx5c)

• PEpulmonar….cruceattoNivolumab queiniciaenmayode2015

MAYO2015

• AliniciodeNivolumab,PS2,acudeensilladeruedaspordolorintensoenmetastasis osea,tosmuyintensaydisneadeesfuerzo.

• PEpulmonar,óseaymasapartesblandaspierna

MAYO2015 DICIEMBRE2015 FEBRERO2016

Lesiones (mm) BasalMayo2015

Diciembre2015

Febrero2016

Mayo2016

Masahiliar derecha 45 55 50 75

Nóduloadyacente 20 25 0 0

Adenopatíamediastínica

28 <10 <10 <10

Metástasisrectoanteriorpierna

65 55 60 65

Nuevas lesiones - - Engrosamientopleural

Sumalesiones 158 133 110 140

Respuesta EE (15%) EE(31%) PE(27%)respecto al

nadir

LaPEsedebeconfirmar,continuattohastarealizarnuevoTAC

MAYO2015 MAYO2016

ECOG 1, vida muyactiva

No dolor, deambulasin problemas

Fibro y biopsia demasa de partesblandas negativa, coninfiltrado inflamatorio

Ensayo permitecontinuar con tto.

Continua tratamiento hasta octubre de 2016, se constata PE conaumento de la masa pulmonar, aparición de leve derrameasociado, aumento del tamaño de la masa en musculo rectoanterior y aparición de adenopatías iliacas bilaterales.Pese a ello, el estado general es excelente.Nueva fibrobroncoscopia detecta infiltrado inflamatorio sincélulas tumorales

CasoclínicoIII

• Varón64años,exfumador 80paq/año.

• Diagnosticadoendiciembrede2015deCarcinomaescamosodepulmónEIV(múltiplesmetástasispulmonaresyganglionaresmediastínicas)

• IniciatratamientodentrodeEc conCARBO-ABRAXANE-antiPDL1

Diciembre2015 Febrero2016 Mayo2016

• Julio 2016, PE cerebral múltiple.

• Se decide RT holocraneal y se confirma ausencia de PE a otrosniveles, por lo que se decide continuar tto dentro de ensayo(solo inmunoterapia)

• Septiembre de 2016, PE a nivel pulmonar.

Association of Overall Survival With <br />Tumor Response (n = 594)

Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting

Antesdecontinuar…• Quedan importantes retos por resolver

ü Selección adecuada de los pacientes y tratamientosü Facilitar el acceso a estas innovacionesü Es necesario definir y refinar los criterios de evaluación de

respuesta en los pacientes tratados con inmunoterpaiaü La modificación de los irRC empleando medidas

unidimensionales podría suponer un avance

• Las nuevos ttos inmunoterapia suponen un cambio de paradigmaen el tratamiento del cáncerü No se trata el cáncer se mejora al paciente

• El avance terapéutico es disruptivoü Mejoría de supervivencia y largos supervivientesü Reducción de la toxicidad del tratamiento