Clases No 1- Farmacocinetica

FARMACOCINÉTICA

FARMACOCINÉTICA

CONTENIDO

1. Definición

2. Absorción

3. Metabolismo

4. Eliminac

FARMACO PACIENTE

Farmacodinamia

Farmacocinética

FARMACOCINÉTICA

1.- Son todas las modificaciones que el sistema biológico le produce a la droga.

2.- Estudio cuantitativo de las relaciones concentración/tiempo.

3.- Cinética = Velocidad, en este caso, Velocidad de pasaje de un

compartimento a otro.

ETAPAS DE LA FARMACOCINÉTICA

(Sistema LADME)

LIBERACIÓN

ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓN

METABOLISMO

EXCRECIÓN

DEFINICIONES

FarmacocinéticaFarmacocinética““Lo que el organismo hace al fármaco”Lo que el organismo hace al fármaco”

Farmacodinamia“Lo que fármaco hace al organismo”

Farmacocinética

Estudia el paso de las drogas a través del organismo en función del tiempo y de la dosis. Comprende los procesos de:

Almacenado unido a Almacenado unido a plasmaplasma

Almacenado unido a Almacenado unido a tejidostejidos

Lugar de accionLugar de accion

IV OralOral PulmonarPulmonar OtrosOtros

Absorción Absorción

GI

Circulación

Sistemica

MetabolismoMetabolismo

EliminacionEliminacion

Sin cambiosSin cambiosReabsorcion

Metabolitos

orina

Administracion y disposicion

Dis

trib

uci

on

Disposicion

Adapted from Brody’s Human Pharmacology, Eds., Minneman & Wecker, Mosby, Philadelphia, 2005.

Factores que afectan farmacocinetica

FARMACOCINETICA: Absorción

11.. FACTORES QUE AFECTAN FACTORES QUE AFECTAN ABSORCION DE LOS FARMACOS:ABSORCION DE LOS FARMACOS:

A.A. PERMEABILIDADPERMEABILIDAD

B.B. BIODISPONIBILIDADBIODISPONIBILIDAD

C.C. METABOLISMO DE PRIMER PASOMETABOLISMO DE PRIMER PASO

Vías de administración Via Enteral:Via Enteral:Liberación Liberación

de medicación a través de medicación a través del TGI. Pueden ser:del TGI. Pueden ser: Oral; nasogástrica; Oral; nasogástrica;

sublingual; rectalsublingual; rectal

Via parenteralVia parenteral:: Liberación del Liberación del medicamento fuera del TGImedicamento fuera del TGI Intravenoso; endotraqueal; Intravenoso; endotraqueal;

intraóseo; umbilical; intraóseo; umbilical; intramuscular; subcutánea, etcintramuscular; subcutánea, etc

FARMACOCINETICA: AbsorciónFACTORES QUE AFECTAN ABSORCION DE LOS FARMACOS

A.A. PERMEABILIDADPERMEABILIDAD1)1) Liposolubilidad: Correlaciona con capacidad del fármaco Liposolubilidad: Correlaciona con capacidad del fármaco

para atravesar la membrana plasmática. para atravesar la membrana plasmática. Acido y bases débiles son mas liposolubles en el estado no ionizado..

2)2) Hidrosolubilidad: moléculas hidrosolubles y con carga Hidrosolubilidad: moléculas hidrosolubles y con carga (ionizados) son excluidos de muchas barreras biológicas (ionizados) son excluidos de muchas barreras biológicas (Epitelios que cubre la piel y el aparato digestivo) a menos (Epitelios que cubre la piel y el aparato digestivo) a menos que sean de tamaño muy pequeño.que sean de tamaño muy pequeño.

3)3) Transporte facilitado: Participación de transportadores Transporte facilitado: Participación de transportadores específicos. específicos.

“Ionizacion aumenta la depuración renal de los fármacos”

Ionizacion aumenta la depuración renal de los fármacos

Solo se filtran a nivel renal Solo se filtran a nivel renal fármacos no unidos a proteínas fármacos no unidos a proteínas (fracción libre)(fracción libre)


Ambas formas ionizadas y no Ambas formas ionizadas y no ionizadas de los fármacos son ionizadas de los fármacos son filtradosfiltrados

Ionizacion aumenta la depuración renal de los fármacos Solo las formas no ionizadas Solo las formas no ionizadas

sufren secrecion activa y sufren secrecion activa y reabsorción pasiva o activa.reabsorción pasiva o activa.


Las formas ionizadas de Las formas ionizadas de fármacos: “atrapados” en el fármacos: “atrapados” en el filtrado.filtrado.


Alcalinizacion de orinaAlcalinizacion de orina

Incrementa ionizacion de ácidos débiles

Incrementa la eliminación renal

Intoxicación por salicilatos: diuresis alcalina con bicarbonato de sodio, alcanzar pH urinario = 7-8.Acetazolamida: alcaliniza orina ( no se usa: acidosis asociada aumenta toxicidad de los salicilatos)

FARMACOCINETICA: AbsorciónFACTORES QUE AFECTAN ABSORCION DE LOS FARMACOS

BIODISPONIBILIDADFracción de la dosis administrada y que llega al plasma y está disponible para cumplir el efecto farmacológico.Via EV = 100% (=1)VO < 100% (< 1): absorción incompleta y metabolismo de primer paso.

Curvas de niveles plasmaticosConcentracion Plasmatica vs tiempo

CmaxCmax =maximo concentracion =maximo concentracion obtenida con la dosisobtenida con la dosis

TmaxTmax =tiempo al cual ocurre =tiempo al cual ocurre CmaxCmax

Lag timeLag time= tiempo desde = tiempo desde administ hasta aparicion en administ hasta aparicion en la sangrela sangre

Onset of activityOnset of activity = tiempo = tiempo desde admin hasta alcanzar desde admin hasta alcanzar MEC (Concentracion MEC (Concentracion efectiva minima).efectiva minima).

Duration of actionDuration of action = tiempo = tiempo donde se mantiene la donde se mantiene la concentracion plasmatica > concentracion plasmatica > MECMEC

Time to peakTime to peak = tiempo desde = tiempo desde admin hasta alcanzar Cmax.admin hasta alcanzar Cmax.

Relación entre nivel plasmático y vía de administración

iv

sc

oral

Cp

time

Area bajo la curva de administración endovenosa y dosis extravascular

Biodisponibilidad (f)Biodisponibilidad (f)

f = f = AUC poAUC po

AUC ivAUC ivAUC= Area under the curve (area bajo la AUC= Area under the curve (area bajo la

curva) curva)

po = oralpo = oral

iv = bolo endovenosoiv = bolo endovenoso

•Biodisponibilidad: Biodisponibilidad: fracción de la dosis que fracción de la dosis que alcanza la circulación alcanza la circulación sistémica.sistémica.•Por definición, dosis Por definición, dosis Endovenosa tiene un 100% Endovenosa tiene un 100% de biodisponibilidad, f=1de biodisponibilidad, f=1

Área bajo la curva de administración endovenosa y dosis extravascular

Efecto de la tasa de absorción sobre la concentración plasmática BioequivalenciaBioequivalencia

2 formulaciones de 2 formulaciones de un mismo fármacos un mismo fármacos son bioequivalentes son bioequivalentes si tienen las misma si tienen las misma biodisponibilidad y biodisponibilidad y la misma tasa de la misma tasa de absorción.absorción.

Efecto de la tasa de absorción sobre la concentración plasmática

Bio-Bio-inequivalenciainequivalencia

Las 2 Las 2 formulaciones formulaciones difieren en tasa de difieren en tasa de absorción.absorción.

La absorción de la La absorción de la Formulación B Formulación B ((brand Bbrand B ) es mas ) es mas lenta.lenta.

Rev Méd Chile 2003; 131: 527-534 )

Estudio de biodisponibilidad comparativa de dos formulaciones de risperidona

J Pharm Pharmaceut Sci (www.cspscanada.org) 8(1):47-53, 2005

Steady-state bioequivalence study of clozapine tablet in schizophrenic patients.

Administración oral de Fármacos

cápsula

Comprimidos recubiertos

Comprimidos con microesferas recubiertos

comprimidos con matriz de liberación prolongada

BIODISPONIBILIDAD

EV 100% (por definición)

IM 75 A < 100%

SC 75 A < 100%

VO 5 A < 100%

RECTAL 30 A < 100%

INHALATORIO 5 A < 100%

TRANSDERMAL 80 A < 100%

FARMACOCINETICA: Absorción

11.. FACTORES QUE AFECTAN ABSORCION FACTORES QUE AFECTAN ABSORCION DE LOS FARMACOS:DE LOS FARMACOS:

A.A. PERMEABILIDADPERMEABILIDADB.B. BIODISPONIBILIDADBIODISPONIBILIDAD

C. METABOLISMO DE PRIMER PASO

METABOLISMO DE PRIMER PASOFármacos que son absorbidos por el tracto gastrointestinal, entran a la circulación portal y son metabolizados (inactivados) por el hígado antes de alcanzar la circulación sistémica, disminuyendo su biodisponibilidad.

FARMACOCINETICA: DISTRIBUCION

VOLUMEN DE DISTRIBUCIONVOLUMEN DE DISTRIBUCION

Factores que influyen en la distribución

Flujo sanguíneo y permeabilidad capilarFlujo sanguíneo y permeabilidad capilar Tamaño molecular del farmaco:Tamaño molecular del farmaco: mayor tamaño-mayor tamaño-

menos posibilidad de pasaje a través de la membranamenos posibilidad de pasaje a través de la membrana Unión a proteínas plasmáticas:Unión a proteínas plasmáticas: fármacos unidos a fármacos unidos a

proteínas plasmáticas no pueden pasar a través de los proteínas plasmáticas no pueden pasar a través de los capilarescapilares

pH del medio:pH del medio: Drogas básicas se absorben mejor en Drogas básicas se absorben mejor en medios básicos medios básicos

Grado de ionización del fármaco:Grado de ionización del fármaco: Los fármacos no Los fármacos no ionizados se absorben más rápidoionizados se absorben más rápido

LLiposolubilidad del fármaco:iposolubilidad del fármaco: Los fármacos más Los fármacos más liposolubles se absorben mejorliposolubles se absorben mejor


VOLUMEN DE DISTRIBUCION

Volumen aparente de distribución: Volumen aparente de distribución: (Vd)(Vd)RRelacionaelaciona la dosis administrada con la concentraciónla dosis administrada con la concentración plasmática plasmática resultante. resultante. CConceptooncepto teóricoteórico: considera a: considera al organismo como un únicol organismo como un único compartimiento homogéneo en el que secompartimiento homogéneo en el que se distribuye el fármaco.distribuye el fármaco.

dosisVD= ------------------------------------------------

concentración plasmáticaó

Cant. fármaco en el organismoVD= -------------------------------------------------

Concentr.plasm. del fármaco


VOLUMEN DE DISTRIBUCION (Vd)

El Vd de un fármaco no tiene que El Vd de un fármaco no tiene que corresponderse con un compartimento corresponderse con un compartimento identificable del cuerpo. Es el tamaño de un identificable del cuerpo. Es el tamaño de un compartimento teórico que pueda contener la compartimento teórico que pueda contener la totalidad del fármaco presente en el organismo totalidad del fármaco presente en el organismo con la misma concentración que en plasma . con la misma concentración que en plasma .

Concentración de una droga en el Concentración de una droga en el compartimento vascular tras su equilibrio en la compartimento vascular tras su equilibrio en la globalidad de los compartimentosglobalidad de los compartimentos

FARMACOCINETICA: Metabolismo

METABOLISMO DE LA DROGA

Es el Conjunto de transformaciones bioquímicas que un Es el Conjunto de transformaciones bioquímicas que un fármaco sufre dentro del organismofármaco sufre dentro del organismo..

Objetivos del metabolismo:Objetivos del metabolismo:• Aumentar la polaridad de las moléculas.Aumentar la polaridad de las moléculas.• Facilitar la excreción.Facilitar la excreción.• Inactivar un fármacoInactivar un fármaco• Activar un fármaco.(Profármaco)Activar un fármaco.(Profármaco)

Profármaco:Profármaco: requiere ser metabolizado para activarse.requiere ser metabolizado para activarse. La Biotransformacion generalmente se realiza en el La Biotransformacion generalmente se realiza en el

hígado; sin embargo puede ocurrir en otros lugares hígado; sin embargo puede ocurrir en otros lugares (pulmón, intestino, riñón, sangre, etc)(pulmón, intestino, riñón, sangre, etc)

FARMACOCINETICA: Metabolismo y biotransformación


Organo principal: HigadoOrgano principal: Higado Reticulo endoplasmico liso: enzimas microsomal (Sistemas P-450)Reticulo endoplasmico liso: enzimas microsomal (Sistemas P-450) Mitocondria: monoamina oxidasa, citosol (alcohol dehidrogenasa y Mitocondria: monoamina oxidasa, citosol (alcohol dehidrogenasa y

lisosomas.lisosomas.


Las reacciones de metabolización pueden ser divididas en dos grupos fundamentales:Las reacciones de metabolización pueden ser divididas en dos grupos fundamentales:

1. METABOLISMO DE FASE I (Reacciones pre sintéticas): Incluyen la oxidación, reducción y la hidrólisis. Producto: metabolito con disminución de la actividad farmacológica o completamente inactivo.

2. METABOLISMO DE FASE II (Reacciones sintéticas): reacciones conjugación con inactivación de las drogas.

a) Conjugación: droga activa se combina con ácido glucurónico (glucuronoconjugación, mas frecuente), con ácido acético (acetilación) con grupos metilos (metilación), con ácido sulfúrico (sulfoconjugación) o con glicocola.

b) Circulacion enterohepatica: Farmacos conjugados son activamente secretados en la bilis. En intestino delgado son hidrolizados y muchas sales biliares son reabsorbidos en ileo terminal. Fármaco es excretado en heces o reabsorbido y excretado en orina.

Fases del Metabolismo

Dos fases: I y IIDos fases: I y II Fase I: conversion Fase I: conversion

todo compuestos todo compuestos hidrofiloshidrofilos

Fase II: conjugaciónFase II: conjugación Fase I involucra al sistema Fase I involucra al sistema

citocromo P-450 citocromo P-450 Tiene por finalidad Tiene por finalidad

facilitar la eliminaciónfacilitar la eliminación

DrogaFase IFase I

Fase IIFase II

OxidacionReduccionHidrolisis

Activacion/Inactivacion

Productos de Conjugacion

Glucoronidacion

FARMACOCINETICA:

Metabolismo y biotransformación

FACTORES QUE AFECTAN EL METABOLISMO HEPATICOFACTORES QUE AFECTAN EL METABOLISMO HEPATICO1.1. Edad: neonatos (no detoxifica cloranfenicol).Edad: neonatos (no detoxifica cloranfenicol).2.2. Genetica: La actividad de la N-acetiltransfereasa es Genetica: La actividad de la N-acetiltransfereasa es

regulada geneticamente (metab. INH, dapsona, regulada geneticamente (metab. INH, dapsona, procainamida)procainamida)

3.3. Insuficiencia hepaticaInsuficiencia hepatica4.4. Interacción medicamentosa: fenobarbital estimula Interacción medicamentosa: fenobarbital estimula

metabolismo de fenitoina.metabolismo de fenitoina.5.5. Disminucion del flujo sanguineo hepatico (Envejecimiento, Disminucion del flujo sanguineo hepatico (Envejecimiento,

ICC, propranolol):reducen metabolismo farmacos.ICC, propranolol):reducen metabolismo farmacos.

METABOLISMO HEPATICO DE LOS FARMACOS

Metabolito A (inactivo)

Metabolito B (activo)

Metabolito C (Toxico)

Metabolito D indetectable

Consecuenicas de la Biotransformacion

FACTORES QUE AFECTAN EL METABOLISMO.

Los factores que afectan el metabolismo pueden ser:Los factores que afectan el metabolismo pueden ser: Edad, sexo, nutrición, factores genéticos, Edad, sexo, nutrición, factores genéticos,

alteraciones patológicas(insuficiencia hepática).alteraciones patológicas(insuficiencia hepática). Interacción entre fármacos Interacción entre fármacos INDUCTORES E INDUCTORES E

INHIBIDORESINHIBIDORES enzimáticos.enzimáticos. Inducción enzimáticaInducción enzimática: cuando un fármaco induce el : cuando un fármaco induce el

metabolismo de otro fármacometabolismo de otro fármaco Inhibición enzimática:Inhibición enzimática: Un fármaco inhibe el metabolismo Un fármaco inhibe el metabolismo

de otro. de otro.

FARMACOCINETICA: ELIMINACION

Tasas de eliminación

Tipos de tasas de eliminación de Tipos de tasas de eliminación de fármacos):fármacos):

de de orden cerode de primer orden

Tasa de eliminación de Tasa de eliminación de orden cero

Ejemplo: si se administra 80 mg de un fármaco y se elimina 10 mg cada 4horas, el curso de la eliminación seria:

4h 4h 4h

80mg 70mg 60mg 50mg

Tasa de eliminación Tasa de eliminación de de orden cero

(concentración independiente)(concentración independiente)

•Tasa de eliminacion es independiente de la concentracion plasmatica.

•Una cantidad constante de farmaco es eliminado por unidad de tiempo.

•Los farmacos no tienen vida media fija.

•Razon: saturacion del mecanismo de eliminacion del farmaco

•Ejemplos (3): Etanol (excepto a dosis bajas), fenitoina (dosis terapeuticas altas) y salicilatos (dosis toxicas)

Tasa de eliminación Tasa de eliminación de de Primer orden

(concentración-dependiente)(concentración-dependiente)

•Concentracion del Concentracion del farmaco disminuye farmaco disminuye exponencialmente con el exponencialmente con el tiempotiempo•Tasa de eliminacion es Tasa de eliminacion es proporcional a la proporcional a la concentracion del farmacoconcentracion del farmaco•Tiempo de vida media es Tiempo de vida media es constante independiente de constante independiente de concentracion del farmacoconcentracion del farmaco

•Ejemplos : Mayor parte de farmacos.

EXCRECIÓN RENAL Es la vía más importante. Hay tres etapas:Es la vía más importante. Hay tres etapas:

1.1. Filtración glomerular Filtración glomerular Solo pueden filtrarse sustancias con Peso Solo pueden filtrarse sustancias con Peso

Molecular menor a 69000Molecular menor a 69000 No pasan los fármacos que están unidas a No pasan los fármacos que están unidas a

proteínas plasmáticasproteínas plasmáticas

2. Secreción tubular activa2. Secreción tubular activa Para ácidos orgánicos disociados Para ácidos orgánicos disociados

(penicilina)(penicilina) Para bases orgánicas (tetraetilamonio)Para bases orgánicas (tetraetilamonio)

3. Reabsorción tubular pasiva3. Reabsorción tubular pasiva Puede acelerarse la excreción de algunos Puede acelerarse la excreción de algunos

fármacos modificando el pH urinario fármacos modificando el pH urinario (alcalinización-acidificación) lo cual es útil (alcalinización-acidificación) lo cual es útil en en ttrarattamientoamiento de intoxicaciones de intoxicaciones medicamentosasmedicamentosas. .

Vida media de eliminación (t ½)

La La semivida de eliminaciónsemivida de eliminación de un de un medicamento es el lapso necesario para que medicamento es el lapso necesario para que la cantidad de dicho medicamento presente la cantidad de dicho medicamento presente en el cuerpo (o en el plasma sanguíneo) se en el cuerpo (o en el plasma sanguíneo) se reduzca a la mitad, mediante diversos reduzca a la mitad, mediante diversos procesos de eliminación.procesos de eliminación.

Tiempo en el que el organismo utiliza para Tiempo en el que el organismo utiliza para excretar el 50% de la drogaexcretar el 50% de la droga

Después de 5 vidas medias se considera que Después de 5 vidas medias se considera que el fármaco esta aclarado o eliminado del el fármaco esta aclarado o eliminado del organismoorganismo

Vida media de eliminación Vida media de eliminación

Ejemplo: si se administra 80 mg de un fármaco y su vida media de eliminación es de 4 horas, el curso de la eliminación seria:

4h 4h 4h 4h

80mg 40mg 20mg 10mg 5mg

(Rango Terapéutico)Cociente entre la Concentración Máxima Efectiva (No tóxica) y la Concentración Mínima Efectiva. Se estima que debe realizarse el seguimiento de dosificación de los pacientes que reciben principios activos con una Ventana Terapéutica igual o menor que 2

Ventana terapéutica

Ventana terapéutica

Niveles toxicos

Nivel terapeuticominimoCp

tiempo

estrecho

VENTANA TERAPÉUTICA

Cp= concentración plasmática

Cp

tiempo

amplio

VENTANA TERAPÉUTICA

Niveles toxicos

Nivel terapeuticominimo

NIVELES TERAPEUTICOS SANGUINEOS DE FARMACOS FarmacoFarmaco Enfermedad Rango TerapeuticoEnfermedad Rango Terapeutico

(mg/liter)(mg/liter)

______________________________________________________________________________________________________________________

Propranolol Propranolol HTA , AnginaHTA , Angina 0.02 - 0.200.02 - 0.20 10-10-vecesveces

WarfarinWarfarin Fibrilacion auricular DVC Fibrilacion auricular DVC 1-41-4 4-4-vecesveces

DigoxinDigoxin ICC - FA ICC - FA 0.0008 - 0.00160.0008 - 0.0016 2-2-veces*veces*

PhenytoinPhenytoin EpilepsiaEpilepsia 10 - 2010 - 20 2-veces*2-veces*

____________________________________________________________________________________________________________________

*Fármacos de rango terapéutico estrecho

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