COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS EN EL PACIENTE CRITICOEl presente artculo es una actualizacin al mes de diciembre del 2006 del Captulo del Dr. Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

CONCEPTO Y CLASIFICACIN Los trastornos de coagulacin y el sangrado excesivo representan uno de los mayores problemas hallados en los pacientes crticos. Aunque la mayora de estos pacientes no tiene anormalidades intrnsecas de la hemostasia, las caractersticas de la enfermedad de base o diversas teraputicas pueden producir problemas de sangrado clnicamente significativos. Es importante el reconocimiento temprano de estas anormalidades, ya que su tratamiento adecuado permite reducir la morbimortalidad y los costos implcitos en el tratamiento. En el presente Captulo se adoptar la clasificacin propuesta por Parker (Tabla 1), para el anlisis de los problemas de coagulacin asociados con sangrado en los pacientes crticos.

Tabla 1. Patologa de la coagulacin en los pacientes crticosCoagulopatas por consumo Coagulacin intravascular diseminada aguda y crnica Sndrome urmico hemoltico Prpura trombocitopnica trombtica Fibrinogenolisis y fibrinlisis primaria Coagulopatas por deficiencia de factores Enfermedades hepticas Deficit nutricional de vitamina K Anormalidades plaquetarias Cuantitativas Por destruccin mecnica: sndrome urmico hemoltico prpura trombocitopnica trombtica inducida por drogas Inmunolgicas: prpura trombocitopnica idioptica inducida por drogas Cualitativas Uremia Accin de drogas Iatrognicas Transfusin masiva Empleo de anticoagulantes

COAGULOPATAS POR CONSUMO Estos desordenes se caracterizan por el consumo anormal de factores de coagulacin, y en ocasiones plaquetas, con el consiguiente sangrado producido como consecuencia de tal consumo. El ejemplo clsico de este tipo de desorden es la coagulacin intravascular diseminada, entidad en la cual se consumen factores de coagulacin, plaquetas y eritrocitos. Otros ejemplos de procesos de consumo en los cuales slo algunos elementos son consumidos incluyen el sndrome urmico hemoltico (consumo de plaquetas y glbulos rojos); la prpura trombocitopnica trombtica (consumo de plaquetas), y la fibrinogenolisis o fibrinlisis primaria (consumo de fibringeno o fibrina).

COAGULACIN INTRAVASCULAR DISEMINADA Definicin. La coagulacin intravascular diseminada (CID) es un sndrome caracterizado por el aumento de la actividad de los mecanismos hemostticos normales, de carcter progresivo, desencadenado por variados estmulos y que tiene como consecuencia la deposicin de fibrina en la microcirculacin. Este hecho se acompaa de la activacin secundaria del sistema fibrinoltico. Como resultado de tales procesos, varios factores de la coagulacin son consumidos y degradados, y ello determina que sus niveles disminuyan. Los factores que experimentan la deplecin ms intensa son el fibringeno, las plaquetas y los factores V y XIII. Su disminucin puede generar una ditesis hemorrgica, denominada coagulopata por consumo. El trmino CID es adecuado si se acepta que el concepto coagulacin expresa ambas posibilidades: hemorragia y trombosis. Si bien la hemorragia es obvia y en ocasiones grave, habitualmente es fcil de compensar; mientras que la trombosis de los pequeos y grandes vasos, con entorpecimiento del flujo sanguneo, isquemia y dao orgnico, es la que lleva a la morbimortalidad de estos pacientes. Esta ltima complicacin es difcil de detener o revertir. Bick considera que los criterios mnimos para definir una CID incluyen: Un desorden trombohemorrgico sistmico producido en asociacin con situaciones clnicas bien definidas, y en el cual existen evidencias de laboratorio de 1) activacin procoagulante, 2) activacin fibrinoltica, 3) consumo de inhibidores y 4) evidencia bioqumica de dao o fallo orgnico. La CID no es una enfermedad en s misma, sino una complicacin de otros procesos patolgicos, y ha sido definida por McKay como un mecanismo intermediario de enfermedad. En la actualidad se la considera como una manifestacin del sndrome de falla pluriparenquimatosa. Clasificacin etiolgica. Como ya se indic, la CID puede ser desencadenada por variados estmulos y aparecer como un mecanismo intermediario de enfermedad en distintas afecciones. En la Tabla 2 se indica la clasificacin de factores etiolgicos descripta por Bick.

Tabla 2. Entidades clnicas que pueden asociarse con coagulacin intravascular diseminadaCoagulacin intravascular fulminante Accidentes obsttricos Embolia de lquido amnitico Abruptio placentae Feto muerto y retenido Eclampsia Aborto Enfermedades metastsicas Leucemia Promieloctica aguda (M-3) Mielomonoctica aguda (M-4) Trauma y necrosis de tejidos Dispositivos protsicos Shunt de LeVeen, baln artico Hemlisis intravascular Reacciones transfusionales Hemlisis mnima Transfusin masiva Sepsis Gram (-): endotoxina Gram (+): mucopolisacrido Viremias HIV, hepatitis, CMV Quemaduras Enfermedad heptica aguda Desordenes vasculares Sndrome de aplastamiento Coagulacin intravascular de bajo grado Enfermedades cardiovasculares Enfermedades autoinmunes Enfermedad vascular renal Desordenes hematolgicos Desordenes inflamatorios

Fisiopatologa. El sndrome de CID es el resultado de la formacin de trombina en la sangre circulante, como consecuencia de un desequilibrio entre la activacin y la inhibicin del sistema de coagulacin, y de una alteracin del clearance de productos de degradacin de la coagulacin. El proceso determina la formacin, localizacin y persistencia de depsitos de fibrina intravasculares. El anlisis fisiopatolgico de la CID se puede realizar a travs del estudio de los siguientes fenmenos: a.- Activacin del sistema de coagulacin y rol de las citoquinas, b.- Rol de los mecanismos celulares, c.- Activacin del mecanismo fibrinoltico y d.- Rol de los inhibidores de la coagulacin. Activacin del sistema de coagulacin y rol de las citoquinas. Durante muchos aos se admiti que en los pacientes con CID de origen sptico, la endotoxina activara la coagulacin a travs del factor de contacto o factor XII. En la actualidad, sin embargo, se ha establecido que la endotoxina inducira la activacin del sistema de coagulacin a travs de la liberacin del factor tisular. En efecto, varios estudios in vitro han establecido que tanto los monocitos como las clulas endoteliales al ser expuestos a las endotoxinas pueden generar suficiente factor tisular como para catalizar la formacin de trombina. El factor tisular expresado en la superficie celular, se une al factor VIIa y el complejo resultante puede activar rpidamente tanto al factor IX como al X, conduciendo a la formacin de trombina. Los resultados experimentales indican que la respuesta procoagulante inicial a la endotoxina es mediada exclusivamente por la va extrnseca de la coagulacin. Estudios

detallados de las respuestas biolgicas a la inyeccin de endotoxinas muestran que la liberacin de varias citoquinas tales como el TNF y la IL-1 producen una respuesta procoagulante idntica a la observada luego de la sepsis experimental en animales. Al presente, se admite que la IL-6 sera la citoquina con mayor capacidad para incrementar la liberacin o expresin celular del factor tisular. Participacin celular en la CID. En relacin a los mecanismos de activacin de la coagulacin en respuesta a las endotoxinas, existen ciertas evidencias favoreciendo el rol de los monocitos in vitro. En la sepsis meningoccica, se han aislado monocitos con elevada actividad de factor tisular. El rol de las plaquetas en la coagulopata de la sepsis est mal definido. La CID est en cierto modo asociada con trombocitopenia debido al aumento del consumo y en los casos de infeccin generalizada con reduccin de la sntesis, lo que sugiere que las plaquetas se depositan junto con la fibrina. Las clulas endoteliales probablemente desempeen un rol importante en la CID. Las endotoxinas y sus mediadores, TNF e IL-1, inducen la sntesis del factor tisular en el endotelio incubado in vitro, aunque la generacin del mismo es ms lenta que en los monocitos. Dada la gran superficie del endotelio vascular, aun la expresin mnima del factor tisular puede ser de importancia clnica. En adicin, las clulas endoteliales generan durante la endotoxemia molculas de adhesin que unen a los neutrfilos y a los monocitos y por tanto aumentan las reacciones procoagulantes locales. En general, estos cambios desvan el equilibrio a nivel endotelial hacia la coagulacin, agravado por el hecho de que se produce una subregulacin de los inhibidores y de la fibrinolisis luego de la endotoxemia o de la exposicin a citoquinas. El mecanismo fibrinoltico. La va de la fibrinolisis es activada en el inicio de la CID inducida por la sepsis; sin embargo, en el momento de mxima activacin de la coagulacin, el proceso de fibrinolisis es inhibido. Este imbalance entre la generacin excesiva de fibrina y la inadecuada degradacin de la misma produce trombosis vascular y eventual isquemia e injuria tisular. El periodo de inhibicin de la fibrinolisis que se produce en la etapa ulterior al inicio de la sepsis est inducido por la activacin del PAI-1. La evidencia de esta inhibicin incluye el aumento de los niveles de PAI-1, la disminucin de los niveles de PAP, y la aparicin de complejos de tPA-PAI-1. Este aumento en la actividad del PAI-1 es producido por el TNF. El aumento de la produccin de PAI-1 se origina en las plaquetas, clulas endoteliales y polimorfonucleares. La inhibicin de la liberacin de TNF en ciertos modelos de sepsis atena el aumento de la actividad del PAI-1. Aunque los niveles de PAI-1 pueden ser normales en la sepsis moderada, generalmente estn muy elevados en el shock sptico y son altamente predictivos de una mala evolucin. Rol de los inhibidores de la coagulacin. Como ya se adelant en otro captulo, existen diversos sistemas inhibidores para prevenir la actividad procoagulante excesiva, incluyendo la antitrombina III, las protenas C y S y la trombomodulina, y el inhibidor de la va del factor tisular (TFPI).

La exposicin a endotoxinas inhibe la sntesis de los glicosaminoglicanos a partir de las clulas endoteliales, y como estos productos son necesarios para la accin de la antitrombina, la consecuencia es una influencia negativa sobre el potencial de la ATIII para inhibir las proteasas de la coagulacin. Con respecto a la actividad de las protenas C y S, se ha comprobado que durante la sepsis se produce un aumento de la concentracin de la protena de unin C4b, la cual inhibe a la protena S por unin a su forma libre. Adems, el TNF subregula in vitro la sntesis de trombomodulina por las clulas endoteliales, siendo esta protena fundamental para la accin de las protenas C y S. El tercer inhibidor mayor del sistema de coagulacin est formado por la protena de las clulas endoteliales denominada TFPI. Esta protena es un inhibidor potente pero lento del complejo FVIIa-factor tisular. No se ha establecido con exactitud el comportamiento del mismo durante la sepsis y la CID. Los mecanismos fisiolgicos descriptos conducen a una va final comn, que es la presencia en la circulacin sistmica de trombina y plasmina. Cuando la trombina circula sistmicamente, los fibrinopptidos A y B son clivados a partir del fibringeno, y dejan libres los monmeros de fibrina. Los monmeros de fibrina se polimerizan en fibrina (cogulo) en la circulacin, produciendo trombosis micro y macrovascular, e interfiriendo con el flujo sanguneo, desencadenando isquemia perifrica y dao orgnico. El depsito de fibrina se asocia con atrapamiento plaquetario y la consecuente trombocitopenia. El otro elemento que circula libre en esta circunstancia es la plasmina, la cual produce un clivaje del carboxilo terminal del fibringeno, produciendo productos de degradacin de fibrina y de fibringeno (PDF), los llamados fragmentos X, Y, D y E. La plasmina tambin libera pptidos especficos, los B- 15-42 y otros relacionados, que sirven como marcadores diagnsticos. Los PDF se combinan con los monmeros de fibrina circulantes antes de la polimerizacin, y los monmeros de fibrina se solubilizan. Estos complejos de PDF y monmeros de fibrina se denominan complejos solubles, los cuales forman la base de las llamadas reacciones de paracoagulacin: el test de gelacin del etanol y el test de sulfato de protamina. Los PDF circulantes interfieren con la polimerizacin de los monmeros de fibrina; esto bloquea la hemostasia normal y conduce a la produccin de hemorragias. Los fragmentos D y E, por su parte, tienen una alta afinidad por las membranas plaquetarias e inducen un profundo defecto funcional de las plaquetas. La plasmina, a diferencia de la trombina, es una enzima proteoltica global y tiene igual afinidad por el fibringeno y por la fibrina. La plasmina biodegrada a los factores V, VIII:C, IX y XI y a otras protenas plasmticas. A medida que la plasmina degrada a la fibrina polimerizada, se producen productos de degradacin especficos de la fibrina, uno de los cuales es el D-dmero, que es utilizado como test diagnstico. La plasmina tambin activa al complemento y al sistema de cininas, lo cual conduce a un aumento de la permeabilidad vascular, con la consiguiente hipovolemia y shock.

En la medida en que la trombina se encuentra libre en la circulacin, la consecuencia principal es la trombosis con deposicin de fibrina en la microcirculacin y en ocasiones en los grandes vasos. Concomitantemente, la plasmina tambin circula libremente y es responsable primaria de la hemorragia observada en la CID. Los conceptos fisiopatolgicos precedentes justifican porque los pacientes con CID presentan a la vez trombosis y hemorragia (Fig. 1).Enfermedad de base Activacin de los mecanismos hemostticos TROMBINA Formacin de fibrina Inhibicin de la fibrinolisis Consumo de factores hemostticos Reduccin de factores coagulantes, plaquetas Tendencia hemorrgica Hemorragia Activacin de los receptores de proteasas Cambios en la secrecin celular Prdida capilar Edema

Reduccin de factores anticoagulantes Trombosis microvascular Fallo orgnico Elevacin de PDF, dimero-D

Fig. 1.- Mecanismos de produccin de fallo orgnico y hemorragia en la CID.

Interaccin entre inflamacin y coagulacin. Una vez activadas, las vas de la inflamacin y de la coagulacin interaccionan entre ellas para amplificar ms an la respuesta. Mientras que las citoquinas y los mediadores proinflamatorios pueden inducir coagulacin, la trombina y posiblemente el FXa y tambin el complejo FT/VIIa pueden interactuar con los receptores de proteasas en las superficies celulares para promover una mayor activacin e inflamacin adicional. Los receptores de proteasas activados sobreregulan a las molculas de adhesin y desencadenan la produccin de quemoquinas que activan a los neutrfilos y monocitos, cuyos productos pueden producir en forma directa injuria tisular. Este ciclo de eventos tipifica el dao patognico de la isquemia reperfusin. La concomitante perturbacin subendotelial recluta macrfagos que pueden continuar con la activacin de la inflamacin. Cuando este proceso se generaliza, escapa a los mecanismos locales de contrarespuesta y resulta en una respuesta inflamatoria sistmica, CID y eventualmente falla multiorgnica. Anatoma patolgica. Las lesiones encontradas en la autopsia de los pacientes fallecidos con CID son de dos tipos, unas dependen de la etiologa y otras estn en relacin con el shock y los fenmenos de CID. Las primeras son muy variadas e inespecficas, de acuerdo con el proceso o enfermedad causal.

Las lesiones dependientes del sndrome de CID son, en esencia, hemorragias y trombosis distribuidas irregularmente por diversos rganos. Analizando en su conjunto los hallazgos morfolgicos, se puede afirmar que la alteracin ms constante es una trombosis difusa a nivel de la microcirculacin. El predominio y la mayor gravedad que alcanza en ciertos rganos estn en relacin con uno o varios factores, aun mal conocidos, pero no guarda una relacin de dependencia con la etiologa. La ausencia de estas microtrombosis no excluye el diagnstico de CID, ya que la fibrinlisis reactiva puede eliminar los trombos de la microcirculacin. Evolucin biolgica. La CID evoluciona, segn Raby, en tres perodos bien definidos: Primer perodo. De duracin variable, se caracteriza por la instalacin de una hipercoagulabilidad de intensidad progresiva asociada a estasis vascular. Esta hipercoagulabilidad revela generalmente una hiperactividad tromboplstica del sistema intrnseco o extrnseco, pero puede tambin ser causada por un aumento puro de la adhesividad plaquetaria. En las formas agudas de CID, el perodo de hipercoagulabilidad en general es muy corto y pasa inadvertido, en cambio en las formas crnicas se puede prolongar y el potencial coagulante puede presentar variaciones cclicas de su actividad. Segundo perodo. Tiene una exteriorizacin clnica tpica: la aparicin del sndrome hemorrgico. Desde el punto de vista biolgico, este perodo se caracteriza por la persistencia de una fuerte actividad tromboplstica, que no se hace evidente en las pruebas de laboratorio por el consumo de sustratos del sistema de coagulacin a nivel de las microtrombosis diseminadas en la circulacin capilar. Tercer perodo. El sndrome hemorrgico se intensifica, puesto que al consumo de factores del segundo perodo se agrega la fibrinlisis reaccional inducida por los numerosos depsitos de fibrina diseminados en el curso de las etapas anteriores. La mayor parte de las hemorragias cataclsmicas provocadas por una protelisis sobreaguda responden a la fibrinlisis secundaria del tercer perodo de la CID. Cuadro clnico. Tres tipos de hallazgos han sido descriptos en la CID: 1. Cuadro hemorrgico. Las hemorragias pueden ser localizadas, o ms frecuentemente, difusas, cutneas, mucosas o viscerales, espontneas o provocadas, de intensidad variable entre un sangrado ligero y prdidas masivas que conducen a un estado de shock. En este aspecto son dignas de destacar las hemorragias ginecolgicas en pacientes que desarrollan CID como complicacin de un proceso obsttrico. La tendencia a sangrar se origina en la deplecin de factores de coagulacin, en el efecto inhibitorio de los productos de degradacin de la fibrina sobre la polimerizacin de los monmeros, en la fibrinlisis secundaria y en el efecto dilucional de la sangre transfundida.

2. Shock. El colapso puede depender de la hemorragia profusa provocada por la CID o ser independiente de ella. Habitualmente no responde al tratamiento sintomtico bien conducido, y se asocia con acidosis persistente, insuficiencia renal e hipoxemia refractaria. 3. Fenmenos viscerales. Estn relacionados con el rgano o sistema involucrado. A continuacin se analizarn las distintas manifestaciones que puede ocasionar la CID en este sentido. Piel y mucosas. Es frecuente la existencia de un sndrome hemorrgico cutneo de extensin variable, constituido habitualmente por una prpura petequial, a la que se asocian equimosis de distinto tamao, de bordes bien delimitados y de distribucin irregular, que afectan fundamentalmente la cara y los miembros. Es frecuente el sangrado de los puntos lesionales (canalizaciones, sitios de inyecciones). Otros enfermos presentan grandes hematomas por infartos isqumicos como consecuencia de la obstruccin de vasos mayores, que alcanzan una gran extensin en el curso de horas. En la sepsis se ha descripto la presencia de lesiones necrticas, denominadas ectima gangrenoso, que se asocian invariablemente con signos bioqumicos de CID (Fig. 2 y 3).

Fig. 2.- Lesiones trombticas distales en paciente con CID secundaria a sepsis sistmica.

Fig. 3.- Ectima gangrenoso en sepsis por Pseudomonas aeruginosa.

Aparato respiratorio. Blaisdell y Hardaway han tratado de atribuir la insuficiencia respiratoria grave de los estados de shock a un episodio de CID, admitiendo que sta representara un agente patognico comn en el desarrollo del Sndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Se ha atribuido a la CID un cuadro clnico denominado hemorragia pulmonar aguda. Se caracteriza por el comienzo brusco de disnea, taquipnea, hemptisis, rales y un infiltrado difuso en la radiografa de trax. La necropsia revela hemorragia y edema pulmonar extenso. Este proceso es interpretado como de origen sptico, y si no se instituye una teraputica anticoagulante

precoz, el cuadro es progresivo y el paciente fallece en insuficiencia respiratoria, con grave hemorragia pulmonar. En los ltimos aos se ha insistido en la frecuencia de los fenmenos trombticos y tromboemblicos, particularmente tromboembolismo pulmonar, en la etapa de salida de la CID. Se atribuyen a un fenmeno de rebote o de hipercoagulabilidad secundaria, en la fase de resolucin del proceso de consumo de factores. Rin. La deposicin de fibrina a nivel glomerular es importante en la gnesis de la insuficiencia renal aguda (IRA) isqumica, en la cual se han demostrado cogulos intravasculares con tcnicas de inmunofluorescencia y de microscopa electrnica. La CID confiere a la insuficiencia renal aguda una gravedad inmediata, y aumenta la mortalidad precoz dentro de las 48 horas iniciales. Esta se vincula con un estado de shock irreversible o un cuadro hemorrgico grave, asociado a trastornos importantes de la hemostasia. La CID aumenta asimismo la mortalidad secundaria. Por otra parte, la asociacin de CID con insuficiencia renal se acompaa de un alargamiento de la duracin media de la anuria al doble de lo habitual. Una comprobacin similar se puede hacer respecto de la duracin de la hiperazoemia, que se prolonga en un 50% con respecto a la de la IRA sin coagulopata. Se constata, adems, un nmero mayor de portadores de secuelas en pacientes con CID. La complicacin ms grave es la necrosis cortical bilateral, caracterizada por infarto de la corteza de ambos riones, con la subsecuente insuficiencia renal grave. Aparato digestivo. Una manifestacin frecuente de la CID es el desarrollo de infartos parcelares de la mucosa del tracto gastrointestinal. La mucosa se necrosa en forma focal a causa de la oclusin de los pequeos vasos por plaquetas y fibrina. La lesin es generalmente hemorrgica y se manifiesta por prdida de sangre segn el sitio de aqulla (hematemesis, melena, enterorragia). Ocasionalmente, la lesin de la mucosa alcanza proporciones extremas y genera el cuadro denominado enterocolitis seudomembranosa. La CID ha sido involucrada como mecanismo causal en algunas oportunidades. La necrosis celular heptica es un hallazgo frecuente en portadores de coagulopata de consumo. En algunas instancias, la necrosis se distribuye alrededor del espacio porta, mientras que en otras es totalmente irregular. Se debe tener en cuenta que en la cirrosis heptica y en la insuficiencia heptica aguda se ha mencionado la presencia de CID. La instalacin de un sndrome de ictericia, hiperlipemia y anemia hemoltica, tal como el descrito por Zieve, puede tener su origen en la CID. Se han referido casos aislados de trombosis de las venas suprahepticas en pacientes con CID. Sistema nervioso central. En los afectados por CID grave son frecuentes las convulsiones, los signos neurolgicos focales o el coma. Estos signos pueden aparecer en el estadio terminal de la enfermedad o presentarse como una manifestacin temprana, seguida por una recuperacin completa.

Las modificaciones patolgicas en el tejido cerebral que acompaan a estos sntomas son trombos de plaquetas y fibrina en arteriolas y capilares, generalmente rodeados por hemorragias perivasculares de sangre fresca. Sistema endocrino. Las lesiones de las cpsulas suprarrenales ocupan un lugar destacado por su frecuencia e importancia en la CID. En la septicemia meningoccica, la necrosis aguda hemorrgica de estas glndulas produce el sndrome de Waterhouse-Friderischen. No se ha esclarecido an la relacin entre esta lesin glandular y el estado de shock grave y refractario que desarrollan los pacientes. El sndrome de Simmonds-Sheehan o panhipopituitarismo ha sido tambin vinculado a un episodio de CID con compromiso selectivo de la anterohipfisis. Corazn. La endocarditis trombtica no bacteriana fue atribuida a un proceso de CID. Las vlvulas ms afectadas son la mitral y la artica, que presentan vegetaciones friables compuestas de fibrina, plaquetas y eritrocitos. Se han descripto varios casos de hemopericardio por CID, algunos de ellos con evolucin fatal por taponamiento cardaco. Laboratorio. Teniendo presente la compleja fisiopatologa descripta previamente, es obvio que los hallazgos de laboratorio de la CID pueden ser muy variables, complejos y difciles de interpretar, excepto que dicha fisiopatologa se comprenda claramente y se ordenen los tests apropiados. Los exmenes de investigacin inicial para la CID incluyen el tiempo de protrombina, el tiempo parcial de tromboplastina activada, el tiempo de trombina, el dosaje de fibringeno y el recuento de plaquetas. Estos exmenes, especialmente cuando se utilizan en combinacin, son diagnsticos para la CID en ms del 75 % de los casos. En adicin, un extendido de sangre perifrica puede mostrar deformaciones en los eritrocitos, tales como clulas fragmentadas, esquistocitos y clulas en raqueta, y pueden tener valor en la evaluacin diagnstica inicial. Sin embargo, la CID completa puede existir con exmenes basales prcticamente normales. En estos casos, se deben considerar otros test para confirmar el diagnstico. En este sentido, el dosaje de D-dmero es particularmente til en la CID. En la Tabla 3 se indica una propuesta metodolgica simple para evaluar a los pacientes con sospecha de coagulacin intravascular diseminada.

Tabla 3. Tests diagnsticos en la coagulacin intravascular diseminadaExamen Basal Recuento plaquetario Tiempo de protrombina aPTT Fibringeno Confirmacin D-dmero Antitrombina III PDF Resultado < 100 x 109/L > 3 seg. prolongado Prolongado < 150 mg/dl Aumentado Disminuida Aumentados

Hemograma. En el 50% de los pacientes con CID se detectan esquistocitos y fragmentos de glbulos rojos en el hemograma perifrico. Muchos pacientes con CID aguda presentan una reticulocitosis y leucocitosis moderada, con desviacin a la izquierda Recuento de plaquetas. La anormalidad ms habitualmente observada en la CID es la plaquetopenia, por lo cual un recuento plaquetario menor de 100.000 debe alertar en este sentido. La vida media de las plaquetas es muy corta, y el recuento plaquetario puede bajar de 100.000 a menos de 10.000 en pocas horas. Despus de un adecuado tratamiento con heparina, puede ser necesario un perodo de dos a tres das antes que las plaquetas retornen a su nivel. En la fibrinlisis primaria, el recuento plaquetario es normal, y ste constituye un elemento de diagnstico diferencial de mucho valor. Tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). El aPTT puede estar prolongado en la CID fulminante por varias razones, incluyendo la biodegradacin inducida por plasmina de los factores V, VIII, IX y XI. El aPTT tambin puede estar prolongado por la existencia de una hipofibrinogenemia o por la presencia de productos de degradacin del fibringeno circulantes. Sin embargo, tal prolongacin solo se constata en el 50% de los casos y un aPTT normal no descarta una CID. Tiempo de protrombina. El tiempo de protrombina puede ser anormal en la CID por varias razones, pero tambin puede ser normal, perdiendo en este caso utilidad. El mismo depende en ltima instancia de la conversin de fibringeno en fibrina y en la CID existe habitualmente una hipofibrinogenemia con PDF que interfieren con la polimerizacin de los monmeros de fibrina. Por otra parte, la lisis inducida por plasmina de los factores V y IX puede prolongar el tiempo de protrombina. El tiempo de protrombina est prolongado en alrededor del 75% de los pacientes con CID y en el 25% restante el mismo es normal o est acortado. Tiempo de trombina. Es el tiempo necesario para que se coagule el plasma citratado en presencia de trombina. La prolongacin del tiempo de trombina se produce en tres circunstancias: a) cuando existen PDF circulantes, b) cuando disminuye considerablemente el fibringeno, y c) cuando existe heparina circulante. En la CID, a causa de los bajos niveles de fibringeno y de la presencia de PDF, el tiempo de trombina generalmente se encuentra prolongado. Una observacin til es la de la lisis del cogulo formado en esta circunstancia. Si el cogulo no se disuelve en 10

minutos, es improbable que exista una fibrinlisis clnicamente significativa. Si el cogulo se comienza a lisar en este tiempo, en cambio, es indicio de que existe una cantidad significativa de plasmina circulante. Dosaje de fibringeno. Los niveles de fibringeno plasmtico pueden ser normales (entre 200 y 400 mg %) o bajos en la CID. Aparecen muy disminuidos en casos de abruptio placentae, donde la CID y la fibrinlisis secundaria son rpidas y graves. En la meningococemia y en la sepsis por grmenes Gram negativos, el nivel tiende a estar dentro del rango normal, ya que el incremento en la sntesis de fibringeno causado por la infeccin se equilibra con el decremento causado por el consumo. En la CID de los procesos obsttricos, el fibringeno puede ser normal, como consecuencia de la tasa habitualmente elevada durante el embarazo. Dosaje de factores de coagulacin. El dosaje de los factores de coagulacin provee muy escasa informacin en los pacientes con CID. En la mayora de los pacientes con CID fulminante, existen factores de coagulacin activados en la circulacin. Las tcnicas de determinacin habituales resultan no interpretables en estas circunstancias. Dosaje de antitrombina. La AT-III es un inhibidor efectivo de las serinoproteasas. La determinacin de AT-III es un test importante para el diagnstico y el monitoraje de la teraputica de la CID. Durante el perodo de activacin de la CID, existe un acoplamiento irreversible de ciertos factores de coagulacin activados circulantes con la AT-III, produciendo un decremento considerable de la actividad de AT-III funcional. Es caracterstico el descenso de la AT-III en los pacientes con sepsis y con shock sptico, siendo ello indicativo de la activacin de los factores de coagulacin. Es necesario realizar un test que evale la actividad funcional de la AT-III, no siendo recomendable en estos casos utilizar los ensayos inmunolgicos que pueden dar resultados bajos o normales en la CID. Tiempo de lisis de euglobulinas. El tiempo de lisis de euglobulinas es un test que brinda escasa informacin til para evaluar el sistema fibrinoltico en los desordenes clnicos, en particular la CID, y debe ser abandonado. Productos de degradacin del fibringeno (PDF). Los PDF estn elevados en el 85 al 100% de los pacientes con CID. Estos productos slo son diagnsticos de la degradacin del fibringeno o de la fibrina por accin de la plasmina, y slo indican la presencia de esta ltima. El test de sulfato de protamina y el test de gelacin del etanol para la deteccin de los monmeros solubles, habitualmente son positivos. Al igual que los PDF, no son diagnsticos, ya que tanto los PDF como los monmeros solubles pueden existir en otras situaciones clnicas, incluyendo mujeres tomando contraceptivos, pacientes con embolismo pulmonar, infarto de miocardio, enfermedades renales o eventos tromboemblicos. Dosaje de dmero D. El dmero D es un neoantgeno formado cuando la trombina inicia la transicin del fibringeno a fibrina y se activa el factor XIII para estabilizar a la fibrina formada. Este neoantgeno se forma como resultado de la digestin por la plasmina de la fibrina en formacin. El dmero D es, por ende, especfico de la degradacin de la fibrina, mientras que los PDF, los fragmentos X, Y, D y E, pueden ser derivados tanto del fibringeno como de la fibrina.

Al momento actual se utiliza un test de ELISA para el dosaje cuantitativo del dmero D. De los exmenes comunes utilizados en la evaluacin de pacientes con CID, el dosaje del dmero D parece ser el ms sensible y especfico para confirmar esta patologa. Utilizando una batera de exmenes en pacientes con un cuadro clnico apropiado, la exactitud de cada uno de ellos para establecer el diagnstico de CID es, en orden decreciente: dmero D (anormal en el 93%), nivel de ATIII (anormal en el 89%), nivel de fibrinopptido A (anormal en el 88%), y titulacin de PDF (anormal en el 75%). En resumen, un nivel elevado de dmero D, de productos de degradacin de fibringenofibrina y un nivel bajo de ATIII, en conjuncin con plaquetopenia y un test de paracoagulacin positivo, son las determinaciones de laboratorio ms exactas para confirmar un diagnstico de CID en el contexto clnico adecuado y para monitorizar los resultados de la teraputica. Yu y colaboradores determinaron la sensibilidad, especificidad y eficacia diagnstica para los tests utilizados en forma rutinaria para el diagnstico de CID. Sus resultados indican que una combinacin de PDF y dmero D tiene la mayor eficacia diagnstica (95%), sensibilidad (91%) y especificidad (91%), sugiriendo que el mejor panel diagnstico es la asociacin de PDF y dmero D. Los laboratorios de investigacin pueden recurrir al empleo de marcadores moleculares para el diagnstico diferencial de la coagulacin intravascular diseminada, de la fibrinlisis primaria y de la prpura trombocitopnica trombtica, pero los exmenes requeridos no son aplicables en la prctica clnica. Para facilitar el diagnstico de CID en la clnica, la subcomisin de CID de la Scientific and Standardization Committee of the Internacional Society of Trombosis and Haemostasis (ISTH) ha propuesto un sistema de escore basado en la combinacin de varios exmenes de laboratorio (Tabla 4). Una de las ventajas de este sistema es que utiliza exmenes de laboratorio simples, ampliamente disponibles en los laboratorios de rutina. Basado en estudios retrospectivos, fue elegido un punto de corte de 5; esto es, un escore de 5 es compatible con el diagnstico de CID evidente. Recientemente, Bakhtiari y col. han convalidado los resultados en un estudio prospectivo en pacientes en terapia intensiva. Angstwurm y col., por su parte, evaluando un total de 797 pacientes admitidos a una UTI, comprobaron que un aumento en el escore para CID se asociaba con un aumento en el riesgo de muerte, especialmente en pacientes con infecciones graves.

Tabla 4. Sistema de escore para el diagnstico de coagulacin intravascular diseminada.1. Evaluacin del riesgo: tiene el paciente un trastorno de base conocido como asociado con CID evidente? Si s, proceder; si no, no utilizar este algoritmo. 2. Solicitar exmenes globales de coagulacin: recuento de plaquetas, tiempo de protrombina, fibringeno, monmeros de fibrina solubles, productos de degradacin de la fibrina o dmero-D.

Puntaje Plaquetas, valor/nL Dmero D g/mL Fibringeno, g/L Protrombina %

0 >100 1,0 > 1,0 >70

1 50 1,0 40-70

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