Cáncer de Riñón - Banco de Recursos de Comunicación ...
75
Transcript of Cáncer de Riñón - Banco de Recursos de Comunicación ...
Cáncer de Riñón: Tratamientos de alto costo en enfermedad avanzada
Última revisión: Agosto de 2017
Se estima actualización de la presente revisión en 2 años.
2
Terapia de alto costo en cáncer de riñón avanzado / Maria Celeste Díaz ... [et al.]. - 1a ed
volumen combinado. - Ciudad Autónoma de Buenos Aires : Instituto Nacional del
Cáncer, 2017.
Libro digital, Otros
Archivo Digital: descarga y online
ISBN 978-987-3945-39-7
1. Cáncer. 2. Oncología Médica. 3. Medicina Clínica. I. Díaz, Maria Celeste
CDD 616.994
3
Autoridades
Presidente de la Nación
Ministro de Salud de la Nación
Director del Instituto Nacional del Cáncer
Coordinadora Administrativa
Coordinadora Técnica
Evaluación de Tecnologías Sanitarias
Dra. Celeste Diaz
Dra. Carolina Gabay
Dra. Johanna Caldano
Dra. Paula Nannini
Mauricio Macri Ing.
Adolfo RubinsteinDr.
Roberto N. PradierDr.
Julia IsmaelDra.
Nahir ElyecheLic.
4
Autoras
Dra. Celeste Diaz
Dra. Carolina Gabay
Dra. Johanna Caldano
Dra. Paula Nannini
5
Esta guía representa la posición del Instituto Nacional del Cáncer Argentino en referencia a la
temática propuesta. Las recomendaciones son producto de una cuidadosa evaluación de la
evidencia disponible. En ningún caso reemplaza al juicio clínico del médico tratante. Este
documento no sustituye el criterio médico en la toma de las decisiones apropiadas para cada
caso individual, la consulta del paciente la familia o cuidadores.
6
Agradecimientos
Agradecemos a todos los profesionales e instituciones que hicieron posible la realización de este trabajo.
Respecto del revisor externo, Dr. Daniel Castellanos, por su tiempo y dedicación para evaluar el presente documento.
Se agradece al soporte documental de la Biblioteca de la Academia Nacional de Medicina y al panel de expertos por su participación durante el proceso de acuerdo
7
Índice
Resumen de recomendaciones 8
Alcance y objetivos 9
Introducción 11
Incidencia 13
Definición del problema 14
Metodología 15
- Revisión bibliográfica 15
- Preguntas de investigación 17
Estratificación de riesgo 18
Tratamiento de 1ra Línea 19
- Enfermedad de buen pronóstico 19
Citoquinas 19
- Terapia Anti VEGF 19
Bevacizumab 19
Inhibidores tirosina kinasa (Sunitinib-Pazopanib) 24
- Enfermedad de mal pronóstico 35
Temsirolimus 35
Tratamiento de 2da Línea 44
- Inhibidores mTOR 44
Everolimus 44
Temsirolimus 48
- Inhibidores de tirosina kinasa 50
Axitinib 50
Sorafenib 52
- Inmunoterapia - Nivolumab 56
Algoritmo propuesto 61
Bibliografía 72
8
Resumen de recomendaciones
TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA
Enfermedad de Buen pronóstico o intermedio (≤2 factores adversos)
CITOQUINAS: IL-2 en altas dosis e IFNα
No se recomienda interleuquina 2 en altas dosis por vía endovenosa en pacientes portadores de cáncer
renal avanzado vírgenes de tratamiento sin factores de pronóstico adversos.
Recomendación: fuerte. (Ver Tabla 1. Implicancias)
Calidad de la evidencia: baja
TERAPIA ANTI VEGF
Bevacizumab
Se sugiere el uso de BEV más IFN como una opción de primera línea de tratamiento en pacientes con
CCRm y nefrectomía previa, ECOG 0-1 sin contraindicaciones para recibir el fármaco antiangiogénico.
Como sugerencia de expertos, puede considerarse este tratamiento en pacientes con intolerancia a
inhibidores de tirosina kinasa, evaluando cuidadosamente el performance status y comorbilidades.
Recomendación: Condicional (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Moderada
Inhibidores de tirosina kinasa: Sunitinib y Pazopanib
Se recomienda ITK como primera línea de tratamiento en pacientes con ECOG 0-1 o karnofsky mayor
al 70 % y diagnóstico de CCRm a células claras con pronóstico bueno o intermedio de MSKCC.
No hay evidencia suficiente para realizar recomendación a favor o en contra del uso en pacientes con
CCRm e histología no a células claras o de mal pronóstico (ensayos con bajo número de participantes
con estas características).
No hay evidencia para avalar la recomendación de sunitinib sobre pazopanib en este grupo de
pacientes.
Recomendación: Fuerte (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Alta
Enfermedad de Mal pronóstico (>2 factores adversos)
Temsirolimus
Se recomienda temsirolimus como terapia de primera línea en pacientes con cáncer renal metastásico
de células claras con pronóstico pobre (Clasificación MSKCC).
Recomendación: Fuerte (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Moderada
TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA
INHIBIDORES mTOR
Everolimus
Se sugiere el uso de everolimus como terapia de segunda línea en pacientes con cáncer renal
metastásico de células claras de pronostico bueno o intermedio MSKCC, con enfermedad evaluable y
PS <2, que progresaron o que han debido abandonar por toxicidad la primera línea con anti VEGF.
Recomendación: Condicional (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Alta
Temsirolimus
No se recomienda temsirolimus como tratamiento de segunda línea para pacientes con pacientes con
cáncer de riñón de células claras con metástasis con pronóstico bueno/intermedio y con progresión a
sunitinib.
9
Recomendación: Fuerte (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: moderada
INHIBIDORES DE TIROSINA KINASA
Axitinib
Se sugiere axitinib como segunda línea de tratamiento en pacientes con ECOG 0-1 y diagnóstico de
CCRm a células claras progresados a sunitinib, bevacizumab, temsirolimus.
Recomendación: Condicional (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Alta
Sorafenib
No se recomienda sorafenib como segunda línea de tratamiento en pacientes ECOG 0-1 y diagnóstico
de CCRm a células claras con pronóstico bueno/intermedio. Otras opciones son más efectivas.
Recomendación: Fuerte (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Alta
INMUNOTERAPIA NIVOLUMAB
Se sugiere tratamiento con nivolumab en pacientes con cáncer renal avanzado de células claras que
progresaron a terapia antiangiogénica (al menos una línea, y no mas de 3 lineas de tratamiento), con
enfermedad evaluable, y PS menor a 2.
Recomendación: Condicional (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: alta
10
Alcance y Objetivos
En la Argentina no existe una definición estándar de manejo de las patologías tumorales por parte del
Estado Nacional, principal financiador de estas prácticas. Producir recomendaciones para el manejo de
las enfermedades de mayor impacto brindaría a los financiadores un marco académico para ordenar los
procedimientos y hacer más factible y eficiente la planificación y la previsión de prestadores de las
prácticas.
Una Tecnología Sanitaria se define como el conjunto de medicamentos, dispositivos y procedimientos
médicos o quirúrgicos usados en la atención sanitaria, incluyendo a sus sistemas organizativos y de
soporte. En el caso del Instituto Nacional del Cáncer, se aboca a medicamentos y prácticas médicas
denominadas como de alto costo.
La Evaluación de Tecnología Sanitaria (ETS) consiste en el proceso de análisis e investigación, dirigido
a estimar el valor y contribución relativos de cada tecnología sanitaria a la mejora de la salud individual
y colectiva, teniendo además en cuenta su impacto económico y social, pero fundamentalmente
adaptándolo al contexto local. Se constituye en un puente entre el conocimiento científico y el proceso
de toma de decisiones. Es una herramienta clave para orientar la toma de decisiones de manera
racional, basada en métodos científicos. Se realizan valoraciones objetivas de los impactos sanitario,
social, ético, organizativo y económico de las técnicas y procedimientos de uso médico-sanitario, que
contribuyan a sustentar sobre bases científicas las decisiones de autoridades. Se promueve que la
introducción, adopción, difusión y utilización de las tecnologías en salud se haga de acuerdo con
criterios de eficacia, seguridad, efectividad y eficiencia y de contexto demostrados científicamente.
Las recomendaciones del INC se enfocan principalmente a resolver preguntas médicas en la
prescripción de drogas oncológicas de alto costo por parte del Banco Nacional de Drogas o terapias de
alto costo.
El propósito es generar recomendaciones basadas en la mejor evidencia disponible y con el consenso de
expertos en el área en cuestión, las cuales se desarrollan mediante un proceso sistemático y el análisis
de los resultados. El procedimiento de cómo se arriba a las conclusiones es claro para los usuarios. En
un futuro próximo se tendrán en cuenta otras partes involucradas en estos documentos como
asociaciones de pacientes o público en general. Esta guía es material de consulta, no imprime
obligación, es una herramienta para el médico y otros profesionales en la planificación de atención a
pacientes.
Este documento es un resumen de la evidencia actual, ordenada y valorada según estándares
internacionales, en consonancia con las actuales recomendaciones de las sociedades médicas.
Público destinatario: médicos oncólogos, radioterapeutas, cirujanos, clínicos y farmacéuticos
relacionados con el Ministerio de Salud de la Nación.
11
Introducción: Cáncer de riñón
El carcinoma de células renales, que se origina en la corteza renal (adenocarcinoma renal), constituye el
80-85% de los neoplasmas renales primarios1. De éstos, aproximadamente el 80% son carcinomas de
células claras, siendo menos comunes los tipos histológicos papilar, cromófobo, tumores del ducto de
Bellini y sarcomatoides.
El tabaquismo, la obesidad, la hipertensión y la enfermedad poliquística adquirida del riñón son algunos
factores de riesgo establecidos para el desarrollo de carcinoma de células renales. Existen varios tipos
hereditarios de carcinoma renal, siendo la enfermedad de Von Hippel-Lindau la más frecuente2.
Los pacientes pueden presentar una variedad de síntomas, y desafortunadamente muchos pueden
permanecer asintomáticos hasta la enfermedad avanzada. Los síntomas más frecuentes son:
hematuria, masa abdominal, dolor y pérdida de peso3. Sin embargo, en la actualidad pocos pacientes
presentan los típicos síntomas y ha incrementado la frecuencia de diagnósticos incidentales debido a
estudios radiológicos realizados por otras indicaciones. En este sentido, los pacientes diagnosticados
incidentalmente presentan una mejor sobrevida específica de la enfermedad a 5 años y esto se debe al
menor estadío y grado histológico al momento del diagnóstico4,
5.
Los síntomas clásicos del adenocarcinoma renal (dolor, hematuria y masa abdominal renal palpable) se
presentan hasta en un 9% de los pacientes y sugiere fuertemente la presencia de una enfermedad
localmente avanzada6. La presencia de otros síntomas y signos se relacionan con invasión de
estructuras adyacentes o metástasis distante, siendo los pulmones, ganglios linfáticos, huesos, hígado
y cerebro los sitios más frecuentemente comprometidos.
La sobrevida relativa para pacientes diagnosticados con carcinoma renal respecto a la sobrevida de una
población general de la misma edad y sexo no diagnosticada con cáncer es de 73.2% a 5 años del
diagnóstico según datos extraídos del registro SEER del NCI de Estados Unidos (Surveillance,
Epidemiology and End Results Program of National Cancer Institute, USA) para el período 2005-20117.
El alcance de la enfermedad al momento del diagnóstico determina las opciones de tratamiento y tiene
una fuerte influencia en la sobrevida de las personas. Según datos extraídos del registro SEER para el
período 2005-2011, la presentación de la enfermedad (cáncer renal y de pelvis renal) al momento del
diagnóstico se distribuye en:
- Enfermedad localizada (confinada al riñón) : 65%
- Enfermedad Regional (con diseminación a los ganglios linfáticos): 16%
- Enfermedad Distante (metastásica): 16%
- Desconocido (no estadificado) : 3%
En relación a la sobrevida relativa a 5 años según el estadío de la enfermedad al momento del
diagnóstico, los datos extraídos del registro SEER indican la siguiente distribución:
- Enfermedad localizada (confinada al riñón) : 92,1%
- Enfermedad Regional (con diseminación a los ganglios linfáticos): 65,4%
- Enfermedad Distante (metastásica): 11,8%
- Desconocido (no estadificado): 36,2%
En el caso de los pacientes que presentan enfermedad localizada, la cirugía suele ser curativa y por lo
tanto, el tratamiento de elección en los estadíos I, II y III de la enfermedad. La indicación de este
procedimiento dependerá del alcance de la enfermedad, así como de características específicas del
paciente como edad y comorbilidad8.
12
En pacientes que presentan un tumor primario resecado y una metástasis única concurrente, la
resección quirúrgica de la metástasis conjuntamente con una nefrectomía radical, pueden resultar
curativas en pacientes cuidadosamente seleccionados para esta indicación. Se consideran pacientes
candidatos a vigilancia posterior.
Los pacientes que se presentan con compromiso de enfermedad mestastásica única u
oligometastasica, pasibles de resección quirúrgica, deben ser discutidos en el marco de una ateneo
multidisciplinario.
No existe al momento un rol establecido para la terapia adyuvante (inmunoterapia, terapia anti-
angiogénica) posterior a una resección quirúrgica completa, y su uso debería limitarse a ensayos
clínicos formales.
Para el tratamiento de la enfermedad avanzada, la terapia sistémica (inmunoterapia, terapia dirigida
contra un blanco molecular) la cirugía y la radiación, son posibles opciones terapéuticas dependiendo
del alcance de la enfermedad, sitios involucrados y características específicas del paciente.
13
Incidencia
El cáncer renal es más frecuente en hombres que en mujeres, con una relación aproximada de 2:1. El
diagnóstico ocurre frecuentemente entre los 55 y 74 años, con un promedio de edad al diagnóstico de
64 años, según el registro SEER del NCI.
Los datos publicados en el registro SEER del NCI de Estados Unidos indican que, en ese país, el cáncer
de riñón y pelvis renal ocupa el 9no lugar en incidencia en cáncer, representa el 3,7% de todos los
nuevos casos de cáncer, y constituye la 13er causa de muerte por cáncer considerando hombres y
mujeres. Durante los últimos 10 años, las tasas de nuevos casos de cáncer de riñón y pelvis renal en
Estados Unidos, se han incrementado 1,4% en promedio cada año, mientras que las tasas de
mortalidad han disminuido en promedio 0,7% cada año en el período 2003-2012.
A partir de los datos de la IARC de GLOBOCAN 2012, en nuestro país el cáncer renal ocupa el 6to lugar
en incidencia en cáncer, representa el 3,5% de los nuevos casos de cáncer, y constituye la 9na causa de
mortalidad por cáncer considerando hombres y mujeres. En el año 2012, la incidencia en hombres fue
de 11,7 cada 100.000 habitantes y en mujeres de 5 cada 100.000 habitantes (tasa estandarizada por
edad según población mundial estándar -TEM-)9.
14
Definición del Problema
A pesar de la baja incidencia del cáncer renal metastásico, la tasa de mortalidad no es alta con lo cual un
número no despreciable de sujetos va a requerir tratamiento de enfermedad avanzada, además del
elevado costo económico de las terapias disponibles.
Según los datos nacionales de mortalidad por cáncer del SIVER del INC (Sistema de Vigilancia
Epidemiológica y Reporte del Cáncer) en base a datos de mortalidad de la DEIS (Dirección de Estadísticas
e Información en Salud del Ministerio de Salud de la Nación) del año 2014, el cáncer de riñón y pelvis renal
es la 6ta causa de mortalidad en hombres con una TEM cercana a 5 casos cada 100.000 habitantes;
mientras que en mujeres constituye la 13er causa de mortalidad por cáncer con una TEM de 2 casos
cada 100.000 habitantes.
Los tratamientos efectivos para cáncer renal metastásico se clasifican básicamente en dos grupos:
inmunoterapia y terapia dirigida contra un blanco molecular contra el receptor del VEGF, el VEGF
circulante y la proteína mTOR.
La presente revisión se enfoca a terapias sistémicas de enfermedad avanzada, excepto quimioterapia
que cuentan con aprobación por ANMAT para su uso:
Disposicion1 DOSIS
2 INDICACION
3
BEVACIZUMAB
4814/13
10mg/Kg de peso c/15
días EV
Indicado en combinación INFα para el tratamiento de primera línea del cáncer de células renales avanzado y/o metastásico.
SUNITINIB 5548/12
50mg/día x 4 semanas
(+2 semanas de
descanso ) VO
Tratamiento del carcinoma de células renales avanzado y/o
metastásico (CCRm)
PAZOPANIB 1722/13
800mg/día VO Tratamiento de primera línea del carcinoma de células renales (CCR) avanzado. Tratamiento de pacientes con enfermedad avanzada que han recibido tratamiento previo con citoquinas.
SORAFENIB 1631/13
400mg/ dos veces día
VO
Tratamiento de pacientes con carcinoma celular renal (CCR) avanzado.
EVEROLIMUS 4815/13
10mg/día VO Tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado, cuando la enfermedad ha progresado durante o después de un tratamiento dirigido al VEGF.
TEMSIROLIMUS 1868/13 25mg/semana EV Tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado.
AXITINIB 0276/13 5mg dos veces al día
VO
Tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado luego del fracaso de un tratamiento sistémico previo.
NIVOLUMAB 1935/16 Tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado que han recibido terapia anti-angiogénica previa
1
Disposición ANMAT de aprobación del prospecto vigente. 2
Dosis recomendada para la indicación aprobada. 3
Indicación aprobada en prospecto vigente
15
Metodología
Revisión Bibliográfica
Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones dirigida a los idiomas inglés y español. La franja
de tiempo para la búsqueda fue entre 01/2014 hasta 08/2017 inclusive.
Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos aleatorizados, revisiones sistemáticas,
metanálisis y estudios de costo- efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases:
PubMed clinical queries, LILACS, The Cochrane library, Tripdatabase, Epistemonikos; búsquedas
manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, HTA de NIHR, CIGNA, AETNA así como en google.
Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos miembros del
Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos aleatorizados y controlados) y
secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodología clara, evaluaciones
de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos).
En aquellos casos donde hubo desacuerdos, las diferencias se resolvieron por consenso entre los
revisores.
Criterios de inclusión:
artículos en inglés o español;
fecha de publicación: 2014-2017;
adultos mayores de 18 años;
artículos con reporte de efectividad, costo-efectividad o seguridad para la comparación de interés.
estudios con descripción del diseño y métodos.
Evaluaciones de tecnologías sanitarias, guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas, metanálisis y ensayos clínicos aleatorizados.
Criterios de exclusión:
otro idioma por fuera del inglés o español
estudios en animales o in vitro
reportes de casos, series de casos o casos y controles
otras intervenciones por fuera al objeto de revisión (cáncer de riñón metastásico, sunitinib, pazopanib, bevacizumab, axitinib, everolimus, temsirolimus, nivolumab)
otra situación clínica por fuera a la analizada (para todas las drogas arriba mencionadas: cáncer de riñón metastásico)
otra patología (diferente a cáncer de riñón) Desenlaces: eficacia: SVG, SLP; seguridad. De todos los artículos hallados se realizó una primera selección a través de abstracts para revisar si
cumplían con los criterios de inclusión. Se analizó la calidad de la evidencia a través de GRADE,
utilizándose para la valoración de revisiones sistemáticas, metanálisis la herramienta SIGN y AGREE
para las guías de práctica clínica.
Los resultados de la búsqueda y términos MESH se resumen en la página 64
Luego de finalizar este proceso, se llevó la reunión de consenso con expertos sobre terapias de alto
costo en cáncer renal metastásico en el Instituto Nacional del Cáncer el día 24 de mayo del 2017, cuyo
objetivo fue plantear los temas de controversia, generar un espacio de discusión y retroalimentación, y
lograr un consenso final.
16
Metodología: para la actualización de contenidos de la guía de Cáncer renal metastásico publicada en
2014, en donde se había alcanzado acuerdo uniforme en las cuestiones planteadas, se decidió trabajar
con la técnica de grupo nominal para lograr consenso a través de la opinión del grupo focal de expertos
seleccionados (total de 6). La selección de expertos fue de acuerdo a los siguientes criterios:
representantes del ámbito público y privado; especialidad Oncología clínica, representantes de
entidades del Ministerio de Salud: ANMAT, Banco Nacional de Drogas y expertos dedicados a la gestión
en salud.
Miembros del panel: Dr. Ricardo Kirchuk (Instituto Roffo – INC), Dra. Carolina Barciocco (Instituto
Roffo), Dra. Adriana Tomadoni (Htal. Posadas), Dr. Gustavo Jankilevich (Htal Durand), Dra. Silvia
Agusto (Banco Nacional de drogas oncológicas), Virgilio Petrungaro (ANMAT).
Declaración de Conflicto de interés: la totalidad del panel declaró no tener conflictos de intereses.
Independencia editorial: Se declara que el equipo elaborador gozó de independencia editorial en la
redacción de las recomendaciones.
Luego de la discusión de la evidencia científica, se ha llegado a acuerdo en la formulación de las
recomendaciones en su totalidad. Los comentarios pertinentes fueron volcados en cada una de ellas
como comentario de expertos.
Las recomendaciones basadas en el sistema GRADE son expresadas como fuertes y condicionales (o
débiles) y tienen implicancias específicas.
Tabla 1. Implicancias de las recomendaciones según GRADE.
Implicancias Recomendación fuerte Recomendación condicional (débil)
Para pacientes La mayoría de las personas en esta situación desearían el curso de acción recomendado y solo una pequeña proporción no lo haría. Es probable que no sea necesaria la ayuda a las personas en la toma de decisión formal coherente con sus valores y preferencias.
La mayoría de las personas en esta situación desearía el curso de acción sugerido, pero muchos no lo harían.
Para la práctica clínica La mayoría de las personas deben recibir la intervención. La adhesión a esta recomendación de acuerdo con la guía puede ser utilizado como un criterio de calidad o indicador de rendimiento.
Reconocer que las diferentes opciones serán adecuadas para las pacientes y que se debe ayudar a cada paciente a llegar a una decisión coherente con sus valores y preferencias.
Para la salud pública La recomendación puede ser adoptada como política en la mayoría de las situaciones
Es necesario un debate sustancial con la participación de todos los interesados
Revisión externa: estuvo a cargo del Dr. Daniel Castellanos, MD. FEA Oncología Médica; adjunto en
Hospital 12 de Octubre, según el sistema AGREE II.
17
PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN
1. En pacientes con CCRm, el tratamiento de Bevacizumab+IFN en primera linea es efectivo (SVG) y
seguro?
2. En pacientes con CCRm, el tratamiento con inhibidores de tirosina kinasa (Sunitinib/Pazopanib) en
primera linea es efectivo (SVG) y seguro?
3. En pacientes con CCRm y pronostico pobre (MSKCC), el tratamiento con Temsirolimus en primera
linea es efectivo (SVG) y seguro?
4. En pacientes con CCRm, el tratamiento con Sorafenib en segunda linea es efectivo (SVG) y seguro?
5. En pacientes con CCRm, el tratamiento con Everolimus en segunda linea es efectivo (SVG) y seguro?
6. En pacientes con CCRm, el tratamiento con Axitinib en segunda linea es efectivo (SVG) y seguro?
7. En pacientes con CCRm, el tratamiento con Nivolumab en segunda linea es efectivo (SVG) y seguro?
18
Estratificación de riesgo
Los factores adversos que predicen un peor comportamiento de la enfermedad que fueran descriptos
por Motzer (Criterios pronóstico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center [MSKCC], 1999). Estos
factores adversos son: concentración de hemoglobina por debajo del límite inferior normal (LIN), calcio
corregido mayor al límite superior normal (LSN), mal estado funcional según Karnofsky (KPS), láctico
deshidrogenasa (LDH) sérica mayor a 1,5 veces el LSN y ausencia de nefrectomía (Motzer RJ y col, J
ClinOncol. 199910
). Estos criterios fueron luego modificados eliminando la ausencia de nefrectomía
como factor pronóstico e incluyendo en su lugar el tiempo entre el diagnóstico y tratamiento menor a 1
año (Motzer RJ y col, J Clin Oncol. 200211
).
Posteriormente los criterios fueron modificados por Heng (Heng DY y col, J ClinOncol. 200912
) dado el
creciente uso de tratamientos antiangiogénicos como terapia en estos pacientes. Heng analizó una
cohorte de pacientes de Estados Unidos y Canadá (IMDC, International Metastatic RCC Database
Consortium) que había recibido sunitinib, sorafenib o bevacizumab. Este modelo validó los parámetros
pronósticos de los criterios de MSKCC sumando dos factores de laboratorio como el recuento de
plaquetas y el recuento de neutrófilos, que se incorporaron en la práctica clinica y en los ensayos
clínicos que utilizan agentes anti-VEGF.
La definición de buen pronóstico e intermedio de la enfermedad metastásica de cáncer renal está dada
por la presencia de dos o menos factores adversos. Los pacientes de mal pronóstico son aquellos que
reúnen 3 o más factores de pronóstico adverso siguiendo las clasificación de Motzer o Heng.
Sobrevida media estimada de acuerdo a los grupos de riesgo IMDC (Heng y col)
Nro factores de riesgo Categoría Primera línea (mediana SVG meses)
Segunda línea (mediana SVG meses)
0 Favorable 43.2 35.3
1–2 Intermedio 22.5 16.6
3–6 Desfavorable 7.8 5.4
En la reunión de consenso con expertos de la guía de Cáncer renal del año 2014, se discutió sobre la
validez de las escalas de estratificación de riesgo, remarcando que ambas pertenecen a diferentes eras
del tratamiento del cáncer renal avanzado: la era de las citoquinas versus los nuevos antiangiogénicos.
Asimismo se indicó que la elección de los criterios de Motzer modificados se debe principalmente a
que fueron los criterios utilizados en la mayoría de los grandes estudios y que por tanto para poder
guiarse por sus resultados se deben utilizar los mismos criterios de estratificación.
También en la discusión surgió que el PS del paciente es la variable más importante, lo cual es común a
otras patologías oncológicas, el PS de 2 o mayor junto a cualquier parámetro que traduce volumen de
enfermedad lo convierten en mal pronóstico. También el PS es útil para seleccionar pacientes en
segunda línea de tratamiento, ya que sólo debe ofrecerse tratamiento a pacientes que conserven PS 0-
1.
No se hallaron en la búsqueda sistemática actualizada nuevas publicaciones con respecto a esta
temática.
19
TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA
Enfermedad de Buen pronóstico o intermedio (≤2 factores adversos)
1. CITOQUINAS: IL-2 en altas dosis e IFNα
En la revisión sistemática actualizada no se han encontrado nuevos reportes de eficacia y seguridad con
estas drogas.
Reunión de consenso 2014: Surgió como recomendación conjunta con el panel experto llegando a nivel de
acuerdo, que actualmente no es una alternativa terapéutica aplicable a nuestro país, dada la elevada
complejidad de manejo de la toxicidad de esta terapia.
RECOMENDACIÓN
No se recomienda interleuquina 2 en altas dosis por vía endovenosa en pacientes portadores de cáncer
renal avanzado vírgenes de tratamiento sin factores de pronóstico adversos.
Recomendación: fuerte. (Ver Tabla 1. Implicancias)
Calidad de la evidencia: baja
2. TERAPIA ANTI VEGF
Bevacizumab
La tecnología: Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal de administración por vía endovenosa que
produce inhibición de la angiogénesis mediante la unión selectiva al VEGF-A bloqueando la unión de
éste a sus receptores VEGFR-1 y -2.
La dosis empleada es de 10 mg/kg cada 15 días EV + IFNα (9 millones unidades SC 3 veces a la semana)
Resumen de evidencia: Se detallan los publicaciones actualizadas en el periodo 2014-2016. No se
encontraron nuevos ensayos aleatorizados
REVISIONES METANALISIS
Referencia Lista de control
Metodología SIGN Diseño Resultados
SIGN
Takyar y col1 First-line therapy for treatment-naive patients with advanced/ metastatic renal cell carcinoma: a systematic review of published randomized controlled trials Anti-Cancer Drugs 2016.
1.1. El estudio aborda una pregunta de investigación claramente definida. 1.2. Al menos dos personas seleccionaron los estudios y extrajeron datos. 1.3. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura. 1.4. Los autores describen claramente cómo limitaron su revisión por tipo de publicación. 1.5. Se listan los estudios incluidos y
Objetivo: Evaluar eficacia, seguridad, tolerancia y efectos en calidad de vida de los tratamientos de primera línea en Cáncer avanzado de células renales en pacientes vírgenes de tratamiento N: 5793 (total) N Bev: 737 Control: 727 Ensayos incluídos: 16 Ensayos que incluyen Bev: CALGB 90206 Bev+IFN vs IFN AVOREN Bev+IFN vs Pbo+IFN TORAVA Bev+IFN vs Sun
Se realiza un estudio descriptivo debido a la falta de comparabilidad de los estudios incluidos AVOREN (Bev+IFN: 327 / Pbo+IFN: 322) SVG (mediana en meses) (IC95%) 23,3 vs 21,3; HR: 0,86 (IC 95%): (0,72-1,04) SLP (mediana en meses) (IC 95%) 10,2 vs 5,4; HR: 0,63 (IC 95%): (0,52-0,75) TRO n (%) 96 (31) vs 37(13) p= 0,001 CALGB 90206 (Bev+IFN: 369 / IFN: 363) SVG (mediana en meses) (IC95%) 18,3 (16,5-22,5) vs 17,4 (14,4-20); HR: 0,86 (IC 95%): (0,73-1,01) SLP (mediana en meses) (IC95%) 8,4 vs 4,9; HR: 0,67 (IC 95%): (0,57-0,79)
¿Cuál es su evaluación general de la calidad metodológica de esta revisión? Aceptable (+)
1 Takyar S1, Diaz J, Sehgal M, Sapunar F, Pandha H. First-line therapy for treatment-naive patients with advanced/metastatic renal cell carcinoma: a systematic review of published randomized controlled trials. Anticancer Drugs. 2016 Jun;27(5):383-97. doi: 10.1097/CAD.0000000000000335 PMID: 26886011
20
excluidos. 1.6. Se proporcionan las características de los estudios incluidos. 1.7. La calidad científica de los estudios incluidos fue evaluada y documentada. 1.8. La calidad científica de los estudios incluidos se evaluó adecuadamente. 1.9. Se utilizan métodos apropiados para combinar los resultados de los estudios individuales. 1.10. NO Se evaluó la probabilidad de sesgo de publicación. 1.11. Los conflictos de
intereses fueron
declarados.
Población: Pacientes adultos vírgenes de tratamiento con carcinoma de células renales avanzado (estadio III o IV)
Puntos finales: Eficacia ( Sobrevida Global, Sobrevida Libre de Progresión y tasa de respuesta global) Seguridad Tolerancia Calidad de vida
TRO n (%) 25,5 vs 13,1% p<0,001 TORAVA (Sun: 42 / Bev+IFN: 41 ) SLP (mediana en meses) (IC95%) 8,2 (5,5-11,7) vs 16,8 (6,0-26,0) TRO n (n) 12 (28,57) vs 17 (41,46) La diferencia en SLP es atribuida a las diferencias de características entre grupos. El grupo con Bev+IFN tenía pacientes con tumores menos agresivos (intervalo libre de metástasis mayor) y mayor porcentaje de score de MSKCC de bajo riesgo. Bev +IFN demostraron mejor SLP, SVG y TRO que Sun Bev+IFN y Sun mayor incidencia de EA comparado con monoterapia con IFN, Bev +IFN mejor SVG y SLP que IFN EN BASE A EC II, NO ES OBJETIVO PRIMARIO CALBG 90206 mayor reporte de hipertensión, fatiga, proteinuria y anorexia en la rama de Bev+IFN. AVOREN mayor incidencia de fatiga y astenia, Se atribuyen a la mayor cantidad de ciclos de tratamiento y a menor tasa de abandono por progresión de enfermedad. Tanto Bev+IFN como Sun presentaron vómitos, náuseas y alteraciones hematológicas de cualquier grado. Mayor cantidad de pacientes tratados con Bev+IFN experimentaron hipertensión y diarrea y mayor proporción de EA grado 3 / 4 y EA serios en comparación con Sun.
Iacovelli y col2 Targeted therapies and complete responses in first line treatment of metastatic renal cell carcinoma. A meta-analysis of published trials Cancer Treatment Reviews 2014
1.1. El estudio aborda una pregunta de investigación claramente definida. 1.2. Al menos dos personas seleccionaron los estudios y extrajeron datos. 1.3. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura. 1.4. Los autores describen claramente cómo limitaron su revisión por tipo de publicación. 1.5. Se listan los estudios incluidos y excluidos. 1.6. Se proporcionan las características de los estudios incluidos. 1.7. La calidad científica de los estudios incluidos fue evaluada y documentada. 1.8. La calidad científica de los estudios incluidos se evaluó adecuadamente.
Objetivo: reporte de respuesta completa (RC) en primera línea con terapia antiangiogénica (AA) N: 2747 enrolados 2608 evaluables RC Bev: 631 Ensayos incluídos: 5 Ensayos que incluyen Bev: Escudier 2007 Rini 2007 Población: pacientes con diagnóstico de carcinoma metastásico de células claras o predominantemente células claras y enfermedad medible ,tratados con agentes antiangiogénicos (AA) (sunitinib, sorafenib, pazopanib, bevacizumab) Desde junio 2000 a Septiembre 2012 Ramas que incluyen Bev: Beva+IFN vs Pbo+IFN
Bev+IFN vs IFN Incidencia RC: 16/631, 2,5% (IC 95%, 1,2-3,8) vs 12/762, 1,6%(IC95%, 0,1-2,5) Riesgo Relativo de RC: 1,28 (IC95%, 0,61-2,58;p=0,52) Experimental vs control (todos los tratamientos) La incidencia de RC fue de 2% (IC95% 1,2-2,8) en la rama experimental vs 1,4% (IC95% 0,7-2,1). Con un RR de 1,28 (IC 95%, 0,85-2,73; p=0,16) Incidencia de RC en relación a (Análisis de subgrupos): Mediana de edad: p= 0,59 Porcentaje de pacientes con buen pronóstico (basados en estratificación de riesgo de MSKCC) p= 0,27 Presencia de solo 1 sitio metastásico p=0,29 Conclusión: la RC es un evento raro en el Cáncer avanzado de células renales y no está influenciada por el tratamiento con AA
¿Cuál es su evaluación general de la calidad metodológica de esta revisión? Alta(++)
2 Iacovelli R, Alesini D, Palazzo A, Trenta P, Santoni M, De Marchis L, Cascinu S, Naso G, Cortesi E. Targeted therapies and complete responses in first line treatment of metastatic renal cell carcinoma. A meta-analysis of published trials. Cancer Treat Rev. 2014 Mar;40(2):271-5. doi: 10.1016/j.ctrv.2013.09.003. Epub 2013 Sep 11. PMID: 24070900
21
1.9. Se utilizan métodos apropiados para combinar los resultados de los estudios individuales. 1.10. Se evaluó la probabilidad de sesgo de publicación. 1.11. Los conflictos de
intereses fueron
declarados.
Beva+IFN vs IFN Puntos finales: Frecuencia de Respuesta Completa (RC)
Qi y col3 Bevacizumab Increases the Risk of Severe Congestive Heart Failure in Cancer Patients: An Up-to-Date Meta-Analysis with a Focus on Different Subgroups Clin Drug Investig. 2014
1.1. El estudio aborda una pregunta de investigación claramente definida. 1.2. Al menos dos personas seleccionaron los estudios y extrajeron datos. 1.3. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura. 1.4. Los autores describen claramente cómo limitaron su revisión por tipo de publicación. 1.5. Se listan los estudios incluidos y excluidos. 1.6. Se proporcionan las características de los estudios incluidos. 1.7. La calidad científica de los estudios incluidos NO fue evaluada y documentada. 1.8. La calidad científica de los estudios incluidos NO se evaluó adecuadamente. 1.9. Se utilizan métodos apropiados para combinar los resultados de los estudios individuales. 1.10. Se evaluó la probabilidad de sesgo de publicación. 1.11. Los conflictos de
intereses fueron
declarados.
Objetivo: Determinar la incidencia de ICC asociada a Bev y establecer la relación entre tratamientos con Bev y el riesgo de desarrollar ICC N: 16692 Bev: 5090 Ensayos Incluídos: 19 Ensayos Bev en Cáncer renal: Escudier et al. 2007 Rini et al. 2010 Población: Pacientes con cáncer (todos los subtipos) tratados con Bevacizumab Desde enero 2000 a diciembre 2013 Puntos finales: Incidencia de ICC: disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo o disfunción ventricular izquierda, ICC no especificada y cardiomiopatía
Incidencia de ICC de cualquier grado 122/5090 (n/total); Incidencia 0,009%, IC 95% (0,004-0,023) Incidencia de ICC grado 3/4 85/8862 (n/total); Incidencia 0,009, IC 95% (0,005-0,014) RR de ICC de cualquier grado RR 1,142, IC 95%: (0,874-1,490); p 0,330 RR de ICC de grado 3/4 Bev 85/8862 Control 29/7873 RR 1,978, IC 95%: (1,296-3,018); p 0,002 Cáncer renal RR 3,66,IC 95% (0,41- 33,01), p=0,25 Por dosis: Dosis alta (5mg/kg/sem) RR 2,25, IC 95% (1,43-3,56), p <0,001
¿Cuál es su evaluación general de la calidad metodológica de esta revisión? Aceptable (+)
Huang y col4 An Updated Meta-Analysis of Fatal Adverse Events Caused by Bevacizumab Therapy in Cancer Patients
1.1. El estudio aborda una pregunta de investigación claramente definida. 1.2. Al menos dos personas seleccionaron los estudios y extrajeron datos. 1.3. Se realizó una
Objetivo: Evaluar el efecto de Bev en la ocurrencia de efectos adversos fatales en pacientes con cáncer N: 25424 Bev: 13656 Control: 11768 Estudios Incluídos: 34
Incidencia de EAf 241/13656 Incidencia total: 1,48% IC 95% (1,12-1,83%) En cáncer de riñón (11/699): 1,45% RR total 1,29, IC 95% (1,05-1,57), p=0,01 Análisis de subgrupo Por tipo de tumor: p=0,002
¿Cuál es su evaluación general de la calidad metodológica de esta revisión? Aceptable (+)
3 Qi WX1, Fu S, Zhang Q, Guo XM. Bevacizumab increases the risk of severe congestive heart failure in cancer patients: an up-to-date meta-analysis with a focus on different subgroups. Clin Drug Investig. 2014 Oct;34(10):681-90. doi: 10.1007/s40261-014-0222-1. PMID: 25096848 4 Huang H1, Zheng Y2, Zhu J2, Zhang J1, Chen H1, Chen X1. An updated meta-analysis of fatal adverse events caused by bevacizumab therapy in cancer patients. PLoS One. 2014 Mar 5;9(3):e89960. doi: 10.1371/journal.pone.0089960. eCollection 2014. PMID: 24599121
22
Plos One. 2014 búsqueda exhaustiva de la literatura. 1.4. Los autores describen claramente cómo limitaron su revisión por tipo de publicación. 1.5. Se listan los estudios incluidos y excluidos. 1.6. Se proporcionan las características de los estudios incluidos. No (no mencionan las características demográficas 1.7. La calidad científica de los estudios incluidos fue evaluada y documentada. 1.8. La calidad científica de los estudios incluidos se evaluó adecuadamente. 1.9. Se utilizan métodos apropiados para combinar los resultados de los estudios individuales. 1.10. Se evaluó la probabilidad de sesgo de publicación. 1.11. Los conflictos de intereses fueron declarados. NO
Estudios incluídos en Cáncer renal: Escudier, 20071 Rini, 20101 Puntos finales: Incidencia y RR de efectos adversos fatales (EAf)
Riñón RR 0,92; IC 95% (0,40-2,11), p=0,84 Por dosis: no fue ES (p=0,9)
EVALUACION DE TECNOLOGIAS / GPC Referencia Conclusión AGREE
NCCN Kidney Cáncer Versión 2.20175
The NCCN Kidney Cáncer Panel recomienda bevacizumab en combinación con IFN-a como categoría 1 para el tratamiento de primera línea para pacientes con recaídas o tumores irresecables de riñón predominantemente de células claras Bloque de evidencia6: Eficacia 3 (Efectividad moderada, modesto o impacto incierto en la sobrevida pero ofrece frecuentemente control de enfermedad) Seguridad 3 (Toxicidad leve, que interfiere comúnmente con AVDs) Calidad de evidencia 4 (Buena: varios ECA bien diseñados) Consistencia 4 (Mayormente consistente: Múltiples ECA con escasa variabilidad en puntos finales) Accesibilidad 2 (Droga de alto costo)
Muy recomendable
Escudier y col7 Renal Cell Carcinoma: ESMO clinical practice guidelines Ann Oncol. 2016
Tratamiento de primera línea en pacientes con riesgo bueno o intermedio: Recomendación IA
Muy recomendable
European Association of Urology (EAU)8 2015
Tratamiento de primera línea en pacientes con riesgo bueno o intermedio: Recomendación A, nivel de evidencia Ib
Recomendable
CONCLUSIONES
Existen 2 estudios aleatorizados fase III que evaluaron eficacia y seguridad de Bev+IFN vs IFN en CCRm.
Uno europeo AVOREN (Escudier y col)9,
10,
11 y uno americano CALGB 90206 (Rini y col)
12.
5 Disponible en https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf 6 https://www.nccn.org/evidenceblocks/default.aspx
7 B. Escudier1, C. Porta2, M. Schmidinger3, N. Rioux-Leclercq4, A. Bex5, V. Khoo6,7, V. Gruenvald8 & A. Horwich9 on behalf of the ESMO Guidelines Committee*Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v58–v68, 2016 doi:10.1093/annonc/mdw328 8 Disponible en https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-Renal-Cell-Cancer-2015-v2.pdf
23
El AVOREN es un estudio aleatorizado, multicéntrico, internacional, doble ciego con 649 pacientes
que comparó Bev +IFN contra placebo +IFN. El estudio CALGB 90206, es un estudio aleatorizado,
abierto que enroló 732 pacientes a recibir BEV +IFN o IFN como monoterapia.
Analizados de forma conjunta se enrolaron 1381 pacientes sin tratamiento previo, en su mayoría de
sexo masculino, con mediana de edad de 61 años, un 96% tenían un ECOG 0-1, más del 90% estaban
nefrectomizados y menos del 10% de los pacientes pertenecían a un grupo de riesgo desfavorable.
Ninguno demostró beneficios en el punto final primario SVG (HR 0.86), si bien se puede apreciar cierta
tendencia (22,9 vs 20,6 m) (HR 0,86, p=0,1291) con una mediana 18,3 vs 14,4 meses. Cabe mencionar
que en el estudio AVOREN se permitió el entrecruzamiento de pacientes de la rama de IFN luego del
análisis interino de SLP y que en ambos estudios un porcentaje considerable de pacientes, tanto de la
rama de BEV+IFN como de la rama de IFN, recibieron terapia de segunda línea postprotocolo.
La combinación Bev +IFN fue superior en términos de SLP y TRO en ambos estudios. En el estudio
AVOREN, el beneficio de SLP fue de 4,8 meses con una mediana de 10,2 meses versus 5,4 meses (IC
95% 0,52-0,75; HR = 0,63). La TRO fue estadísticamente mayor 31% versus 12% (p= 0.001).
En el estudio de Rini, la diferencia de SLP a favor de BEV+IFN fue de 3,5 meses con una mediana de 8,4
meses versus 4,9 meses (IC 95% 0,57-0,79; HR=0,67) independientemente del grupo de riesgo MSKCC
y la TRO 25,5 vs 13,1%.
La diferencia en el valor absoluto de SLP en la rama con BEV+IFN podría deberse a las diferencias entre
las características de los pacientes entre estudios.
En cuanto a la toxicidad, ambos estudios tuvieron una mayor frecuencia de efectos adversos de la
terapia combinada versus la monoterapia con IFN. En el estudio CALGB, los efectos adversos grado 3 o
mayor mas reportados con diferencias estadísticamente significativas fueron hipertensión, anorexia,
fatiga y proteinuria. En el estudio AVOREN, fueron más frecuentes fatiga y astenia. Los autores
sostienen que la mayor incidencia de efectos adversos en el grupo tratado con Bev +IFN se debe a la
mayor cantidad de ciclos de tratamiento y a menor tasa de abandono por progresión de enfermedad en
estos pacientes.
Adicionalmente, existe un metaanálisis de calidad aceptable que evaluó la incidencia de insuficiencia
cardíaca congestiva severa en pacientes con cáncer (Qi y col 2014), incluyo 19 estudios con un total de
16692 pacientes con cáncer, entre los cuales se incluyeron dos estudios con cáncer renal. Se concluyó
que el tratamiento con Bev aumenta significativamente el riesgo de desarrollar ICC (incidencia de ICC
de alto grado: 0,9%; IC 95%, 0,5-1,4; RR de 1,98; IC 95%, 1,30-3,02; p= 0,002), este riesgo varia por dosis
9 Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, Ravaud A, Bracarda S, Szczylik C, Chevreau C, Filipek M, Melichar B, Bajetta
E, Gorbunova V, Bay JO, Bodrogi I, Jagiello-Gruszfeld A, Moore N; AVOREN Trial investigators. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet. 2007 Dec 22;370(9605):2103-11. PMID: 18156031 10
Escudier BJ, Bellmunt J, Negrier S, Melichar B, Bracarda S, Ravaud A, Golding S, Jethwa S. Final results of the phase III, randomized, double-blind AVOREN trial of first-line bevacizumab (BEV) + interferon-2a (IFN) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). J ClinOncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 5020) 11
Escudier B, Bellmunt J, Négrier S, Bajetta E, Melichar B, Bracarda S, Ravaud A, Golding S, Jethwa S, Sneller V.
Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival. J ClinOncol. 2010 May 1;28(13):2144-50. doi: 10.1200/JCO.2009.26.7849. PMID: 20368553 12
Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, Stadler WM, Vaena DA, Archer L, Atkins JN, Picus J, Czaykowski P, Dutcher J, Small
EJ. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206. J ClinOncol. 2010 May 1;28(13):2137-43. doi: 10.1200/JCO.2009.26.5561. PMID: 20368558
24
y tipo de tumor. En el caso particular de cáncer renal, no se encontraron diferencias estadísticamente
significativas (RR 3,66, IC 95% 0,41-33,01, p=0,25).
Otro metaanálisis de Huang y col, que estudio el efecto de Bev en la ocurrencia de EA fatales tampoco
encontró relación de la utilización de esta droga con cáncer renal, aunque si se vio aumento de la
incidencia en el análisis global de pacientes con cáncer.
Basados en los datos de eficacia de los dos ECA mencionados, diferentes GPC internacionales (ESMO,
NCCN, EAU) consideran el tratamiento con esta combinación como alternativa de primera línea
(Recomendación categoría 1 o A).
Reunión de consenso 2014: los expertos involucrados llegaron a un acuerdo en no considerar el uso de
bevacizumab dada la toxicidad añadida del interferón y el requerimiento de la vía endovenosa para
bevacizumab, contra la practicidad de la vía oral de otros agentes empleados en primera línea. Durante la
discusión presencial se aclaró que si bien no constituye la primera opción de tratamiento en todos los
pacientes, puntualmente en pacientes con intolerancia a TKI puede ser una opción.
RECOMENDACIÓN
Se sugiere el uso de BEV más IFN como una opción de primera línea de tratamiento en pacientes con CCRm y nefrectomía
previa, ECOG 0-1 sin contraindicaciones para recibir el fármaco antiangiogénico.
Como sugerencia de expertos, puede considerarse este tratamiento en pacientes con intolerancia a inhibidores de tirosina
kinasa, evaluando cuidadosamente el performance status y comorbilidades.
Recomendación: Condicional (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Moderada
Riesgo de sesgo: Serio (2 ECA no ciegos, método de aleatorización incierto, reporte selectivo de resultados, uno de los ECA
no tuvo comité evaluador independiente)
Inconsistencia: No serio
Imprecisión: No serio
Evidencia indirecta: No serio
Inhibidores de tirosina kinasa: Sunitinib y Pazopanib
Sunitinib
La tecnología: Sunitinib es una pequeña molécula antiangiogénica de administración oral que ejerce su
acción mediante la inhibición selectiva de los receptores de tirosina quinasa del factor de crecimiento
vascular endotelial (VEGFR 1,2 y 3) ,de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGFR alfa y beta),c-Kit,FLT3,CSF y RET.
Análisis de la Evidencia:
ALEATORIZADOS FASE II- III Referencia Diseño Punto Final Periodo Ramas Resultados Motzer RJ y col
13 Sunitinib versus Interferon Alfa in
N:750 Población: CCRm con componente histológico de
Primario: SLP
Reclutamiento: agosto
Experimental: (n:375)
SLP: mediana sunitinib 11 meses ( IC95% 10-12 ) mediana IFNα 5 meses (IC 95% 4-6)
13Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, Oudard S, Negrier S, Szczylik C, Kim ST, Chen I, Bycott PW, Baum CM, Figlin RA. Sunitinib versus Interferon Alfa in Metastatic Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):115-24. PMID: 17215529
25
Metastatic Renal Cell Carcinoma N Engl J Med 2007
células claras, sin tratamiento previo, ECOG 0-1, mayores de 18 años. Excluye metástasis en sistema nervioso central. Diseño: Abierto Multicéntrico Aleatorizado 1:1 Fase III 90% de la cohorte tenían pronóstico bueno o intermedio.
Secundario: Tasa de respuesta objetiva (RO) SVG, resultados reportados por los pacientes y seguridad.
2004 a Octubre 2005 Cierre de datos : 15 de noviembre 2005
Sunitinib 50 mg por día en ciclos de 6 semanas (4 de tratamiento, 2 semanas de descanso) Control: (n:360) Interferón Alfa (IFNα) 9 MU subcutáneo trisemanal Ambos tratamientos hasta progresión o toxicidad inaceptable
HR 0,42 (IC 95% 0,32 -0,54; p = <0,001) SVG: al tiempo de esta publicación 13% de pacientes en rama sunitinib y 17% en rama IFNα habían fallecido. HR para muerte 0,65 (IC 95% 0,45-0,94; p=0,02). No se alcanzó el nivel de significancia para análisis preespecificado. Toxicidad: Astenia grado 3-4 fue superior para IFNα. Diarrea fue mayor para los que recibieron sunitinib (p= <0,05). Pacientes tratados con sunitinib reportaron mejor calidad de vida que el grupo de IFNα (p=<0,001). Comentario: 4% de pacientes de la rama IFNα retiraron el consentimiento (n: 15) antes de iniciar tratamiento vs ninguno de la rama sunitinib
Motzer RJ y col 14
Overall Survival and Updated Results for Sunitinib compared With Interferon Alfa in Metastatic Renal Cell Carcinoma.
J ClinOncol. 2009
Diseño: ver Motzer RJ y col Actualización de datos de SVG reportados solo por investigador cierre de datos: septiembre 2007 Se requirió reducción de dosis en 50% de pacientes de la rama sunitinib y 27% de pacientes en el grupo IFNα
SVG: mediana sunitinib 26,4 meses (IC95% 23-32,9) mediana IFNα 21,8 meses (IC95% 17,9-26,9) HR:0,821( IC95% 0,673 -1,001; p=0,51) El 33% de la rama de IFNα, a la progresión recibió sunitinib, luego de la discontinuación y el 32% otras terapias de 2°línea. 1 muerte asociada a sunitinib (muerte súbita). 2 muertes asociadas a IFNα(enfermedad cardiovascular ).
Castellano D y col 15
Patient-reported outcomes in a phase III, randomized study of sunitinib versus interferon-{alpha} as first-line systemic therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma in a European population.
Ann Oncol. 2009
Diseño: ver Motzer RJ y col N:304 pacientes con CCRm (europeos) del estudio de Motzer RJ 2007 Completaron cuestionarios de seguimiento los días 1 y 28 de cada ciclo. Escalas funcionales: Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACTG), FACT-Kidney Symptom Index y EQ-5D cuestionario auto-administrado (EQ-5D). Reporte de calidad de vida (CV) de sunitinib vs interferón alfa en el tratamiento de pacientes CCRm
Calidad de vida: Se analizaron escalas de 6 ciclos de tratamiento. Los resultados fueron analizados usando mediciones repetidas de efecto mixto. Lo pacientes tratados del grupo sunitinib experimentaron DES con menores síntomas relacionados con la enfermedad, mejores escalas de CV y mejor estado de salud general (medido por las escalas de utilidad social). Sin diferencias en las escalas FACT-G de bienestar físico ni en las mediciones de EQ-5D.
Cella D y col 16
Health-related quality of life in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib vs interferon-alpha in a
Diseño: ver Motzer RJ y col Escalas de calidad de vida utilizadas: FACT: Functional Assessment of Cancer Therapy FACT–Kidney Symptom Index (FKSI-15) y la sub-escala Disease-Related Symptoms (FKSI-DRS) y cuestionario de escala visual análoga
Se utilizó el modelo mixto de análisis reuniendo las poblaciones de Europa y Estados Unidos. Pacientes tratados con sunitinib reportaron mejores escalas en los puntos finales primarios (p=0,05). No hubo diferencias entre las poblaciones europeas ni de Estados Unidos.
14Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Oudard S, Negrier S, Szczylik C, Pili R, Bjarnason GA, Garcia-del-Muro X, Sosman JA, Solska E, Wilding G, Thompson JA, Kim ST, Chen I, Huang X, Figlin RA. Overall Survival and Updated Results for Sunitinib compared With Interferon Alfa in Metastatic Renal Cell Carcinoma. J ClinOncol. 2009 Aug 1;27(22):3584-90. doi: 10.1200/JCO.2008.20.1293. PMID: 19487381 15Castellano D, del Muro XG, Pérez-Gracia JL, González-Larriba JL, Abrio MV, Ruiz MA, Pardo A, Guzmán C, Cerezo SD, Grande E. Patient-reported outcomes in a phase III, randomized study of sunitinib versus interferon-{alpha} as first-line systemic therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma in a European population. Ann Oncol. 2009 Nov;20(11):1803-12. doi: 10.1093/annonc/mdp067. PMID: 19549706 16Cella D, Michaelson MD, Bushmakin AG, Cappelleri JC, Charbonneau C, Kim ST, Li JZ, Motzer RJ. Health-related quality of life in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib vs interferon-alpha in a phase III trial: final results and geographical analysis. Br J Cancer. 2010 Feb 16;102(4):658-64. doi: 10.1038/sj.bjc.6605552. PMID: 20104222
26
phase III trial: final results and geographical analysis. Br J Cancer. 2010
EQ-5D. Análisis final de CV de la población total del estudio de Motzer RJ y col de sunitinib vs IFNα en primera línea.
Patil S y col 17
Q-TWiST analysis to estimate overall benefit for patients with metastatic renal cell carcinoma treated in a phase III trial of sunitinib vs interferon-α. Br J Cancer. 2012
Diseño: ver Motzer RJ y col Modelo matemático (TWiST; Gelber and Goldhirsch, 1986) comparativo de calidad de vida ajustada tiempo sin síntomas relacionados con la enfermedad o toxicidad. Inclusión sólo de toxicidad G3/4. Tomaron 3 estados de salud: toxicidad (tiempo con toxicidad desde la aleatorización hasta la PE), periodo de tiempo sin síntomas por enfermedad ni toxicidad y tiempo desde la progresión hasta la muerte.
Las puntuaciones de calidad de vida ajustadas a SLP fueron mayores con sunitinib que con IFNα, a pesar de cierta toxicidad grado 3/4 (más frecuentes con sunitinib). Para ambos tratamientos, el número medio de días con toxicidad era despreciable al comparar con la SLP. Este efecto fue más pronunciado con sunitinib, con mayor tiempo sin progresión o toxicidad (151 días).
Motzer RJ y col 18
Pazopanib versus
sunitinib in metastatic
renal-cell carcinoma.
(COMPARZ) N Engl J Med 2013
N: 1110 Población: pacientes con CCRm de células claras. Karnofsky 70% o mayor sin tratamiento previo. Excluye enfermedad en sistema nervioso central. Diseño: Abierto Multicéntrico Estudio de no Inferioridad Aleatorizado 1:1 Fase III 953 ptes con riesgo MSKCC bueno o intermedio
Primario: SLP por comité revisor independiente con poder para detectar no inferioridad Secundario: SVG seguridad CV
Reclutamiento: Agosto 2008 a Septiembre 2011 Corte de datos: mayo 2012
Rama A: Pazopanib 800 mg día continuo (n: 557) Rama B: sunitinib en ciclos de 6 semanas ( 50 mg día por 4 semanas, por 2 semanas de descanso) (n: 553)
SLP : Pazopanib no fue inferior a Sunitinib (HR 1,05; IC95% 0,90-1,22), alcanzando los márgenes de no inferioridad predefinidos (límite superior del 95% <1,25). Mediana en meses 8,4 (IC95% 8,3-10,9)para pazopanib vs. 9,5 (IC95% 8,3-11.1) para sunitinib. SVG : sin diferencia para la comparación (HR pazopanib 0,91; IC95% 0,76 -1,08). La mediana de SVG fue de 28,4 meses en el grupo de pazopanib (IC95% 26,2 -35,6) y 29,3 meses en el grupo de sunitinib (IC95% 25,3 a 32,5). Resultados consistentes en todos los subgrupos Seguridad: Sunitinib se asoció a mayor incidencia de astenia (63% vs. 55%), síndrome de mano-pie (50% vs. 29%), trombocitopenia (78% vs. 41%) Pazopanib se asoció a mayor incidencia de elevación de transaminasas hepáticas (60% vs. 43%). 3 eventos fatales relacionados a pazopanib 8 eventos fatales relacionados a sunitinib CV: Cambios medios en 11 de 14 dominios de calidad de vida, en particular los relacionados con la astenia o estomatitis, disfagia, síndrome de mano-pie, durante los primeros 6 meses de tratamiento fue favorable para pazopanib (p<0,05) de las 11 comparaciones.
Motzer RJ y col19 Overall survival in renal-cell carcinoma with pazopanib versus sunitinib. N Engl Med 2014
Diseño: ver Motzer R.J y col Cierre de datos: 30 de septiembre 2013. Reporte de SVG final.
SVG: Sin diferencias entre ambos grupos HR 0,92 (IC95% 0,79- 1,06; p=0,24). Mediana en meses 28,3 (IC95% 26- 35,5) para pazopanib y 29,1 meses (IC 95% 25,4 - 33,1) para sunitinib. 55% del grupo pazopanib y un 54 % en el grupo sunitinib recibió tratamiento de segunda línea.
Escudier BJ y col 20 N: 168 Primario: Mayo Rama A: 126 de 168 pacientes completaron el
17Patil S, Figlin RA, Hutson TE, Michaelson MD, Negrier S, Kim ST, Huang X, Motzer RJ. Q-TWiST analysis to estimate overall benefit for patients with metastatic renal cell carcinoma treated in a phase III trial of sunitinib vs interferon-α. Br J Cancer. 2012 May 8;106(10):1587-90. doi: 10.1038/bjc.2012.149. PMID: 22568998 18Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, Reeves J, Hawkins R, Guo J, Nathan P, Staehler M, de Souza P, Merchan JR, Boleti E, Fife K, Jin J, Jones R, Uemura H, De Giorgi U, Harmenberg U, Wang J, Sternberg CN, Deen K, McCann L, Hackshaw MD, Crescenzo R, Pandite LN, Choueiri TK. Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2013 Aug 22;369(8):722-31. doi: 10.1056/NEJMoa1303989. PMID: 23964934 19 Motzer RJ, Hutson TE, McCann L, Deen K, Choueiri TK.Overall survival in renal-cell carcinoma with pazopanib versus sunitinib.N Engl J Med. 2014 May 1;370(18):1769-70.PMID:24785224 20Escudier BJ, Porta C, Bono P, De Giorgi U, Parikh O, Hawkins RE, Sevin E, Negrier S, Khan S, McCann L, Mehmud F and Cella D. Patient preference between pazopanib (Paz) and sunitinib (Sun): Results of a randomized double-blind, placebo-controlled, cross-
27
Patient preference between pazopanib (Paz) and sunitinib (Sun): Results of a randomized double-blind, placebo-controlled, cross-over study in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) PISCES Study. J Clin Oncol 2012 (abstr CRA4502)
Población: Pacientes con CCRm sin tratamiento previo. Incluye pacientes con histología de no células claras. Excluye metástasis en sistema nervioso central. Diseño: Doble ciego Multicéntrico Aleatorizado 1:1 Fase III
Preferencia de los pacientes evaluada a la semana 22. Secundarios: Preferencia del médico, Seguridad, Calidad de Vida, Farmacocinética y biomarcadores
2010 -octubre 2011
pazopanib (n:86) 800 mg día (10 sem/2 sem descanso ) luego sunitinib 50 mg día (4 sem/2 sem descanso ) por 10 sem
Rama B: sunitinib (n:82) 50 mg día (4 sem/2descanso por 10 sem, seguido de 2 sem descanso luego pazopanib 800 mg día por 10 semanas.
cuestionario de preferencia. Análisis primario (n=114): 70% de los pacientes prefirieron pazopanib, 22% sunitinib y 8% les fue indistinto. Luego de un ajuste por efecto de secuencia la diferencia en la preferencia fue del 49% (IC90% 37,0-61,5; p <0,001) en favor de pazopanib. Todos los estudios pre-planeados de sensibilidad fueron ES en favor de pazopanib, incluyendo un análisis donde se censuraba sunitinib para todos los pacientes para los cuales no había datos de preferencia. Las razones más comunes para la preferencia de pazopanib fueron mejor calidad de vida y menos fatiga. 60% de los médicos prefirieron pazopanib, 21% prefirieron sunitinib y 19% les fue indistinto. Los EA coincidieron con los perfiles de seguridad conocidos para ambas drogas. Pazopanib requirió menor reducción de dosis (13% vs 20%) e interrupciones (6% vs 12%) comparado con sunitinib, principalmente debido a EA.
Escudier B. y col21 Randomized, Controlled, Double-Blind, Cross-Over Trial Assessing Treatment Preference for Pazopanib Versus Sunitinib in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma: PISCES Study J Clin Oncol 2014
Diseño : ver Escudier B. y col No describe periodo
No se reportan cambios en los resultados
Eichelberg C. y col22 SWITCH: A Randomised, Sequential, Open-label Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Sorafenib-sunitinib Versus Sunitinib-sorafenib in the Treatment of Metastatic Renal Cell Cancer European urology 2015
N: 365 Población: CCRm que no estén en condiciones de recibir citoquinas, ECOG 0-1 con riesgo bueno o intermedio de MSKCC, sin tratamiento previo. Incluye todas las histologías. Diseño: Abierto Multicéntrico Aleatorizado 1:1 Fase III
Primario : SLP Secundario: SVG SLP primera línea SLP segunda línea TRO tasa de control de enfermedad
Reclutamiento: febrero 2009 - diciembre 2011 Cierre de datos 15 de agosto 2013. 14 de enero 2014
Rama A: sorafenib (n:182) 400 mg dos veces al día seguido de sunitinib 50 mg por día (4 semanas de tto y 2 de descanso) ante PE o toxicidad inaceptable Rama B: sunitinib
SLP: sorafenib seguido de sunitinib no fue superior que sunitinib seguido de sorafenib (mediana de 12,5 meses vs 14,9 meses) HR 1,01 (IC 90% 0,81–1,27; p = 0,5). SVG: mediana rama A: 31,5 meses mediana rama B: 30,2 meses HR 1,00 ( IC 90% 0,77–1,30; p = 0,5 para superioridad) Segunda fecha: no hubo diferencias entre ambas ramas (rama A mediana de 30 meses vs 27,4 meses para rama B) HR 0,99 (IC 90%I0,77–1,27; p = 0,5).
over study in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC)—PISCES study. Journal of Clinical Oncology, 2012 ASCO Annual Meeting Abstracts. Vol 30, No 18_suppl (June 20 Supplement), 2012: CRA4502 21 Escudier B, Porta C, Bono P, Powles T, Eisen T, Sternberg CN, Gschwend JE, De Giorgi U, Parikh O, Hawkins R, Sevin E, Négrier S, Khan S, Diaz J,Redhu S, Mehmud F, Cella D.Randomized, controlled, double-blind, cross-over trial assessing treatment preference for pazopanib versus sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma: PISCES Study J Clin Oncol. 2014 May 10;32(14):1412-8.PMID:24687826 22 Eichelberg C, Vervenne WL, De Santis M, Fischer von Weikersthal L, Goebell PJ, Lerchenmüller C, Zimmermann U, Bos MM, Freier W,Schirrmacher-Memmel S, Staehler M, Pahernik S, Los M, Schenck M, Flörcken A, van Arkel C, Hauswald K, Indorf M, Gottstein D,Michel MS.sunitinib Versus Sunitinib-sorafenib in the Treatment of Metastatic Renal Cell Cancer.Eur Urol. 2015 Nov;68(5):837-47.PMID:25952317
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Staehler%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25952317
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Staehler%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25952317
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pahernik%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25952317
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pahernik%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25952317
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hauswald%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25952317
28
(n:183) 50 mg por día (4 semanas de tto y 2 de descanso) seguido de sorafenib 400 mg dos veces al día ante PE o toxicidad inaceptable
No fue diferente el promedio de duración de la primera línea (log rank test p = 0,1). Durante la segunda línea, la duración fue menor con sorafenib que sunitinib (log rank test p < 0,001). Seguridad: El abandono del tratamiento debido a EAs fue más frecuente en rama B (n = 52,30%) que en rama A( n = 33, 19%)( p = 0,02).
Motzer R. J y col23 Phase II Randomized Trial Comparing Sequential First-Line Everolimus and Second-Line Sunitinib Versus First-Line Sunitinib and Second-Line Everolimus in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma (RECORD 3) J Clin Oncol 2014
N:471 Población: CCRm con karnofsky >70%, sin tratamiento previo, pronóstico MSKCC bueno -intermedio o pobre y enfermedad medible. Incluye todas las histologías. Excluye ptes con metástasis en sistema nervioso central. Diseño: Abierto Multicéntrico Aleatorizado 1:1 Fase II Los brazos estaban
balanceados excepto PS que
favorece la rama que inicia
con sunitinib
Primario: no inferioridad en SLP para everolimus en 1° línea vs sunitinib determinada por investigador. Secundario: SLP combinada para everolimus en primera línea seguido de sunitinib vs sunitinib seguido de everolimus. SVG
Reclutamiento: octubre 2009-junio 2011 Corte de datos: 3 de Septiembre de 2012
Rama A: sunitinib (n:231) 50 mg día por 4 semanas con 2 semanas de descanso seguido de everolimus 10 mg día ante PE o toxicidad inaceptable Rama B: everolimus (n:238) 10 mg día seguido de sunitinib 50 mg día por 4 semanas con 2 semanas de descanso ante PE o toxicidad inaceptable
SLP: la no inferioridad de rama B no fue alcanzada mediana rama B : 7,9 meses mediana rama A: 10,7 meses HR 1,4 con límite superior del IC90% de 1,64 (mayor al preespecificado para el cálculo de no inferioridad). SLP combinada: mediana para rama B : 21,1 meses mediana para rama A : 25,8 meses HR 1,3 (IC95% 0,9 - 1,7) SVG: mediana para rama B : 22,4 meses mediana para rama A : 32 meses HR1,2 (IC95% 0,9 - 1,6) Dentro de los ptes que discontinuaron primera línea, 108 (45%) de rama B recibieron sunitinib y 99 ptes (43%) de rama A recibieron everolimus. La razones principales para no recibir segunda línea fueron muerte y retiro del consentimiento informado.
Knoxx J.J y col 24 Final overall survival analysis for the phase II RECORD-3 Study of
Diseño : ver Motzer R.J y col Análisis final de estudio RECORD 3 Duración media de la exposición 5,6 meses para
SLP combinada: Mediana rama B: 21,7 meses Mediana rama A: 22,2 meses HR 1,2 (IC95% 0,9–1,6)
23 Motzer RJ, Barrios CH, Kim TM, Falcon S, Cosgriff T, Harker WG, Srimuninnimit V, Pittman K, Sabbatini R, Rha SY, Flaig TW, Page R, Bavbek S, Beck JT, Patel P, Cheung FY, Yadav S, Schiff EM, Wang X, Niolat J, Sellami D, Anak O, Knox JJ.Phase II randomized trial comparing sequential first-line everolimus and second-line sunitinib versus first-line sunitinib and second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol. 2014 Sep 1;32(25):2765-72.PMID:25049330
24 J.J. Knox,C.H. Barrios,T M Kim,T. Cosgriff V. Srimuninnimit, K. Pittman,R. Sabbatini S. Y., Rha,T. W. Flaig,R. D. Page, J. T., BeckF. ,Cheung S.,Yadav,P. Patel,L. Geoffrois,J. Niolat ,N. Berkowitz,M. Marker,D. Chen,R. J. Motzer. Final overall survival analysis for the phase II RECORD-3 Study of first-line everolimus followed by sunitinib versus first-line sunitinib followed by everolimus in metastatic RCC. Ann Oncol mdx075. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx075
29
first-line everolimus followed by sunitinib versus first-line sunitinib followed by everolimus in metastatic RCC Annals of Oncology 2017
everolimus y 8,3 para sunitinib. La tasa de entrecruzamiento fue entre 50-54%. Mediana de seguimiento : 3,7 años Cierre de datos: junio 2014
SVG: Mediana rama B: 22,4 meses Mediana rama A:29,5 meses HR 1,1 (IC 95% 0,9–1,4) El perfil de seguridad fue consistente con reporte previo
REVISIONES METANALISIS
Referencia Lista de control Metodologia
SIGN Diseño Resultados SIGN
Takyar S. y col25 First-line therapy for treatment-naive patients with advanced/ metastatic renal cell carcinoma: a systematic review of published randomized controlled trials Anti-Cancer Drugs 2016
1.1. El estudio aborda una pregunta de investigación claramente definida. 1.2. Al menos dos personas seleccionaron los estudios y extrajeron datos. NO 1.3. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura. 1.4. Los autores describen claramente cómo limitaron su revisión por tipo de publicación. 1.5. Se listan los estudios incluidos y excluidos. 1.6. Se proporcionan las características de los estudios incluidos. 1.7. La calidad científica de los estudios incluidos fue evaluada y documentada. 1.8. La calidad científica de los estudios incluidos se evaluó adecuadamente. 1.9. Se utilizan métodos apropiados para combinar los resultados de los estudios individuales. 1.10. Se evaluó la probabilidad de sesgo de publicación. 1.11. Los conflictos de
intereses fueron declarados.
Ensayos incluidos: 16 ECAs ( fase 3 / 2) Población: CCRm sin tratamiento previo Intervención :monoterapia con pazopanib , sunitinib,sorafenib, temsirolimus, bev- acizumab +IFNα, axitinib, tivozanib, cediranib, nintedanib, IFNα o IL2. Punto final: HR para SLP y SVG
Solamente dos ECAs con la misma intervención fueron identificados: 2 fase III comparando pazopanib y sunitinib. No se pudo realizar un MA por no ser comparables (diseño, objetivo). Tampoco se pudo debido a diferencias en los estudios metaanalizar las otras intervenciones.
¿Cuál es su evaluación general de la calidad metodológica de esta revisión? Aceptable (+)
Porta C y col26 Long-term Safety of Sunitinib in Metastatic Renal Cell Carcinoma European urology 2016
No aplicable
N: 5739 Ensayos incluidos: 9 ECA y un trabajo de acceso expandido. Población: CCRm que recibieron sunitinib en primera y segunda línea . Punto final : incidencia acumulada de EA relacionados al tratamiento hasta 6 años en la población total y en aquella que recibió sunitinib más de 2 años.
El número de pacientes que recibió sunitinib más de 3 años fue de 365. El uso prolongado no está asociado a nuevos EA relacionados al tratamiento o a mayor severidad de estos. La mayoría de los EA aparecen dentro de los 6 meses hasta el primer año de tto y luego disminuyen su intensidad y frecuencia. Solamente el hipotiroidismo parece estar relacionado a toxicidad acumulada y retrasada.
25 Takyar S, Diaz J, Sehgal M, Sapunar F, Pandha H.First-line therapy for treatment-naive patients with advanced/metastatic renal cell carcinoma: a systematic review of published randomized controlled trials. Anticancer Drugs. 2016 Jun;27(5):383-97.PMID:26886011
26 Porta C, Gore ME, Rini BI, Escudier B, Hariharan S, Charles LP, Yang L, DeAnnuntis L, Motzer RJ.Long-term Safety of Sunitinib in Metastatic Renal Cell Carcinoma.Eur Urol. 2016 Feb;69(2):345-51.PMID:26215605
30
EVALUACION DE TECNOLOGIAS / EVALUACIONES ECONOMICAS / GUIAS REFERENCIA CONCLUSIONES NICE Sunitinib
27 Issue date: March 2009 Review date: February 2011 Sunitinib for the first-line treatment of advanced and/or metastatic renal cell carcinoma
El análisis de efectividad se basa en un ECA. La población blanco fueron pacientes en buen estado funcional (PS 0-1) subtipo células claras y la mayoría tuvo con nefrectomía previa. Los beneficios en SLP no eran evidentes en los pacientes sin nefrectomía (9% en rama sunitinib y 11% en citoquinas). En el estudio mencionado, si bien se incluyeron pacientes de mal pronóstico (6.1% en la rama sunitinib y 6.7% de IFN-α) los resultados no fueron reportados separadamente. Conclusión: En pacientes candidatos a inmunoterapia, sunitinib comparado a IFNα fue superior en términos de SVG, SLP Y tasa de respuesta. En pacientes no candidatos a inmunoterapia o con pobre pronóstico la evidencia es limitada y no permiten elaborar conclusiones. Sunitinib está recomendado como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer renal avanzado o metastásico que son candidatos a inmunoterapia con PS/ECOG 0-1.
Escudier B. y col 28 Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Annals of Oncology 2016
CCRm a células claras 1° línea pronóstico MSKCC bueno o intermedio categoría IA CCRm a células claras pobre pronóstico categoría IIB CCRm a células claras 2° línea post citoquinas categoría IIIA CCrm no a células pequeñas categoría IIB
NCCN Kidney cancer29 V 1.2017
CCRm 1° línea células claras categoría 1 CCRm 2° línea células claras categoría 2A CCRm células no claras categoría 2A
Delea T. E y col30 Cost-Effectiveness of Pazopanib Versus Sunitinib for Renal Cancer in the United States Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy 2015
Comparación de costoefectividad de pazopanib y sunitinib en el tto de primera línea de cáncer renal desde la perspectiva del sistema nacional de salud de Estados Unidos. Utiliza datos del estudio COMPARZ y PISCES. Horizonte de tiempo 37,5 meses. Tiene en cuenta sólo costos médicos. Resultado: pazopanib provee más QALYs a menor costo que sunitinib.
CONCLUSIONES
El beneficio de sunitinib fue demostrado mediante un ensayo fase 3 de 750 participantes (Motzer RJ y
col, 2007) que incluyó en su mayoría pacientes con pronóstico bueno o intermedio con CCRm células
claras que no habían recibido tratamiento sistémico previo. En comparación con el IFNα, sunitinib
resultó en: mayor tasa de respuesta objetiva (TRO, 47 vs 12%, respectivamente) y mayor SLP
estadísticamente significativa (11 meses vs 5 meses, HR 0,54).
La publicación posterior (Motzer RJ y col, 2009) con los resultados finales de SVG mostraron una
tendencia a mayor beneficio, aunque sin significancia estadística (26,4 vs 21,8 meses, HR 0,82 IC95%
0,67 a 1,001).
Esto fue explicado en parte porque más de la mitad de todos los pacientes en ambas ramas fueron
tratados con inhibidores de la vía de VEGF luego de la finalización del ensayo. El análisis multivariado
de sobrevida basado en los parámetros de estratificación pre-tratamiento y la asignación del
tratamiento, encontró que el tratamiento inicial con sunitinib fue un predictor estadísticamente
significativo de la sobrevida prolongada.
27http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/12143/43556/43556.pdf 28 B. Escudier, C. Porta, M. Schmidinger, N. Rioux-Leclercq, A. Bex, V. Khoo, V. Gruenvald and A. Horwich.Renal Cell Carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines.Ann Oncol (2016) 27 (suppl 5): v58-v68.PMID:27664262
29 Disponible en :https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf 30 Delea TE, Amdahl J, Diaz J, Nakhaipour HR, Hackshaw MD.Cost-effectiveness of pazopanib versus sunitinib for renal cancer in the United States.J Manag Care Spec Pharm. 2015 Jan;21(1):46-54, 54a-b.PMID:25562772
31
En relación a este mismo estudio, Castellano D y colaboradores (2009) realizaron un sub-estudio de
valoración de la calidad de vida (CV) entre ambas ramas. Lo pacientes tratados con sunitinib
experimentaron menores síntomas relacionados con la enfermedad, mejores escalas de CV y mejor
estado de salud general. Otros dos autores en el año 2010 y 2012 realizaron análisis de CV sobre este
estudio hallando también mayor beneficio para la intervención sunitinib (Cella D y col 2010 , Patil S y
col 2012).
En un estudio de no inferioridad, fase 3, aleatorizado y abierto en pacientes con CCRm de células claras
de pazopanib contra sunitinib (Motzer RJ y col, 2013) se observó que la SLP (punto final primario) para
pazopanib no fue inferior a sunitinib, alcanzando los márgenes de no inferioridad predefinidos
(mediana 8,4 meses vs 9,5 meses respectivamente).
En términos de seguridad, sunitinib se asoció a mayor incidencia de astenia (63% vs 55%), síndrome de
mano-pie (50% vs 29%) y trombocitopenia (78% vs 41%); en tanto que pazopanib se asoció a mayor
incidencia de elevación de transaminasas hepáticas (60% vs 43%).
En el análisis de la calidad de vida se observó que durante los primeros 6 meses los puntajes de calidad
de vida relacionados a la salud en el grupo de pazopanib fueron mejores que en el grupo de sunitinib
para los dos puntos finales primarios de este análisis (fatiga y efectos secundarios del tratamiento). Se
observaron diferencias significativas a favor de pazopanib sobre sunitinib en 11 de 14 comparaciones.
En el análisis de datos finales (Motzer RJ y col, 2014) se observó que la SVG fue similar para ambas
drogas con resultados consistentes en todos los subgrupos. Un 55% del grupo pazopanib y un 54 % del
grupo sunitinib recibió tratamiento de segunda línea.
En línea con estos resultados en un estudio fase 3, aleatorizado, doble ciego, de tratamiento en primera
línea con pazopanib seguido de sunitinib comparado con la secuencia inversa, donde el punto final
primario fue la preferencia de los pacientes (Escudier BJ y col, J 2012-2014) la diferencia fue
significativamente mayor para pazopanib respecto a sunitinib tanto para los pacientes como para los
médicos. Este ensayo incluyó además pacientes con histología diferente a células claras.
En el año 2015 Eichelberg C y col publica un estudio abierto, multicéntrico, aleatorizado de fase 3 que
incluyó pacientes con CCRm que no estén en condiciones de recibir citoquinas, ECOG 0-1 con riesgo
bueno o intermedio de MSKCC, sin tratamiento previo, incluyendo todas las histologías, con el objetivo
de comparar sunitinib vs sorafenib. Si bien inicialmente se planificó como estudio de no inferioridad se
modificó el punto final primario a superioridad de sorafenib en primera línea. En cuanto a la SLP
sorafenib seguido de sunitinib no fue superior que sunitinib seguido de sorafenib. No hubo diferencia
entre ambas ramas para SVG.
Un estudio fase dos de no inferioridad reclutó pacientes con CCRm sin tratamiento previo ,
independiente del pronóstico MSKCC y enfermedad medible sin realizar distinción histológica y los
randomizó a recibir everolimus hasta progresión de enfermedad y luego sunitinib (rama B) o la
secuencia inversa (rama A). Everolimus no demostró la no inferioridad en primera línea. Si bien no
realizan cálculo muestral formal ni de poder estadístico, el análisis de la SLP combinada de las 2 drogas
utilizadas fue superior en el grupo que recibió sunitinib en primera línea. Las razones principales para no
recibir segunda línea fueron muerte y retiro del consentimiento informado. Dentro de los pacientes que
descontinuaron en la primera línea de tratamiento, 108 (45%) de rama B recibieron sunitinib y 99 ptes
(43%) de rama A recibieron everolimus.
Como resultado de la búsqueda se encontró un metaanálisis (Takyar y col, 2016), de aceptable calidad,
sobre pacientes con CCRm sin tratamiento previo. Si bien incluyeron 16 ECAs solamente dos estudios
con la misma intervención (Sunitinib) fueron identificados. Debido a la heterogeneidad en el diseño y
objetivos no pudieron ser metaanalizados.
32
Este año también Porta C y col reportaron datos retrospectivos de seguridad en el uso a largo plazo
con sunitinib. Estos involucran 9 ECAs y un trabajo de acceso expandido de ptes con CCRm que
recibieron sunitinib en primera o segunda línea. El uso prolongado no estuvo asociado a nuevos EAs
relacionados al tratamiento o a mayor severidad de estos.
La mayoría de los EAs aparecieron dentro de los 6 meses hasta el primer año de tratamiento y luego
disminuyen su intensidad y frecuencia. Solamente el hipotiroidismo pareció estar relacionado a
toxicidad acumulada y retrasada.
NICE en el año 2009, con revisión en el 2011, basándose en el estudio de Motzer RJ y colaboradores
(2007), recomienda sunitinib como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer renal
avanzado o metastásico que son candidatos a inmunoterapia con PS/ECOG 0-1. Remarcando que en
pacientes no candidatos a inmunoterapia o con pobre pronóstico la evidencia es limitada por lo que no
elaboran conclusiones.
En la guía de práctica clínica NCCN de cáncer renal, sunitinib está recomendado como primera línea
en histología de células claras con categoría 1, como segunda línea en histología de células claras con
categoría 2A y en histologías distinta a células claras con categoría 2A.
La asociación europea de oncología médica recomienda en su guía de práctica clínica a sunitinib en
CCRm a células claras como primera línea con pronóstico MSKCC bueno o intermedio con categoría
IA, en pobre pronóstico con categoría IIB y en segunda línea post citoquinas con categoría IIIA. En los
pacientes con histología distinta a células claras lo sugiere con categoría IIB.
Se halló una evaluación económica (Delea TE y col, 2015) de pazopanib vs sunitinib en primera línea de
tratamiento de CCRm desde la perspectiva del sistema nacional de salud de Estados Unidos. Utiliza
datos del estudio COMPARZ y PISCES con un horizonte de tiempo de 37,5 meses, teniendo en cuenta
sólo costos médicos. La valoracion concluye que pazopanib provee más QALYs a menor costo que
sunitinib.
RECOMENDACIÓN
Se recomienda sunitinib como primera línea de tratamiento en pacientes con ECOG 0-1 o karnofsky
mayor al 70 % y diagnóstico de CCRm a células claras con pronóstico bueno o intermedio de MSKCC.
No hay evidencia suficiente para realizar recomendación a favor o en contra del uso en pacientes con
CCRm e histología no a células claras o de mal pronóstico (ensayos con bajo número de participantes
con estas características).
No hay evidencia para avalar la recomendación de sunitinib sobre pazopanib en este grupo de
pacientes.
La dosis inicial recomendada es 50 mg al dia, por 4 semanas consecutivas seguido por un periodo de
descanso de 2 semanas (4/2), para completar un ciclo de 6 semanas.
Recomendación: Fuerte (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Alta
Riesgo de sesgo: No Serio (5 ECAs sin limitaciones importantes con beneficio de sunitinib en este grupo de pacientes. Sólo
uno de estudios es doble ciego (PISCES) y sólo uno de ellos aclara el ocultamiento de la asignación (SWITCH).
Inconsistencia: No serio
Imprecisión: No serio
Evidencia indirecta: No serio
33
Pazopanib
La tecnología: es un agente antiangiogénico de administración oral, que ejerce su acción mediante la inhibición selectiva de VEGFR 1,2 Y 3, PDGFR alfa y beta, del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) y c-Kit.
Análisis de la Evidencia: No se encontraron nuevos ECA con respecto a la guía 2014
ALEATORIZADOS FASE II- III Referencia Diseño Punto Final Periodo Ramas Resultados Sternberg C.N. y col
31 Pazopanib in Locally Advanced or Metastatic renal cell carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial. J ClinOncol. 2010
N: 435, 233 sin tratamiento de primera línea y 202 pre-tratados con citoquinas Población: Pacientes con CCRm, enfermedad medible, sin tratamiento previo o pre-tratados con citoquinas, ECOG 0-1 con histología de células claras o a predominio de células claras. Excluye metástasis en sistema nervioso central. Diseño: Doble ciego, controlado con placebo Multicéntrico Aleatorizado 2:1 Fase III 3% de la cohorte presentaron características de pobre pronóstico MSKCC
Primario: SLP Secundario: SVG Tasa de respuesta tumoral (RECIST) Eficacia y Seguridad de pazopanib como monoterapia
Reclutamiento: abril 2006 abril 2007 Corte de datos: 23 de mayo de 2008
Experimental: pazopanib (n:290) 800 mg día Control: Placebo (n:145) Limitaciones: Comparador placebo, cuando el tratamiento estándar de primera línea en 2006-7 era IL2 o IFNα y en segunda línea sorafenib
SLP: Considerando todos los pacientes, fue mayor en la rama de pazopanib vs placebo (9,2 vs 4,2 meses) HR 0,46 (IC95% 0,34-0,62 p=<0,0001). Análisis de Subgrupos Sin tratamiento previo : mediana de SLP pazopanib vs placebo 11,1 vs 2,8 meses HR 0,40 (IC95% 0,27-0,60; p=<0,0001) Pre-tratados: mediana de SLP pazopanib vs placebo 7,4 vs 4,2 meses HR 0,54( IC95% 0,35-0,84 p=<0,001) Respuesta Objetiva: 30% para pazopanib vs 3% en Placebo (p= < 0,001) Eventos adversos pazopanib: diarrea, hipertensión, cambios en la coloración del cabello, náuseas, anorexia y vómitos.
Sternberg C.N. y col 32
A randomised, double-blind phase III study of pazopanib in patients with advanced and/or metastatic renal cell carcinoma: Final overall survival
results and safety
update.
Eur J Cancer 2013
Diseño: ver Sternberg CN y col Actualización de SVG Cierre de datos :marzo 2010
SVG: No hubo diferencia estadísticamente significativa mediana pazopanib : 22,9 meses mediana placebo : 20,5 meses HR 0,91 (IC95% 0,71-1,16; p= 0,224). El pasaje temprano y frecuente de la rama placebo a la de pazopanib alteró el análisis de SVG. En el análisis post-hoc de ponderación por probabilidad inversa realizado para ajustar el efecto de entrecruzamiento, pazopanib disminuyó la mortalidad HR 0,504 (IC95% 0,315- 0,762; p= 0,002).
EVALUACION DE TECNOLOGIAS / EVALUACIONES ECONOMICAS / GUIAS
REFERENCIA CONCLUSIONES NICE Pazopanib
33
El análisis de efectividad se basa en el estudio de no inferioridad de pazopanib frente a sunitinib (COMPARZ). Sobre el cual realizan luego el análisis de costo-efectividad.
31Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, Szczylik C, Lee E, Wagstaff J, Barrios CH, Salman P, Gladkov OA, Kavina A, Zarbá JJ, Chen M, McCann L, Pandite L, Roychowdhury DF, Hawkins RE. Pazopanib in Locally Advanced or Metastatic renal cell carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial. J ClinOncol. 2010 Feb 20;28(6):1061-8. doi: 10.1200/JCO.2009.23.9764. PMID: 20100962 32Sternberg CN, Hawkins RE, Wagstaff J, Salman P, Mardiak J, Barrios CH, Zarba JJ, Gladkov OA, Lee E, Szczylik C, McCann L, Rubin SD, Chen M, Davis ID. A randomised, double-blind phase III study of pazopanib in patients with advanced and/or metastatic renal cell carcinoma: final overall survival results and safety update. Eur J Cancer. 2013 Apr;49(6):1287-96. doi: 0.1016/j.ejca.2012.12.010. PMID: 23321547
33http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13346/53185/53185.pdf
34
Issued: February 2011 Last modified: August 2013 Pazopanib for the first-line treatment of advanced renal cell carcinoma
Conclusión: Pazopanib está recomendado como una opción para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer renal avanzado y tengan un ECOG performance status de 0 o 1; y si el fabricante aplica un descuento del 12,5% del precio de lista.
Escudier B. y col 34 Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Annals of Oncology 2016
CCRm 1° línea pronóstico MSKCC bueno o intermedio categoría IA CCRm pobre pronóstico categorÍa IIIB CCRm 2° línea post citoquinas categoría IIA CCRm histología no células claras categoria IIIB
NCCN35 Kidney cancer V 1.2017
CCRm 1° línea células claras categoría 1 CCRm 2° línea células claras categoría 2A células no claras categoría 2A
Delea T E y col36 Cost-Effectiveness of Pazopanib Versus Sunitinib for Renal Cancer in the United States Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy 2015
Descripto en sunitinib
CONCLUSIONES
En un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego en pacientes con CCRm de histología de células claras
o a predominio de ésta y todos los grupos pronósticos de MSKCC, se comparó pazopanib contra
placebo como primera o segunda línea de tratamiento en pre-tratados con citoquinas (Sternberg C y
col,2010). Se observó en este ensayo que la SLP (punto final primario) fue mayor en la rama de
pazopanib vs placebo (9,2 vs 4,2 meses, HR 0,46 IC95% 0,34-0,62 p=<0,0001).
El análisis de subgrupos realizado mostró que la SLP fue significativamente mayor en la rama
pazopanib en todos los casos. En pacientes vírgenes de tratamiento la mediana de SLP fue de 11,1 vs
2,8 meses, y en pacientes pre-tratados con citoquinas la mediana fue de 7,4 vs 4,2 meses. Asimismo se
observó una respuesta objetiva de 30% para pazopanib contra 3% para placebo (p=<0,001).
En el análisis final de los datos de este estudio (Sternberg C y col, 2013) no se observó una diferencia
significativa en la SVG entre pacientes tratados con pazopanib o placebo (22,9 vs 20,5 meses
respectivamente). De acuerdo a los autores el pasaje temprano y frecuente de la rama placebo a la de
pazopanib luego de la progresión de la enfermedad y la prolongada duración del tratamiento cruzado
alteró el análisis de la SVG.
El estudio COMPARZ (Motzer RJ y col ,2013) y PISCSES (Escudier BJ y col,2012) fueron descriptos en el
apartado sunitinib.
NICE recomienda pazopanib como opción en el tratamiento de primera línea en pacientes con CCRm y
tengan un ECOG de 0 o 1.
34 Escudier, C. Porta, M. Schmidinger, N. Rioux-Leclercq, A. Bex, V. Khoo, V. Gruenvald and A. Horwich.Renal Cell Carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines.Ann Oncol (2016) 27 (suppl 5): v58-v68.PMID:27664262 35 Disponible en :https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf 36 Delea TE, Amdahl J, Diaz J, Nakhaipour HR, Hackshaw MD.Cost-effectiveness of pazopanib versus sunitinib for renal cancer in the United States.J Manag Care Spec Pharm. 2015 Jan;21(1):46-54, 54a-b.PMID:25562772
35
La guía de NCCN recomienda con categoría 1 a pazopanib en el tratamiento de primera línea en
pacientes con CCRm y células claras. También sugiere con categoría 2A el uso de esta droga en
histologías a no células claras y en segunda línea con histología de células claras.
La guia de la asociación europea de oncología médica recomienda pazopanib en primera línea de
CCRm de células claras con pronóstico MSKCC bueno o intermedio con categoría IA, a los pacientes
con pobre pronóstico con categoría IIIB y en segunda línea post citoquinas con categoría IIA. En cuanto
a CCrm de histología diferente a células claras la categoría de recomendación para el uso de pazopanib
es IIIB.
RECOMENDACIÓN
Se recomienda pazopanib como primera línea de tratamiento en pacientes con ECOG 0-1 o Karnofsky
mayor al 70 % y diagnóstico de CCRm a células claras con pronóstico bueno o intermedio de MSKCC.
No hay evidencia suficiente para realizar recomendación a favor o en contra del uso en pacientes con
CCRm e histología no a células claras o de mal pronóstico (ensayos con bajo número de participantes
con éstas características).
No hay evidencia para avalar la recomendación de pazopanib sobre sunitinib en este grupo de
pacientes.
Recomendación: Fuerte (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Alta
Riesgo de sesgo: No Serio (3 ECAs sin grandes limitaciones (excepto no aclarar el ocultamiento de la asignación). Uno de
los estudios en primera línea es abierto y demuestra la no inferioridad de pazopanib en comparación con sunitinib y otro de
los ensayos es doble ciego evalúa la preferencia en el uso de estas medicaciones para los pacientes y médicos. Un estudio
abierto lo compara con placebo en pacientes pretratados o naive con beneficio de pazopanib en ambos subgrupos).
Inconsistencia: No serio
Imprecisión: No serio
Evidencia indirecta: No serio
Recomendación de expertos de inhibidores de tirosina kinasa en 1ra linea:
Reunion de consenso 2014: El panel de expertos consideró que ambas drogas (sunitinib y pazopanib) al tener igual mecanismo de acción, pueden agruparse como inhibidores de tirosina quinasa por lo que ocupan la misma posición en la indicación de primera línea.
Pazopanib en el estudio de preferencia de pacientes y médicos fue el elegido frente a sunitinib y constituye una opción de tratamiento no inferior, con un perfil de toxicidad diferente.
Por tal motivo ambas drogas tienen el mismo nivel de recomendación.
Durante la reunión presencial 2017, hubo acuerdo en mantener esta nivel de recomendación para ambos fármacos.
Enfermedad de Mal pronóstico (>2 factores adversos)
Temsirolimus
La tecnología: El temsirolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (mammalian target of Rapamicin). La inhibición de la actividad de mTOR detiene la proliferación de G1 en las células tumorales tratadas como resultado de la interrupción selectiva de la traducción de las proteínas reguladoras del ciclo celular. Además de regular las proteínas del ciclo celular, mTOR regula la traducción de los factores HIF-1 e HIF-2 alfa inducibles por hipoxia. Estos factores de transcripción regulan la capacidad de los tumores
36
a adaptarse a microambientes hipóxicos y producir el factor angiogénico ‘’factor de crecimiento del endotelio vascular’’ (VEGF). Por lo tanto, el efecto antineoplásico de temsirolimus, puede también en parte provenir de su capacidad para reducir los niveles de HIF y VEGF en el tumor o microambiente tumoral, y de ese modo afectar el desarrollo vascular.
Es un fármaco de administración endovenosa semanal.
Análisis de evidencia: No se encontraron en la búsqueda sistemática actualizada nuevos ECA.
REVISIONES METANÁLISIS
Referencia Lista de control Metodología
SIGN Diseño Resultados SIGN
Takyar y col,37 Título First-line therapy for treatment-naive patients with advanced/metastatic renal cell carcinoma: a systematic review of published randomized controlled trials. Revista y año Anti-Cancer Drugs
2016
1.1. El estudio aborda una pregunta de investigación claramente definida.SI 1.2. Al menos dos personas seleccionaron los estudios y extrajeron datos.SI 1.3. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura.SI 1.4. Los autores describen claramente cómo limitaron su revisión por tipo de publicación.SI 1.5. Se listan los estudios incluidos y excluidos.SI 1.6. Se proporcionan las características de los estudios incluidos.SI 1.7. La calidad científica de los estudios incluidos fue evaluada y documentada.SI 1.8. La calidad científica de los estudios incluidos se evaluó adecuadamente.SI 1.9. Se utilizan métodos apropiados para combinar los resultados de los estudios individuales.SI 1.10. Se evaluó la probabilidad de sesgo de publicación. NO 1.11. Los conflictos de intereses
fueron declarados.SI
N= 5793. Pacientes libres de tratamiento. Global ARCC: N= 416 (NTEM: 209; NINFα:207. El análisis no incluye la rama de combinación TEM+INFα). Ensayos incluidos: Un total de 16
Ensayos Clínicos Aleatorizados
fueron incluidos (12 fase III y 4 de
ellos fase II). Estudios incluidos de carcinoma
de células renales y Temsirolimus: 1- Global ARCC. Hudes et al. N
Engl J Med 2007;356:2271-81.
(n=626). Características del ensayo:
Abierto, Control activo,
Multicéntrico Internacional, Fase
III.
Población: Pacientes con
carcinoma renal metastásico
(subtipo carcinoma de células
claras mayoritariamente). Libres
de tratamiento previo. Edad
promedio en un rango de 58 a 66
años. Hombres: 56.5%-84%.
Performance Status (Eastern
Cooperative Oncology Group):
entre 0 y 1 para la mayor parte de
los pacientes. La mayoría de los
pacientes incluidos presentaron el
subtipo de carcinoma de células
claras. Nefrectomía previa: 67 a
100% de los pacientes incluidos. -Global ARCC: Presenta la mayor
proporción de pacientes con
pobre pronóstico (>69%). Edad
promedio: TEM: 58 (rango: 32-81);
INFα: 60 (rango: 23-86). Promedio
hombres: TEM 66%; INFα: 71%.
Ramas: Intervención vs. Comparador. Global ARCC: TEM 25mg/semana vs INFα 18 MU TIW (millones de unidades 3 veces/semana).
Temsirolimus vs. INFα
SLP (meses): SLP TEM 5,5 vs. SLPINFα 3,1
(Comité de Revisores
Independiente). SLPTEM 3,8 vs SLPINFα 1,9
(P=0,003)
(investigadores). HR (IC 95%): 0,74 (0,60-
0,90), P=0,003.
SVG (meses): SVGTEM 10,9 vs. SVGINFα
7,3. HR (IC 95%): 0,73 (0,58-
0,92), P=0,008.
TRO (%): No hubo
diferencias significativas. TROTEM: 8,61 vs. TROINFα:
4,83 (Comité de
Revisores
Independiente). TROTEM: 8,61 vs.
TROINFα:7,73
(investigadores).
HRQoL: El tratamiento
con TEM se asoció a un
índice EQ-5D superior
que el tratamiento con
IFNα (P = 0,0279).
AEs: Los resultados de
seguridad mostraron que
el tratamiento con TEM
fue similar al de INFα en
términos de proporción
de pacientes que
experimentaron dolor
abdominal, diarrea,
náusea, vómitos o
linfopenia. Sin embargo,
una mayor proporción de
¿Cuál es su evaluación general de la calidad metodológica de esta revisión? Alta calidad (++) Aceptable (+) Baja calidad (-) Irrelevan
te tipo /
incorrect
o -
rechaza
n (0)
37
Takyar S1, Diaz J, Sehgal M, Sapunar F, Pandha H. First-line therapy for treatment-naive patients with advanced/metastatic
renal cell carcinoma: a systematic review of published randomized controlled trials. Anticancer Drugs. 2016 Jun;27(5):383-97. doi: 10.1097/CAD.0000000000000335 PMID: 26886011
37
Puntos finales: SLP, SVG, TRO, EAs, y Calidad de vida (HRQoL).
pacientes tratados con
TEM (comparado con
IFNα) reportaron
estomatitis en todos los
grados, rash,
hiperglucemia,
hipofosfatemia y
trombocitopenia.
Lei Wang y col38 Título Therapeutic effects and associated adverse events of first-line treatments of advanced renal cell carcinoma (RCC): a meta-analysis. Revista y año International
Urology and
Nephrology
2015
1.1. El estudio aborda una pregunta de investigación claramente definida.SI 1.2. Al menos dos personas seleccionaron los estudios y extrajeron datos.SI 1.3. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura.SI 1.4. Los autores describen claramente cómo limitaron su revisión por tipo de publicación.SI 1.5. Se listan los estudios incluidos y excluidos.SI 1.6. Se proporcionan las características de los estudios incluidos. NO 1.7. La calidad científica de los estudios incluidos fue evaluada y documentada.SI 1.8. La calidad científica de los estudios incluidos se evaluó adecuadamente. SI 1.9. Se utilizan métodos apropiados para combinar los resultados de los estudios individuales.SI 1.10. Se evaluó la probabilidad de sesgo de publicación. No aplica (<10 estudios) 1.11. Los conflictos de intereses
fueron declarados.SI
N: 2736. Global ARCC: N= 416 (NTEM: 209;
NINFα:207. El análisis no incluye la
rama de combinación TEM+INFα).
Ensayos incluidos: Se incluyeron
5 estudios. Los ensayos son multicéntricos, aleatorizados, controlados, Fase II o Fase III. Estudios incluidos de carcinoma de células renales y Temsirolimus: 1-GLOBAL ARCC. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A et al (2007).N Engl J Med 356:2271–2281. Población: Pacientes diagnosticados con Carcinoma de células renales avanzado mediante diagnóstico citológico o patológico. Pacientes no tratados previamente con inmunoterapia u otra terapia dirigida a blancos moleculares. Ramas: Experimental vs. Control. Global ARCC: TEM 25mg /semana vs INFα 18 MU TIW (millones de unidades 3 veces/semana). Puntos finales: Progresión tumoral, TRO, TCE, EAs.
-Progresión tumoral
(OR [IC 95%]) . TEM vs. INFα: OR=0,38;[0,24-0,61]; (P<0,0001).Peso: 39,9%. -TRO TEM vs. INFα: OR=1,86;[0,84-4,12]; (P=0,13). Peso:35,5% -TCE TEM vs. INFα: OR=2,58;
[ IC 95% 1,60-4,15];
(P<0,0001). Peso:32,7%.
-EAs (Frecuencia de EA grados 3 y 4) TEM vs. INFα: OR=1,01;[ IC 95% 0,68-1,52]; (P=0,94). Peso:33,7%.
¿Cuál es su evaluación general de la calidad metodológica de esta revisión? Alta calidad (++) Aceptable (+) Baja calidad (-) Irrelevan
te tipo /
incorrect
o -
rechaza
n (0)
Xu J y col39 Titulo Hematologic toxicities associated with mTOR inhibitors temsirolimus and everolimus in cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Revista y año Current medical
research and
opinion.
1.1. El estudio aborda una pregunta de investigación claramente definida.SI 1.2. Al menos dos personas seleccionaron los estudios y extrajeron datos.SI 1.3. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura.SI 1.4. Los autores describen claramente cómo limitaron su revisión por tipo de publicación.SI 1.5. Se listan los estudios incluidos y excluidos.SI 1.6. Se proporcionan las características de los estudios incluidos.SI 1.7. La calidad científica de los estudios incluidos fue evaluada y documentada.SI
N: 5436 Ensayos incluidos: 26 ensayos totales. Ensayos clínicos prospectivos fase II ó III. Estudios incluidos de carcinoma de células renales y temsirolimus: 1-Atkins et al. J Clin Oncol 2004;22:909-18. Fase II. (n=110) 2-Hudes et al. N Engl J Med 2007;356:2271-81. Fase III. (n=626) 3-Sun et al. Jpn J Clin Oncol 2012;42:836-44. Fase II. (n=82) Población: Los pacientes incluidos presentaron funciones renal, hepática y hematológica adecuadas. El estudio incluyó
Incidencia. [% (IC 95%)] (inhibidor de mTOR sólo y combinado con otros agentes vs. control) Todos los grados: Anemia 38,8 (26,0-53,5) Leucopenia 19,6 (12,3-29,8) Neutropenia 14,9 (8,-24,1) Trombocitopenia 33,1 (21,8-46,8) Grado alto: Anemia 7,5 (5,6-10) Leucopenia 1,8 (0,6-5,2) Neutropenia 5,6 (2,9-10,6) Trombocitopenia 3,6 (1,3-9,7)
¿Cuál es su evaluación general de la calidad metodológica de esta revisión? Alta calidad (++) Aceptable (+) Baja calidad (-) Irrelevan
38
Wang L1, Ma L, Wang X, Li B, Guo S, Qiao Q. Therapeutic effects and associated adverse events of first-line treatments of
advanced renal cell carcinoma (RCC): a meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2015 Apr;47(4):617-24. doi: 10.1007/s11255-015-0932-1. Epub 2015 Feb 17. 39 Xu J1, Tian D. Hematologic toxicities associated with mTOR inhibitors temsirolimus and everolimus in cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2014 Jan;30(1):67-74. doi: 10.1185/03007995.2013.844116. Epub 2013 Oct 4.
38
2014
1.8. La calidad científica de los estudios incluidos se evaluó adecuadamente.SI 1.9. Se utilizan métodos apropiados para combinar los resultados de los estudios individuales.SI 1.10. Se evaluó la probabilidad de sesgo de publicación.SI 1.11. Los conflictos de intereses
fueron declarados.SI
pacientes con cáncer de mama, carcinoma de células renales, glioblastoma, linfoma, melanoma, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer urotelial, cáncer pancréatico, cáncer gástrico, carcinoma endometrial, sarcoma de tejidos blandos, tumores neuroendócrinos y angiomiolipoma. Ramas: Inhibidor de mTOR (temsirolimus y everolimus sólos o en combinación a cualquier dosis o frecuencia) vs. Placebo/Control. Puntos finales: Incidencia (%); Riesgo Relativo (RR)
Riesgo Relativo [RR (IC 95%)] (inhibidor de mTOR sólo y combinado con otros agentes vs. control) Todos los grados: Anemia 2,05 (1,52-2,77); p<0,001 Leucopenia 1,46 (0,66-3,23); p=0,34 Neutropenia 1,77 (0,80-3,93); p=0,16 Trombocitopenia 6,03 (2,76-13,14); p<0,001 Grado alto: Anemia 1,57 (1,20-2,05); p=0,001 Leucopenia 0,53 (0,31-0,90); p=0,019 Neutropenia 0,96 (0,62-1,51); p=0,87 Trombocitopenia 2,73 (1,87-3,99); p<0,001 Riesgo Relativo [RR (IC 95%)] estratificado por regímenes de tratamiento. -Todos los grados: Inhibidor de mTOR como agente único: Anemia 1,46 (1,01-2,11) Leucopenia 0,88 (0,27-2,88) Neutropenia 1,06 (0,40-2,79) Trombocitopenia 3,69 (1,29-10,54) -Grado alto: Inhibidor de mTOR como agente único: Anemia 1,56 (0,93-1,98) Leucopenia 0,26 (0,13-0,54 ) Neutropenia 0,62 (0,36-1,08) Trombocitopenia 1,86 (1,26-2,74)
te tipo /
incorrect
o -
rechaza
n (0)
Peng L. y col40 Título Treatment-relate fatigue with everolimus and temsirolimus in patients with cancer-a meta-analysis of clinical trials. Revista y año Tumour biology : the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and
1.1. El estudio aborda una pregunta de investigación claramente definida. SI 1.2. Al menos dos personas seleccionaron los estudios y extrajeron datos. SI 1.3. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura. SI 1.4. Los autores describen claramente cómo limitaron su revisión por tipo de publicación. SI 1.5. Se listan los estudios incluidos y excluidos. SI 1.6. Se proporcionan las características de los estudios incluidos. SI 1.7. La calidad científica de los estudios incluidos fue evaluada y documentada. NO
N: 9760 Ensayos incluidos: 56 estudios: 11 fase III; 44 fase II, 1 programa de acceso expandido. Estudios incluidos de carcinoma de células renales y temsirolimus: 1-Hutson et al. (2014).Fase III (N=249). 2-Sun et al. (2012). Fase II (N=76). 3-Bellmunt et al. (2008). Fase II (N=208). 4-Hudes et al. (2007).Fase III (N=616). 5-Atkins et al. (2004). Fase II (N=110). Población: Pacientes con carcinoma de células renales,
Incidencia de Fatiga Temsirolimus -todos los grados (n=1396): 50,9% (IC 95 %: 46-57 %). Heterogeneidad: I2=98,9%; (P<0,001). -alto grado (n=1686): 9,3 % (IC 95 %: 8–11 %). Heterogeneidad: I2=88,4%; (P<0,001). Según tipo de droga Temsirolimus vs. Everolimus: -RR ( todos los grados)=1,85; IC 95 % 1,71–2,01 (P<0.001) -RR (alto grado)=1,15; IC
¿Cuál es su evaluación general de la calidad metodológica de esta revisión? Alta calidad (++) Aceptable (+) Baja calidad (-)
40 Peng L1, Zhou Y, Ye X, Zhao Q. Treatment-related fatigue with everolimus and temsirolimus in patients with cancer-a meta-analysis of clinical trials. Tumour Biol. 2015 Feb;36(2):643-54. doi: 10.1007/s13277-014-2669-3. Epub 2014 Oct 4.
39
Medicine 2015
1.8. La calidad científica de los estudios incluidos se evaluó adecuadamente. No aplica. 1.9. Se utilizan métodos apropiados para combinar los resultados de los estudios individuales. SI 1.10. Se evaluó la probabilidad de sesgo de publicación. SI 1.11. Los conflictos de intereses
fueron declarados. SI
tumor de Wilms, cáncer endometrial, cáncer de mama, cáncer cervical, cáncer de próstata,cáncer gástrico, carcinoma colorrectal, cáncer urotelial, carcinoma de pulmón de células no pequeñas,linfoma, tumores neuroendocrinos, glioma, cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular, sarcoma, cáncer pancreático, cáncer de pulmón de células no pequeñas. Ramas:Everolimus y Temsirolimus Vs. Placebo/Control; Everolimus Vs Placebo, Temsirolimus Vs. Placebo, Everolimus vs. Temsirolimus. Puntos finales: Incidencia de fatiga (todos los grados y grado alto ≥3), Riesgo Relativo (RR) de fatiga.
95% 0,94–1,41; P=0,18. Riesgo Relativo -RR:Estudios individuales (TEM y carcinoma de cels renales:1 estudio incluido) Todos los grados RR (IC 95%)-Peso en metaanálisis (TEM y EVE): Hudes et al: 0,97 (0,84-1,12)-13,18%. Alto grado RR (IC 95%)-Peso en metaanálisis (TEM y EVE): Hudes et al: 1,07 (0,78-1,48)-20,93%. Temsirolimus vs. Placebo. -RR (todos los grados)= 1,11 (IC 95 % 0,82–1,50). -RR ( alto grado) 1,13 (IC 95 % 0,84–1,52).
Irrelevan
te tipo /
incorrect
o -
rechaza
n (0)
Abdel-Rahman O. y col41 Titulo Risk of oral and gastrointestinal mucosal injury in patients with solid tumors treated with everolimus temsirolimus or ridaforolimus: a comparative systematic review and meta-analysis. Revista y año Expert Rev. Anticancer 2015
1.1. El estudio aborda una pregunta de investigación claramente definida.SI 1.2. Al menos dos personas seleccionaron los estudios y extrajeron datos.SI 1.3. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura.SI 1.4. Los autores describen claramente cómo limitaron su revisión por tipo de publicación.SI 1.5. Se listan los estudios incluidos y excluidos.SI 1.6. Se proporcionan las características de los estudios incluidos.SI 1.7. La calidad científica de los estudios incluidos fue evaluada y documentada.NO 1.8. La calidad científica de los estudios incluidos se evaluó adecuadamente.NO aplica 1.9. Se utilizan métodos apropiados para combinar los resultados de los estudios individuales.SI 1.10. Se evaluó la probabilidad de sesgo de publicación.NO 1.11. Los conflictos de intereses
fueron declarados.SI
N:8143 Ensayos incluidos: 18 Ensayos clínicos aleatorizados controlados. Tres estudios fase II y 15 estudios fase III. Estudios incluidos de carcinoma de células renales y temsirolimus: 1-Rini et al (2014). Fase III (N=784). Temsirolimus combinado con Bevacizumab. 2-Hudes et al. (2007). Fase III (N=616). Población: Pacientes con tumores sólidos: cáncer de mama, carcinoma de células renales avanzado,tumores pancreáticos neuroendócrinos avanzados, cáncer gástrico avanzado, astrocitoma subependimal, angiomiolipoma, sarcoma metastásico, carcinoma hepatocelular avanzado, linfoma de células del manto en recaída. Performance Status (Eastern Cooperative Oncology Group): entre 0 y 1 para la mayor parte de los pacientes. Los pacientes con función anormal hepática, renal o de médula ósea fueron excluidos. Ramas: Experimental (everolimus, temsirolimus y ridaforolimus) vs. control (Placebo o tratamiento activo: hormonal,
Riesgo Relativo de diarrea(todos los grados). RR [IC 95%] Experimental vs Control. RR= 1,94 [1,60- 2,36] (p < 0,00001) Heterogeneidad:Chi2 = 55,51; p<0,00001, I2= 71% TEM vs INFα.(Hudes et al.) RR= 1,02 [0,73- 1,43]. Peso: 7,7% TEM+BEVA vs INFα+ BEVA(Rini et al.): RR=1,45 [1,15- 1,84].Peso: 8,7%. Riesgo Relativo de diarrea (grado alto). RR [IC 95%] Experimental vs Control RR=3,49 [2,39- 5,09] (p < 0,00001) Heterogeneidad:Chi2 = 8,10; p = 0,84; I2 = 0%. TEM vs INFα(Hudes et al.) RR= 2,88 [1,01-8,20]. Peso: 14,9%. TEM+BEVA vs INFα+ BEVA(Rini et al.) RR=2,11 [0,92-4,84].Peso: 22,1%. Riesgo Relativo de estomatitis (todos los grados). RR [IC 95%]
¿Cuál es su evaluación general de la calidad metodológica de esta revisión? Alta calidad (++) Aceptable (+) Baja calidad (-) Irrelevan
te tipo /
incorrect
o -
rechaza
n (0)
41
Abdel-Rahman O1, Fouad M. Risk of oral and gastrointestinal mucosal injury in patients with solid tumors treated with
everolimus, temsirolimus or ridaforolimus: a comparative systematic review and meta-analysis.Expert Rev Anticancer Ther. 2015;15(7):847-58. doi: 10.1586/14737140.2015.1047350. Epub 2015 May 20.
40
quimioterapia, terapia dirigida). Puntos finales: Riesgo Relativo (RR).
Experimental vs Control RR= 3,55[2,83- 4,44] (p < 0,00001) Heterogeneidad:Chi2= 370,28; p<0.00001, I2 = 91% TEM vs INFα(Hudes et al.) RR=4,99 [2,46-10,10]. Peso: 2,7% TEM+BEVA vs INFα+ BEVA(Rini et al.): RR=2,67 [1,89-3,77].Peso: 3,4%. Subgrupo TEMSIROLIMUS vs Control (4 estudios): RR=2,99 [1,95-4,61] (p<0,00001). Heterogeneidad: Chi2 = 7,68; (p< 0,05); I2=61% Riesgo Relativo de estomatitis (grado alto). RR [IC 95%] Experimental vs Control: RR= 6,98 [4,76- 10,26] (p < 0,00001) Heterogeneidad:Chi2 = 16,10; p= 0,52; I2 = 0%. TEM vs INFα (Hudes et al.) RR=12,05 [0,72- 202,51]. Peso: 2,2% TEM+BEVA vs INFα+ BEVA(Rini et al.): RR=4,48 [1,87-10,72].Peso: 19,4%.
EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS / EVALUACIONES ECONÓMICAS / GUÍAS REFERENCIA CONCLUSIONES Renal Cell Carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines42 European Society for Medical Oncology 2016
Tratamiento de primera línea para pacientes de mal pronóstico: Temsirolimus es actualmente la única droga evaluada en un ensayo de fase III con actividad en esta población de pacientes [II, A] 1 [Hudes et al. 2007]. No hay una recomendación clara en relación a indicar Temsirolimus o ITKs en pacientes de riesgo pobre. Para algunos pacientes de pronóstico pobre, el mejor cuidado de soporte continúa siendo el tratamiento más apropiado. Tratamiento médico para la enfermedad metastásica de histología de células no-claras. No existe información prospectiva aleatorizada (excepto análisis de subgrupos) para pacientes con cáncer renal de células no-claras. Para estos pacientes se recomienda el enrolamiento en ensayos clínicos. Sin embargo, en la ausencia de los mismos, las únicas recomendaciones que pueden hacerse se basan en resultados de programas de acceso expandido, pequeños estudios retrospectivo y ensayos prospectivos, y en los análisis de subgrupos del ensayo de registro de temsirolimus.
NCCN 43 NCCN Guidelines version 2.2017 Kidney Cancer
Temsirolimus como terapia de primera línea para carcinoma renal predominantemente de células claras Evidencia: Global ARCC, ensayo fase III, multicéntrico, randomizado, abierto. El Panel de Cáncer de Riñón de NCCN incluyó a Temsirolimus como recomendación de categoría 1 para pacientes de pronóstico pobre, recaído o medicamente irresecable carcinoma renal estadio IV predominantemente de células claras.
42
B. Escudier1, C. Porta2, M. Schmidinger3, N. Rioux-Leclercq4, A. Bex5, V. Khoo6,7, V. Gruenvald8 & A. Horwich9 on behalf of the
ESMO Guidelines Committee*Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v58–v68, 2016 doi:10.1093/annonc/mdw328
43
Disponible en https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf
41
Otros agentes como terapia subsiguiente para el carcinoma renal predominantemente de células claras. Evidencia: INTORSECT, ensayo fase III (subgrupo de pacientes que fueron tratados con sunitinib ≤180 días, no mostraron beneficio en la SVG con sorafenib). Basados en los resultados de este estudio, en pacientes con respuesta corta a una 1ra línea de ITK, la inhibición de mTOR puede ser considerada una 2da línea. El Panel consideró a Temsirolimus como recomendación de categoría 2B como opción de terapia subsiguiente. Inhibidores de mTOR en carcinoma renal de células no-claras. Evidencia: - Global ARCC, ensayo fase III. Temsirolimus mostró efecto también en pacientes con carcinoma renal de células no claras (predominantemente papilar): OS media con temsirolimus =11,6 meses vs OS media 4,3 con INF-α. - Case report de paciente con carcinoma renal cromófobo metastásico refractario a sunitinib, alcanzó respuesta clínica por 20 meses luego del tratamiento con Temsirolimus. Temsirolimus es una recomendación de categoría 1 para pacientes con carcinoma de células no-claras con marcadores pronóstico pobres (de acuerdo con el criterio de riesgo MSKCC), y es una recomendación de categoría 2A para pacientes pertenecientes a otros grupos pronóstico de riesgo de carcinoma de células no claras.
CONCLUSIONES
En pacientes con tres o más factores adversos se realizó un estudio aleatorizado de fase III que comparó
temsirolimus, IFNα sólo y temsirolimus más IFNα (Hudes y col 2007)44
. Se debe destacar que la SVG con
temsirolimus fue superior a IFNα solo, (10,9 meses para temsirolimus y 7,3 meses para IFNα solo).
Asimismo, se observó que la combinación de temsirolimus e IFNα no fue superior a la monoterapia.
En esta revisión bibliográfica, se hallaron 2 revisiones sistemáticas en las cuales se evaluó eficacia de
Temsirolimus como tratamiento de primera línea en pacientes con CCRm libres de tratamiento (Takyar
y col 2016 y Wang y col 2015).
El estudio de Takyar es una revisión sistemática que evalúa eficacia, seguridad, tolerancia y efecto en la
calidad de vida de diferentes intervenciones farmacológicas como tratamiento de primera línea para
CCRm en pacientes libres de tratamiento. Esta revisión, de alta calidad metodológica, incluye 16
ensayos clínicos aleatorizados de los cuales uno de ellos (Hudes y col 2007) evalúa temsirolimus en
comparación con INF𝛼 en pacientes con CCRm. No se realizó meta análisis debido a la alta
heterogeneidad hallada entre los estudios y a la ausencia de ensayos comparables entre las distintas
intervenciones. De la comparación de temsirolimus con INF𝛼, se observa que tratamiento con
temsirolimus presentó mayor SLP y SVG que el tratamiento con INF𝛼, así como también índices
superiores en la evaluación de calidad de vida. En cuanto a los EAs, la rama de Temsirolimus presentó
mayor proporción de pacientes con estomatitis, rash, hiperglucemia, hipofosfatemia y trombocitopenia
en todos los grados.
El estudio de Wang es un metaanálisis que incluyó 5 ensayos controlados aleatorizados para comparar
los efectos terapéuticos y EAs de los tratamientos de primera línea para el carcinoma renal avanzado,
incluyendo sorafenib, sunitinib, temsirolimus y la combinación bevacizumab e INF𝛼. El trabajo presenta
un nivel aceptable de calidad metodológica e incluye un estudio (Hudes y col 2007) que evalúa el
tratamiento de Temsirolimus vs. INF𝛼. El metaanálisis demostró que el uso individual de sorafenib,
sunitinib y temsirolimus es más efectivo en evitar la progresión tumoral y en la TCE en comparación al
tratamiento con INF𝛼. Sin embargo, no se encontraron diferencias en la TRO y los EAs de grados 3/4.
En relación a la seguridad del uso de temsirolimus, se hallaron 3 revisiones sistemáticas y metaanálisis
en las que se evaluaron incidencia y riesgo de toxicidad hematológica (Xu 2014), fatiga (Peng y col,
44 Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A, Staroslawska E, Sosman J, McDermott D, Bodrogi
I, Kovacevic Z, Lesovoy V, Schmidt-Wolf IG, Barbarash O, Gokmen E, O'Toole T, Lustgarten S, Moore L, Motzer RJ; Global ARCC Trial. Temsirolimus, Interferon Alfa or Both for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2007 May 31;356(22):2271-81. PMID: 17538086
42
2015), diarrea y estomatitis (Abdel-Rahman y col 2015) asociados a inhibidores de mTOR en pacientes
con tumores sólidos.
La revisión sistemática y metaanálisis de Xu y col, 2014 evaluó la incidencia y riesgo relativo de
toxicidad hematológica asociada al uso de inhibidores de mTOR en pacientes con cáncer. El estudio
presenta una calidad metodológica alta e incluyó para el análisis 26 ensayos clínicos de fase II y fase III,
de los cuales 3 de ellos evaluaron el efecto de temsirolimus en pacientes con CCRm (Atkins y col 2004;
Hudes y col 2007; Sun y col 2012). El metaanálisis concluye que el uso de inhibidores de mTOR
(everolimus y temsirolimus) se asocia a un incremento significativo en el riesgo de desarrollo de anemia
y trombocitopenia en todos los grados y alto grado comparado con el grupo control/placebo.
En la revisión de Peng y col, 2015 se evaluó mediante un meta-análisis la incidencia global de fatiga en
pacientes con cáncer tratados con everolimus y temsirolimus. El trabajo presenta una calidad
metodológica aceptable e incluyó 56 estudios para el análisis (fase III, fase II y 1 programa de acceso
expandido). Se incluyeron 5 estudios que evaluaron temsirolimus en pacientes con CCRm (2 de fase III y
3 de fase II). La estimación de incidencia de fatiga en todos los grados para el uso de inhibidores de
mTOR fue de 45,4%, y en alto grado de 8,7%, con una heterogeneidad significativa en ambos casos
(I2>mayor al 95%). Para el uso de Temsirolimus en particular, la incidencia de fatiga en todos los grados
fue del 50,9% y en grado alto de 9,3%, con una heterogeneidad significativa (I2=99% y 88%,
respectivamente). La incidencia de fatiga en todos los grados asociada a Temsirolimus fue mayor que
con Everolimus (RR=1,85; P< 0,001). En cuanto al RR de fatiga asociada al uso de everolimus y
temsirolimus, éstos fueron mayores comparados con placebo. Sin embargo, para este metaanálisis se
incluyó sólo un estudio de Temsirolimus en pacientes con CCRm (Hudes y col 2007), cuyos RR para
fatiga en todos los grados y grado alto fueron: 0,97 y 1,07, respectivamente.
El estudio de Abdel-Rahman y colaboradores (Abdel-Rahman y col 2015), es una revisión sistemática y
metaanálisis para determinar el riesgo de desarrollar diarrea y estomatitis en pacientes con tumores
sólidos tratados con los inhibidores de mTOR everolimus, temsirolimus o ridaforolimus. La calidad
metodológica del estudio es aceptable e incluye para el análisis 18 ensayos clínicos aleatorizados
controlados de los cuales 2 de ellos evalúan temsirolimus en pacientes con CCRm (Rini y col 2014;
Hudes y col 2007). El metaanálisis demuestra que los regímenes que contienen everolimus,
temsirolimus o ridaforolimus para el tratamiento de tumores sólidos se asocian a un incremento
significativo de diarrea y estomatitis en grado alto y todos los grados. El RR de estomatitis en todos los
grados para el subgrupo Temsirolimus vs Control fue de 2,99 (p< 0,00001) e incluyó 4 estudios, con una
prueba de heterogeneidad positiva (I2=61%).
La guía de la European Society for Medical Oncology (ESMO) del año 2016 (Escudier y col 2016),
recomienda a Temsirolimus como tratamiento de 1ra línea para pacientes con CCR de pronóstico
pobre, basado en el ensayo clínico Global ARCC (Hudes y col 2007) y la clasifica como categoría II A. En
relación al tratamiento de pacientes con histología de células no claras, consideran que la evidencia
disponible indica que estos pacientes pueden beneficiarse de tratamientos con sunitinib principalmente
(II, B), y también con everolimus, sorafenib, pazopanib o temsirolimus (III, B). Sin embargo, en la
mayoría de estos estudios, sólo los tumores papilares y cromófobos fueron enrolados.
La guía de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de 2016 (versión 2.2017) para cáncer de
riñón, incluyó a Temsirolimus como recomendación de categoría 1 para el tratamiento de 1ra línea en
pacientes de pronóstico pobre, recaído o medicamente irresecable, carcinoma renal estadio IV
predominantemente de células claras. En cuanto a pacientes con CCR con histología de células no-
claras, Temsirolimus es una recomendación de categoría 1 para pacientes con marcadores pronóstico
pobres (de acuerdo con el criterio de riesgo MSKCC), y es una recomendación de categoría 2A para
pacientes pertenecientes a otros grupos pronóstico de riesgo de carcinoma de células no claras.
43
Reunion de consenso 2014: durante la discusión presencial se llegó a un acuerdo que temsirolimus
constituye la opción más apropiada para primera línea en pacientes con cáncer renal avanzado con criterios
de mal pronóstico. Se mencionó que ante la falta de disponibilidad de temsirolimus puede utilizarse en este
subgrupo de pacientes de mal pronóstico sunitinib basados en el 13% de pacientes incluidos en el estudio de
Motzer 2007; también el estudio de Gore incluyó 9% (recordando que era única rama).
RECOMENDACIÓN
Temsirolimus
Se recomienda temsirolimus como terapia de primera línea en pacientes con cáncer renal metastásico
de células claras con pronóstico pobre (Clasificación MSKCC).
Recomendación: Fuerte (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Moderada
Riesgo de sesgo: Serio (No está explicitado cómo se realiza la generación de la secuencia, no hay ocultamiento de la
asignación, no hay cegamiento de los participantes y el personal, no hay cegamiento de los evaluadores)
Inconsistencia: No serio
Imprecisión: No serio
Evidencia indirecta: No serio
44
TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA
1.INHIBIDORES mTOR (Everolimus y Temsirolimus)
Everolimus
La tecnología: Everolimus es un derivado de la rapamicina, que actúa sobre una proteína perteneciente
al sistema de señalización intracelular, la mTOR (mammalian target of rapamycin). Regula el
metabolismo celular, crecimiento, proliferación y angiogénesis. La droga al unirse a esta proteína
forma un complejo que inhibe la señalización intracelular.
Se administra por vía oral.
Resumen de evidencia:
ALEATORIZADOS FASE II- III
Referencia Diseño Punto Final Periodo
Ramas Resultados
Motzer y col45 Phase 2 trial of second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma (RECORD-4) Ann Oncol. 2016
N: 134 Población: Adultos, con CCRm confirmado, con al menos una lesión medible por RECIST, con nefrectomía parcial o total, PSK >= 70, sin insuficiencia medular, hepática o renal, colesterolemia <= 7.75 mmol/L y trigliceridemia <=2.5 xULN que hayan tenido progresión o intolerancia a terapia previa con sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, bevacizumab, o tratamiento con citoquinas. Se dividieron en 3 ramas según tratamiento previo Diseño: Fase II Abierto Multicéntrico Internacional
Primario: SLP Secundario SLP por cada terapia de primer línea SVG TRO Efectos adversos
Nov 2011 a Nov 2013
Experimental: Everolimus 10 mg/ día
N SUN: 58 N Otros VEGF: 62 N citoquinas: 14 Discontinuaron tratamiento 88% de los pacientes. 54% por progresión, 17% por EA, 10% abandono, 3% perdida de seguimiento SLP 7.8 m IC 95% (5.7-11.0) Por terapia de 1era línea recibida: SLP SUN 5.7 m IC 95% (3.7-11.3) SLP anti-VEFG 7.8 m IC 95% (5.7- 11) SLP citoq 12.9 m IC 95% (2.6- NE*) TRO 7% IC 95% (4-13) Por terapia de 1era línea recibida: TRO SUN 7% IC 95% (2-17) TRO anti-VEFG 5% IC 95% (1-14) TRO citoq 21% IC 95% (5-51) SVG 23.8 m IC 95% (17.0-NE*) Por terapia de 1era línea recibida: SVG SUN 23.8 m IC 95% (13.7-NE*) SVG anti-VEFG 17.2m IC 95% (11.69-NE*) SVG citoq NE* IC 95% (15.9- NE*) *NE: no estimable
Seguridad n=133 Duración media de exposición 5.8 m 21% requirió reducción de dosis, 38% suspendió al menos una dosis. 43% tuvieron un EA que los llevo a reducir o suspender una dosis EA que llevo a reducir dosis fue estomatitis 56% EA grado III o IV Anemia 13%, estomatitis 5%, hiperglucemia 5% e hipertrigliceridemia 5%
Motzer y col, Phase II Randomized Trial Comparing
Descripto en Sunitinib
45
Motzer RJ1, Alyasova A2, Ye D3, Karpenko A4, Li H5, Alekseev B6, Xie L7, Kurteva G8, Kowalyszyn R9, Karyakin O10, Neron Y11,
Cosgriff T12, Collins L13, Brechenmacher T14, Lin C13, Morgan L13, Yang L15. Phase II trial of second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma (RECORD-4). Ann Oncol. 2016 Mar;27(3):441-8. doi: 10.1093/annonc/mdv612. Epub 2015 Dec 17.
45
Sequential First-Line Everolimus and Second-Line Sunitinib Versus First-Line Sunitinib and Second-Line Everolimus in Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma RECORD-3 JClin Oncol. 2014
Motzer y col, Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma CheckMate025 NEJM. 2015
Descripto en Nivolumab
REVISIONES METANALISIS
Referencia Lista de control
Metodología SIGN Diseño Resultados SIGN
Heng y col 46 Comparative Effectiveness of Second-Line Targeted Therapies for Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis of Real-World Observational Studies PlosOne. 2014
1.1. El estudio aborda una pregunta de investigación claramente definida. 1.2. Al menos dos personas seleccionaron los estudios y extrajeron datos. 1.3. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura. 1.4. Los autores describen claramente cómo limitaron su revisión por tipo de publicación. 1.5. Se listan los estudios incluidos y excluidos. 1.6. Se proporcionan las características de los estudios incluidos. 1.7. La calidad científica de los estudios incluidos fue evaluada y documentada. 1.8. La calidad científica de los estudios incluidos se evaluó adecuadamente. 1.9. Se utilizan métodos apropiados para combinar los resultados de los estudios individuales. 1.10. Se evaluó la probabilidad de sesgo de publicación. 1.11. Los conflictos de
intereses fueron
N: 2228 Ensayos incluidos: 10 para SVG 8/10 multicéntricos 4/10 cumplían los 3 criterios Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale for Cohort Studies 7 para SLP 6/7 cohorte retrospectivas 4/7 ajuste multivariado 6/7 multicéntricos 3/7 cumplían 3 criterios Población: Segunda línea de CCRm Ramas: Tratamiento secuencial VEGF TKI – VEFG TKI vs VEFG TKI - mTORi Puntos finales: SVG SLP
2009-2013 SVG N= 2228 mTORi=961 VEFG TKI= 1267 I2=68% p=0.001 HR 1.11, IC95% (0.84–1.45), P=0.491 Metaanálisis de 4 estudios N=1464 mTORi=689 VEFG TKI= 775 I2= 0%, p=0.608 HR=0.82, IC95%(0.68-0.98), p=0.028 SLP N= 1926 mTORi= 916 VEFG TKI= 1010 I2=57%, p=0.031 HR=0.98, IC95% (0.78-1.22), p=0.827 Metaanálisis limitado a 3 I2=81%, p=0.005 HR=0.96, IC95% (0.58-1.59), p=0.876
¿Cuál es su evaluación general de la calidad metodológica de esta revisión? Aceptable (+)
46
Heng DY1, Signorovitch J2, Swallow E2, Li N2, Zhong Y2, Qin P2, Zhuo DY2, Wang X3, Park J3, Stergiopoulos S3, Kollmannsberger
C4 Comparative Effectiveness of Second-Line Targeted Therapies for Metastatic Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review and Meta-Analysis of Real-World Observational Studies. PLoS One. 2014 Dec 10;9(12):e114264. doi: 10.1371/journal.pone.011426
46
declarados.
EVALUACION DE TECNOLOGIAS / EVALUACIONES ECONOMICAS / GUIAS REFERENCIA CONCLUSIONES NCCN guidelines47 V 2.2016
Everolimus como segunda línea luego del tratamiento con TKI Categoría 2A Bloque de evidencia48: Eficacia 2 (Efectividad mínima, modesto o impacto incierto en la sobrevida, ofrece en algunos casos control de enfermedad) Seguridad 3 (Toxicidad leve, que interfiere comúnmente con AVDs) Calidad de evidencia 4 (Buena: varios ECA bien diseñados) Consistencia 4 (Mayormente consistente: Múltiples ECA con escasa variabilidad en puntos finales) Accesibilidad 2 (Droga de alto costo)
Renal Cell Carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines49 Ann Oncol. 2016
Luego de tratamiento de primera línea con ANTI VEFG, tanto EVE y axitinib son activos y pueden recomendarse (Recomendación IIB). Ambas drogas mejoraron la SLP en comparación con placebo (EVE) y con sorafenib (axitinib), pero no la SVG.
EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma50 2016
Everolimus prolonga la SLP en pacientes que fallaron o son intolerantes a VEGF. Categoría Nivel de evidencia Ib Everolimus puede darse en pacientes con CCRm que fallaron con terapia con VEGF cuando otras drogas no son seguras, tolerables o disponibles. Grado A
CONCLUSIONES
En el ensayo clínico RECORD-1 (Motzer RJ y col, 200851
), fase III, aleatorizado, doble ciego, 416
pacientes con CCRm que tuvieron progresión con tratamiento de primera línea con sunitinib, sorafenib
o ambos o dentro de 6 meses de suspendido el tratamiento con estas drogas fueron aleatorizados 2:1 a
recibir EVE 10 mg/día (n=277) o placebo (n= 139), ambos con el mejor tratamiento de soporte.
Tratamiento previo con citokinas o bevacizumab estaba permitido. El tratamiento se continuó hasta
progresión, muerte o toxicidad. A aquellos pacientes de la rama placebo que tuvieron progresión de
enfermedad se les permitió el cruzamiento a la rama con EVE (open label).
La aleatorización se estratificó por grupo de riesgo y de acuerdo a la terapia previa recibida. Un radiólogo independiente evaluó la progresión de enfermedad. El objetivo primario fue SLP. La población del estudio tenía un promedio de edad de 61 años, en su mayoría de sexo masculino (>75%), con Karnofsky 0-1, 29% de los pacientes tenían riesgo favorable, 56% intermedio y 14% pobre riesgo. Un análisis interino fue planeado luego de 174 (60%) eventos de SLP para determinar la finalización prematura del estudio por seguridad, futilidad o eficacia. Luego de 191 eventos, se decidió la terminación del estudio por alcanzar el límite pre-especificado de eficacia.
Al momento del análisis final, hubo 266 eventos de SLP, En el grupo con EVE, el 56% (155/277) tuvo un
evento primario (103 progresaron y 8 murieron), mientras que en el grupo placebo el 80% (111/139), La
mediana de SLP fue de 4,9 meses (IC95% 4,0 – 5,5) en comparación con placebo 1,9 (IC95% 1,8-1,9) con
un HR de 0,33 (IC95% 0,25-0,43) p<0,001. Luego de la progresión, el 80% (111/139) del grupo placebo se
cruzó a EVE.
En los objetivos secundarios no hubo diferencias estadísticamente significativas entre grupos, La SVG
fue de 14,8 m para el grupo EVE y 14,4 m para el placebo, HR 0,87 (IC95% 0,65-1,15) p=0,162. La TRO,
47
Disponible en https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf 48
https://www.nccn.org/evidenceblocks/default.aspx 49
B. Escudier1, C. Porta2, M. Schmidinger3, N. Rioux-Leclercq4, A. Bex5, V. Khoo6,7, V. Gruenvald8 & A. Horwich9 on behalf of the
ESMO Guidelines Committee*Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v58–v68, 2016 doi:10.1093/annonc/mdw328 50
Disponible en https://uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-Renal-Cell-Cancer-2015-v2.pdf 51
Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, Grünwald V, Thompson JA, Figlin RA, Hollaender N,
Urbanowitz G, Berg WJ, Kay A, Lebwohl D, Ravaud A; RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61039-9. PMID: 18653228
47
reportada como mejor respuesta de enfermedad estable (agrupa respuesta parcial y completa con
enfermedad estable) se logró en un 67% de los pacientes (185/277) con EVE y 32% (45/139) de los
pacientes que recibieron placebo. No hubo respuestas completas. El 1,8% (5/451) de los pacientes bajo
el régimen de EVE lograron respuesta parcial. La enfermedad estable se alcanzó en el 67% de los
pacientes en el grupo con EVE en comparación con un 32% en el grupo control.
Se reportaron mayor cantidad de efectos adversos en el grupo de EVE. Los más frecuentes estomatitis,
infecciones, astenia, fatiga y diarrea; dentro de las alteraciones de los valores del laboratorio las más
frecuentes anemia, dislipemia e hiperglucemia. La proporción de efectos adversos grado 3 o 4 fue
mayor en el grupo con EVE (65% vs 29%). Las infecciones grado 3 y 4 se observaron en el 10% de los
pacientes con EVE y 1 % con placebo. Pneumonitis no infecciosa grado 3 ocurrió en el 4 y 0%,
respectivamente. El 13% de los pacientes en el grupo de EVE debieron discontinuar la medicación.
El estudio RECORD-4 (Motzer y col, 2016) fue diseñado para evaluar EVE en segunda línea, a diferencia
del RECORD-1 donde los pacientes podían haber recibido más de una línea de tratamiento previo
(327/416 pacientes evaluables para eficacia habían recibido más de 1 tratamiento previo). Se trata de un
estudio fase II, abierto, multicéntrico, en el cual, los pacientes enrolados se clasificaron de acuerdo al
tratamiento previo en tres grupos: sunitinib, otros VEFG (incluidos sorafenib, bevacizumab, pazopanib,
tivozanib o axitinib.) y terapias basadas en citoquinas. Todos recibieron EVE 10 mg/d. El objetivo
primario fue la SLP y los secundarios la SLP según primer tratamiento, SVG, TRO y efectos adversos.
Fueron enrolaron 134 pacientes, la media de edad fue de 59 años (18-79), en su mayoría hombres (68%),
de grupo MSKCC favorable (52%) o intermedio (37%), 56% de raza blanca y 41% asiática.
La mediana de SLP fue de 7,8 meses (IC 95% 5,7-11). En la cohorte que recibió sunitinib como primera
línea fue de 5,7 meses, 7,8 meses para los que habían recibido otros VEGF y 12,9 meses con tratamiento
con citoquinas.
Con respecto a los efectos adversos, el 43 % de los pacientes tuvieron un EA que resulto en suspensión
o reducción de dosis. El efecto adverso más frecuente que llevo a reducción o suspensión fue la
estomatitis (8%). La duración media del tratamiento fue de 5.8 meses. El 56% presento un EA grado 3 o
4. En cuanto a la cohorte de sunitinib la tasa de EA 3 o 4 fue de 55%, 52% en la de otros anti-VEFG y 71%
en el tratamiento basado en citoquinas. Los EA grado 3 o 4 más frecuentes fueron anemia (13%),
estomatitis (5%), hiperglucemia (5%) e hipertrigliceridemia (5%).
Existe un metaanálisis de estudios observacionales de calidad aceptable que comparó la SVG y SLP en
pacientes tratados con mTOR versus VEGF TKI en segunda línea. No se encontraron diferencias entre
tratamientos para ninguno de los objetivos, pero si se encontró una importante heterogeneidad entre
estudios. Con el fin de agrupar los estudios con diseño más confiable, los autores aplicaron criterios de
Newcastle –Ottawa. Cuando se realizó el análisis en este grupo de estudios, se observó cómo
desapareció la heterogeneidad evidenciando una diferencia estadísticamente significativa en la SVG a
favor de mTOR. No así ocurrió con respecto a la SLP donde la heterogeneidad y falta de asociación se
mantuvo a pesar del subanálisis enfocado en estudios comparables.
El estudio RECORD-3 fue un ensayo aleatorizado, fase II, diseñado para demostrar que EVE en primera
línea no era inferior a SUN. El estudio permitía el entrecruzamiento en la progresión de enfermedad, y
se comparó la eficacia del tratamiento secuencial EVE → SUN con SUN→EVE como objetivo
secundario.
La mediana de sobrevida fue mayor para el grupo tratado con SUN (SLP 7,85 meses vs 10,71) y el HR
1,43 (IC95% 1,15–1,77) no alcanzando el limite pre especificado de no inferioridad. La SLP combinada
(everolimus→sunitinib: 21,13 m vs sunitinib-everolimus: 25,79 m; HR 1,26; 95% CI 0,94–1,73) también
fue mejor en el grupo control, lo mismo para la SVG (everolimus→sunitinib: 22,41 m vs
48
sunitinib→everolimus: 32,05 m; HR 1,24; 95% CI 0,94–1,64). Los autores concluyen que la secuencia
sunitinib seguida de everolimus sigue siendo el estándar de tratamiento.
El ensayo CheckMate 025 reporto mayor SVG con Nivolumab comparado con Everolimus (Hazard Ratio
[HR]: 0,73, 95% IC: 0,57-0,93, p < 0,002) con una mediana de 25 m vs 19,6 m, mejor calidad de vida y
menos EA grado 3 o 4 (desarrollado en Nivolumab).
En las guías de práctica clínica de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) everolimus tiene un
nivel de recomendación (categoría 2A) para su uso luego de falla con primera línea.
Reunión de consenso 2014: hubo acuerdo entre los expertos en la elección de terapia de 2da línea, que
tanto everolimus como axitinib fueron opciones equiparables.
RECOMENDACIÓN
Se sugiere el uso de everolimus como terapia de segunda línea en pacientes con cáncer renal
metastásico de células claras de pronostico bueno o intermedio MSKCC, con enfermedad evaluable y
PS <2, que progresaron o que han debido abandonar por toxicidad la primera línea con anti VEGF.
Recomendación: Condicional (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Alta (Un único ECA fase III sin limitaciones metodológicas
importantes comparado con placebo).
Riesgo de sesgo: No Serio
Inconsistencia: No serio
Imprecisión: No serio
Evidencia indirecta: No serio
Temsirolimus
No se encontraron estudios actualizados sobre el rol de Temsirolimus en 2da línea. La evidencia
proviene del ensayo de Hutsol y col52
, INTORSECT en donde Temsirolimus fue comparado con
sorafenib. En los pacientes con CRm con progresión a sunitinib, el uso de temsirolimus en segunda línea
no demostró una ventaja en SLP en comparación con sorafenib.
RECOMENDACIÓN
No se recomienda temsirolimus como tratamiento de segunda línea para pacientes con pacientes con
cáncer de riñón de células claras con metástasis con pronóstico bueno/intermedio y con progresión a
sunitinib.
Reunion de consenso 2014: Hubo acuerdo entre los expertos en que temsirolimus no constituye una opción
de tratamiento de 2da línea.
Se mantuvo el nivel de acuerdo en esta indicación en la reunión de 2017.
Recomendación: Fuerte (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: moderada (Un único ECA fase III sin limitaciones metodológicas
importantes comparado con placebo).
52
Hutson, T.E. y col., 2014. Randomized phase III trial of temsirolimus versus sorafenib as second-line therapy after sunitinib in
patients with metastatic renal cell carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 32(8), pp.760–767.
49
Riesgo de sesgo: No Serio
Inconsistencia: No serio
Imprecisión: Serio (El IC incluye ‘’no efecto’’ (RR=1) y beneficio apreciable (R=0.75)).
Evidencia indirecta: No serio
50
2. INHIBIDORES DE TIROSINA KINASA (Axitinib y Sorafenib)
Axitinib
La tecnología: Axitinib es un inhibidor de la actividad tirosina quinasa de VEGFR subtipo 1,2 y 3 que se
administra por vía oral. La dosis inicial recomendada es de 5 mg dos veces por día independiente del
peso y superficie corporal. Los pacientes que toleran la dosis de inicio sin reacciones adversas mayores
a grado 2 durante dos semanas consecutivas, pueden aumentar la dosis a 7 mg dos veces al día, a
menos que la presión arterial del paciente sea mayor A 150/90 mmHg o que el paciente esté recibiendo
tratamiento antihipertensivo. Utilizando el mismo criterio, los pacientes que toleran una dosis de 7 mg
dos veces al día, pueden aumentar la dosis a un máximo de 10 mg dos veces al día.
Análisis de evidencia: En la búsqueda sistemática actualizada, no se han encontrado nuevos ECA.
REVISIONES METANALISIS
Referencia Lista de control
Metodologia SIGN Diseño Resultados SIGN
Wang H. y col53 Comparative efficacy and safety of axitinib versus sorafenib in metastatic renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis OncoTargets and Therapy 2016
1.1. El estudio aborda una pregunta de investigación claramente definida. 1.2. Al menos dos personas seleccionaron los estudios y extrajeron datos. NO 1.3. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura. 1.4. Los autores describen claramente cómo limitaron su revisión por tipo de publicación. 1.5. Se listan los estudios incluidos y excluidos. NO 1.6. Se proporcionan las características de los estudios incluidos. 1.7. La calidad científica de los estudios incluidos fue evaluada y documentada. 1.8. La calidad científica de los estudios incluidos se evaluó adecuadamente. 1.9. Se utilizan métodos apropiados para combinar los resultados de los estudios individuales. 1.10. Se evaluó la probabilidad de sesgo de publicación. NO 1.11. Los conflictos de
intereses fueron
declarados.
N: 1011 Ensayos incluidos: 2 estudios fase III aleatorizados Población: CCRm 2 línea y naive de tto Ramas: axitinib vs sorafenib Objetivos: SLP SVG Seguridad
SLP: HR0,69 (IC95% 0,59-0,82) (I2=0,0%) a favor de axitinib Seguridad: RR 1,47 (IC 95% 1,23–1,75; p=0,001 ) HTA para axitinib RR 2,47 (IC95% 1,72–3,54; p=0,001 ) hipotiroidismo para axitinib RR 0,41 (IC 95% 0,31–0,54; p=0,001) rash para axitinib RR 0,57 (IC 95% 0,48–0,67; p=0,001 ) eritrodisestesia palmoplantar para axitinib Mayor RR para axitinib en comparación con sorafenib con respecto a hiporexia,pérdida de peso y astenia.
¿Cuál es su evaluación general de la calidad metodológica de esta revisión? Aceptable (+)
EVALUACION DE TECNOLOGIAS / EVALUACIONES ECONOMICAS / GUIAS REFERENCIA CONCLUSIONES
53 Wang H, Man L, Li G, Huang G, Wang J.Comparative efficacy and safety of axitinib versus sorafenib in metastatic renal cell carcinoma: a systematicreview and meta-analysis..Onco Targets Ther. 2016 Jun 8;9:3423-32. doi: 10.2147/OTT.S100706. eCollection 2016..PMID:27354814
51
NICE54 Axitinib for treating advanced renal cell carcinoma after failure of prior systemic treatment Technology appraisal guidance Febrero 2015
Axitinib está recomendado como opción en el tto de CCRm luego de la progresión a una primera línea basada en citoquinas o ITK, sólo si el fabricante provee descuento a través de esquema de acceso del pte. .
Escudier B. y col 55 Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Annals of Oncology 2016
Axitinib está recomendado como tto de segunda línea en CCRm de células claras progresado a citoquinas (IIA) o ITK (IIB)
NCCN56 Kydney cancer 1.2017
CCRm 1° línea de células claras categoría 2A CCRm 2° línea de células claras categoría 1 CCRm histología células no claras categoría 2A
CONCLUSIONES
Axitinib se ha comparado en segunda línea de tratamiento con sorafenib en pacientes con CCRm de
células claras y pronóstico MSKCC bueno, intermedio o pobre, progresados a sunitinib, bevacizumab,
temsirolimus o citoquinas en el estudio AXIS (Rini BI y col, 2011)57
. Este ensayo de fase 3, aleatorizado y
abierto ha mostrado que axitinib presenta una mayor SLP y mejor nivel de seguridad. En el análisis de
subgrupos planificado el beneficio para SLP persisitió con significancia estadística para axitinib con
respecto a tratamiento de primera línea con sunitinib o citioquinas, edad, género, riesgo MSKCC y
región.
En el reporte final de SVG (Motzer RJ y col, 2013)58
no se demostró diferencia entre las dos
intervenciones con persistencia del beneficio en SLP. En cuanto a las terapias subsiguientes un 54% de
los pacientes que descontinuaron axitinib y un 57% de los que descontinuaron sorafenib no
recibieron tratamiento posterior. Si bien el entrecruzamiento no estaba permitido, un 16% del grupo
axitinib recibió sorafenib en cambio ningún paciente del grupo sorafenib recibió axitinib ante la
progresión de la enfermedad.
El análisis de calidad de vida de los pacientes del estudio AXIS (Cella y col, 2013)59
reportó que con
ambas drogas empeora la calidad de vida hacia el final del tratamiento.
En el año 2014 se publica un análisis de subgrupos, post hoc, del ensayo AXIS60
. Los valores p no fueron
ajustados para comparaciones múltiples y por lo tanto se consideran exploratorios. Dentro de sus
54Disponible en nice.org.uk/guidance/ta333 55 B. Escudier, C. Porta, M. Schmidinger, N. Rioux-Leclercq, A. Bex, V. Khoo, V. Gruenvald & A. Horwich on behalf of the ESMO Guidelines Committee..Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up.Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v58–v68, 2016.PMID: 27664262 56 Disponible en : https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf 57 Rini BI, Escudier B, Tomczak P, Kaprin A, Szczylik C, Hutson TE, Michaelson MD, Gorbunova VA, Gore ME, Rusakov IG, Negrier S, Ou YC, Castellano D, Lim HY, Uemura H, Tarazi J, Cella D, Chen C, Rosbrook B, Kim S, Motzer RJ. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet. 2011 Dec 3;378(9807):1931-9. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61613-9. Erratum in: Lancet. 2012 Nov 24;380(9856):1818. PMID: 22056247 58 Motzer RJ, Escudier B, Tomczak P, Hutson TE, Michaelson MD, Negrier S, Oudard S, Gore ME, Tarazi J, Hariharan S, Chen C, Rosbrook B, Kim S, Rini BI. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma:overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):552-62. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70093-7. Erratum in: Lancet Oncol. 2013 Jun;14(7):e254. PMID: 23598172 59 Cella D, Escudier B, Rini B, Chen C, Bhattacharyya H, Tarazi J, Rosbrook B, Kim S, Motzer R. Patient-reported outcomes for axitinib vs sorafenib in metastatic renal cell carcinoma: phase III (AXIS) trial. Br J Cancer. 2013 Apr 30;108(8):1571-8. doi: 10.1038/bjc.2013.145.PMID: 23579211
52
conclusiones estiman que la respuesta al tratamiento de primera línea no tuvo influencia en el
resultado de la segunda línea. La SLP fue mayor en el subgrupo que recibió axitinib y que había
presentado mayor exposición a citoquinas y en el subgrupo sorafenib con menor carga tumoral luego
de la exposición a sunitinib. La SVG con la segunda línea de tratamiento, fue superior en pacientes
que tuvieron mayor tiempo de duración en el tratamiento de primera línea , excepto en el subgrupo
que recibió secuencialmente sunitinib -axitinib, también registraron mejoría en la SVG aquellos
pacientes con menor carga tumoral e excepción del subgrupo que recibió secuencialmente citoquinas-
axitinib.
Wang H y col realizan un metaanálisis de aceptable calidad para la comparación de axitinib vs sorafenib
en pacientes con CCRm en primera y segunda línea terapéutica.Reconocen 2 estudios aleatorizados de
fase 3, involucrando un total de 1011 participantes. Los autores concluyen que axitinib otorga un
beneficio en SLP mayor que sorafenib.
NICE, en el año 2015, realiza la valoración de axitinib y lo recomienda en CCRm progresados a
citoquinas e ITK. La guía de práctica clínica realizada por la sociedad europea de oncología médica
sugiere axitinib como tratamiento de segunda línea en CCRm de células claras progresado a citoquinas
(IIA) o ITK (IIB). La NCCN recomienda axitinib en primera línea de CCRm de células claras con categoría
2A, en segunda línea de CCRm de células claras con categoría 1 y en CCRm e histología de células no
claras categoría 2A.
Reunion de consenso 2014: hubo acuerdo entre los expertos en la elección de terapia de 2da línea, que
tanto everolimus como axitinib fueron opciones equiparables.
RECOMENDACIÓN
Se sugiere axitinib como segunda línea de tratamiento en pacientes con ECOG 0-1 y diagnóstico de
CCRm a células claras progresados a sunitinib, bevacizumab, temsirolimus.
Recomendación: Condicional (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Alta
Riesgo de sesgo: No Serio (Un ECA sin limitaciones importantes, abierto, con beneficio en SLP en comparación con
sorafenib).
Inconsistencia: No serio
Imprecisión: No serio
Evidencia indirecta: No serio
Sorafenib
La tecnología: Sorafenib es una pequeña molécula, administrable por vía oral, que es un inhibidor
potente de múltiples tirosinas quinasas, entre ellas el VEGFR 2, del gen FLT3, receptor del factor de
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF-r) y del receptor 1 del factor de crecimiento fibroblástico
60 B Escudier , MD Michaelson,, R J Motzer, T E Hutson, J I Clark, H Y Lim,,E Porfiri, P Zalewski,G Kannourakis,M Staehler, J Tarazi, B Rosbrook, L Cisar, S Hariharan, S Kim,1and B I Rini.Axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma: subanalyses by prior therapy from a randomised phase III trial.Br J Cancer. 2014 Jun 10;110(12):2821-8. doi: 10.1038/bjc.2014.244. Epub 2014 May 13.PMID:24823696
53
(FGRF-r 1). También es inhibidor de los proto-oncogenes C-raf y ambos tipos de B-raf (nativo y
mutado), aunque estas vías no han mostrado tener actividad terapéutica en el cáncer renal avanzado.
Análisis de evidencia: En la búsqueda sistemática actualizada, no se han encontrado nuevos ECA.
REVISIONES METANALISIS Referencia Lista de control Metodología SIGN Diseño Resultados SIGN Iacovelli R. y col61 Is there still a role for sorafenib in metastatic renal cell carcinoma? A systematic review and meta-analysis of the effectiveness of sorafenib over other targeted agents Critical reviews Oncology/Hematology 2016
1.1. El estudio aborda una pregunta de investigación claramente definida. 1.2. Al menos dos personas seleccionaron los estudios y extrajeron datos. 1.3. Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura. 1.4. Los autores describen claramente cómo limitaron su revisión por tipo de publicación. 1.5. Se listan los estudios incluidos y excluidos. 1.6. Se proporcionan las características de los estudios incluidos. 1.7. La calidad científica de los estudios incluidos fue evaluada y documentada. 1.8. La calidad científica de los estudios incluidos se evaluó adecuadamente. 1.9. Se utilizan métodos apropiados para combinar los resultados de los estudios individuales. 1.10. Se evaluó la probabilidad de sesgo de publicación. NO 1.11. Los conflictos de intereses fueron
declarados. NO
N:3094 para SLP N: 2922 para SVG Ensayos incluidos: Fase III-II 7 ECAs para SLP (4 en 1ºlínea, 2 en 2ºlínea y 1 en 3ºlínea). 5 ECAs para SVG. Población: CCRm pronóstico MSKCC bueno o intermedio Ramas: sorafenib vs agente dirigido Objetivos: SLP ,SVG, análisis exploratorio de SLP-SVG según grupo pronóstico
SLP: otros agentes fueron más activos en la reducción del riesgo de progresión que sorafenib. HR 0,78 (IC 95% 0,72–0,85; p < 0,001) (I2=12%; p= 0,34) Análisis en segunda o tercera línea: otros agentes fueron más activos en la reducción del riesgo de progresión que sorafenib HR 0,78 (IC 95% 0,65–0,95; p = 0,01)(efecto aleatorio) Subgrupo buen pronóstico (n=599) : otros agentes fueron más activos que sorafenib 1º línea: HR 0,61 (IC95% 0,44–0,85; p = 0,003) (I2=0%;p = 0,81) 2º línea: HR 0,58 (IC95% 0,42–0,79; p < 0,001) (I2 = 13%;p=0,28) Subgrupo pronóstico intermedio (n=1076): Otros agentes NO fueron más activos que sorafenib 1º línea: HR 0,80 (IC95% 0,64–1,00; p = 0,05) (I2=0%;p = 0,83) 2º línea: HR 0,89 (IC95% 0,73–1,07; p = 0,21) (I2=0%;p =0,41) SVG: no hubo diferencias en la reducción de riesgo de muerte para sorafenib en comparación con otros agentes HR 1,07 (IC 95% 0,97–1,18; p=0,18) (I2=25%,p=0,25) 2º-3º línea: no hubo diferencias en la reducción de riesgo de muerte para sorafenib en comparación con otros agentes HR 1,09 (IC95% 0,87–1,38; p = 0,45) (efecto aleatorio)
¿Cuál es su evaluación general de la calidad metodológica de esta revisión? Aceptable (+)
EVALUACION DE TECNOLOGIAS / EVALUACIONES ECONOMICAS / GUIAS REFERENCIA CONCLUSIONES Escudier B. y col 62 CCRm células claras riesgo intermedio o bueno 1º línea : categoría II B
61
Roberto Iacovelli , Elena Verri , Maria Cossu Rocca, Gaetano Aurilio,Daniela Cullurà, Matteo Santoni,Ottavio de
Cobelli,, Franco Nolé.Is there still a role for sorafenib in metastatic renal cell carcinoma? A systematic review and meta-analysis of the effectiveness of sorafenib over other targeted agents.Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Mar;99:324-31. doi: 10.1016/j.critrevonc.2016.01.014. Epub 2016 Jan 19.PMID:26818051
54
Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Annals of Oncology , 2016
CCRm células claras pobre riesgo 1º línea : categoría III B CCRm células claras 2º línea post citoquinas : categoría IA CCRm células claras 2º línea post tto anti VEGF :categoría IIIB CCRm histología no células claras : categoria IIIB
NCCN 63 Kidney cancer V 1.2017
CCRm 1º línea células claras categoría 2A CCRm 2º línea células claras categoría 2A CCRm histología células no claras categoría 2A
CONCLUSIÓN
En pacientes con CCRm de células claras con riesgo MSKCC bueno o intermedio, tratados previamente
con una línea de tratamiento que no haya sido un anti VEGF y que hayan presentado progresión de
enfermedad, el estudio TARGET (Escudier B y col,2007), doble ciego de fase 3, demostró que la SLP es
estadísticamente superior con sorafenib en comparación con placebo. Sin embargo Este ensayo no
logró mostrar diferencias significativas en SVG.
En cuanto a la seguridad, los EAs más frecuentemente asociados a sorafenib fueron diarrea, erupción
cutánea, astenia y síndrome palmo-plantar. Los EAs serios reportados, si bien de forma infrecuente,
fueron hipertensión e isquemia miocárdica. Se requirió reducción de dosis en el 13% de la cohorte de
sorafenib y en el 3% en la rama placebo (p<0,001). Debido a EAs se discontinuo el tratamiento en 21%
de la rama sorafenib vs en el 6% en la rama placebo (p<0,001). Se reportaron 46 muertes (10%) en el
grupo sorafenib y 25 ptes (6%) en placebo (p<0,01).
El resultado de SVG final del estudio TARGET (Escudier B y col, 2009), donde incluyen análisis de datos
censurados ante el entrecruzamiento, no demuestra beneficio de sorafenib sobre placebo. Un 48 % del
grupo placebo recibió sorafenib (n: 216), este subgrupo de pacientes tenían un mejor ECOG y menor
score MSKCC que los pacientes que no se realizaron entrecruzamiento (n: 236).
En un subanálisis posterior (Negrier S y col, 2010) se dividió a la cohorte en dos grupos, uno que había
recibido tratamiento previo con citoquinas y el otro que no. En ambos subgrupos sorafenib fue bien
tolerado. La mediana de SLP en ambos grupos fue mayor con sorafenib, sin embargo no informan
significancia estadistica en la publicación.
Un análisis retrospectivo de este ensayo (Hutson TE y col, 2010) evalúa 169 pacientes que recibieron
sorafenib por mas 1 año. La tasa de sobrevida a los 18 y 24 meses fue de 88% y 69%, respectivamente
y la mediana de SLP reportada fue de 10,9 meses mientras que 35 pacientes no progresaron dentro del
estudio.
En un análisis separado, 139 pacientes con CCRm que participaron en el ensayo TARGET se evaluaron
para medir la incidencia de metástasis cerebrales (Massard C y col, Ann Oncol 2010). Los pacientes
tratados con sorafenib presentaron una disminución estadísticamente significativa en el riesgo de
desarrollar metástasis cerebrales en comparación con los que recibieron placebo (3% versus 12 %).
El estudio INTORSECT (Hutson TE y col,2013) abierto, multicéntrico y de fase 3, reclutó pacientes con
CCRm de células claras, progresados a sunitinib como 1°línea con el objetivo de comparar
temsirolimus vs sorafenib.Este ensayo no presentó diferencias en SLP pero si beneficio en SVG para
sorafenib.Esta inconsistencia los autores se la atribuyen a los potenciales tratamientos subsiguientes ,
de todas formas, estos datos son desconocidos por no haber sido recolectados.
62 B. Escudier, C. Porta, M. Schmidinger, N. Rioux-Leclercq, A. Bex, V. Khoo, V. Gruenvald and A. Horwich.Renal Cell Carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines.Ann Oncol (2016) 27 (suppl 5): v58-v68.PMID:27664262 63 Disponible en :https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf
55
Los estudios AXIS y SWITCH que utilizan sorafenib como una de las ramas de comparación fueron
descriptos en el apartado de axitinib y sunitinib respectivamente.
Un estudio de Costo-Efectividad de sorafenib (Hoyle M y col,2010) mostró que sorafenib en segunda
línea de tratamiento, desde la perspectiva del sistema nacional de salud del Reino Unido, no es costo
efectivo comparado con el mejor tratamiento de soporte.
Este año se publicó un metaanálisis (Iacovelli y col, 2016) con el objetivo de evaluar la eficacia y
seguridad de sorafenib en CCRm. Como resultado de la búsqueda obtuvieron 7 ECAs para valoración de
SLP y 5 para el análisis de SVG. Los ensayos incluían sorafenib como comparador en cualquier línea de
tratamiento y la población de interés eran pacientes con pronóstico bueno o intermedio (MSKCC). En
la comparación global de SLP, otros agentes fueron más efectivos que sorafenib. Otros agentes
también fueron más efectivos cuando evaluaron sorafenib en segunda o tercera línea y en ambos
grupos pronósticos. En la SVG no hubo diferencias en cuanto a la eficacia para la comparación en forma
global así como tampoco en los subgrupos analizados.
NICE evaluó sorafenib en el año 2009 en primera y segunda línea para CCRm. Sin recomendar
sorafenib en ambas instancias.
La guía NCCN recomienda el uso de sorafenib en primera y segunda línea de CCRm a células claras y
CCRm de histología a células no claras con categoría 2A.
La asociación europea de oncología médica recomienda, en su guía de práctica clínica versión 2016,
sorafenib en CCRm de células claras riesgo intermedio o bueno en primera línea con categoría II B,
en CCRm de células claras en segunda línea post citoquinas con categoría IA, en CCRm de células
claras en segunda línea post tto anti VEGF, en CCRm de histología diferente a células claras y en
CCRm de células claras y pobre riesgo en primera línea con categoría III B.
Reunion de consenso 2014: hubo acuerdo entre los expertos en que Sorafenib no constituye una opción de
tratamiento de segunda línea.
Durante la reunión de 2017 se acordó no recomendar esta terapia como opción de 2da linea.
RECOMENDACIÓN
No se recomienda sorafenib como segunda línea de tratamiento en pacientes ECOG 0-1 y diagnóstico
de CCRm a células claras con pronóstico bueno/intermedio. Otras opciones son más efectivas.
Recomendación: Fuerte (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: Alta
Riesgo de sesgo: No Serio. Un ECA fase 3 sin grandes limitaciones, abierto con ausencia de beneficio en SLP en
comparación con axitinib. Un metanálisis de aceptable calidad con beneficio de los agentes comparadores sobre sorafenib.
Un ECA doble ciego contra placebo con resultado positivo en SLP que permitió entrecruzamiento (TARGET). Un ensayo
abierto con inconsistencia entre resultado de SLP y SVG. Un estudio abierto en comparación con sunitinib negativo en SLP).
Inconsistencia: No serio
Imprecisión: No serio
Evidencia indirecta: No serio
56
3. INMUNOTERAPIA
NIVOLUMAB La tecnología: La unión de los ligandos de PD-1, PD-L1 y PD-L2, al receptor PD-1 hallado en las células
T inhibe la proliferación y la producción de citoquinas por parte de éstas células. En algunos tumores se
produce la sobrerregulación de los ligando de PD-1, y la señalización a través de esta vía puede
contribuir a la inhibición de la vigilancia inmunológica activa por parte de las células T a los tumores.
Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano, una inmunoglobulina G4 (IgG4), que se une al
receptor PD-1 y bloquea su interacción con PD-L1 y PD-L2, liberando la inhibición mediada por la vía de
PD-1 de la respuesta inmune, incluida la respuesta inmune antitumoral.
Análisis de la Evidencia:
ALEATORIZADOS FASE II- III Referencia Diseño Punto Final Periodo Ramas Resultados Motzer RJ y col64. Título Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. CheckMate025 Revista y año N Engl J Med. 2015
N: 821 Población: -Pacientes de 18 años o mayores, con confirmación histológica de CCR avanzado o metastásico, histología de células claras y enfermedad medible por RECIST, con uno o dos regímenes previos de terapia antiangiogénica. - No más de 3 regímenes previos de terapia sistémica y progresión de la enfermedad durante o después del último tratamiento y dentro de los 6 meses previos al enrolamiento. -Karnofsky≥ 70. C. de Exclusión: Metástasis en SNC, tratamiento previo con inhibidores de mTOR, o una condición que requiera glucocorticoides. Diseño: Estudio aleatorizado, abierto, de fase III, de nivolumab en comparación con everolimus. La aleatorización (1:1) se realizó por bloques de 4, estratificados de acuerdo a la región (USA, Canadá, Europa Oriental y el resto del
Primario: SVG Secundarios: TRO,SLP, asociación entre SVG y expresión tumoral de PD-L1, incidencia de EAs.
Reclutamiento: octubre 2012 a marzo 2014. Cierre de datos: junio 2015. Eventos 398 (70% de los requeridos para análisis final)
Experimental: (N=410) Nivolumab EV 3 mg/Kg infusión de 60 min cada 2 semanas. Control: (N=411) Everolimus oral dosis diaria de 10mg. La duración media del tratamiento fue de 5,5 meses rango, <0,1 a 29,6) con nivolumab y 3,7 meses (rango, 0,2 a 25,7) con everolimus. Un 26% de los pacientes tratados con everolimus tuvo al menos una reducción en la dosis, no se permitieron reducciones de dosis en la rama
SVG (meses) HR(muerte)=0,73; IC 98,5% :0,57-0,93; P=0.002. SVG Nivolumab=25,0 (21,8- NE) SVG Everolimus= 19,6 (17,6-23,1) NE: no estimable. TRO, n (%) Nivolumab: 103( 25) Everolimus:22 ( 5) OR=5,98; 95 CI=3,68-9,72; P<0,001. Tiempo medio hasta respuesta(meses): Nivolumab: 3,5 (1,4-24,8) Everolimus: 3,7 (1,5-11,2) Duración media de respuesta(meses): Nivolumab: 12 (0-27,6) Everolimus: 12 (0-22) SLP (meses) HR(muerte)=0,88; IC 95% :0,75-1,03; P=0.11. SVG Nivolumab=4,6 (3,7-5,4) SVG Everolimus= 4,4 (3,7-5,5) SVG según el nivel de expresión de PD-L1 (meses) Pacientes con expresión de PD-L1 ≥ 1%. SVG Nivolumab (N=94)=21,8 (16,5-28,1) SVG EverolimuS (N=87)=18,8 (11,9-19,9) Pacientes con expresión de PD-L1< 1%. SVG Nivolumab (N=276)=27,4 (21,4-NE) SVG EverolimuS (N=299)=21,2 (17,7-26,2) Incidencia de EAs Nivolumab: 319/406 (79%) Everolimus: 349/397 (88%) EAs más comunes Con nivolumab: fatiga (33%), náusea (14%), prurito (14%). Con everolimus: fatiga (34%), estomatitis (29%) y anemia (24%). EA grados 3 y 4 Ocurrieron en 76/406 pacientes tratados con
64
Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, George S, Hammers HJ, Srinivas S, Tykodi SS, Sosman JA, Procopio G, Plimack ER,
Castellano D, Choueiri TK, Gurney H, Donskov F, Bono P, Wagstaff J, Gauler TC, Ueda T, Tomita Y, Schutz FA, Kollmannsberger C, Larkin J, Ravaud A, Simon JS, Xu LA, Waxman IM, Sharma P; CheckMate 025 Investigators. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2015 Nov 5;373(19):1803-13. doi: 10.1056/NEJMoa1510665. Epub 2015 Sep 25 PMID: 26406148
57
mundo), grupo pronóstico MSKCC, y número de tratamientos previos antiangiogénicos para CCR avanzado (1 ó 2).
de nivolumab.
Nivolumab (19%) y en 145/397 pacientes (37%) tratados con Everolimus; los más comunes fueron fatiga (10 pacientes, 2%) con nivolumab y anemia (31 pacientes, 8%) con everolimus. EAs que llevaron a la interrupción de tratamiento Nivolumab: 31/406 (8%) Everolimus: 52/397 (13%). No se registraron muertes por efectos tóxicos de la droga en la rama nivolumab y se registraron 2 muertes en la rama everolimus (1 por shock séptico y 1 por isquemia intestinal aguda). Calidad de vida El cambio medio en el puntaje FKSI-DRS del grupo nivolumab incrementó en el tiempo y fue significativamente diferente que el cambio medio del grupo everolimus en cada punto de evaluación hasta la semana 104 (P<0,05)
Cella D, y col65, Título Quality of life in patients with advanced renal cell carcinoma given nivolumab versus everolimus in CheckMate 025: a randomised, open-label, phase 3 trial. Revista y año Lancet Oncol. 2016
Diseño descripto Checkmate 025 (Motzer y col, 2015) HRQoL puntos finales: FKSI-DRS*: cuestionario específico de la enfermedad. EQ-5D** un cuestionario de estado de salud general que consiste en un índice de utilidad y una escala visual análoga. *FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms): El cuestionario consiste en 9 preguntas de síntomas específicos que evalúan: falta de energía, dolor,pérdida de peso, dolor óseo, fatiga, disnea, tos, fiebre y hematuria. Cada síntoma es valorado en una escala que va de 0 a 4: donde, 0 = ''nada'' y 4 = ''mucho''. El análisis da como resultado un rango de valores de 0 a 36, dónde 36 indica ausencia de síntomas y 0 indica todos los peores síntomas. ** El índice de utilidad EQ-5D (European Quality of Life 5 dimensions) consiste en 5 dimensiones: movilidad, cuidado personal, actividades cotidianas, dolor/discomfort, y ansiedad/depresión. Los pacientes usan la escala análoga visual del EQ-5D para registrar su estado de salud auto-evaluado en una escala visual análoga vertical de 100 puntos, donde 0 representa el peor estado de salud imaginable y 100 representa el mejor estado de salud imaginable. El índice de utilidad EQ-5D va de 0 a 1.
-En la rama nivolumab, los pacientes presentaron una mejora en la HRQoL respecto del inicio, evaluado por FKSI-DRS desde la semana 20 a la 104. En la rama everolimus, los pacientes presentaron un deterioro respecto al valor HRQoL del inicio desde la semana 4 a la 32 y luego desde la semana 60 a la semana 64. - La diferencia media en el puntaje FKSI-DRS entre los grupos Nivolumab y Everolimus fue 1,6 (95% ci: 1,4-1,9; P<0,0001) con estadística descriptiva y 1,7 (1,2-2,1; P<0,0001) con el modelo de efectos mixtos y el análisis de mediciones repetidas. -En términos de FKSI-DRS, más pacientes tratados con nivolumab tuvieron una mejora clínicamente significativa de HRQoL que los tratados con everolimus (55% nivolumab vs 37% pacientes con everolimus; p <0,0001). -El tiempo medio de mejora de HRQoL fue menor en pacientes tratados con nivolumab (4,7 meses, 95% CI 3,7-7,5) que en los tratados con everolimus (media no alcanzada, NE-NE). -Tanto los valores del índice de utilidad EQ-5D como la escala análoga visual de EQ-5D, mejoraron con nivolumab desde el inicio a la semana 104 mientras que hubo deterioro en la rama everolimus. -En el análisis exploratorio de correlación entre los valores iniciales de HRQoL y SVG en el total de la población de estudio (n=705), se detectó una correlación positiva con FKSI-DRS (coeficiente de correlación 0,27; p<0,0001), índice de utilidad EQ-5D (0,24, p<0,0001) y la escala visual análoga EQ-5D (0,26, p< 0,0001).
EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS / EVALUACIONES ECONÓMICAS / GUÍAS
REFERENCIA CONCLUSIONES NCCN Working Group66 NCCN Guidelines version 2.2017 Kidney Cancer
Otros agentes como terapia subsiguiente para el carcinoma renal predominantemente de células claras Evidencia: CheckMate 025, ensayo fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto. En base a los resultados de este ensayo que demostraron una superioridad en SVG de nivolumab comparado con everolimus, el Panel de NCCN incluyó a Nivolumab como recomendación ‘’categoría 1, preferida’’ como opción
65
Cella D1, Grünwald V2, Nathan P3, Doan J4, Dastani H4, Taylor F5, Bennett B6, DeRosa M5, Berry S7, Broglio K7, Berghorn E4,
Motzer RJ8 Quality of life in patients with advanced renal cell carcinoma given nivolumab versus everolimus in CheckMate 025: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):994-1003. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30125-5. Epub 2016 Jun 6. PMID: 27283863 66
Disponible en :https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf
58
Revista y año NCCN.org National Comprehensive Cancer Network 2016
terapéutica subsiguiente. Debido a la ventaja de SVG de nivolumab sobre everolimus en este escenario de segunda línea, nivolumab es la opción preferida sobre everolimus. Otras terapias para carcinoma de células no claras. El panel NCCN añadió a nivolumab, cabozantinib y levantinib con everolimus como opciones de tratamiento para pacientes con carcinoma renal de células no claras ( categoría 2A).
Escudier y col67, Título Renal Cell Carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow up. Revista y año Annals of Oncology European Society for Medical Oncology 2016
Tratamiento de segunda línea El ensayo clínico de fase III que compara Nivolumab con Everolimus (Motzer et al. 2015) mostró una mejora significativa en la SVG y tasa de respuesta. Los pacientes pueden ser tratados luego de uno o dos ITKs, tanto con nivolumab como con la droga cabozantinib. Dado que la disponibilidad de estas drogas es limitada, se recomienda: si está disponible sólo nivolumab, se recomienda usarla [I, A] (escala de magnitud de beneficio clínico ESMO: puntaje=5); si ambas drogas están disponibles, se recomienda usar cualquiera de las dos [I, A]; si ninguna de estas drogas está disponible, puede usarse tanto everolimus [II, B] como axitinib [II, B]. La duración óptima del tratamiento continúa en discusión, así como el beneficio del tratamiento más allá de la progresión.
Tratamiento de tercera línea Luego de la segunda línea de tratamiento, se recomienda enrolamiento en ensayos clínicos cuando sea posible. Se presentan distintas situaciones en relación a nivolumab como tercera línea: -En pacientes ya tratados con dos ITKs, se recomienda nivolumab o cabozantinib [II, A]. Si ninguna de estas drogas está disponible, everolimus continúa siendo la opción estándar [II, B]. -En pacientes tratados con un ITK y cabozantinib, se recomienda nivolumab [V, A], y tanto everolimus como axitinib continúan siendo opciones aceptables [V, B]. -En pacientes tratados con una terapia blanco de VEGF y un inhibidor de mTOR, se recomienda sorafenib [II, B]. Asimismo, nivolumab o cabozantinib pueden ser recomendados en este escenario [V, A]. Finalmente, otro ITK o rechallenge con el mismo ITK, es una opción [IV, B].
Pan-Canadian Oncology Drug Review (pCODR) pCODR Expert Review Commitee (pERC) Recomendación Final para Nivolumab (Opdivo) para CCR avanzado o Matastásico 2016
Recomendación del pCODR Expert Review Comittee (pERC) El Comité recomienda el reembolso de nivolumab con la condición de que la costo-efectividad sea mejorada a un nivel aceptable. El reembolso debe ser para el tratamiento de pacientes con CCR avanzado o metastásico con progresión de la enfermedad luego de al menos una terapia sistémica previa y que presenten un buen estado funcional. El tratamiento debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o hasta toxicidad inaceptable. Esta recomendación está fundada en la evidencia de un beneficio clínico neto de nivolumab comparado con everolimus basado en una mejora significativa de la SVG y la TRO y una mejora significativa del perfil de seguridad. -El Comité concluyó que al precio presentado, nivolumab no es costo efectivo y resaltó que existe un potencial impacto presupuestario sustancial. Considerando el costo de nivolumab, el potencial de desaprovechamiento de la droga, la cuota de mercado de nivolumab, y la potencial larga duración del tratamiento, el comité concluyó que se requiere una reducción sustancial en el precio de la droga para mejorar la accesibilidad. -El informe resalta la necesidad de un enfoque unificado para definir Progresión de la enfermedad, teniendo en cuenta que el mecanismo de acción de los agentes inmunoterapéuticos puede conducir a una inflamación asociada a la respuesta inmunológica (pseudoprogresión) y a pesar de alcanzar el criterio de RECIST, no reflejar una verdadera progresión.
NICE Nivolumab for previously treated advanced renal cell carcinoma Technology appraisal guidance68 Publicado: 23 November 2016
Nivolumab está recomendado como una opcion para pacientes con CCRm previamente tratados, cuando la compañía fabricante provee el medicamento con el descuento acordado (esquema de acceso para pacientes). Basados en los resultados del ensayo Checkmate 025, nivolumab incrementa la SVG comparado con everolimus. La estimación de la SVG a largo plazo es incierta, ya que se reportaron datos inmaduros. Para el analisis de costo efectividad, se utilizo una comparación indirecta, asumiendo que everolimus y axitinib tienen eficacia similar (ensayo AXIS). La mayoría de los ICERs para nivolumab contra cualquier comparador estuvo debajo de £50,000 por QALY ganado, con descuentos confidenciales. En los escenarios donde se asume mayor beneficio en SVG a largo plazo reducen el ICER. Por lo cual puede ser considerado un tratamiento que cumple los criterios de fin de vida y el ICER se encuentra dentro del rango de una terapia costo efectiva.
CONCLUSIONES
Nivolumab:
67 B. Escudier, C. Porta, M. Schmidinger, N. Rioux-Leclercq, A. Bex, V. Khoo, V. Gruenvald and A. Horwich.Renal Cell
Carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines.Ann Oncol (2016) 27 (suppl 5): v58-v68.PMID:27664262 68
Disponible en www.nice.org.uk/guidance/ta417
59
Al momento de realizar esta revisión bibliográfica existe un único ensayo clínico aleatorizado (Motzer et
al. 2015) de fase III, internacional, multicéntrico y abierto que compara la eficacia y seguridad de
nivolumab vs. everolimus en pacientes con carcinoma renal avanzado de células claras que recibieron
tratamiento previo con 1 ó 2 regímenes de terapia antiangiogénica.
La SVG (punto final primario) fue mayor en la rama nivolumab comparada con la rama everolimus (25,0
vs. 19,6 meses, nivolumab vs everolimus; HR (muerte)=0,73; IC 98,5%: 0,57-0,93; P=0,002). Los datos
son inmaduros (70% de eventos requeridos para analisis final).
La mediana de SLP fue de 4,6 meses con nivolumab y de 4,4 meses con everolimus (HR=0,88 [IC 95%:
0,75-1,03]; P=0,11). En este sentido, se observó que las curvas de ambas ramas comienzan a separarse a
los 6 meses de inicio del tratamiento. Un análisis ad hoc de sensibilidad de aquellos pacientes que no
presentaron eventos de progresión o muerte a los 6 meses, halló medianas de SLP de 15,6 y 11,7 meses
en las ramas de nivolumab y everolimus, respectivamente (HR=0,64; 95% IC 0,47 a 0,88).
La TRO fue mayor con nivolumab que con everolimus (25% vs. 5%; OR=5.98 [IC 95%:3,68-9,72];
P<0,001).
Los eventos adversos de grados 3 y 4 ocurrieron en un 19% de los pacientes tratados con nivolumab y
en un 37% de los tratados con everolimus, el más común de éstos con nivolumab fue fatiga (2% de los
pacientes) y el más común con everolimus fue anemia (8% de los pacientes). Se observó beneficio con
la terapia con nivolumab independientemente de la expresión de PD-L1 tumoral.
Asimismo, nivolumab se asoció con una mejora en la calidad de vida de los pacientes en relación al
estado de salud comparado con everolimus, con un tiempo medio de mejora menor que en pacientes
tratados con everolimus: 4,7 (3,7-7,5) meses vs. media no alcanzada (NE-NE), nivolumab vs everolimus
(Cella et al. 2016).
Es importante destacar que al momento de la elaboración de ésta guía, no existen ensayos clínicos que
comparen eficacia y seguridad de nivolumab con axitinib.
La guía de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) de 2016 (versión 2.2017) para cáncer de
riñón, incluyó a Nivolumab como recomendación ‘’categoría 1, preferida’’ como opción terapéutica
subsiguiente en pacientes que han sido tratados previamente. Debido a la ventaja de SVG de
nivolumab sobre everolimus en este escenario de segunda línea, nivolumab es la opción preferida sobre
everolimus.
La guía de la European Society for Medical Oncology (ESMO) del año 2016 (Escudier et al. 2016)
recomienda a Nivolumab como tratamiento estándar de segunda línea (II,A) luego de tratamiento con
ITKs, permaneciendo en discusión la duración óptima del tratamiento y su beneficio más allá de la
progresión. Asimismo, se recomienda nivolumab como tratamiento de tercera línea en pacientes
previamente tratados o bien: con dos ITKs (II,A), con un ITK y cabozantinib (V, A), o con una terapia
blanco de VEGF y un inhibidor de mTOR (V,A).
Por otra parte, se halló una evaluación económica del Comité de Revisión Experto del Pan-Canadian
Oncology Drug Review (pCODR). El informe concluye que al precio presentado, nivolumab no es costo
efectivo y resaltó que existe un potencial impacto presupuestario sustancial. Considerando el costo de
nivolumab, el potencial de desaprovechamiento de la droga, la cuota de mercado de nivolumab, y la
potencial larga duración del tratamiento, el comité concluyó que se requiere una reducción sustancial
en el precio de la droga para mejorar la accesibilidad.
De acuerdo a la revisión de NICE, Nivolumab está recomendado como una opción para pacientes con
CCRm previamente tratados, cuando la compañía fabricante provee el medicamento con el descuento
60
acordado (esquema de acceso para pacientes). La mayoría de los ICERs para nivolumab contra
cualquier comparador estuvo debajo de £50,000 por QALY ganado, con descuentos confidenciales. Por
lo cual puede ser considerado un tratamiento que cumple los criterios de fin de vida y el ICER se
encuentra dentro del rango de una terapia costo efectiva.
RECOMENDACIÓN Se sugiere tratamiento con nivolumab en pacientes con cáncer renal avanzado de células claras que
progresaron a terapia antiangiogénica (al menos una línea, y no mas de 3 lineas de tratamiento), con
enfermedad evaluable, y PS menor a 2.
Recomendación: Condicional (ver TABLA 1 Implicancias)
Calidad de evidencia: alta. Resultados provenientes de un ECA fase III sin grandes
limitaciones, abierto con beneficio en SVG comparado con everolimus, con análisis de
datos inmaduros.
Riesgo de sesgo: No Serio Inconsistencia: No serio Imprecisión: No serio Evidencia indirecta: No serio
61
Algoritmo Propuesto
*Las opciones terapéuticas de 2da linea (Axitinib, Everolimus, Nivolumab), tienen el mismo nivel de recomendación (Condicional), basados en una calidad alta de evidencia. La elección del tratamiento de 2da linea debe ser de acuerdo al perfil de toxicidad, características del paciente, performance status y comorbilidades.
Se debe ofrecer a los pacientes la mejor terapia de soporte disponible en el transcurso de la enfermedad.
En el caso de presentar enfermedad metastásica de sitio único, se debe plantear en ateneo multidisciplinario la posibilidad de metastasectomia en pacientes nefrectomizados.
62
GLOSARIO
ACV: Accidente Cerebro Vascular, c/21d: cada 21 días lo que equivale decir cada 3 semanas,
CTCAE: Common Toxicity Criteria Adverse Events, del NCI (National Cancer Institute) Criterios Comunes de
Toxicidad de Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer Americano,
DX: diagnóstico
EA: Eventos Adversos
EAS: Evento adverso serio,
ECA: Ensayo Clínico Aleatorizado, por sus siglas en inglés RCT (randomized controlled trials)
EBRT: Radioterapia externa (External Beam Radio Therapy)
EV: endovenoso
ES: Estadísticamente significativo
FAL: Fosfatasa Alcalina sérica
FEVI: Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo
FP: Falso Positivo
FX: fracturas
GI: Gastrointestinal
GPT: Aspartato aminotransferasa
HTA: Hipertensión Arterial
IAM: Infarto Agudo de Miocardio
IC 95%: intervalo de confianza 95%
ICC: Insuficiencia Cardíaca congestiva
ICER: incremental cost effectiveness ratio, tasa comparative incremantel de costo-efectividad, Definida por NICE
en 50,000 libras
ILE: Intervalo libre de enfermedad, tiempo transcurrido desde el tratamiento primario de la enfermedad (cirugía y
tratamiento adyuvante) hasta la recaída,
ILP: Intervalo libre de progresión, Tiempo transcurrido desde obtención de respuesta con el tratamiento instituido
en la enfermedad avanzada o recurrente hasta la progresión de enfermedad,
ITT: Análisis por intención de tratar
MTS: metástasico
N: número de pacientes,
NICE: National Institute for Clinical Excellence
NNT: número de pacientes necesarios a tratar para prevenir un evento,
ORR: Overall Response Rate = Tasa Global de Respuesta
PE: Progresión de Enfermedad
pRC: respuesta completa patológica
pRP: respuesta parcial patológica
PS: Perfomance Status; Estado Funcional, Ver ECOG
QALY: quality-adjusted life-year, Años de vida ganados ajustados por calidad de vida
QT: Quimioterapia
RC: Respuesta Completa
RP: Respuesta Parcial
RR: riesgo relativo
SCR: screening o tamizaje
63
SV: sobrevida
SVG: Sobrevida global
SLP: Sobrevida libre de progresión
TEM: tasa estimada media
TTP: Tiempo a la progresión de enfermedad (time to progression)
Tasa de beneficio clínico: RC + RP + EE ≥ 6 meses)
TRO: Tasa de Respuesta Objetiva (RC + RP), equivalente a ORR: Overal Response Rate
VEGF: Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF por su sigla en inglés: Vascular Endothelial Growth Factor)
VEGFR: Receptor del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGFR por su sigla en inglés: Vascular Endothelial
Growth Factor)
VVP: Valor Predictivo Positivo
64
ANEXOS
BUSQUEDA BIBLIOGRAFICA
TERMINOS MESH
Bevacizumab: ("bevacizumab"[Supplementary Concept] OR "bevacizumab"[All Fields]) AND ("carcinoma, renal cell"[MeSH Terms] OR ("carcinoma"[All Fields] AND "renal"[All Fields] AND "cell"[All Fields]) OR "renal cell carcinoma"[All Fields] OR ("renal"[All Fields] AND "cell"[All Fields] AND "carcinoma"[All Fields])) AND (("AND "humans"[MeSH Terms])
Sunitinib: ("kidney neoplasms"[MeSH Terms] OR ("kidney"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "kidney neoplasms"[All Fields] OR ("renal"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "renal cancer"[All Fields]) AND ("sunitinib"[Supplementary Concept] OR "sunitinib"[All Fields]))
Pazopanib:("pazopanib"[Supplementary Concept] OR "pazopanib"[All Fields]) AND ("kidney neoplasms"[MeSH Terms] OR ("kidney"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "kidney neoplasms"[All Fields] OR ("renal"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "renal cancer"[All Fields]))
Temsirolimus: ("temsirolimus"[Supplementary Concept] OR "temsirolimus"[All Fields]) AND advanced[All Fields] AND ("carcinoma, renal cell"[MeSH Terms] OR ("carcinoma"[All Fields] AND "renal"[All Fields] AND "cell"[All Fields]) OR "renal cell carcinoma"[All Fields] OR ("renal"[All Fields] AND "cell"[All Fields] AND "carcinoma"[All Fields]))) AND
Everolimus: (("everolimus"[Supplementary Concept] OR "everolimus"[All Fields]) AND ("secondary"[Subheading] OR "secondary"[All Fields] OR "metastatic"[All Fields]) AND ("carcinoma, renal cell"[MeSH Terms] OR ("carcinoma"[All Fields] AND "renal"[All Fields] AND "cell"[All Fields]) OR "renal cell carcinoma"[All Fields] OR ("renal"[All Fields] AND "cell"[All Fields] AND "carcinoma"[All Fields])))
Sorafenib: ((("kidney neoplasms"[MeSH Terms] OR ("kidney"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "kidney neoplasms"[All Fields] OR ("kidney"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "kidney cancer"[All Fields]) OR ("kidney neoplasms"[MeSH Terms] OR ("kidney"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "kidney neoplasms"[All Fields] OR ("renal"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "renal cancer"[All Fields])) AND ("sorafenib"[Supplementary Concept] OR "sorafenib"[All Fields])) AND
Axitinib: ("axitinib"[Supplementary Concept] OR "axitinib"[All Fields]) AND ("kidney neoplasms"[MeSH Terms] OR ("kidney"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "kidney neoplasms"[All Fields] OR ("renal"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "renal cancer"[All Fields]) AND ("2014/01/01"[PDAT] : "
Nivolumab: ("nivolumab"[Supplementary Concept] OR "nivolumab"[All Fields]) AND ADVANCED[All Fields] AND ("carcinoma, renal cell"[MeSH Terms] OR ("carcinoma"[All Fields] AND "renal"[All Fields] AND "cell"[All Fields]) OR "renal cell carcinoma"[All Fields] OR ("renal"[All Fields] AND "cell"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "renal cell cancer"[All Fields]).
65
SUNITINIB
PAZOPANIB
66
SORAFENIB
AXITINIB
67
BEVACIZUMAB
EVEROLIMUS
68
NIVOLUMAB
TEMSIROLIMUS
69
Escalas de Medición Actividad de la Enfermedad
Cuadro 1: Escala de Karnosfsky13
Escala Karnofsky
Definición
100 Normal; sin molestias; sin evidencia de síntomas debidos a la enfermedad
90 Capaz de llevar a cabo una vida normal; mínimos signos o síntomas de la enfermedad
80 Actividad normal con esfuerzo; algunos signos o síntomas de la enfermedad
70 Autocuidado; incapaz de llevar una vida normal o trabajo activo
60 Requiere asistencia ocasional, pero es capaz de llevar adelante la mayoría de los cuidados personales
50 Requiere considerable asistencia y frecuentes cuidados médicos
40 Incapacitado; requiere especial cuidado y asistencia
30 Severamente incapacitado; indicación de hospitalización, aunque la muerte no es inminente
20 Muy enfermo; la hospitalización es necesaria; requerimiento de soporte activo
10 Moribundo
0 Muerto
Cuadro 2: Performance status (PS) según Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG)14
ECOG Grados
(PS)
Definición
0 Actividad normal, capaz de llevar adelante toda la actividad previa a la enfermedad con casi nula restricción (KS 90-100)
1 Restringido en la actividad física extenuante pero ambulatorio y capaz de llevar a cabo trabajos de carácter ligero o sedentario (KS 70-80)
2 Ambulatorio y capaz de todos los auto-cuidados, pero incapaz de llevar a cabo cualquier actividad de trabajo, Fuera de la cama > 50% (KS 50-60)
3 Capaz de autocuidado limitado, confinado a la cama o de una silla > 50% de las horas del día (KS 30 - 40)
4 Completamente incapacitado, no puede llevar a cabo cualquier auto-cuidado, totalmente confinado a la cama o de una silla de ruedas (KS 10-20)
Cuadro 3: Comparación de PS ECOG y Karnofsky15
ECOG Karnofsky
0 100
1 80-90
2 60-70
3 40-50
4 20-30
RECIST 16 Método estándar que se usa para medir el modo en que un paciente con cáncer responde al tratamiento, Permite determinar si los tumores se reducen, permanecen igual o se agrandan, Para poder usar RECIST, debe haber por lo menos un tumor que se pueda medir mediante radiografías, exploraciones por TC o exploraciones por IRM, Los tipos de respuesta que un paciente puede tener son:
70
respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP) enfermedad que avanza (EA) y enfermedad estable (EE), También se llaman Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos,
Cuadro 4, Respuesta total de todas las posibles combinaciones de respuesta al
tumor en lesiones blanco y no blanco, con y sin nuevas lesiones
Lesiones blanco Lesiones no blanco Nuevas lesiones
Respuesta total
Respuesta completa Respuesta completa No Respuesta completa
Respuesta completa Respuesta incompleta/ enfermedad en progresión
No Respuesta parcial
Respuesta parcial No hay progresión de enfermedad No Respuesta parcial
Enfermedad estable No hay progresión de enfermedad No Enfermedad estable
Enfermedad en progresión
Cualquiera Si/No Progresión de enfermedad
Cualquiera Progresión de enfermedad Si/No Progresión de enfermedad
Cualquiera Cualquiera Si Progresión de enfermedad
Del inglés, Charlson Comorbidity Index (CCI) es un sistema de evaluación de la esperanza de vida a los diez años, dependiendo de la edad en que se evalúa, y de las comorbilidades del sujeto, Además de la edad, consta de 19 ítems, que si están presentes, se ha comprobado que influyen de una forma concreta en la esperanza de vida del sujeto, Inicialmente adaptado para evaluar la sobrevida al año, se adaptó finalmente en su forma definitiva para sobrevida a los 10 años, Se ha utilizado para otros muchos propósitos, entre ellos al cálculo de costos a causa del padecimiento de alguna enfermedad crónica en enfermos de Atención Primaria,
17 18
CATC AE19
Grado Características Tratamiento
Grado 1- Evento adverso leve, Paciente asintomático o con síntomas leves, Observación
Grado 2- Evento adverso moderado, Paciente con síntomas moderados,
Limitaciones instrumentales de la vida
diaria,
Mínimo, Local o no invasivo,
Grado 3- Evento adverso severo, Paciente con síntomas severos, Limitaciones
instrumentales de la vida diaria,
Internación
Grado 4- Evento adverso con riesgo de
muerte o de discapacidad,
Paciente con riego de muerte o de
discapacidad por evento adverso,
Internación urgente,
Grado 5- Muerte asociada con un
evento adverso,
Muerte producida por evento adverso,
Escalas de valoración de la literatura según tipo de estudio:
1) Metanálisis y Revisiones sistemáticas: Se utiliza las listas de verificación de apreciación crítica de
los MA y RS de SIGN 50,20
2) Ensayos clínicos
La valoración del diseño y ejecución del estudio (evaluación del riesgo de sesgo) la realizamos según
GRADE21
teniendo en cuenta los siguientes puntos: A- Método de generación de la secuencia de
aleatorización inapropiado; B- Ausencia de ocultamiento de la secuencia de aleatorización; C-
71
Enmascaramiento inadecuado de las intervenciones; D- Pérdida importante de seguimiento; E-
Ausencia de análisis por intención de tratar; F- Descripción selectiva de desenlaces de interés,
3) Guías de Prácticas clínicas
El AGREE II es una herramienta genérica diseñada principalmente para ayudar a productores y usuarios
de guías de práctica clínica, en la evaluación de la calidad metodológica de éstas22
, Evalúa tanto la
calidad de la información aportada en el documento como la calidad de algunos aspectos de las
recomendaciones, Ofrece una valoración de la validez de una guía, es decir, la probabilidad de que la
guía logre los resultados esperados,
No valora el impacto de una guía sobre los resultados en los pacientes, El instrumento comprende 23
ítems agrupados en 6 dominios Cada dominio intenta abarcar una dimensión diferenciada de la calidad
de la guía
Alcance y Objetivo (ítems 1-3) se refiere al propósito general de la guía, a las preguntas clínicas específicas y a la
población diana de pacientes.
Participación de los implicados (ítems 4-7) se refiere al grado en el que la guía representa los puntos de vista de los
usuarios a los que está destinada.
Rigor en la elaboración (ítems 8-14) hace referencia al proceso utilizado para reunir y sintetizar la evidencia, los
métodos para formular las recomendaciones y para actualizarlas.
Claridad y presentación (ítems 15-18) se ocupa del lenguaje y del formato de la guía.
Aplicabilidad (ítems 19-21) hace referencia a las posibles implicaciones de la aplicación de la guía en aspectos
organizativos, de comportamiento y de costes.
Independencia editorial (ítems 22-23) tiene que ver con la independencia de las recomendaciones y el
reconocimiento de los posibles conflictos de intereses por parte del grupo de desarrollo de la guía.
72
BIBLIOGRAFÍA 1 Michael B Atkins, Toni K Choueiri. Epidemiology, pathology, and pathogenesis of renal cell carcinoma.2016
UpToDate, Inc. Topic 2982 Version 40.0.
2 NCCN Clinical Practice in Oncology. Version 2.2016. Disponible en:
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp 3 Skinner DG, Colvin RB, Vermillion CD, et al. Diagnosis and management of renal cell carcinoma. A clinical and
pathologic study of 309 cases. Cancer 1971; 28:1165.
4 Gudbjartsson T, Thoroddsen A, Petursdottir V, et al. Effect of incidental detection for survival of patients with
renal cell carcinoma: results of population-based study of 701 patients. Urology 2005; 66:1186
5 Michael B Atkins. Clinical manifestations, evaluation, and staging of renal cell carcinoma. 2016 UpToDate, Inc.
Topic 2983 Version 16.0.
6 DeKernion JB. Real numbers. In: Campbell's Urology, Walsh PC, Gittes RF, Perlmutter AD (Eds), WB
Saunders, Philadelphia 1986. p.1294. 7 SEER Stat Fact Sheets: Kidney and Renal Pelvis http://seer.cancer.gov/statfacts/html/kidrp.html.
http://seer.cancer.gov/statfacts/html/kidrp.html. Acceso: 21/03/16. 8 Michael B Atkins. Overview of the treatment of renal cell carcinoma. 2016 UpToDate, Inc. Topic 15719 Version
24.0.
9 Globocan 2012. IARC. http://globocan.iarc.fr/Pages/summary_table_pop_sel.aspx . Acceso: 28/03/16
10
Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J, Berg W, Amsterdam A, Ferrara J. Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J ClinOncol. 1999 Aug;17(8):2530-40. PMID: 10561319 11
Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, Russo P, Mazumdar M. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2002 Jan 1;20(1):289-96. PMID: 11773181 12
Heng DY, Xie W, Regan MM, Warren MA, Golshayan AR, Sahi C, Eigl BJ, Ruether JD, Cheng T, North S, Venner P, Knox JJ, Chi KN, Kollmannsberger C, McDermott DF, Oh WK, Atkins MB, Bukowski RM, Rini BI, Choueiri TK. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study. J ClinOncol. 2009 Dec 1;27(34):5794-9. doi: 10.1200/JCO.2008.21.4809. PMID: 19826129 13
Yates JW, Chalmer B, McKegney FP. Evaluation of patients with advanced cancer using the Karnofsky performance status. Cancer. 1980 Apr 15;45(8):2220-4. PMID: 7370963
14
Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 5 (6): 649–55 PMID: 7165009 15
Buccheri G, Ferrigno D, Tamburini M. Karnofsky and ECOG performance status scoring in lung cancer: a prospective, longitudinal study of 536 patients from a single institution. Eur J Cancer. 1996 Jun;32A(7):1135-41. PMID: 8758243 16
Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J, Arbuck S, Gwyther S, Mooney M, Rubinstein L, Shankar L, Dodd L, Kaplan R, Lacombe D, Verweij J. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J NatlCancerInst 2000 Feb2;92(3):205-16. PMID: 19097774 17
Charlson ME, Pompei P, Ales KL, MacKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chronic Dis 1987; 40(5): 373-383. PMID: 3558716
73
18
Charlson ME, Charlson RE, Paterson JC, et al.: The Charlson comorbidity index is adapted to predict costs of chronic disease in primare care patients. J ClinEpidemiol 2008; 61(12): 1234-1240. PMID: 18619805
19 Disponible en: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_8.5x11.pdf
20 SIGN 50. A guideline developer´s handbook.2013. Disponible en:
http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/50/annexc.html [ Agosto 2013]
21 Guyatt, Gordon H. et al. GRADE guidelines: 4. Rating the quality of evidence—study limitations (risk of bias)
Journal of Clinical Epidemiology , Volume 64 , Issue 4 , 407 – 415
22 The AGREE Collaboration. AGREE Instrument Spanish version, www.agreecollaboration.org
Instituto Nacional del Cáncer
Av. Julio A. Roca 781 10º pisoCiudad Autónoma de Buenos Aires
www.salud.gob.ar/inc
INC responde:0800 333 3586
