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RESUMEN

El desarrollo de la genmica funcional en los prximosaos condicionar cambios en el conocimiento terico y laprctica clnica de la nutricin. La posibilidad de determinar elperfil gentico de un individuo (variaciones genticas y modi-ficaciones epigenticas) y de conseguir la integracin de estosdatos en una compleja red de interacciones metablicas cons-tituye un desafo sin precedentes en la nutricin humana. Laaplicacin prctica del conocimiento cientfico puro derivadode la nutrigenmica, en trminos de prevencin y tratamientode la obesidad, la DM2 y las enfermedades cardiovasculares, ysus implicaciones en la salud pblica, son en este momentotodava indeterminadas. La posibilidad de una intervencinnutricional en periodos crticos del desarrollo y la capacidadde modificar la susceptibilidad gentica a ciertas enfermeda-des a travs de la alimentacin es el gran reto de la nutrigen-mica, ms all del diseo de dietas o alimentos funcionalespersonalizados.

Palabras clave: Genes. Genmica. Epistasia Gentica.Nutrigenmica. Obesidad. Enfermedad cardiovascular. Saludpblica. Nutricin. Epigentica.

ABSTRACT

Nutrigenomics, Obesity

and Public HealthFunctional genomics will change knowledge and practice

in clinical nutrition in the forthcoming years. The possibilityof performing an individuals genetic profile (geneticvariations and epigenetic modifications) as well as the abilityof its integration in a complex network of metabolicinteractions represents a huge challenge in Human Nutrition.The influence of nutrigenomics in terms of prevention andtreatment of chronic diseases, such as obesity, type 2 diabetesand cardiovascular disease in a population level remainsundetermined for the moment. The opportunity of nutritionalintervention in critical stages of development and the chanceof changing genetic susceptibility to diseases through diet in aPublic Health basis should lead the future of nutrigenomicsbeyond the mere design of personalized functional food ordiets.

Key words: Genes. Genomics. Epistasis, Genetic.Obesity. Cardiovascular diseases. Public health. Nutrition.Epigenetic. Nutrigenomics.

Rev Esp Salud Pblica 2007; 81: 475-487 N. 5 - Septiembre-Octubre 2007

COLABORACIN ESPECIAL

Correspondencia:Manuela-Beln Silveira RodrguezUnidad de ObesidadServicio de Endocrinologa y NutricinHospital Universitario de La PrincesaC/ Diego de Len, 62. 28006 MadridCorreo electrnico: HYPERLINK "mailto:belensilvei-

[email protected]" [email protected]

NUTRIGENMICA, OBESIDAD Y SALUD PBLICA

Manuela-Beln Silveira Rodrguez, Lourdes Martnez-Pieiro Muoz y Raffaele Carraro Casieri.

Unidad de Obesidad. Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid.


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INTRODUCCIN

La obesidad es una enfermedad crnicacaracterizada por el incremento suprafisio-

lgico de los depsitos grasos del organis-mo ligada a una constelacin de patologasasociadas, tales como la diabetes mellitustipo 2 (DM2), la dislipemia, la hipertensinarterial y la enfermedad cardiovascular, quefinalmente determinan una disminucin dela expectativa de vida1. Este incremento dela morbimortalidad comienza a evidenciar-se cuando la relacin entre el peso y talla alcuadrado de un individuo (ndice de masacorporal, IMC= Kg/m2) es superior a 25

Kg/m2 (sobrepeso) y especialmente a partirde un IMC de 30 Kg/m2 (obesidad)1,2. Msall de las consecuencias sobre la calidad devida y la supervivencia del individuo, elimpacto socioeconmico en los prximosaos de una poblacin como la espaolacon una prevalencia de exceso ponderal(sobrepeso y obesidad) de al menos el 50%3

es incalculable. En la tabla 1 se muestra laprevalencia de obesidad (IMC 30 Kg/m2)en Espaa segn grupos de edad y sexo3-5.

La aparicin de la obesidad en unindividuo puede entenderse como laresultante de la interaccin entre sudotacin gentica y las influencias

ambientales, entre las cuales se encuen-tran el nivel de actividad fsica y suselecciones alimentarias, tanto en canti-dad (aporte energtico) como en calidad(nutrientes y otros componentes de losalimentos). El nmero de genes implica-dos en la regulacin de la homeostasisenergtica y el apetito, el peso corporal yla adiposidad, con posible trascendenciaen la etiologa de la obesidad, es enorme.El mapa gentico de la obesidad involu-

cra al menos 600 genes, marcadores yregiones cromosmicas ("http://obesity-gene.pbrc.edu/"), con presencia en el serhumano de posibles loci relacionadoscon un fenotipo obeso en todos los cro-mosomas excepto el Y. Los principalesloci relacionados con la obesidad seencuentran en los cromosomas 4, 10 y20. Se han descrito mltiples mutacionesen un solo gen asociadas a la obesidad,de las cuales los genes en los que se han

Manuela Beln Silveira Rodrguez et al.

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Poblacin infanto-juvenil*Hombres

(% prevalencia)Mujeres

(% prevalencia)Total

(% prevalencia)

2-9 aos 16,3 11,6 14,0

10-17 aos 18,5 9,1 13,9

18-24 aos 12,6 14,9 13,7

Poblacin adulta

25-34 aos 7,1 4,8 5,9

35-44 aos 11,7 12,2 12,0

45-54 aos 16,9 26,4 22,0

55-64 aos 21,5 34,2 28,5

Poblacin anciana (65 aos y ms)

Institucionalizados 20,5 21,8 21

No institucionalizados 31,5 40,8 36

Tabla 1

Prevalencia de obesidad en Espaa segn grupos de edad y sexo

* Estudio EnKid (IMC > P97 para edad y sexo, tablas de Orbegozo, Hernndez et al). Estudio DORICA (IMC 30 Kg/m2). Aranceta et al (IMC 30 Kg/m2).

Gutirrez-Fisac et al (IMC 30 Kg/m2).


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replicado el mayor nmero de estudiosson precisamente aquellos implicados enel metabolismo energtico, la adipog-nesis y la sealizacin celular (peroxiso-

me proliferator activated receptors ,PPARG; guanine nucleotide bindingprotein (G protein), beta polypeptide 3,GNB3), genes que codifican para adipo-citoquinas y otros factores involucradosen la regulacin del apetito y la ingesta(leptina, LEP, y su receptor, LEPR; adi-ponectina, ADIPOQ; receptor 2c de 5-hidroxitriptamina, HTR2C; nuclearreceptor subfamily 3, group c, member2, NR3C1, tambin denominado receptor

de mineralcorticoides; receptor tipo 4 demelanocortina, MCR4; proopiomelano-cortina, POMC), genes involucrados enla regulacin de la termognesis y elgasto energtico (protenas desacoplado-ras mitocondriales, UCP1, UCP2 yUCP3, genes de la familia de los recep-tores adrenrgicos , ADRB3, ADRB2)6

y otros con funcin no bien conocida (fatmass and obesity associated gene, FTO7)A nivel poblacional, las obesidades

monognicas constituyen un pequesi-mo porcentaje (OMIM, Online Mende-lian Inheritance in Man; http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispo-mim.cgi?id=601665). Ms an, en algu-nos casos, la combinacin precisa en unindividuo de alelos especficos de 2genes (o rara vez ms de 2) provoca laaparicin de un determinado fenotipo.Esta interaccin gen-gen se denominaepistasia o epistasis y por el momento

en el ser humano se estn empezando adescribir ciertas interacciones epistti-cas relacionadas con la obesidad (genoti-pos especficos de TBC1D1, una prote-na que contiene un dominio que puedefuncionar como activador de GTPasa).Sin embargo, en la mayora de los indi-viduos que sern obesos (obesidadespordica polignica) se estableceuna compleja red de interacciones difcilde estudiar entre genes y medio ambien-

te (estilo de vida) donde los diferentes

patrones alimentarios desempean unpapel relevante, ms all del simpleaporte de un exceso de energa.

INTERACCIONES ENTREGENES Y NUTRIENTES:

LA GENMICA FUNCIONAL

El estudio de la interaccin entre genes ynutrientes, reciente y vertiginoso, conlleva-r cambios en la investigacin y la prcticade la nutricin humana, tanto a nivel indivi-dual como poblacional.

La nutrigentica desarrolla el conoci-miento cientfico que explica el impacto delas variaciones genticas individuales enlos requerimientos ptimos de un determi-nado nutriente para un determinado sujeto,frente a los principios tradicionales ennutricin basados en recomendaciones deingesta a nivel poblacional con base epide-miolgica y resumidos en conceptos comolas Recommended Dietary Allowances(RDAs) o nivel medio diario de consumo

de un nutriente suficiente para cubrirrequerimientos del 97-98% de la pobla-cin sana de una determinada edad, sexo yetapa de la vida.

La nutrigenmica es la disciplina queestudia la regulacin de los genes por ladieta (su funcin: transcripcin y transla-cin, y metabolismo). As, la transcriptmi-ca (transcriptoma: coleccin completa detrnscritos de cido ribonuclico, ARN,

producido por el cido desoxirribonuclico,ADN, de un genoma), laprotemica (prote-oma: conjunto total de protenas derivadasdel transcriptoma, incluyendo sus ulterioresmodificaciones) y la metabolmica (meta-boloma: la suma total de metabolitos end-genos y exgenos, p.ej los derivados de laflora colnica) constituyen la denominadagenmica funcional.

Las interacciones entre genes y nutrien-

tes son complejas y variadas. Existen 3

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grandes grupos conceptuales: variacionesgenticas y necesidades de nutrientes, inter-acciones directas nutriente-gen e interac-ciones epigenticas (tabla 2).

VARIACIONES GENTICAS YREQUERIMIENTOS DIETTICOS

El cdigo gentico de individuos noemparentados coincide en un 99,9%. Lospolimorfismos son lugares del ADNdonde frecuentemente difieren las secuen-cias en distintos individuos (al menos enun 1% de la poblacin). Los ms frecuen-

tes SNPs (single nucleotide polymor-phisms) son cambios de una sola letra enel cdigo (un solo nuclettido); un indivi-duo puede llevar diversas combinacionesde un determinado polimorfismo (2 copiasde cada gen). El genotipo es la combina-cin de secuencias en las 2 copias de ungen para un polimorfismo particular. Sehan identificado ms de 10 millones deSNPs, de los cuales los ms comunes apa-recen en un 5 hasta un 50% de la pobla-

cin. La mayora de los humanos somosheterocigotos para ms de 50.000 SNPsen nuestros genes, muchos de los cualesimplican una alteracin en la expresingnica o cambios en la estructura o fun-cin de sus productos (protenas). El an-lisis de todos los SNPs de un individuo esactualmente impracticable. Sin embargo,el hecho de que los SNPs cercanos en lasecuencia de ADN de un gen tiendan a

heredarse juntos (haplotipo) y que lamayora de las regiones cromosmicassolo tiene unos cuantos haplotipos comu-nes, permite de forma prctica el anlisis

de stos y de agrupaciones de SNPs8

(http://hapmap.org).

Los SNPs son parte de los mecanismosde adaptacin al entorno en la evolucinhumana y condicionan la diversidad pobla-cional, la individualidad, la susceptibilidad aciertas enfermedades y asimismo la idiosin-crasia en las respuestas a frmacos. AlgunosSNPs comunes en la poblacin determinanpara los sujetos portadores requerimientos

especiales de nutrientes. Por ejemplo, la 5,10-metilentetrahidrofolatoreductasa(MTHFR) es una enzima implicada en elmetabolismo del cido flico cuya variantetermolbil (homocigosis C677T, presente enel 5 hasta el 30% de la poblacin) presentauna reduccin de su actividad y se relacionacon un incremento de las concentracionesde homocistena en plasma (figura 1) y unincremento del riesgo de enfermedad car-diovascular9,10 y tromboemblica11,12 y

aumento de complicaciones obsttricas enalgunos estudios13,14. La ingesta de elevadascantidades de folatos consigue una normali-zacin de la concentracin de homocistenaen plasma, aunque su repercusin en trmi-nos de morbilidad cardiovascular est pordemostrar15-19.

El gen APOA1 (apoprotena A1, compo-nente fundamental del colesterol HDL) es



Gen Nutriente Ejemplo

Variacin gentica (SNP) Condicionamiento d e una n ecesidad p articularHomocigosis C677T MTHFR: incremento delas necesidades de folatos

Modificacin aguda de la expresin gnica Interaccin directa PPARs y cidos grasos poliinsaturados

Modificacin crnica de la expresin gnica Regulacin epigenticaModificaciones nutricionales en periodos cr-ticos del desarrollo

Tabla 2

Interacciones entre genes y nutrientes

SNP: single nucleotide polymorphism.MTHFR: 5, 10-metilentetrahidrofolatoreductasa.

PPARs: peroxisome proliferator activated receptors.


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altamente polimrfico. Dependiendo delgenotipo de una determinada regin promo-tora (APOA1-75GA), la ingesta baja(homocigosis para el alelo G) o elevada

(portadores del alelo A) de cidos grasospoliinsaturados determina un incremento enlas concentraciones de colesterol HDL enmujeres 20.

Los receptores PPAR regulan ms de300 genes, muchos de ellos involucrados enel metabolismo lipdico extracelular y oxi-dacin de cidos grasos. A su vez, los PPARestn regulados por cidos grasos y metabo-litos de cidos grasos, que se comportan

como ligandos de los PPAR. As, otroejemplo de variacin gentica determinantede una diferente necesidad de nutrientes esun SNP en el gen del PPAR (PPARALeu162Val) asociado con alteraciones en elcolesterol total, colesterol LDL y apoprote-na B que determina en portadores del aleloV162 una marcada reduccin en la concen-tracin de triglicridos en respuesta a ci-dos grasos poliinsaturados20.

Los ejemplos previamente descritos ilus-tran cmo ciertos SNPs pueden determinaruna concreta recomendacin al individuoen cuanto a su alimentacin pero tambinmuestran la complejidad de las relacionesentre genes, nutrientes y rutas metablicas.De este modo, una portadora del alelo V162en PPARA a la que se le recomendara unaelevada ingesta de cidos grasos poliinsatu-rados para disminuir sus cifras de triglicri-dos podra padecer como efecto adverso un

descenso de su colesterol HDL en caso deser homocigota para el alelo G de APOA1.

INTERACCIONES DIRECTASENTRE GENES Y NUTRIENTES

Son las interacciones conocidas desde hacems tiempo, en las cuales un nutriente se com-porta bsicamente como un factor de trans-cripcin que modifica de forma aguda laexpresin gnica21. Son ejemplos clsicos lasinteracciones con sus receptores nucleares dela vitamina D o los derivados retinoicos de lavitamina A. Como previamente se ha mencio-

nado, los cidos grasos de la dieta22,23 (espe-cialmente cidos grasos mono y poliinsatura-dos) son capaces de ligarse directamente a losreceptores PPAR y modificar la expresin deotros genes crticos involucrados en el meta-bolismo lipdico (NR1H2/LXR, liver X recep-tor) o disminuir la disponibilidad de la sterolregulatory element-binding protein-1,SREBP-1 (inhibicin de su activacin proteo-ltica por cidos grasos poliinsaturados, fun-damentalmente omega 3) un regulador de

genes que codifican para protenas involucra-das en la sntesis del colesterol y la lipogne-sis24. Es decir, los cidos grasos se comportancomo factores de transcripcin crticos para laexpresin de una coleccin de genes involu-crados en el metabolismo lipdico y el proce-so de adipognesis25.

Una muestra de la aplicacin en la indus-tria alimentaria de estos conceptos son losalimentos funcionales con cido linolico



Figura 1

A partir del folato ingerido con la alimentacin, el tetrahidrofolato se comporta como un aceptor/donador de grupos metilo, proceso en el que se encuen-tra involucrada la enzima clave metilentrahidrofolatoreductasa (MTHFR). Este ciclo se halla imbricado con la sntesis de purinas y pirimidinas (no refle-jado en el esquema) y con los fenmenos de metilacin del ADN a travs de la acepcin por la homocistena de un grupo metilo donado por el 5-metilTHF,reaccin catalizada por la metionina sintasa. La variante termolbil de la MTHFR (C677T) presenta una actividad reducida e induce, en condiciones die-

tticas de escasez de folatos, un incremento de los niveles plasmticos de homocistena y un incremento del riesgo cardiovascular.

Tetrahidrofolato (THF)

5, 10-metilenTHF 5-metilTHFMTHFR

metionina sintasa

Homocistenavit. B12Metionina

S-adenosil-metionina

reacciones de metilacin(ADN)


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conjugado (CLA), un tipo de cido grasocon supuestos efectos beneficiosos sobre elpeso y la composicin corporal (aumento dela masa magra y disminucin de la masa

grasa). En realidad, los CLAs son un con-junto de ismeros posicionales y geomtri-cos del cido linolico con enlaces conjuga-dos dienicos, de los cuales aqullos conactividad biolgica conocida son el CLAcis-9, trans-11 y trans-10, cis-12. En concre-to, el ismero trans10,cis-12 ha demostrado,en ratones y otros animales, poseer la capa-cidad de disminuir el peso y modificar lacomposicin corporal26, aunque en huma-nos los resultados son contradictorios27-30.

Los posibles mecanismos inductores de susefectos sobre la composicin corporal noestn totalmente aclarados, pero se sabe queCLA trans-10, cis-12 es capaz de modificarla expresin de diversos genes (PPARs,SREBP-1) implicados en la adipognesis yen la actividad de diversas enzimas involu-cradas el metabolismo energtico31-34. Sinembargo, algunos autores han comunicadola posibilidad de acciones desfavorables delCLA trans10, cis-12 sobre el perfil lipdico

y la sensibilidad a la insulina35-37

. Es desta-cable que el CLA cis-9, trans-11, el ismeropresente primordialmente de forma naturalen leche y carne de rumiantes, parece ejer-cer acciones antiinflamatorias a nivel detejido adiposo y promover un aumento de lasensibilidad a la insulina38,39. La proporcinde los diferentes ismeros es variable en lospreparados comerciales destinados a la ali-mentacin humana y por tanto parece pru-dente la precaucin en su empleo, especial-

mente en pacientes obesos diabticos o consndrome metablico, una considerablefraccin de la poblacin de obesos40.

REGULACIN EPIGENTICAY NUTRICIN

El epigenoma

La expresin gnica puede verse modifi-

cada a lo largo de la vida de un individuo

sin necesidad de alteraciones en la secuen-cia de ADN por medio de los llamadoscambios epigenticos, fundamentalmente atravs de de la metilacin del ADN y la ace-

tilacin y metilacin de histonas. Estospatrones de modulacin de la expresingnica (represin o expresin) mantenidosde forma estable a lo largo del tiempo eincluso con capacidad de ser transmitidostransgeneracionalmente 41 constituyen eldenominado epigenoma. La regulacin epi-gentica permite la expresin o represinestable de genes en las diversas lneas celu-lares y en los distintos estadios del desarro-llo. La inactivacin de uno de los cromoso-

mas X en las clulas somticas femeninas yel silenciamiento allico del imprinting osellado genmico, que determina que enciertos genes su expresin dependa de sison heredados del padre o la madre, consti-tuyen ejemplos clsicos de regulacin epi-gentica. Estas modificaciones epigenticasprecisan una compleja maquinaria que per-mite que se mantengan en los sucesivosciclos celulares de tal forma que se preser-ve el epigenoma. Adems de factores intrn-

secos (metiltransferasas) otros factoresambientales y nutricionales inciden en laregulacin epigentica. La modificacin enla disponibilidad de grupos metilo a travsde la alimentacin puede determinar cam-bios en la metilacin de genes, la modifica-cin de su expresin y transformaciones enel fenotipo, especialmente durante el des-arrollo fetal y ciertos periodos crticos deldesarrollo.

Interacciones epigenticas en periodoscrticos del desarrollo

Diversos estudios epidemiolgicos42,43

y estudios in vivo en animales muestrancmo la malnutricin materna durante lagestacin desencadena una serie de adap-taciones metablicas fetales (fenotipoahorrador)44 que en la edad adultaaumentan el riesgo de desarrollar enferme-

dades cardiovasculares45-49

, hipertensin




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arterial50, obesidad51, hiperinsulinemia ehiperleptinemia52 y resistencia a la insuli-na y DM253-55, especialmente en condicio-nes de sobreaporte energtico56. Aunque

los mecanismos no estn claros, las modi-ficaciones epigenticas de la expresingnica parecen desempear un papelimportante. Hipotticamente, el entornonutricional fetal adapta al feto para sobre-vivir a largo plazo en un entorno postnatalde similares caractersticas. Cuando esteentorno difiere del de la vida adulta (pre-diccin errnea), las adaptaciones fetalesresultan inapropiadas y como consecuen-cia se desarrolla la enfermedad (Predictive

Adaptative Response Hypothesis57

). As,un feto que se desarrolla en un entornonutricional adverso se adapta metablica-mente (programacin o imprinting meta-blico) de tal modo que en el futuro, encondiciones de sobreaporte energtico,emergen la obesidad y el sndrome meta-blico como consecuencia de una inade-cuacin con el entorno nutricional existen-te58. Estas respuestas adaptativas ocurrenen perodos crticos del desarrollo, distin-

tos en los diferentes rganos, durante elperiodo fetal y postnatal.

Por tanto, es posible que existan ciertasventanas temporales en las que modificacio-nes nutricionales originen cambios perma-nentes (programacin o imprinting nutricio-nal). Por ejemplo, la leptina, una adipoquinaimplicada en la regulacin central del apeti-to y el balance energtico al actuar comouna seal de los depstitos grasos del orga-

nismo, posee tambin efectos trficos sobreciertas neuronas hipotalmicas involucradasen la respuesta a nutrientes y contribuye a suplasticidad en el periodo neonatal pre-coz59,60. La leptina pudiera tambin regulardurante este periodo la proliferacin declulas beta pancreticas61. Ms an, laadministracin subcutnea de leptinarecombinante en el periodo neonatal precoza las cras de ratas malnutridas durante lagestacin es capaz de revertir la programa-

cin metablica fetal a un fenotipo normal

en la edad adulta62. En humanos, se haencontrado asimismo una correlacin nega-tiva entre el IMC a los 2 aos de edad y laconcentracin de leptina en leche materna

de madres no obesas, a su vez dependientedel grado de adiposidad materna63. Otrosestudios no han encontrado esta rela-cin64,65. La leptina pudiera ser uno de losmltiples componentes bioactivos de laleche materna que explican el hallazgo enalgunos estudios66-68 (no en todos69,70) deuna menor prevalencia de obesidad en edadadulta de los lactantes amamantados frente aaquellos alimentados con leche de frmula.

La induccin de cambios epigenticospor la alimentacin es tambin posible enotras etapas del desarrollo. Se ha encontra-do mayor supervivencia y menor riesgo deDM en los nietos de aquellos abuelos pater-nos que sufrieron escasez de alimentos en elperiodo de crecimiento lento previo a lapubertad71. En este periodo emerge el pri-mer pool viable de espermatocitos ycomienza la reprogramacin del imprintingen ciertos genes. Curiosamente el gen del

factor de crecimiento similar a la insulinatipo 2 (IGF-2) se expresa nicamente en elalelo paterno en la mayora de tejidosdurante el desarrollo fetal y tras el naci-miento72,73. Al igual que IGF-2, involucra-do en el desarrollo placentario y el controldel aporte de nutrientes al feto, otros genessellados, o imprinted genes, se expresan enplacenta y regulan la demanda fetal denutrientes y tambin se expresan en reasdel cerebro, como el hipotlamo, involucra-

das en el control del apetito y la homeosta-sis energtica. Las variaciones epigenticasen respuesta a nutrientes en estos genes esprobable que hayan desempeado un papelimportante en la evolucin. Ms an, cier-tos sndromes asociados a alteraciones en elimprinting, como el sndrome de Prader-Willi, asocian caractersticamente obesidady DM2.

Los gemelos monocigticos discordan-

tes en cuanto a IMC en edad adulta son




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raros pero representan una oportunidadnica de estudiar los cambios epigenticospotencialmente involucrados en la obesi-dad, as como las ventanas temporales en

las que las modificaciones nutricionalespuedan ser relevantes. En un estudio reali-zado en gemelos monocigticos finlande-ses, aqullos con un IMC diferente en edadadulta ya manifestaban un fenotipo similar(diferencias de peso significativas) al naci-miento; estas diferencias se atenuaron a los6 meses de vida pero comenzaron a reapa-recer en la adolescencia y curiosamente alos 8 aos edad (periodo de crecimientolento prepuberal) se encontraban todos por

encima del peso esperado en caso de partono gemelar74.

Alteraciones epigenticas,envejecimiento y obesidad: alimentacin

y preservacin del epigenoma

Entendiendo la regulacin epigenmicacomo una adaptacin al entorno, es portanto imprescindible la preservacin del

epigenoma a lo largo de la vida. La influen-cia de la alimentacin en este sentido no selimita a las acciones directas de los nutrien-tes presentes en los alimentos (colina, cidoflico, vitamina B6, B12) (figura 1) sobre laconservacin de los patrones de metilacinepigenticos. Otros componentes (aditivos,pesticidas, txicos) pueden ser capaces deproducir alteraciones en la metilacin delADN. Por ejemplo, un antifngico frecuen-temente empleado en la viticultura, la vin-

clozolina, posee acciones antiandrognicasy, comportndose como un disruptor endo-crino, potencialmente pudiera generarpatrones anmalos de metilacin del ADNe inducir alteraciones en la fertilidad y cn-cer tambin en humanos75.

Sin embargo, tanto por influenciasmedioambientales como debido a fenme-nos estocsticos, con el paso del tiempo seacumulan alteraciones epigenticas que

implican modificaciones en el fenotipo. La

acumulacin de errores en la metilacin delADN y la prdida de regulacin epigenti-ca estn involucrados en los procesos detumorognesis y envejecimiento76. Ms

an, una vez que aparecen patrones abe-rrantes en la regulacin epigentica, noslo es posible que stos se mantengan a lolargo de la vida del sujeto, sino que seanheredados en las siguientes generacio-nes71,77. Quizs la alteracin en la regula-cin epigentica, potencialmente transmiti-da de padres a hijos y a nietos, sea una delas claves que expliquen el aumento de laprevalencia de la obesidad en las ltimasgeneraciones.

Las modificaciones en la expresingnica que se producen en adipocitosenvejecidos78 implican alteraciones en lasdiversas rutas metablicas, en la secrecinde adipoquinas y en la capacidad de hiper-plasia anlogas a las que se producen en eltejido adiposo funcionalmente saturadopor un sobreaporte energtico crnico.Entre ambas situaciones, obesidad y enve-jecimiento, se puede establecer un parale-

lismo funcional en el tejido adiposo. As,la obesidad constituye un estado de disfun-cin adipocitaria. Es decir, implica tantoun agotamiento de la capacidad de almace-namiento de cidos grasos (disminucinde la adipognesis; incremento de la apop-tosis) como una perturbacin en la funcinendocrinometablica del tejido adiposo79.Estos sucesos generan un incremento rela-tivo del tejido adiposo visceral (obesidadvisceral) y, en ltimo trmino, la aparicin

de depsitos grasos aberrantes o ectpicos.La consecuencia, en trminos fisiopatol-gicos, es la induccin de unos cambiosadaptativos en la homeostasis corporal quemantenidos de forma crnica acaban porocasionar alteraciones endocrinometabli-cas (lipotoxicidad y lipoapotosis80,81,incremento de la insulinorresistencia ehiperinsulinemia compensadora82) y lageneracin de un estado inflamatorio debajo grado83, proaterognico84, protrom-

btico y procoagulante. El desenlace es la




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aparicin de una constelacin de patolog-as asociadas (DM2, dislipemia, hiperten-sin arterial, enfermedad cardiovascular,etc) y una disminucin de la expectativa de

vida.

CONCLUSIONES

El desarrollo de la genmica funcionalen los prximos aos condicionar cam-bios en el conocimiento terico y la prc-tica clnica de la nutricin. La posibilidadde determinar el perfil gentico de unindividuo (variaciones genticas y modi-

ficaciones epigenticas) y de detectarmiles de metabolitos endgenos y exge-nos en una muestra biolgica y conseguirla integracin de estos datos en una com-pleja red de interacciones metablicasconstituye un desafo sin precedentes enla Nutricin Humana. En Europa, la redNuGO (NutriGenomics Organization,'The European Nutrigenomics Organisa-tion: linking genomics, nutrition andhealth research'), una Red europea de

Excelencia, desarrolla diversos proyectosde colaboracin encaminados a la inte-gracin del conocimiento y tecnologaspost-genmicas. Financiado por la UninEuropea, destaca el Early Nutrition Pro-gramming Project (EARNEST), cuyosobjetivos son la identificacin de inter-venciones capaces de prevenir y revertiruna programacin nutricional tempranaadversa y la mejora de las frmulas deleche adaptada. Asimismo son precisos

grandes estudios poblacionales, como losprogramas NUGENOB (http://www.nugenob.com) y Diogenes (http://www.diogenes-eu.org), que permitan el estudiode las interacciones entre genes y nutrien-tes y la identificacin de los determinan-tes genticos susceptibles de influenciasmedioambientales que incidan en el des-arrollo de la obesidad.

La capacidad no slo de adaptar el con-

sumo de nutrientes a las necesidades exigi-

das por el particular bagaje gentico de unindividuo (variaciones genticas) para evi-tar enfermedades y mejorar su calidad devida, sino de modular la expresin gnica

mediante modificaciones nutricionales conefecto no nicamente agudo (interaccionesdirectas gen-nutriente) sino permanente alo largo de la vida del individuo y, msan, con la posibilidad de transmitir estospatrones de expresin gnica a la descen-dencia (regulacin epigentica) constituyeel gran reto de la nutrigenmica. Lasenfermedades crnicas, de causa multifac-torial en las que la alimentacin condicio-na, al menos en parte, su desencadena-

miento y severidad, son un campo tericoen el que la nutrigenmica potencialmentedesempear un papel fundamental. Sinembargo, las aplicaciones prcticas delconocimiento cientfico puro derivado dela genmica funcional, en trminos de pre-vencin y tratamiento de la obesidad, laDM2 y las enfermedades cardiovasculares,as como sus implicaciones en la saludpblica, son en este momento todavaindeterminadas.

La posibilidad de una intervencinnutricional en periodos crticos del des-arrollo (preconcepcional, gestacional,postnatal, infantil) que determine una dis-minucin del riesgo de padecer enferme-dades como la obesidad en edad adulta ola capacidad de modificar la expresingnica a travs de la alimentacin y conello influir en diversos factores de riesgocardiovascular y en la susceptibilidad

gentica a ciertas enfermedades, son unosobjetivos ambiciosos en nutricin y saludpblica, ms all de la repercusin de lanutrigenmica en la nutricin del indivi-duo a travs del diseo de dietas o alimen-tos funcionales personalizados. El des-arrollo de la nutrigenmica implicarinevitablemente la consideracin de cier-tos aspectos ticos (autonoma, consenti-miento informado, privacidad y acceso ala informacin, equidad) y la necesidad de

su regulacin legal.




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BIBLIOGRAFA

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