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Societat Catalana de Malalties Infeccioses i Microbiologia Clínica 22 d´abril 2010. Clostridium difficile”. Patogen emergent. Canvis en la virulència i resistència antibiòtica de C. difficile. Rosa Bartolomé H. Vall d´Hebron. Barcelona.

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Societat Catalana de Malalties Infeccioses i Microbiologia Clínica22 d´abril 2010.

“Clostridium difficile”. Patogen emergent.

Canvis en la virulència i resistència antibiòtica de C. difficile.

Rosa BartoloméH. Vall d´Hebron. Barcelona.

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Patogenia de Clostridium difficile:

Toxina A (gen tcdA) enterotoxina de 308 KDa.

Toxina B (gen tcdB) citotoxina de 270 Kda.

Cepas TcdA+ y TcdB+ (90%).Cepas TcdA- y TcdB+ (10%).

Mutación gen tcdC (delección): Factor de virulencia

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Homología entre las dos toxinas de 63%.Una cadena proteica con tres regiones funcionales.

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Patogenia de Clostridium difficile:

Toxina binaria: - Componente enzimático (gen cdtA).- Componente de unión (gen cdtB)

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METODOS DE TIPADO MOLECULAR DE Clostridium difficile

- Toxinotipado: Amplificación de los fragmentos B1 y A3 de la región PaLoc.Rupnik y cols. FEMS Microbiol Lett 1997; 148.Rupnik y cols. J Clin Microbiol 1998; 36.

- PCR ribotipado: Amplificación de la región intergénica entre 16S y 23S del rRNA.Stubbs y cols. J Clin Microbiol 1999; 37.

- REA: Análisis del ADN mediante endonucleasas de restricción. Kuijper y cols. J Clin Microbiol1987; 751.Clabots y cols. J Clin Microbio 1993; 1870.

- PFGE: Análisis del ADN mediante macrorestricción. Electroforesis en campo pulsado.Fawley y cols. J Clin Microbiol 2002; 40.

- MLVA (Multilocus Variable – Number Tandem – Repeat Analysis).van den Berg y cols. J Clin Microbiol 2007; 45.

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CEPA HIPERVIRULENTA DE Clostridium difficile

Estados Unidos(6 estados)

1990: 30-40/100,000

2001: 50/100,0002005: 84/100,000 Aumento de casos graves

Quebec, Canada 1991-2002: 22-25/100,000

2003: 92/100,000Aumento de casos gravesCausa de muerte: 117/1703 (6.9%)

Europa A partir de 2005: 16 países Aumento de casos graves

Casos esporadicos y brotes intrahospitalarios con casos graves.Casos de CA-CDAD en individuos sanos.

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CEPA HIPERVIRULENTA DE Clostridium difficile

- Ribotipo: 027.- Toxinotipo III. - Productora de grandes cantidades de toxinas A y B.- Delección del gen tcdC de 18 pb en posición 117.- Productora de toxina binaria.- REA: Grupo BI.- PFGE: Tipo NAP 1.- Cepa resistente a fluoroquinolonas.

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CEPA HIPERVIRULENTA 027 DE Clostridium difficile

País Año Hospitales +/Nº hospitales investigados

Cepas +/Nº cepasinvestigadas

Austria 2006 1/43 (2%) 1/1004 (<1%)

Belgica 2007 32/74 (43%) 158/896 (18%)Dinamarca Nov 2006-

Ene 20083/6 (50%) 13/44 (30%)

Finlandia Oct 2007-Abr 2008

4/9 (44%) 131/268 (49%)

Francia Ene 2006-Dic 2007

64/214 (30%) 337/1227 (27%)

Luxemburgo 2006-2008 10/10 (100%) 96/368 (26%)Holanda 2005-2007 35/70 (50%) 285/1553 (18%)Suiza 2005-2008 3/10 (30%) 26/250 (10%)Inglaterra 2006-2007 110/145 (76%) 879/2084 (42%)España Ene – Jun

2007Madrid

2 pacientes-

10 países 2006-2008 47% (2%-100%) 24% (1%-49%)

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Año 2009

Holanda.Feb 2005 – Feb 2008N=1687

ribotipo 027: 17% 27% a 1%ribotipo 014: 10% ribotipo 078:9% 3% a 13%ribotipo 001: 2%

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Clostridium difficileCepa ribotipo: 078, toxinotipo: V, PFGE: NAP 7 / NAP 8

20032006

Hospital Goettingen (Alemania) 7%7.5%

2005 (2 meses) 17 hospitales. Holanda 5/67 (7.5%)

2006 Hospital 982 camas. Amersfoort 3/105 (4%)

2007 Hospital 1004 camas. Zwolle 5/47 (11%)2006 (jul-dic)2007 (jul-dic)

Francia 8/246 (3%)16/144 (11%)

2005 (2 meses) 14 paises de Europa 9/322 (3%)2004-200520072008

Canada8/1785 (0.5%)

5/638 (1%)6/371 (2%)

2003 - 2008 4.5% (2% - 11%)

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Keel y cols. J Clin Microbiol. 2007; 45; 1963

- Ribotipo: 078.-Toxinotipo V- PFGE: NAP 7 / NAP8.- Productora de toxina binaria.- Productora de grandes cantidades de toxinas A y B.- Delección del gen tcdC de 39 pb en posición 184.

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Servicio de Referencia de C. difficile.Escocia. Nov 2007-Agost 2008. Cepas: 530

Comparación entre las cepas de C. difficile hipervirulentas. Ribotipos 027, 078 y otros.

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Comparación entre las cepas de C. difficile hipervirulentas. Ribotipos 027, 078 y otros.

Feb 2005 – Feb 2008. 1687 pacientes con ICD. Laboratorio Referencia de Leiden. Holanda. Goorhuis A y cols. CID 2008; 47: 1162

Ribotipo 078 Ribotipo 027 Otros

Feb 2005 – Feb 2008 3% a 13% 27% a 1%

Edad (años)0-6465-79≥ 80

32%38%30%

22%41%37%

36%34%29%

Lugar de transmisiónI. comunitariaI. hospitalaria

17%72%

7%93%

16%78%

Enfermedades de base 92% 90% 92%Tratamiento antibiótico

Aminoglicosidos 18% 5% 11%Diarrea grave 39% 40% 28%Curso complicado 10% 18% 11%Infecciones recurrentes 16% 31% 19%Mortalidad atribuible 4% 4% 1%

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RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO ANTIBIOTICO DE LA

INFECCION POR C. DIFFICILE (ESCMID Bauer y cols. CMI 2009).

Colitis no grave: metronidazol 500 mg vía oral durante 10 días.

Colitis grave: vancomicina 125 mg vía oral durante 10 días.

Si no es posible la vía oral:

Colitis no grave: metronidazol 500 mg vía intravenosa durante 10 días.

Colitis grave: metronidazol 500 mg vía intravenosa durante 10 días+

vancomicina intracolonica 500 mg en 100 mL de SFS cada 4-12 horasy / o

vancomicina 500 mg a través de sonda nasogástrica.

Tratamiento de las recaídas: Rifampicina

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METRONIDAZOL (≤8-16-≥32)Actúa a nivel de la cadena de ADN de los microorganismos anaerobios.Mecanismos de resistencia:

‐ Reducción de la actividad de la nitroreductasa.‐ Disminución de la actividad piruvato – ferredoxin oxido – reductasa.‐Menor incorporación de metronidazol

Autor Periodo de tiempo Nº de cepas Resistencia (%)

Barbut y cols. FranciaAAC. 1999; 43: 2607 1991 y 1997 198 3.0

Wong y cols. Hong KongDMID. 1999

6 meses(Sep 1996‐Feb 1997) 100 1.0

Bishara y cols. IsraelDMID. 2006

4 mesesNov 2003‐May 2004 49 2.0

Hecht y cols. EUAAC. 2007; 51: 2716 1983 a 2004 110 0.0

Peláez y cols. EspañaAAC. 2002

8 años (1993 ‐ 2000) 415 6.3

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GLUCOPEPTIDOS (≤2-4-≥8)

Autor Periodo de tiempo Nº de cepas Resistencia (%)

Peláez y cols.Madrid.AAC .2002

8 años1993 – 2000 415

3.1(CMI: 8‐16µg / ml)

Drummond y cols.Edimburgo.JMM. 2003

18 mesesJul 1999‐ Dic 2002 186

2.7 (intermedia) (CMI: 4µg / ml)

Bishara y cols. Israel.DMID. 2006

6 mesesNov 2003‐May 2004 49 0.0

(CMI: 0.016‐1.5 µg / ml)

Hecht y cols.U.S.AAC 2007

1983 a 2004 1100.9 (intermedia)

(CMI: 0.06‐4 µg / ml)

Vancomicina y teicoplanina.Acción bactericida por inhibición de la síntesis del peptidoglicano.

Mecanismo de resistencia en C. difficile desconocido.

Teicoplanina: Una dilución más activa frente a C. difficile que vancomicina.

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RIFAMPICINA (≤1-2-≥4)

Inhibición de la ARN polimerasa de las bacterias grampositivas.

No se utiliza para el tratamiento de la infección por C. difficile.- Rifaximina: Tratamiento de los episodios recurrentes.- Rifalazilo

Autor Periodo de tiempo

Nº de cepas Resistencia (%)

Hecht y cols.U.S.AAC 2007

1983 a 2004 110Rifalazilo 2.7 (CMI >256 µg / ml)Rifaximina 2.7 (CMI >256 µg / ml)  

Bishara y cols. Israel.DMID. 2006

6 mesesNov 2003‐May 2004

49 Rifampicina 2.04 (CMI >32 µg / ml)

Jiang y cols.Houston, Texas.J Clin Pathol 2010

Agost 2006‐Dic 2007

359Rifampicina 8 (CMI ≥32 µg / ml)Rifaximina 2 (CMI ≥32 µg / ml) 

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SENSIBILIDAD ANTIBIOTICA DE C. DIFFICILE

Antibiotico CMI (µg / ml)  % ResistenciaN=49*078

% ResistenciaN=19**078

% ResistenciaN=349***Varios

Ciprofloxacino(≤2‐4‐≥8)

≥4 94 ‐ ‐

Moxifloxacino(≤2‐4‐≥8)

≥4 12 26 37

Eritromicina(≤2‐4‐≥8)

≥4 78 ‐ 44

Clindamicina(≤2‐4‐≥8)

≥4 43 65 46

*Goorhuis y cols. CID 2008. ** No resistencias a Metronidazol ni Vancomicina.Emerging Infectious Diseases 2010; 16: 678-681

*** Barbut y cols. Clin Microbiol Infect 2007.

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SENSIBILIDAD DE C. DIFFICILE FRENTE A OTROS ANTIBIOTICOS

CMI (µg / ml)

Antibiotico Rango CMI50 CMI90

Tigeciclina 0.06‐1.0 0.125 0.25

Doripenem 0.5‐4.0 1.0 2.0

Meropenem(≤4‐8‐≥16)

1.0‐4.0 2.0 2.0

Nº de cepas: 110

Hecht y cols. AAC 2007.

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SENSIBILIDAD DE C. DIFFICILE FRENTE A VARIOS ANTIBIOTICOS EN BARCELONA

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SENSIBILIDAD DE C. DIFFICILE FRENTE A VARIOS ANTIBIOTICOS

Hospital Vall d´Hebron(N= 50)

Hospital Sant Pau (N=62)

Antibiótico S (%) I (%) R (%) R (%)

Amoxicilina‐ac. clavulánico

(≤4/2) 100  0 0 0

Eritromicina (≤2) 70 0 (≥8) 30  40

Clindamicina (≤2) 64   16 (≥8) 20 34

Vancomicina (≤2) 100 0 (≥8) 0 0

Metronidazol (≤8) 100 0 (≥32) 0 0

Rifampicina (≤1) 84 0 (≥4) 16  ‐

Tigeciclina 100 0 0 ‐

Ciprofloxacino (≤2) 2 8 (≥8) 90 ‐

Moxifloxacino (≤2) 68  2 (≥8) 30 45

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CONCLUSIONES

- Siguen apareciendo cepas de C. difficile hipervirulentas con casos clínicos graves y mortalidad relacionada.

- No correlación geográfica de estas cepas, aparecen en muchos y diversos países.

- Aparición de brotes y casos comunitarios esporádicos.

- Buena sensibilidad de C. difficile frente a Metronidazol y Vancomicina.

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