Clase 2 Generalidades

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CATERINA VIVERO TRONCOSO BIOLOGO Generalidades y metales

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C A T E R I N A V I V E R O T R O N C O S O

B I O L O G O

Generalidades y metales

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TOXICOCINETICA

El proceso de penetración de un tóxico desde el medio ambiente hasta los lugares en que va a producir su efecto tóxico dentro del organismo puede dividirse en tres fases:

1. La fase de exposición, que comprende todos los procesos que se producen entre diversos tóxicos y/o la influencia que tienen sobre ellos los factores ambientales (luz, temperatura, humedad, etc.). Los tóxicos pueden sufrir transformaciones químicas, degradación, biodegradación (por microorganismos) y desintegración.

2. La fase toxicocinética, que comprende la absorción de los tóxicos en el organismo y todos los procesos sub siguientes: transporte por los fluidos corporales, distribución y acumulación en tejidos y órganos, biotransformación en metabolitos y eliminación del organismo (excreción) de los tóxicos y/o metabolitos.

3. La fase toxicodinámica, que se refiere a la interacción de los tóxicos (moléculas, iones, coloides) con lugares de acción específicos en las células o dentro de ellas —receptores—, con el resultado último de un efecto tóxico.

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TOXICOCINETICA

Las moléculas o iones tóxicos presentes en el medio ambiente penetran en el organismo a través de la piel y las mucosas o a través de las células epiteliales del tracto respiratorio y el tracto gastrointestinal, según cuál sea el punto de entrada.

Esto significa que las moléculas y los iones tóxicos han de atravesar membranas celulares de esos sistemas biológicos, así como un complejo sistema de membranas interiores de la célula.

Todos los procesos toxicocinéticos y toxicodinámicos se producen en el nivel molecular-celular.

Son muchos los factores que influyen en esos procesos, y que cabe dividir en dos grupos básicos:

La constitución química y las propiedades fisicoquímicas de los tóxicos.

La estructura de la célula, especialmente las propiedades y función de las membranas que rodean la célula y sus orgánulos interiores.

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Fases y Características del fenómeno toxico

EXPOSICIÓN TOXICOCINÉTICA TOXICODINAMICA Física

Disponibilidad Biodisponibilidad

ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓN

BIOTRANSFORMACIÓN

EXCRECIÓN

EFECTOS TOXICOS

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Exposición

La concentración de una toxina en el lugar de acción depende de:

Dosis.

Propiedades fisicoquímicas de la toxina o fármaco.

Absorción.

Distribución.

Afinidad por un tejido específico.

Tasa de metabolismo.

Tasa de eliminación.

El destino tras la exposición a una toxina, está influenciado por:

Factores de la toxina o fármaco.

Factores del anfitrión o factores fisiológicos.

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Factores del Animal

La concentración de una toxina en el lugar de acción depende de los siguientes factores del animal:

Edad.

Perfusión del órgano.

Función del órgano (hepático y renal).

Permeabilidad de la membrana.

pH del tejido o compartimento.

Especie.

Anatomía y fisiología gastrointestinal.

La exanimación de los efectos acumulativos de los procesos metabólicos permite la clasificación según dos procesos cinéticos diferentes: eliminación de cinéticos de orden cero (velocidad constante) y de primer orden (exponencial).

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Absorción

La absorción es el paso de una sustancia del medio ambiente al organismo.

Se entiende no sólo como el hecho de atravesar la barrera tisular sino también como su llegada ulterior a la circulación sanguínea.

Las toxinas veterinarias más importantes se absorben por vía oral o dérmica.

La tasa de absorción es diferente para vías de exposición diferentes: Intravenosa > pulmonar > intraperitoneal > intramuscular > oral > cutánea.

Las diferencias se deben a:

Características fisicoquímicas de las barreras. Número de capas o complejidad de las barreras.

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Absorción

Para el control de la intoxicación es clínicamente importante prevenir la absorción:

Procesos gástricos de descontaminación:

Emesis (vomito).

Carbón vegetal activado: terapia purgante.

Lavado gástrico.

Lavado total del intestino.

Procesos de descontaminación dérmica:

Lavado de la piel.

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Mecanismos de Absorción

DIFUSIÓN PASIVA

Penetración de la toxina en la membrana celular.

La membrana celular está creada para excluir a las sustancias polares más grandes.

Barrera compuesta por una bicapa rica en lípidos:

Muchas proteínas (externas y transmembrana).

Múltiples poros de diferentes tamaños.

Es el mecanismo de transporte más habitual para los fármacos y toxinas.

Rápida difusión de los componentes liposolubles:

Los componentes no polares (liposolubles) son más fácilmente absorbidos que las sustancias polares.

Rápida difusión de los componentes polares no ionizados.

Los ácidos débiles son absorbidos desde el estómago.

Las bases débiles son absorbidas desde el intestino delgado.

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Mecanismos de Absorción

TRANSPORTE ACTIVO

Un proceso energético (requiere Adenosina trifosfato (ATP)) que mueve solutos o toxinas contra su concentración o contra gradiente transmembrana electroquímico.

Requiere una proteína de transporte.

Saturable.

Selectivo.

La ecuación de Henderson-Hasselbalch es una representación matemática que describe la relación entre los diferentes pH de los órganos corporales y las propiedades fisicoquímicas de un fármaco

Muchas toxinas son absorbidas en el intestino delgado debido a su gran área de superficie y su gran tiempo de tránsito.

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Absorción Gastrointestinal

Se produce tras la ingestión accidental o deliberada de las sustancias.

A veces se tragan partículas de mayor tamaño originalmente inhaladas y depositadas en el tracto respiratorio, de donde llegan a la faringe por transporte mucociliar.

Prácticamente todas las sustancias solubles se absorben de manera eficiente desde el tracto grastrointestinal.

El bajo pH del intestino puede facilitar por ejemplo la absorción de los metales.

La toxina debe pasar varias barreras antes de entrar en el sistema circulatorio.

Cualquier sustancia absorbida desde el tracto gastrointestinal fluye primero hacia el hígado, lo que se conoce también como "efecto de primer paso":

Desintoxicación.

Producción de metabolitos reactivos.

Algunas toxinas son absorbidas en el tracto gastrointestinal por medio de sistemas de transporte endógeno (hierro, talio, colecalciferol, y plomo).

La difusión pasiva es el mecanismo principal de absorción a través de las células epiteliales del tracto gastrointestinal.

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Absorción Gastrointestinal

Existen diferencias en la absorción gastrointestinal según:

La edad:

los neonatos tienen una barrera gastrointestinal pobre según la especie.

Diferencias en el pH:

pH de los rumiantes: entorno más alcalino.

pH de los monogástricos: entorno más ácido.

Taponamiento salivar debido a la gran cantidad de saliva producida por los rumiantes.

Diferencias anatómicas:

Rumiantes: La excepción más destacada en medicina veterinaria es el rumen:

El rumen es una cuba de fermentación de 150-190 litros.

El tiempo de permanencia en el rumen es mayor que en el del estómago (tiempo de tránsito más lento).

fijación a proteínas

La absorción de algunos compuestos es mayor en el rumen (p.ej., intoxicación por nitratos y nitritos en rumiantes),

Monogástricos: tiempo de tránsito más rápido.

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Absorción Dérmica

La absorción dérmica es una vía habitual de exposición a las toxinas veterinarias.

La piel es una buena barrera debido a:

La queratinización de la capa más superficial y la que limita la tasa de absorción de toxinas.

La naturaleza avascular de la epidermis.

Las numerosas capas de células en la epidermis.

La absorción a través del pelo y de los folículos es:

Más rápida que la transdérmíca.

Menos importante cuantitativamente.

La barrera dérmica es menos efectiva cuando hay:

Abrasión.

Hidratación.

Exposición a solventes orgánicos (transporte para algunos insecticidas).

La difusión pasiva es el mecanismo principal para el transporte de toxinas a través de la piel.

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Absorción percutánea

Transferencia de una sustancia desde a superficie de la piel a través del estrato corneo, bajo la influencia de un gradiente de concentración y su consecuente difusión por todas las capas de la piel hasta llegas a la circulación.

La piel es una barrera muy eficiente.

Aparte de su función termorreguladora,

protege al organismo de los microorganismos,

la radiación ultravioleta y otros agentes nocivos, y

también de la pérdida de agua excesiva.

La distancia de difusión en la dermis es del orden de décimas de milímetro.

La capa de queratina opone mucha resistencia a la difusión de la mayoría de las sustancias.

Algunas sustancias suelen producir una absorción dérmica significativa con resultado de toxicidad.

Sustancias liposolubles muy tóxicas como por ejemplo los insecticidas organofosforados y los disolventes orgánicos.

Como consecuencia de la exposición a sustancias líquidas.

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Absorción Respiratoria

La difusión pasiva es el mecanismo principal de la absorción en el tracto respiratorio.

El sistema respiratorio es la vía principal para los gases nocivos, como son:

Monóxido de carbono.

Sulfuro de hidrógeno.

Oxido de nitrógeno.

Dióxido de carbono.

Gas cianuro.

La absorción tiene lugar solo en los conductos respiratorios más pequeños y en los alvéolos.

A nivel de los alvéolos hay:

Una superficie enorme (alrededor de 100 m en los humanos).

Una gran proximidad al sistema vascular. distancia de micras entre el aire alveolar y la circulación sanguínea.

La barrera de difusión es sumamente pequeña

difusión por la pared alveolar es tan rápida que no limita la captación

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Absorción Respiratoria

Lo que influye en la absorción respiratoria es:

Solubilidad.

Forma (vapor o partículas).

Tamaño de las partículas.

El tamaño de las partículas y su lugar de ubicación:

> 5 micrones: Impacta en la mucosa de la nasofaringe.

2-5 micrones: Se deposita en el árbol traqueo-bronquial.

< t micrón: Fluye hacia el alveolo. Puede ser absorbido desde el alveolo.

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Absorción Pulmonar

Los pulmones

son la principal ruta de depósito y absorción de pequeñas partículas suspendidas en el aire, gases, vapores y aerosoles.

Los pulmones son un órgano muy eficiente para el intercambio no sólo de oxígeno y dióxido de carbono, sino también de otros gases y vapores.

En la nariz y el árbol respiratorio se produce la absorción de los gases y vapores muy hidrosolubles,

En el caso de las sustancias menos solubles se produce la absorción en los alveolos pulmonares.

La velocidad de absorción, sin embargo, depende más del flujo (ventilación pulmonar, gasto cardíaco) y de la solubilidad (coeficiente de reparto sangre/aire).

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Distribución

Una vez que la toxina ha entrado en el cuerpo, debe alcanzar el lugar de acción.

La distribución de una sustancia dentro del organismo es un proceso dinámico que depende de las velocidades de absorción y eliminación, así como del flujo sanguíneo en los diferentes tejidos y de las afinidades de éstos por la sustancia.

Las moléculas hidrosolubles pequeñas no cargadas, los cationes monovalentes y la mayoría de los aniones se difunden con facilidad y acaban por conseguir una distribución relativamente uniforme por todo el cuerpo.

El volumen de distribución es la cantidad de una sustancia que hay en el cuerpo en un momento determinado dividida por la concentración en la sangre, el plasma o el suero en ese momento.

Este valor no tiene nada que ver con el volumen físico, pues muchas sustancias no se distribuyen de manera uniforme por el organismo.

Un volumen de distribución:

inferior a 1 l/kg de peso corporal indica distribución en la sangre (o en el suero o en el plasma),

valores superiores a 1 indican una preferencia por los tejidos periféricos, como el tejido adiposo en el caso de las sustancias liposolubles.

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Distribución

La distribución de las toxinas depende de los siguientes factores:

Perfusión del órgano.

Solubilidad de los lípidos.

Grado de fijación a las proteínas:

Proteínas tisulares.

Proteínas plasmáticas.

Afinidad tisular de la toxina.

Barreras especializadas.

Perfusión del órgano: Cuanta mayor sea la perfusión (flujo sanguíneo), mayor será la posibilidad de exposición de la toxina al tejido susceptible.

Perfusión alta: riñones, hígado, cerebro v corazón.

Perfusión media: músculos esqueléticos.

Perfusión baja: tejido adiposo, huesos.

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Distribución

Fijación a proteínas: La fijación a las proteínas es inversamente proporcional a la cantidad de toxina libre.

Cuando la toxina está fijada a las proteínas del plasma generalmente es inerte.

Una toxina fijada a proteínas puede ser desplazada por otro fármaco o toxina.

Afinidad tisular: Algunas toxinas presentan una especial predisposición a ciertos tejidos.

La toxina puede acumularse en estos tejidos.

El plomo es similar al calcio y se concentra en los huesos.

Los insecticidas hidrocarburos clorados se concentran más en el tejido adiposo que en otros tejidos.

Barreras especializadas: Ciertos lechos capilares poseen características que ayudan a prevenir la distribución de las toxinas.

Las sustancias pueden unirse a los glóbulos rojos o a componentes del plasma, o pueden estar también en forma libre en la sangre. El monóxido de carbono, el arsénico, el mercurio orgánico y el cromo hexavalente tienen una gran afinidad por los glóbulos rojos, mientras que el mercurio inorgánico y el cromo trivalente prefieren las proteínas plasmáticas.

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Barreras especializadas

Esta barreras tienen poca o ninguna importancia en el caso de los xenobióticos capaces de atravesar por difusión las membranas celulares.

Se pueden encontrar en los vasos sanguíneos del cerebro (hematoencefálica), los testículos (hematotesticular) y la placenta (hematoplacentaria) tienen unas características anatómicas especiales que inhiben el paso de las moléculas grandes, como las proteínas.

BARRERA HEMATOENCEFÁLICA

Actúa como una barrera importante frente a las sustancias polares.

Previene la entrada de toxinas y fármacos al interior del sistema nervioso central.

Contiene astrocitos, que rodean a los capilares con fuertes uniones.

Ejemplo: la ivermectina generalmente es un componente seguro para los mamíferos porque no puede atravesar la barrera hematoencefálica y afectar a los receptores neuronales ácido 'Y-aminobutírico (GABA).

La excepción son los perros de raza Collie, que presentan una barrera menos efectiva, lo cual deriva en una mayor susceptibilidad a la intoxicación por ivermectina.

BARRERA PLANCENTARIA

Compuesta por varias capas de células entre la circulación maternal y fetal.

Existen diferencias entre especies debido a los diferentes tipos de placentación.

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Acumulación

Es la retención de una sustancia en un tejido o en un órgano a unos niveles superiores a los de su concentración en la sangre o el plasma.

Puede tratarse también de una acumulación gradual en el organismo a lo largo del tiempo.

Muchos xenobióticos son muy liposolubles y tienden a acumularse en el tejido adiposo, mientras que otros tienen una especial afinidad por el hueso.

En el hueso, por ejemplo, el calcio puede intercambiarse por cationes de plomo, estroncio, bario y radio, mientras que los grupos hidroxilo pueden intercambiarse por flúor.

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Eliminación

La combinación de la metabolización de la toxina (transformación en otras sustancias que no son captadas por un determinado método de medición) y el proceso de excreción (la desaparición de una sustancia del cuerpo).

Aclaramiento o depuración metabólica: Volumen de sangre o plasma depurada de una toxina por unidad de tiempo.

Aclaramiento total del cuerpo: Volumen de sangre o plasma desprovisto de una toxina por todos los procesos de eliminación por unidad de tiempo.

La vida media biológica (o vida media)

tiempo que se necesita, a partir del momento en que cesa la exposición, para reducir a la mitad la cantidad presente en el organismo.

Es difícil valorar la cantidad total de una sustancia, se emplean métodos de medición como la concentración en sangre (plasma).

El concepto de vida media debe utilizarse con prudencia, ya que ésta puede modificarse, por ejemplo, con la dosis y la duración de la exposición.

Además, muchas sustancias poseen complejas curvas de declinación, con varias vidas medias.

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Eliminación

Las vías de eliminación clínicamente importantes son la urinaria y la fecal.

La manipulación del pH o del flujo global, pueden alterar el tiempo de permanencia de las toxinas.

Las terapias de mantenimiento y antidótica pueden alterar estos procesos de eliminación.

Vías de eliminación

Orina.

Heces.

Bilis.

Aire expirado.

Leche.

Saliva.

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Tipos de Eliminación

Eliminación urinaria

El principal órgano excretor es el riñón

Filtración:

Las toxinas no fijadas con un peso molecular menor de 60,000 son filtradas.

Difusión tubular:

toxinas nitradas son difundidas en la porción tubular de las nefronas.

Las toxinas liposolubles son difundidas desde el lumen tubular hacia las reservas de sangre.

Manipulación del pH en la orina: proceso de atrapamiento de iones.

Los ácidos débiles son atrapados en orina alcalina.

Las bases débiles son atrapadas en orina acida.

Secreción tubular:

Ácidos orgánicos.

Bases orgánicas.

Depuración urinaria.

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Tipos de Eliminación

Eliminación fecal

Es una vía importante debido a la exposición habitual a toxinas que se ingieren.

La eliminación fecal es consecuencia de la falca de absorción de la toxina.

Suma de:

Ingestión, no absorción.

Excreción biliar (ver más adelante).

Secreción gastrointestinal (salivar, pancreática y otras).

Clínicamente es posible aumentar la eliminación debido a una manipulación por:

Catárticos osmóticos o salinos.

Polietilenglicol (lavado total del intestino)

Carbón vegetal activado.

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Tipos de Eliminación

Eliminación biliar

El mecanismo principal es la difusión.

Es la vía de eliminación de las toxinas de mayor peso molecular:

Peso molecular superior a 325.

Ejemplo: la ivermectina se elimina principalmente a través de la vía biliar.

Reciclado enterohepático:

Algunas toxinas son eliminadas en la bilis.

Las bacterias gastrointestinales se adhieren a la porción de azúcar conjugado.

La toxina se reabsorbe desde el lumen gastrointestinal.

Las toxinas viajan a través de la circulación portal hacia el hígado.

El proceso se puede repetir.

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Tipos de Eliminación

Eliminación por la leche

Puede causar intoxicación en los animales recién nacidos.

Puede ser un problema de salud pública:

Ejemplo: los niveles tolerables de aflatoxina en la leche destinada a consumo humano (< 0.5 ppb).

Dentro de las prácticas actuales, en una lecheria se diluye la leche procedente de una granja y por lo tanto se reduce el riesgo relativo de una intoxicación humana.

La mayoría de los productores controlan muy de cerca los pastos de las vacas productoras de leche a causa de las toxinas potenciales.

El atrapamiento de iones es posible porque el pH de la leche es menor que el del suero:

Ejemplo: el tremetol procedente de Eupatorium rugosum (eupatorio blanco) o Isocoma wrightii o Haplopappus heterophyllus puede pasar desde la madre a su hijo recién nacido y a los humanos.

La grasa que contiene la leche y el calostro puede ser utilizada como vía de eliminación para las toxinas liposolubles:

Ejemplo: las toxinas persistentes DDT (diclorodifeniltricloetanol), PCB(policlorinato bifenil),y PBB (polibrominato difenil) son eliminadas por la grasa procedente de la leche.

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Tipos de Eliminación

Eliminación respiratoria

El mecanismo principal es la difusión.

Los gases son eliminados por esta vía.

La tasa de eliminación pulmonar es inversamente proporcional a la solubilidad del gas en la sangre.

Algunas sustancias, como los disolventes orgánicos y productos de descomposición como la acetona son lo

suficientemente volátiles para que una fracción considerable pueda excretarse a traves del aire espirado

Cinética de la eliminación

Descripción matemática del proceso involucrado en la eliminación de la toxina del cuerpo.

Uso limitado en la toxicología clínica en el caso de una intoxicación grave.

Es más importante en el caso de una intoxicación crónica.

Los compuestos hidrosolubles pueden excretarse hasta cierto punto en el sudor y la saliva, pero estas rutas son en

general de escasa importancia. No obstante, como se produce y se traga un gran volumen de saliva, la excreción

por esta vía puede contribuir a la reabsorción del compuesto. Algunos metales como el mercurio se excretan

uniéndose de manera permanente a los grupos sulfhidrilo de la queratina presente en el pelo

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El destino tras la exposición a una toxina, está influenciado por:

Factores de la toxina o fármaco

Factores del anfitrión o factores fisiológicos

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Biotransformación

Proceso que lleva a una conversión metabólica de los compuestos extraños (Xenobióticos) presentes en el organismo

Es hacer una toxina (Xenobiótico) más hidrosoluble para mejorar la eliminación,

El metabolismo convierte los Xenobióticos liposolubles en grandes metabolitos hidrosolubles que pueden excretarse con facilidad.

El hígado es el principal órgano involucrado en el metabolismo de las toxinas, todos los Xenobióticos captados en el intestino son transportados al hígado por un único vaso sanguíneo (la vena porta):

La mayoría de sus células tienen capacidad metabólica.

Las tasas de detoxificación de cada uno de los sistemas varían:

Entre individuos.

Dentro de cada especie.

Entre especies.

Según el estado fisiológico.

Cuando se capta en pequeñas cantidades, una sustancia extraña puede metabolizarse completamente en el hígado antes de llegar a la circulación general y a otros órganos (efecto de primer paso).

Los Xenobióticos inhalados se distribuyen por la circulación general hasta llegar al hígado. En ese caso sólo se metaboliza en el hígado una fracción de la dosis antes de llegar a otros órganos.

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Biotransformación

Los resultados de la biotransformación pueden dar lugar a:

Una sustancia que sea menos tóxica. Ejemplo: la ivermectína.

Una sustancia que sea más tóxica. Ejemplo: 1) El paratión (plaguicida organofosforado) es metabolizado a paraoxón. 2) La aflatoxina es metabolizada a aflatoxina B1 epóxido.

Hay dos fases principales de biotransformación:

Fase I: células hepáticas que contienen diversas enzimas oxidan (Rotura de enlaces químicos) los Xenobióticos, esa oxidación activa el compuesto (lo hace más reactivo que la molécula precursora). Para su eliminación.

Produce un sitio en el compuesto para los procesos de la fase II.

Fase II: Conjugada. (En la mayoría de los casos, el metabolito oxidado vuelve a ser metabolizado por otras enzima)

Aumenta la solubilidad en el agua y la probabilidad de eliminación.

Esas enzimas conjugan el metabolito con un sustrato endógeno, de manera que la molécula se hace más grande y más polar, lo cual facilita la excreción.

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Biotransformación

También en otros órganos como el pulmón y el riñón hay enzimas que metabolizan los Xenobióticos.

A veces metabolitos formados en un órgano se metabolizan aún más en otro.

También pueden participar en la biotransformación las bacterias intestinales.

Los metabolitos de Xenobióticos pueden excretarse por :

Riñones

A través de la bilis

Exhalarse a través de los pulmones,

unirse a moléculas endógenas del organismo.

Entre biotransformación y toxicidad hay una relación compleja.

biotransformación es un proceso necesario para la supervivencia y puede también inducir toxicidad.

Protege al organismo impidiendo que se acumulen en él sustancias nocivas.

La activación metabólica se debe a la formación de productos intermedios, metabolitos (intermedios oxidados) reactivos que son potencialmente nocivos y se pueden unir a estructuras celulares y dañarlas.

Cuando por ejemplo un metabolito de xenobiótico se une al ADN puede inducirse una mutación

Si el sistema de biotransformación está sobrecargado, puede producirse una destrucción masiva de proteínas esenciales o de membranas lipídicas provocando la muerte celular.

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Fase 1

Activación metabólica cuando un compuesto menos reactivo se convierte en una molécula más activa.

Suelen consistir en la oxidación del compuesto.

Por lo general, la oxidación hace que el compuesto sea más hidrosoluble y facilita las reacciones ulteriores.

Las enzimas citocromo P450 son un grupo de enzimas que oxidan preferentemente los xenobióticos.

Estas enzimas están especializadas en hacer frente a determinados grupos de xenobióticos que poseen determinadas características. También utilizan como sustratos moléculas endógenas.

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Fase 2

Se habla de desactivación metabólica cuando una molécula activa o tóxica se convierte en un metabolito menos activo.

Consiste en que el compuesto oxidado se conjuga con una molécula endógena, es decir, se acopla a ella.

Esta reacción incrementa aún más su hidrosolubilidad.

Muchos metabolitos conjugados se excretan activamente en el riñón.

Las transferasas son un grupo de enzimas que catalizan reacciones de la Fase 2.

Conjugan los Xenobióticos con compuestos endógenos como el glutatión, aminoácidos, el ácido glucurónico o sulfatos.

El glutatión es una molécula endógena, un tripéptido, que se conjuga con Xenobióticos, está presente en todas las células (y en altas concentraciones en las células hepáticas) y suele ofrecer protección contra Xenobióticos activados.

Cuando el glutatión se agota pueden producirse reacciones tóxicas entre metabolitos Xenobióticos activados y proteínas, lípidos o ADN.

La inducción suele estar equilibrada, de manera que las reacciones de la Fase 1 y de la Fase 2 se incrementan simultáneamente. Ello puede llevar a una biotransformación más rápida y puede explicar la tolerancia. A la inversa, una inducción desequilibrada puede aumentar la toxicidad.

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Inhibición de la Biotransformación

Cuando dos Xenobióticos son metabolizados por la misma enzima.

Como en el caso de la inducción, la inhibición puede incrementar o reducir la toxicidad.

La activación del oxígeno es un fenómeno que pueden desencadenar los metabolitos de determinados Xenobióticos.

Pueden auto oxidarse bajo la producción de especies de oxígeno activado.

Esas especies derivadas del oxígeno, entre las que figuran el superóxido, el peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo, pueden dañar el ADN y lípidos y proteínas de las células.

La activación del oxígeno interviene también en los procesos inflamatorios.

Se observa una variabilidad genética entre individuos en muchos genes que codifican enzimas de la Fase 1 y la Fase 2.

La variabilidad genética puede explicar por qué determinados individuos son más susceptibles que otros a los efectos tóxicos de los Xenobióticos.

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TOXICODINÁMICA

Es la tercera fase de la acción toxica de las sustancias químicas y se refiere al modo de acción o mecanismos de interacción molecular de la sustancia original o de sus metabolitos, con los sistemas biológicos del huésped, a partir de las cuales se producen efectos tóxicos.

Su objetivo definir el mecanismo de acción toxica: efecto Critico

Responsable de las alteraciones bioquímicas y funcionales que se presentan en la historia natural de la intoxicación

Información útil en los diversos campos de aplicación de la toxicología, detección precoz, diagnósticos y tratamiento de intoxicaciones.

Page 38: Clase 2 Generalidades

Citotoxicidad

LESION CELULAR Y MUERTE CELULAR

Prácticamente todos los esfuerzos de la medicina se dedican a impedir la muerte celular, en enfermedades como el infarto de miocardio, los accidentes cerebrovasculares, los traumatismos y el shock, en el caso de las enfermedades infecciosas y el cáncer.

La muerte celular se ha dividido en “accidental”, es decir, causada por agentes tóxicos, isquemia, etc., y “programada”, que es la que se produce en el desarrollo embriológico, como por ejemplo la formación de los dedos o la resorción de la cola en el renacuajo.

La muerte fisiológica de la célula es sumamente importante durante la embriogénesis y el desarrollo embrionario.

En algunos órganos, como la piel y el intestino, la renovación celular es continua.

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Citotoxicidad

Son muchas las clases de sustancias tóxicas que pueden inducir una lesión celular aguda y después la muerte.

Tenemos así la anoxia y la isquemia, con sus análogos químicos como el cianuro de potasio; los carcinógenos químicos, que forman electrófilos que se unen con enlaces covalentes a proteínas de los ácidos nucleicos; sustancias oxidantes, que provocan la formación de radicales libres y lesión oxidativa; la activación del complemento, y diversos ionóforos de calcio.

La muerte celular es también un importante componente de la carcinogénesis química; muchos carcinógenos químicos completos, a dosis carcinógenas, producen necrosis aguda e inflamación seguidas de regeneración y preneoplasia.

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Lesión celular

La lesión celular se define como un hecho o estímulo, por ejemplo una sustancia química tóxica, que perturba la homeostasis normal de la célula, lo que hace que se produzcan diversos acontecimientos.

Las lesiones letales acaban en la muerte de la célula al cabo de un período de tiempo variable, que depende de la temperatura, el tipo de célula y el estímulo; pero también pueden producirse lesiones subletales o crónicas (que provocan un estado de alteración de la homeostasis que, aunque anómalo, no desemboca en la muerte de la célula).

En los casos de lesión letal se observa antes de la muerte celular lo que se llama la “fase preletal”. Si durante ese tiempo se elimina el estímulo causante, la anoxia por ejemplo, la célula se recupera; sin embargo, llega un momento (el “punto sin retorno” o punto de muerte celular) en el que a pesar de eliminarse la causa de la lesión la célula no puede recuperarse, sino que pasa por un proceso de degradación e hidrólisis hasta llegar finalmente al equilibrio físicoquímico con el entorno.

Es la fase que se conoce como necrosis.

Durante la fase preletal se producen principalmente dos tipos de alteraciones, dependiendo de la célula y del tipo de lesión.

Esos dos tipos de alteraciones se denominan apoptosis y oncosis.

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Apoptosis

Este término se deriva del griego apo, “lejos de”, y ptosis, “caer”.

Se eligió este nombre porque, durante este fase de alteración preletal, la célula se retrae y se forman en su periferia numerosas vesículas que después se desprenden y se alejan flotando.

La apoptosis se da en diversos tipos de células a consecuencia de diversos tipos de lesión tóxica.

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Oncosis

Derivado del griego onkos, “hincharse”, porque la célula empieza a aumentar de tamaño casi inmediatamente después de la lesión

Se hincha porque aumentan los cationes en el agua intracelular.

El catión más responsable de que esto ocurra es el sodio, que normalmente está regulado para mantener el volumen celular.

Sin embargo, en ausencia de ATP o cuando se inhibe la Na-ATPasa de la membrana plasmática, se pierde el control del volumen debido a la proteína intracelular, y siguen aumentando los cationes de sodio en el agua.

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Necrosis

Con el término necrosis se designa una serie de alteraciones que se producen después de la muerte celular, cuando la célula se convierte en detritos que son típicamente eliminados por la respuesta inflamatoria.

Cabe distinguir dos tipos: la necrosis oncótica y la necrosis apoptótica.

Necrosis Oncótica suele darse en zonas amplias, por ejemplo en un infarto de miocardio, o regionalmente en un órgano que ha sufrido toxicidad química, como el túbulo proximal del riñón tras la administración de HgCl.

Si el organismo sobrevive, en muchos órganos siguen a la necrosis la eliminación de las células muertas y la regeneración, por ejemplo en el hígado o en el riñón después de una toxicidad química.

Necrosis Poptótica, en cambio, se desarrolla típicamente a nivel de células individuales, y los detritos necróticos se forman en el interior de los fagocitos o macrófagos o de las células parenquimales vecinas.

Entre las primeras manifestaciones de la necrosis celular están las interrupciones de la continuidad de la membrana plasmática y la aparición de densidades floculentas, que son proteínas desnaturalizadas dentro de la matriz mitocondrial.

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Toxicología Genética

El estudio de la forma en que agentes químicos o físicos afectan al complejo proceso de la herencia.

Las sustancias químicas genotóxicas son compuestos capaces de modificar el material hereditario de las células vivas.

La probabilidad de que una determinada sustancia cause un daño genético depende inevitablemente de diversas variables:

Nivel de exposición del organismo a la sustancia,

Distribución y retención de ésta una vez que ha penetrado en el cuerpo

Eficiencia de los sistemas de activación metabólica y/o detoxificación en los tejidos diana

Reactividad de la sustancia o de sus metabolitos con macromoléculas críticas de las células.

La probabilidad de que el daño genético produzca una enfermedad depende:

Naturaleza del daño,

Capacidad que posee la célula de reparar o amplificar el daño genético

Oportunidad de expresar cualquier alteración que se haya inducido

Capacidad del cuerpo de reconocer y suprimir la multiplicación de células aberrantes.

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