Clasificación de los tumores del SNC, patrones genéticos y moleculares.

José Ramón Ramírez García

Anatomía Patológica

Hospital Universitario La Zarzuela

OMS Grado IV: Tumores de rápido crecimiento con alta tasa mitótica, pudiendo presentar vasos de neoformación y áreas de necrosis.

1979 CELULA DE ORIGENAstrocitoOligodendrocitoMeningeetc

ESTRATIFICACION

Tumores circunscritos, de lento crecimiento y bajo potencial de conversión a un tumor de mayor malignidad.

Tumores de borde difuso, lento crecimiento y, algunos, con tendencia a progresar a tumores de mayor malignidad.

OMS Grado III: Tumores infiltrantes con células atípicas o anaplásicas y mayor número de mitosis.

GRADO I

GRADO II

GRADO III

GRADO IV

GRADO III y IV tratamiento de carácteroncológico como radioterapia y quimioterapia.

19792007

CELULA DE ORIGEN

ESTRATIFICACION

IMPLICACION TERAPEUTICAGRADO I: circunscritas o de borde neto

GRADO II, III y IV: borde difuso. Exéresis suele ser incompleta. Seguimiento Radiológico

Exéresis en su totalidad a través de la neurocirugía;

Genotipificación a gran escala de los gliomas difusos (grados II, III y IV)

2015Demostraron que los gliomas difusos del adulto GRADO II y III pueden dividirse en subgrupos moleculares

mutación de IDH codeleción1p/19q

N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2499-508. Glioma Groups Based on 1p/19q, IDH, and TERT Promoter Mutations in Tumors.

Mutación de IDH, Codeleción 1p/19q Mutación del promotor de TERT.

5 subgrupos moleculares

La clasificación molecular de los gliomas difusos del adulto muestra un mayor valor pronóstico sobre la SUPERVIVENCIA GLOBAL que la clasificación y la gradación histológicas

Gliomas de bajo grado sin mutación de IDH: Moleculares y Clínicas similar a los Glioblastomas

NUEVA CLASIFICACION DE TUMORES PRIMARIOS DEL SNCOMS 2016

Introduce por primera vez la necesidad de contar con la realización de estudios de biología molecular

IDH 1

IDH 2

1p19q WNT

SHHp53

Afecta principalmente a:TUMORES GLIALES DEL ADULTOTUMORES EMBRIONARIOS

(Meduloblastoma)

FIRMAS MOLECULARESGlioma difuso: Mutación de IDH1Oligodendroglioma: Codeleción 1p/19qAstrocitoma pilocítico: KIAA 1549-BRAFAT/RT: INI1 Mut/DelTGNFR de 4toV: Mutación PIK3CA

GLIOMAS

2007

2016

2007 2016

Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales

GLIOMAS CIRCUNSCRITOS

BAJO GRADO

ASTROCITOMAS PILOCITICOSXANTOASTROCITOMA PLEOMORFICOASTROCITOMA SUBEPENDIMARIO DE CELULAS GIGANTESXANTOASTROCITOMA PLEOMORFICO ANAPLASICO

MUTACIONES BRAF-1IDH-NATIVO

Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales

GLIOMAS DIFUSOS

ENTIDADES CLARAMENTE DEFINIDAS TRAS AÑADIR 2 MARCADORES MUTACIONALES

IDH 1IDH 2

1p19q

MENOS IMPORTANTE

ATRX p53

ATRX

IDH1/IDH2

Deleccion 1p19q

ATRX

ATRX

Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales

Así, la nueva clasificación de la OMS recoge estos tipos con diagnóstico integrado:

GLIOMAS DIFUSOS

En los casos en que los datos moleculares no estén disponibles, o sean discordantes, se utiliza la expresión NOS.

DIAGNOSTICO INTEGRADO: TIPO TUMORAL BIEN DEFINIDO

DIAGNOSTICO NOS: CASO DUDOSO (No se ha podido hacer estudio molecular, o datos no cuadran)

GLIOMAS DIFUSOS

Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales

DIAGNOSTICO INTEGRADO

GENERAN GRUPOS PRONOSTICOS MAS PRECISOS

-Astrocitomas con mutación de IDH1/2, el pronóstico es similar, ya sea el diagnóstico histopatológico Grado II o III.

-La presencia de mutación de IDH1/2 indica un glioma de bajo grado, con un comportamiento más benigno frente al no mutado.

ATRX

Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales

IDH 1IDH 2

GLIOMAS DIFUSOS

ATRX

Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales

GLIOMAS DIFUSOS

DIAGNOSTICO INTEGRADOIDH 1IDH 2

1p19q+

OLIGODENDROGLIOMA

ATRX

Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales

GLIOMAS DIFUSOS

DIAGNOSTICO INTEGRADOIDH 1IDH 2

ATRXp53

+

ASTROCITOMA

Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales

GLIOMAS DIFUSOS

DIAGNOSTICO INTEGRADOIDH 1IDH 2

20% DE LOS TUMORESMUTACIONES

PTEN, EGFR, NF1, TP53 y PIK3CA. Ganancias cromosoma 7, deleciones cromosomas 10. Amplificaciones en EGFR, MDM4 y CDK4.

Comportamiento clínico muy agresivo, similar al del GBM, pese a tener un aspecto morfológico más benigno.

Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales

GLIOMAS DIFUSOS

GLIOBLASTOMA MULTIFORME

MUTACION IDH1/IDH2

10%

PRONOSTICO MEJOR

GLIOBLASTOMA MULTIFORMESECUNDARIO

IDH1/IDH2NATIVO

PRONOSTICO PEOR

GLIOBLASTOMA MULTIFORMEPRIMARIO

Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales

GLIOMAS DIFUSOS

GLIOMA DIFUSO DE LINEA MEDIA H3-K27 MUTADO

ENTIDAD NUEVA

K27 es una anomalía en la histona H3Importante papel en un grupo de tumores pediátricos.

-Tumores difusos de protuberancia de los niños.-Algún caso de tumores que comparten la aparición en la línea media en niños. -Mal pronóstico.

Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales

GLIOMAS

GLIOMATOSIS CEREBRI

ELIMINACION

-Patrón estructural de los gliomas difusos cuando afectan tres o más lóbulos cerebrales -Frecuentemente bilateral-Con crecimiento y regular extensión a núcleos basales y estructuras infratentoriales

ASTROCITOMA PROTOPLASMATICOASTROCITOMA FIBRILAR

RESUMEN

Los tumores definidos de forma menos precisase comportan como «cajón de sastre», la investigación debe centrarse en identificar con mayor precisión las entidades que los componen.

VENTAJAS Y RETOS

DIAGNOSTICO COMPLEJO

MAS PRECISION ELIMINACION AMBIGÜEDADES:-TUMOROGENESIS-ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS-ENSAYOS CLINICOS-TERAPIA

LIMITACIONES-La mutación R132H de IDH1 90% de los casos -5% presenta otra mutación de IDH1, -5% mutaciones en IDH2.

R132H puede detectarse por inmunohistoquímica

PROBLEMA NEGATIVO

INCERTIDUMBRE Gliomas difusos de GII,G III

SECUENCIACION

LIMITACIONES

GLIOBLASTOMA MULTIFORME

SE ACEPTA DIAGNOSTICAR GBM con IDH nativo -MAYORES 55 AÑOS-IDH R132H NEGATIVO

-La rareza de los casos mutados -La extrema rareza de otras mutaciones.

-La codeleccion 1p / 19q se correlaciona con la morfología de oligodendroglioma clásico (85%) y constituye la “definición molecular” de oligodendroglioma -Se correlaciona con mutaciones en IDH, pTERT y suelen tener mutaciones en CIC y FUBP1 -Son los tumores de mejor pronóstico

-Los gliomas difusos de bajo grado con componente astrocitario tienen alteraciones en IDH, ATRX y en TP53 -Pronóstico intermedio

-Los gliomas difusos IDHwt (sin la codel 1p/19q ó alteraciones en ATRX) y sin mutaciones en el promotor de TERT tienen un pronóstico más desfavorable

Los gliomas difusos IDHwt con mutaciones en el promotor de TERT tienen el pronóstico más desfavorable y suelen tener amplificación del gen EGFR (incluyendo casos de bajo grado)

CONCLUSIONES

RESUMEN

Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales

GLIOMAS DIFUSOS

GLIOMA DIFUSO DE LINEA MEDIA H3-K27 MUTADO

ENTIDAD NUEVA

K27 es una anomalía en la histona H3Importante papel en un grupo de tumores pediátricos.

-Tumores difusos de protuberancia de los niños.-Algún caso de tumores que comparten la aparición en la línea media en niños. -Mal pronóstico.

Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales

MENINGIOMA

Tumores de las células meningoteliales de la capa aracnoidal que agrupan aproximadamente un tercio de los tumores primarios del SNC

2016Incorporación de la presencia de invasión cerebral comocriterio mayor para el diagnóstico de meningioma atípico

MENINGIOMA ATIPICO

Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales

EPENDIMOMA

Los ependimomas son tumores originados a partir del epitelio ependimario.

Incorporado un subtipo:

Lento crecimiento

Infratentorial en relación al 4º ventrículo (niños)

Canal ependimario de la médula espinal (adultos jóvenes)

2016

ependimoma, RELA fusión-positivo,supone la mayoría de los casos supratentoriales en niños.

Se detecta mediante IHQ la expresión de L1CAM

Es el tumor embrionario del SNC maligno más frecuente delencéfalo pediátrico.

Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales

MEDULOBLASTOMAHISTOLOGICAMENTE DEFINIDOS

CLASICODESMOPLASICO/NODULARNODULARIDAD EXTENSACELULAS GRANDES/ANAPLASICOMEDULOBLASTOMA (NOS)

4 SUBGRUPOS GENETICOS

CON ACTIVACION WNTCON ACTIVACION SHH+MUTACION Tp53CON ACTIVACION SHH+Tp53 nativoSIN ACTIVACION SHH ni WNT:

GRUPO3GRUPO4

PEOR PRONOSTICO

-Grupo molecular 3 -Grupo SHH-activado

con patrón de células grandes/anaplásico.

Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales

MEDULOBLASTOMA

MEDULOBLASTOMA CON EXTENSA NODULARIDAD, SHH.Grado IV de la OMSMYC amp

Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales

Tumores embrionarios distintosdel meduloblastoma

TUMOR NEUROECTODERMICO PRIMITIVO

ELIMINACION DEL TERMINO

SE DEFINE ENTIDADES NUEVAS

TUMOR EMBRIONARIO FORMADOR DE ROSETAS CON ALTERACION C19MC

Menores de 3 añosIntracraneal, supratentorialDiseminación leptomeningeaMal pronóstico y agresivo.

SINAPTOFISINA ++++AMPLIFICACION 19q13.42LIN28A (+)

Amplificación de una región del cromosoma 19 (19q13.42)TUMORES EMBRIONARIOS FORMADORES DE ROSETAS DE MULTIPLES CAPASMEDULOEPITELIOMAEPENDIMOBLASTOMA

TUMOR EMBRIONARIO FORMADOR DE ROSETAS (NOS)

MEDULOEPITELIOMA

Sin Amplificación del cromosoma 19

Cambios en la clasificación de la OMS de los tumores cerebrales

Tumores embrionarios distintosdel meduloblastoma TUMOR TERATOIDE/RABDOIDE ATIPICO

Neoplasia del SNC altamente malignaOcurre en lactantes y niños pequeños

Raros: 1-2% de los tumores primarios pediátricos del SNCIntracranealesPronóstico malo

Mutación o pérdida del locus del SMARCB1(22q11.2)

Alteraciones de INI1HSNF5SMARCB1BAF47

INI1