Cáncer  en  el  Trasplante  ¿Se  puede  prevenir?  

Pedro Errasti  Servicio de Nefrología - CUN

Proyecto  Prometeo  organizado  por  SET    Consiste   en   un   programa   de   formación   con:nua   y   otras   complicaciones   del   paciente   trasplantado   renal   con   el   fin   de   elaborar  protocolos  de  diagnós:co  y  seguimiento  que  posteriormente  puedan  ser  implantados  en  la  unidad  de  trasplante  renal  de  nuestro  país.  Un  representante  de  cada  unidad  de  hospital.  Iniciado  por  Roche,  seguido  por  Novar:s  y  auspiciado  por  la  S.E.T.  Directores:  Manuel  Arias  y  Josep  M.  Campistol  (Francesc  Moreso).  

•  2008  –  Diabetes  mellitus  en  trasplante  renal.    •  2009  –  Anemia  en  el  trasplante  renal.  •  2010  –  CMV  en  el  trasplante  renal.    •  2011  –  Metabolismo  calcio-­‐fósforo  en  el  trasplante  renal.    •  2012  –  Lípidos  y  riesgo  cardiovascular.  •  2013  –  Evaluación  global  de  los  factores  de  riesgo  cardiovascular.  •  2014  –  La  HTA  como  factor  de  riesgo  cardiovascular.    •  2015  –  Monitorización  del  trasplante  renal  (¿Pene  importancia  clínica?  •  2016  –  CANCER  EN  EL  TRASPLANTE  RENAL.  ¿Se  puede  prevenir?  •  2017  –  Infecciones  oportunistas    •  2018  –  AnPcuerpos  anP-­‐HLA.  Epidemiología  y  factores  de  riesgo    

•  Primera  descripción:  Linfoma  (Penn  1968  )  y  cáncer  cutáneo  (Australia  1971).      •  Opciones:      

•  Ocultas  en  el  receptor:  U.  PiZsburgh  2,9%  (necropsia  TOS).  Pulmón,  Proides  e  intesPno.      •  TransmiPdas:  Italia  (1990  –  2000).  En  2526  TR.  Con  104  pacientes  (4,1  %).  Estudio  molecular  (STR).  

•  DE  NOVO:  (I.  Penn).  Denver  TTR.  CincinaP,  1999  Woodl  y  R.  First.  IPITTR:  

•   15.000  cánceres.  •  >  400  publicaciones.    •  Actual  >  3.000  publicaciones.  •  Tumores  más  frecuentes  SLP,  labio,  ano-­‐genital.    

Cáncer  postrasplante  renal  

Disfunción crónica del aloinjerto con fallo renal del 50%

Muerte del paciente con injerto funcionante en el 50% de los casos

Nefropatía crónica del aloinjerto en 30-40% de casos

Cardiovascular, Infecciones, TUMORES

Rechazo crónico verdadero (lesión inmunológica)

Nefropatía crónica del aloinjerto de origen mixto (ej. Fibrosis interst. y atrofia tubular inespec.)

Otros diagnósticos en 10-20% de casos

Nefrotoxicidad por anticalcineurínicos

Enfermedad recurrente

Rechazo agudo

Nuevas enfermed.

M. Pascual: Strategies to improve long-term outcomes after renal transplantation. N. Engl J Med, 2002. 346: 580-590

Causas  de  pérdida  tardía  del  aloinjerto  renal  >  1  año  

•  Ano-­‐genitales  (SIR:  1,6-­‐2,4),  VPH,  jóvenes.    •  Pulmón  (x1,5-­‐2,1).  Escamosos,  tabaco,  etc.    •  Mama  (=  población  general).      •  Próstata  (=  población  general).      •  Hepatocarcinoma  (=  población  general).    

•  Colangiocarcinoma  (SIR:  1,1  –  2,7).    

•  Colo  rectal  (SIR:  1,4  –  2,4).  

•  Tiroides  (x4).  

Otros  cánceres  sólidos  postrasplante  renal  

COLON                                                

MAMA    

CERVIX    

ANO-­‐GENITAL    

PRÓSTATA  

Recomendaciones  generales  de  detección  precoz  del  cáncer  pre  y  pos-­‐tx  

RENAL  Y  UROTELIO                                              

HEPATOCARCINOMA    

LINFOMA    

CUTÁNEO  (CCB,  CCE,  MELANOMA)  

 

•  Medidas  prevenPvas  en  tumores  concretos:  cevix,  PTLD,  CCNM,  tabaco,  etc  

•  Asociación  de  los  inmunosupresores  y  tumores:  AnPcuerpos  poli  y  monoclonales,  corPcoesteróides,        anP-­‐metabolitos,  inhibidores  de  calcineurina  (ICN),  inhibidores  m-­‐TOR.    

 

Prevención  del  cáncer  pos-­‐tx  renal:  De  los  factores  clásicos  a  la  inmunosupresión  

Riesgo  de  cáncer  post-­‐trasplante    (Donante  cadaver)  1963-­‐2002  

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30

Years Post Transplant

0%

20%

40%

60%

80%

100% Any Cancer Skin Non Skin Age-Matched Gen. Pop

ANZDATA 2002

Años  post-­‐trasplante  

Cualquier  cáncer    Cutáneo  No  cutáneo  Población  en  general  

CasuísPca  de  cáncer  en  TR  (Navarra)  TR  1969-­‐2018:  1121  

Enero  2016:  1013  

FR  <  3  meses  69  (6,8%)  

FR  >  3  meses  944  (93%)  

Solidos  (excluidos  CCNM)  139  (14,7%)  

No  cáncer  793  (84%)  

Linfomas    n  =  24  

Sólidos  No  Linfomas  n  =  103  (*)  

Otros  no  sólidos  y/o  cc  mortales    n  =  13  (**)  

Exitus  =  17  (70,8%)   Exitus  =  59  (57,8%)   Exitus  =  10  

(*)  Pulmón,  riñón,  digesPvo,  ECG,  próstata,  vejiga,  mama,  hepatocarcinoma,  páncreas,  Proides,  ginecológico,    cerebral  (**)  Kaposi  3,  angiosarcoma  2,  SQCC-­‐M    éxitus  3,  Meckel  1,  leucemia  2,  MM  1,  testculo  1  

-­‐  109  

Tumores  sólidos  más  frecuentes  en  post-­‐TR  (n  =  139)  

Localización   Nº   Varón/mujer  

Exitus   7-­‐30  (años)   1er  TR   Re-­‐TR   Edad  

Pulmón   26   23/3   18   14   24   2   35-­‐78  

Linfoma   24   17/7   16   16   24   -­‐   28-­‐74  

Colon-­‐recto   17   10/7   8   (11)   17   -­‐   34-­‐71  

Riñón  naPvo   15   11/4   2    (1  pulm)   7   15   -­‐   28-­‐68  

Próstata   12   12/-­‐   1   (9)   10   2   25-­‐63  

Oro-­‐Es-­‐gastro-­‐Intest.   10   7/3   10   8   9   -­‐   35-­‐66  

Vejiga   9   7/12   6   5   9   -­‐   34-­‐69  

Mama   9   8/1   1   8   8   1   22-­‐70  

Hígado   5   5/-­‐   4   3   5   -­‐   31-­‐64  

Páncreas   4   1/3   3   3   4   -­‐   45-­‐66  

Ginecológico   4   4/-­‐   1   (4)   3   1   20-­‐65  

Tiroides   4   3/1   0   2   3   1   ????  

Total   139  (14,7%)   109/30   71  (51%)   90  (64,7%)   132   7  Otros:  Kaposi  3,  ParóPda  2,  Cerebro  1,  Meckel  1,  Melanomas  3,  Vesícula  Bi.  1,  MM  1,  SQCC  3,  leucemias  2,  testculo  1    

Intervalo  TR  y  diagnósPco  del  cáncer  (>10  años)  Localización   Nº  pacientes   10  -­‐32  años  

Pulmón   26   10  

Linfoma   24   10  

Colon  –  Recto   17   9  

Riñón   15   7  

Oro-­‐Eso-­‐Gastro-­‐IntesPnal   10   5  

Próstata   12   8  

Vejiga   9   3  

Mama   9   8  

HepáPco   5   3  

Páncreas   4   3  

Ginecológico   4   3  

Tiroides   4   3  

Total   139   72  (53%)  

Tumores  sólidos  múlPples  en  TR  (n=13)  (I)  

Paciente   T.  Renal   Edad/  Sexo   Diagnós:co  

Intervalo  TR/Diagnos:co  

(años)  

Evolución/  Exitus  

1-­‐  MFL   17/07/1983   35  /  M   1:  Estómago  (16/12/1996)  2:  Linfoma  (09/04/2009)  

13  26  

Curado  Sí    

2-­‐  MAN     1º  -­‐  4/01/1987  2º  -­‐  2/12/2004  

37  /  M  54  /  M  

1:  Mama  (04/06/1997)  2:  Tiroides  (07/10/2015)  

10,6  11  

Curado  Curado  

3-­‐  GYM   05/05/1988   46  /  H   1:  Vejiga  (05/02/1996)  2:  Pulmón  (14/02/2000)  

8  11,3  

Curado  Sí  (06/05/2000)    

4-­‐  JDC   15/06/1991   38  /  H   1:  Estómago  (18/03/2016)  2:  Colon  (18/03/2016)  

25  25   Sí  (14/07/2016)  

5-­‐  MAA   24/10/1993   20  /  H   1:  Seminoma  (03/06/2008)  2:  Linfoma  (27/07/2009)  

15  16  

Curado  Curado  

6-­‐  GBS   30/04/1996   63  /  H   1:  Lengua-­‐faringe  (20/05/1998)  2:  Pulmón  (23/11/1999)  

2  3,7  

Curado  Sí  (13/01/2000)  

7-­‐  DEI   20/04/2000   63  /  H   1:  Urotelio  (18/06/2009)  2:  ParóPda  (30/11/2008)  

7  8,7  

Curado  HD  

(*)  Exitus  en  TR  1983-­‐2015  a  los  26,  16,  25,  4,  10,3  y  13  años  (6  pacientes  de  13)  

Tumores  sólidos  múlPples  en  TR  (n=13)  (II)  

Paciente   T.  Renal   Edad/  Sexo   Diagnós:co  

Intervalo  TR/Diagnos:co  

(años)  

Evolución/  Exitus  (*)  

8-­‐  DSS   17/01/2000   62  /  H   1:  Riñón  (31/10/2006)  2:  Pulmón  (27/01/2010)  

6,9  10  

Curado  Sí  (02/06/2010)  

9-­‐  EOM   02/09/2000   58  /  H   1:  Riñón  09/05/2016()  2:    Pulmón  (24/11/2017)  

15,8  17  

Curado  IR  funcionante  

10-­‐  RIJ  1:  11/11/1984  2:  19/09/1988  3:  03/07/2004  

49  /  M   1:  Linfoma  (13/08/2015)  2:  Utero  (01/09/2014)  

11  10  

Curado  Sí  (17/05/2017)    

11-­‐  PLB   12/01/2010   61  /  H   1:  Riñón  (26/01/2011)  2:  Próstata  (06/10/2014)  

1,1  4,9  

Curado  Curado  

12-­‐  LGF   21/05/1998   49  /  H   1:  Próstata  (14/07/2011)  2:  Riñón  (21/10/2015)  

17,5  13  

Curado  Curado  

13-­‐LGF   06/02/2013   68  /  H   1:  Riñón  simultáneo  (25/06/2014)  2:  Endocrino  IntesPno  Delgado   1,1   Curado  

(*)  Exitus  en  TR  1983-­‐2015  a  los  26,  16,  25,  4,  10,3  y  13  años  (6  pacientes  de  13)  

Estudio  comparaPvo  Navarra-­‐  Barcelona  (H.  Del  Mar)  (I)  

Localización  TR  BARCELONA  (Hosp.  Del  Mar)  

1979-­‐2014    n  =  942  (abril  2016)  

NAVARRA  1969—Diciembre  2015  

n  =  944  

C.  SOLIDOS  (no  CCNM)   109  (11,5%)   120  (12,7%)  

 Linfoma  –  SLP   25  (23%)   24  

SOLIDOS  NO  LINFOMA   83   96  

 Pulmón      Riñón    Colon  –  Recto    Oro-­‐Eso-­‐Gastro-­‐IntesPnal    Próstata    Vejiga    Mama    Hígado    

25  (30%)  6  

4+1  (5%)  4  

9  (11%)  9  (11%)  

4  3  

26  (27%)  15  (15,6%)  17  (17,7%)  10  (10,4%)  12  (12,5%)  9  (5,8%)  9  (5,2%)  5  (5,2%)  

Estudio  comparaPvo  Navarra-­‐  Barcelona  (H.  Del  Mar)  (II)  

Localización  TR  BARCELONA  (Hosp.  Del  Mar)  

1979-­‐2014    n  =  942  

NAVARRA  1969—Diciembre  2016  

n  =  1013  SOLIDOS  NO  LINFOMA   83   96    Páncreas    ParóPda    Cerebro    Melanomas    Tiroides    Ginecológico    Cavidad  oral    Injerto  renal    Ojo  

2  -­‐  1  -­‐  1  6  5  3  1  

4  (4,1%)  2  1  2  4  4  -­‐  -­‐  -­‐  

TUMORES  MULTIPLES   1   13  

BARCELONA:  incidencia  por  4,1  de  la  población  general  

• Número  de  pacientes  =  42  •  Funcionantes  a  Junio  de  2018  =  31  • Pérdida  del  TR  =  11  

•  Pacientes  con  tumores  sólidos  n  =  11*  (26%)  •  Pacientes  con  cáncer  cutáneo  (SQCC  +  BCC)  n  =  16  (38%)  •  Exitus  por  cáncer  n  =  3  (linfoma,  colon,  SQCC-­‐M)  •  Otras  causas  n  =  3  (LEMP,  C-­‐V,  Alzheimer)  •  Programa  de  diálisis  n  =  5  (2  con  retrasplante  funcionante)  

Alta  incidencia  de  cáncer  en  TR  >  30  años  

(*)  Linfoma  1;  colon  3;  utero  1;  mama,  Proides,  próstata,  riñón,  SQCCM  

TR  FUNCIONANTES  >  30  años  (n  =  42)  *  1977-­‐1980   1981-­‐1983   1984-­‐1986   1987-­‐1988  

Número   6   9   18   9  

Funcionantes  (mayo  2018)  

4   5   16   8  

Diálisis   1   1   3   -­‐  

Exitus  (**)   1  (CV)   3   1   1  (ALZ)  

Tumores     Próstata  Utero  CC  (4)    

Linfoma  (+)  Colon  (2)  (1+)  

CC  (2)    

Mama  Próstata  Tiroides  Colon  CC  (6)  

SQCC-­‐M  (+)  

Riñón  CC  (2)  

(*)  Varones  28  ;  Mujeres  14      /  Edad  14-­‐51  años,  mayoría  14-­‐40  años  (n=37)  

(**)  Exitus  6  (cáncer  3;  CV  1;  LEMP  1;  Alzheimer  1    Retrasplantes  n  =  2  

•  New  concepts  and  best  pracPces  for  managements  of  pre-­‐end  post-­‐transplantaPon  cáncer.  Campistol  JM  y  col.  SET.  TransplantaPon  reviews  26:  261-­‐  279,  2012  

•  Malignancies:  pre  and  post  transplantaPon  strategies.  M.  Albugemi,  B.  Kiberd.  TransplantaPon  reviews  28:  76-­‐83,  2014.  

•  Malignancy-­‐related  mortality  following  kidney  transplantaPon.  Kidney  Int.  84:  1395-­‐1403,  2014.  •  VariaPon  in  cáncer  incidence  among  paPents  with  ESRD  during  kidney  funcPon  an  nonfuncPon  intervals.  E.L.  Yanik.  J  Am  Soc  Nephrol  27:  1495-­‐1504,  2016.  

•  Enfermedad  maligna  en  el  trasplante  renal:  oportunindades  que  brindan  los  inhibidoeres  de  la  señal  de  proliferación.  Chapman  J.  Campistol  JM  (ed)  Nephrol  Dial  Transplant  22  (supp  1)  1-­‐42,  2007.  

•  Different  rates  of  progression  and  mortality  in  paPents  with  chronic  kidney  disease  at  outpaPent  nephrology  clinics  across  Europe.  Bruck  K  y  col.  Kidney  Inter.  93:  1432-­‐1441,  2018  

•  Cancer  in  kidney  recipientes.  Au  E,  Wong  G,  Chapman  JR.  25  May  2018  (Epub  ahed  of  print)  Nat.  Rev.  Nephrol  2018.  

ARTICULOS  DE  INTERES  

•  Los  donantes  como  los  candidatos  a  TR  requieren  screening  de  cáncer  en  su  proceso  de  valoración  general.    

•  La  incidencia  global  del  cáncer  en  TR  es  2-­‐3  veces  superior  a  la  población  general  (PG)  y  Pene  un  claro  impacto  en  la  supervivencia  del  injerto  y  del  paciente  (primera-­‐segunda  causa  de  éxitus.  30%).  Es  la  principal  causa  de  muerte  que  va  aumentando  con  la  disminución  de  causas  cardiovasculares  e  infecciones.    

•  La  inmunosupresión  es  causa  importante  (↓  en  preTR  y  diálisis),  junto  con  virus  oncogénicos  y  alteración  de  la  inmunidad  de  células  T.    

•  La  incidencia  acumulaPva  de  cáncer  de  novo  (95%)  tras  el  TR  es  de  9-­‐10%  a  los  10  años  y  entre  10-­‐27%  a  los  20  años  (excluyendo  CPNM).  

•  No  todos  los  Ppos  de  cáncer  están  aumentados  comparaPvamente  con  la  PG  y  hay  una  gran  variabilidad  según  área  geográfica,  centro,  Ppo  de  trasplante,  era  de  TR,  edad,  esPlos  de  vida,  Pempo  de  seguimiento,  etc  ..  

•  El  cáncer  de  piel  es  el  mas  frecuente,  seguido  de  síndrome  linfoproliferaPvo,  cáncer  de  pulmón,  colon,  cérvix,  melanoma  …  

•  Los  pacientes  con  cáncer  pre-­‐TR  deben  ser  evaluados  a  los  2-­‐5  años  tras  su  remisión,  no  tras  el  diagnósPco.    Los  beneficios  del  TR  en  pacientes  con  cáncer  pre-­‐TR  se  basan  en  evidencias  de  estudios  observacionales  y  análisis  de  registro.    

Introducción  –  Aspectos  conocidos  

Causas Número  -­‐  Neoplasias 42  (40,3%)

-­‐  Cardiovasculares 37  (35,5%)

-­‐  Infecciones 18  (17,3%)

-­‐  Otras  desconocidas 7

Causas  de  Muerte  Post-­‐Trasplante  Funcionante    (CUN:1969-­‐2005)*  n  =  104  

* Número TR = 677 (01/2005) Funcionantes entre 0,3 y 30 años  

           Tipo  Tumor  Nº  Pacientes    Exitus  con  F.R.    -­‐  Pulmón      -­‐  Linfomas  y  PTLD      -­‐  Nefro-­‐ur,  Prostata      -­‐  DigesPvo      -­‐  Hepatocarcinoma      -­‐  S.  Kaposi      -­‐  Mama      -­‐  Pancreas      -­‐  Leucemia      -­‐  Epidermoide  (cuello)      -­‐  Otros

                       14                                                    13                          11                          10                            4                            3                            3                            2                            2                            2                            6

                             11                                  9                                    3                                  6                                  4                                  1                                  0                                  2                                  2                                  0                                  4*                                              

                     TOTAL:                        70                        42  (60%) *Parotida, melanoma, mieloma-multiple, glioblastoma multiforme.  

Neoplasias  post-­‐trasplante  (CUN:  1969-­‐2005)  

Distribución  cronológica:  Causas  de  muerte  post-­‐trasplante                (CUN:1969-­‐2006)  

3-12 Meses 1-5 Años 5-10 Años 10-30 Años

4* 4 13 (31%) 21** (50%)

Intervalo entre TR. y exitus = 9,36 ± 5,5 años (0,4-23)

* Linfomas (3), hepatocarcinoma (1). ** Linfomas, pulmón y hepatocarcinomas (n=10).