Clase 2 Etiopatogenia Dm1 - Mariano Taverna - Salta 2012 [Modo de Compatibilidad]

7/25/2019 Clase 2 Etiopatogenia Dm1 - Mariano Taverna - Salta 2012 [Modo de Compatibilidad]

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Mariano Javier Taverna Salta 2012

Etiopatogenia de laDiabetes Mellitus Tipo 1

Mariano Javier Taverna, MD, PhD

CONICET (Instituto IDEHU)

Divisin de Diabetologa del Hospital de Clnicas

Jos de San Martn de la Universidad de Buenos Aires


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Introduccin Histrica

Etienne Lancereaux (1829- 1910)

Primera distincin clnica entre diabetes de tipo 1 y de tipo 2 Primera postulacin del origen pancretico de la diabetes

Primera designacin de la diabetes como sndrome

Inspir el descubrimiento de la insulina por Paulesco


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Introduccin


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Introduccin

Willy Gepts (19221991)

Primera descripcin de infiltrados inflamatorios en islotespancreticos

Postulacin del origen inmune de la diabetes infanto-juvenil

Gepts W (1965) Pathologic anatomy of the pancreas in juvenile diabetes mellitus. Diabetes 14:619-633


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Insulitis

Introduccin


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Introduccin

Gian Franco Bottazzo (1946 ) Descubrimiento de anticuerpos contra los islotes pancreticos en

diabetes insulino-dependiente (1974)

Confirmacin del origen autoinmune de la diabetes tipo 1Bottazzo GF et al. Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiencies. Lancet. 1974 Nov 30;2:1279-83.


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IntroduccinICAs (anticuerpos contra los islotes pancreticos)


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Introduccin

Nerup J. et al. HL-A antigens and diabetes mellitus. Lancet 1974;2:8646.

JORN NERUP DESCUBRIO LA ASOCIACION ENTRE HLA Y

RIESGO DE DIABETES DE TIPO 1


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Introduccin Aumento explosivo en la incidencia de diabetes

mellitus tipo 1 (y tipo 2)

Diferencias maysculas en la incidencia de diabetes

mellitus de tipo 1 de acuerdo a regiones geogrficas

Los sndromes de diabetes tipo 1 y tipo 2 son

entidades nosolgicas espectrales

La diabetes tipo 1 es la resultante de interaccionesentre factores genticos y adquiridos, e intergnicas

Agregacin familiar de diabetes tipo 1


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Introduccin

Incidencia de DM1 en < 15 aos finlandeses


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IntroduccinAUTOINMUNIDAD

+CLINICA

AUSENCIA DE

AUTOINMUNIDAD+

CLINICA

DBT TIPO 1ADBT TIPO 1B

?


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Genes

Regulacin

Inmune

Autoinmunidad

Ambiente

Introduccin


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Historia Natural de la Diabetes Mellitus de Tipo 1A

Edad (aos)

SusceptibilidadGentica

Masa

CelularB

eta

Factores Precipitantes

Autoinmunidad

Secrecin deInsulina Normal

Prdida Progresivade la Secrecin deInsulina

Prediabetes

Diabetes

Pptido CPresente

Pptido CAusente

Insulino-Dependencia

Alteraciones MetablicasProgresivas


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Historia Natural de laDiabetes Mellitus Tipo 1A

I. Susceptibilidad Gentica II. Factores Desencadenantes

III. Autoinmunidad Activa IV. Anormalidades Metablicas Progresivas

V. Diabetes VI. Insulinodependencia


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REVOLUCIN TECNOLGICA :SNP MICROARRAYS (AFFYMETRIX)

Genotipificacin de >2.000.000 SNPs

Costo:


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Fase I: Gentica

Formas Polignicas o No Mendelianas (comunes)HLA de Clase II (DRB1 + DQA1 + DQB1) 40% del riesgoInsulina 10% del riesgo

PTPN22 2 a 5% del riesgoCTLA-4 2 a 3% del riesgo

Formas Monognicas o Mendelianas (raras)Sndrome APS-I (APECED): gen AIRESndrome IPEX: gen FoxP3

Historia Natural de la Diabetes Mellitus Tipo 1A


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Alelos / Genotipos

Genotipos y Haplotipos

Falta de Asprtico en la posicin 57 de DQB1 RIESGO ++++-90% de Caucasianos con Diabetes 1 son Asp57(-)/Asp57(-)

Arginina en la posicin 52 de DQA1 RIESGO +++

Haplotipos

DR4-DQ8 DR3-DQ2


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DQB1. Alelos principales

ALELO SUSCEPTIBILIDAD

DQB1*0302

ALELO PROTECTOR

DQB1*0602


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DQB1 0201, 0302

Genotipos

Haplotipos (DR3/DR4)

DQA1 0301, 0501

0302 0301

0201 0501

Genes Alfa & Beta. Genotipos y Haplotipos

DR4/DQ8DR3/DQ2


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MHC de Clase II


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RIESGO GENETICO DE DIABETESDE TIPO 1A DE ACUERDO A MHC II

2 - 43 - 46 - 7

30 - 40

0,2 0,3

MARCADOR GENETICO

Familiar de Primer Grado con DBTHLA-DR3HLA-DR4HLA-DR3 / HLA-DR4

HLA-DR2

RIESGO


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Gen de la Insulina

(INS)26-63 repeticiones

21 alelos

RiesgoAumentado

IDDM2

140-200 repeticiones15 alelos

IDDM2

Riesgo

Reducido

Locus IDDM2

VNTR = Variable Number of Tandem Repeats

Gen de la Insulina(INS)


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Genes No-HLA


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Fase II: Factores Desencadenantes

VIRUSCoxsackie Humanos, roedoresRubeola Humanos, hamstersPapera HumanosCitomegalovirus HumanosRotavirus Humanos

- Va de Ingreso

- Carga Viral

- Base Gentica


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Fase II: Factores DesencadenantesVIRUS

MECANISMOS DE ACCION

Mimetismo molecular Accin citotxica directa

Activacin de linfocitos T

Desequilibrio Th1/Th2


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GENES NO-HLA y VIRUS

Los genes IFIH y TLR7-TLR8, asociados a DM1A y

miembros de la inmunidad innata, responden al ARN

viral, especialmente a picornavirus (v.g. enterovirus)


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HIPOTESIS DE LA SOBRECARGA

(Dahlquist, Acta Paediatr Scand 1985)


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HIPOTESIS DE LA SOBRECARGA(Dahlquist, Diabetologia 2006)

Overload of the beta cell mediated by a variety

of mechanisms, may sensitise it to immunedamage and apoptosis, and thus accelerate

ongoing autoimmune process leading to its

destruction


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HIPOTESIS DE LA SOBRECARGA

Dahlquist. Diabetologia, 2006


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HIPOTESIS DE LA SOBRECARGABETA E INCIDENCIA DE DM1

La hiptesis de la sobrecarga metablica de la clula

beta trata de explicar el aumento pandmico de DM1

La incidencia de DM1 aumenta 3% cada ao,

principalmente en la primera infancia

Una elevacin del peso, talla e IMC del recin nacidoexplicara, en parte, la pandemia de DM1 en pequeos


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Evidencias de Etiologa Inmune

Fase III: Autoinmunidad

1. INSULITIS

2. AUTOINMUMIDAD CONTRA CELULA BETA

PREDICE EL DESARROLLO DE DBT 13. INMUNOSUPRESION REDUCE INCIDENCIADE DBT 1

4. ASOCIACION ENTRE GENES DEL HLA DECLASE II Y RIESGO DE DBT 1

5. AGREGACION DE OTRAS ENFERMEDADES

AUTOINMUNES


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AUTOINMUNIDAD MEDIADA POR

LINFOCITOS T


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TOLERANCIA INMUNOLOGICA


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Linfocitos Treg


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FISIOPATOLOGIA


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Autoantgeno Sensibilidad Especificidad HLA II

Insulina 49 a 92% 99% DR4-DQA1*0301-

B1*0302

GAD65 65 a 80% 99% DR3-DQA1*0501-B1*0201

IA-2 74% 99% DR4-DQA1*0301-B1*0302

ZnT8 65-75% 98% ?

Sensibilidad y Especificidad Diagnstica deAutoanticuerpos para Diabetes Tipo 1A


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Autoanticuerpos Anti-Insulina (IAA) No es raro en individuos normales, debido a

respuesta inmunolgica a la ingesta de carnevacuna

Suele ser el primer autoanticuerpo detectable endiabetes de tipo 1

Los niveles sricos ms elevados se observan en los

nos ms jvenes con diabetes de tipo 1 La prevalencia de IAA en diabetes 1 es ligeramente

inferior a la de los anticuerpos antiproinsulina


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Autoanticuerpos Anti-GAD (GADA) Contra antgeno GAD65

A diferencia de otros anticuerpos contra laclula beta, persiste en el tiempo

El mejor marcador de autoinmunidad enformas de diabetes autoinmune del adulto

F III A t i id d


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Fase III: Autoinmunidad

Nmero de AutoanticuerposContra la Clula Beta

Riesgo Relativo deDiabetes de Tipo 1

Un Autoanticuerpo 10 a 20

Dos Autoanticuerpos 100 a 200

Tres Autoanticuerpos > 200

Diabetes Tipo 1A y


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Diabetes Tipo 1A y

Otras Autoinmunopatas La tiroiditis de Hashimoto es la autoinmunopata

ms comn en la diabetes de tipo 1 (hasta 25%)- 9 5 % tiroideopata subclnica- 5 % hipotiroidismo clnico

La enfermedad celaca se presenta en 7% de losindividuos diabticos de tipo 1, especialmente de

sexo femenino, principalmente nias o jvenes- ~ 4 0 % enfermedad celaca asintomtica- ~ 6 0 % enfermedad celaca sintomtica

Diabetes Tipo 1A y


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Diabetes Tipo 1A y

Otras Autoinmunopatas

La anemia perniciosa es 3 veces ms comn en ladiabetes de tipo 1 (hasta 20%)

La enfermedad de Addison se presenta en 1% delos individuos diabticos de tipo 1


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Historia Natural de laDiabetes Mellitus de Tipo 1A

I. Susceptibilidad Gentica II. Factores Desencadenantes III. Autoinmunidad Activa

IV. Anormalidades MetablicasProgresivas



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V. Diabetes

VI. Insulinodependencia

FASE V DIABETES


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FASE V: DIABETES

&FASE VI: INSULINODEPENDENCIA

CONTROVERSIAS

FASE V: DIABETES


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Cuando comienza la diabetes tipo 1 hay una destruccinaproximada del 80% de las clulas , pero ciertos pctespueden tener una reserva beta elevada durante dcadas

La destruccin celular beta se produce por linfocitos TCD4+ y CD8+ La clula beta muere por apoptosis, principalmente por

una va extrnseca mediada, en parte, por Fas (CD95) La destruccin beta sera acronolgica y regionalafectando irregularmente reas diversas del pncreas

FASE V: DIABETES

&FASE VI: INSULINODEPENDENCIA


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Etiopatogenia de la Diabetes Tipo 1A


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Etiopatogenia de la Diabetes Tipo 1A

Hiptesis y Vas Fisiopatolgicas

Hiptesis de la Higiene Hiptesis de la Sobrecarga/Aceleracin Modelo Copenhague (citoquinas inflam. Th1) Eje Intestino-Pancretico (v.g. gluten) Hiptesis Viral (v.g. rubola)

Protena de la Leche de Vaca (casena A1) Hiptesis de la Vitamina D Estacionalidad / Latitud / Temperatura

Etiopatogenia de la Diabetes de Tipo 1A


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Etiopatogenia de la Diabetes de Tipo 1A

Hiptesis y Vas Fisiopatolgicas

Modelo Copenhague


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NOVEDADESGEN FUT2 (SNP) = RIESGO DM1A

Produce Antgeno H del Sistema ABO

Modifica Microbiota Intestinal Regula Susceptibilidad a Infecciones

NOVEDADES


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NOVEDADESDM1A ENFERMEDAD GENETICA

DM1A = ENF. METAGENETICA

METAGENOMA =Suma de Todos los Genes (Genoma del Huesped +

Genoma de los Microorganismos que lo habitan)

Importancia del Microbioma Intestinal

Rol de la Inmunidad Innata y del Intestino

Base Futura para Medicina Personalizada


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NOVEDADESSISTEMA LINFATICO = RIESGO DM1A

No Hay Sistema Linftico en el Islote Normal Linfangiognesis en Islotes de Ratones NOD

Linfangiognesis = Inflamacin del Islote


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NOVEDADESSISTEMA LINFATICO = RIESGO DM1A


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NOVEDADESHLA CLASE I = RIESGO DM1A

HLA Clase II (DR, DQ y DB) = Presentacin de

Antgenos a Linfocitos CD4

HLA Clase I (HLA A y B) = Presentacin deAntgenos a Linfocitos CD8


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NOVEDADESCAMBIOS EPIGENETICOS = RIESGO DM1A

EPIGENOMA = Puente Molecular Entre FactoresAdquiridos y Genticos

Cambios Epigenticos = Metilacin ADN, Cambiosde Histonas y Micro ARNs


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NOVEDADESACTIVACION VIA Th17 = RIESGO DM1A

Th17 = Linfocitos Productores de IL-17 Th17 = INFLAMACION DEL ISLOTE

Th17 Activa Va Inflamatoria Th1

Th17 Inhibe Vas Antiinflamatorias Th2 y Treg


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NOVEDADESMUTACIONES RARAS = RIESGO DM1A


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NOVEDADESACTIVACION Th17 = DM1A


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NOVEDADES

DM1A

Th1 + Th17 / Th2 + Treg


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NOVEDADESDM1A = DESTRUCCION BETA PARCIAL


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NOVEDADESDM1A = DESTRUCCION BETA PARCIAL


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No existen hechos,solo existen explicaciones

Friedrich Nietzche


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