Citología del VPH en el

canal anal

Societat Catalana de Citopatologia

Dr. Leonardo Rodriguez Carunchio

Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Clinic

Barcelona

Anatomía del Canal Anal

Zona de Transición Anal (ATZ)

El epitelio consta de 4 a 9 capas de células (superficiales, intermedias y superficiales)

ATZ desempeña un papel central como target de la mayoría de los cambios inflamatorios y neoplásicos en la región anal

Fléjou JF, et al. Histopathology. 2015; 66: 147-160

Canal anal Susceptible de presentar distintas neoplasias

1.5% de todas las neoplasias GI

Carcinoma escamoso (80%)

Adenocarcinoma

Tumores neuroendocrinos

Melanoma

Tumores mesenquimales

Linfomas

Carcinoma escamoso canal anal• Afecta a epitelio escamoso no queratinizado y

queratinizado (perianal)

• Relación con VPH confirmada

• Detección ADN VPH

• 88% cáncer

• 94% en AIN alto grado

• HPV 16 implicado en mayoría de casos (2º HPV 18)

De Vuyst H. Int J Cancer. 2009 Apr 1;124(7):1626-36

Alemany L et al. Int J Cancer. 2015 1;136:98-107.

Infección anal VPH• Hombres HTX → Baja prevalencia

• HSH VIH – → Alta prevalencia

• HSH VIH+ → Muy elevada prevalencia

• Inmunodeprimidos

• Mujeres con VPH genital

• ¡No es necesario haber tenido relaciones anales para presentar infección!

Incidencia del cáncer anal

SEER Fast Stats http://seer.cancer.gov/faststats/Horner MJ et al. SEER

Cancer Statistics Review 1975-2006. SEER Web site.

http://seer.cancer.gov/sr/1975_2006

Piketty C. J Clin Oncol. 2012 Dec.

• La incidencia está aumentando al ~ 2% por año• Las tasas ajustadas por edad entre 1975 y 2007 se duplicaron de 0,8 to1.6 por 100,000• Incidencia extremadamente elevada en pacientes VIH +

Cribado en poblaciones con alto riesgo

• Similitud patogenia con cáncer cérvix

• Posibilidad de detección lesiones precursoras

• Expertos recomiendan protocolos de detección

precoz en pacientes de alto riesgo

• El cribado se basa en la citología anal y la mayoría

de los protocolos se han adaptado de los programas

de cribado cervical

Kaplan JE, et al. MMWR Recomm Rep 2009; 58(RR-4): 1–207

Chang GJ, et al. Clin Colon Rectal Surg. 2004;17:221–230

Fengyi Jin, et al. Cancer cytopathology; 2016

• Estudio de la Prevención del Cáncer Anal (SPANC):

• Estudio prospectivo de 3 años que analiza la historia natural de la

infección anal del VPH y sus lesiones precursoras

• 588 HSH >35 años con biopsia y citología adecuada

• 36,2% VIH + y 63,7% VIH-

La citología parece subestimar el grado de displasia en

comparación con la biopsia correspondiente (Betancourt E, et al.

Diagnostic Cytopathology. 2013)

Sensibilidad de 61-98% y especificidad de 32-60%(Betancourt E, et al. Diagnostic Cytopathology. 2013)

Rendimiento de la citología anal como prueba de cribado

El rendimiento de la citología anal está sujeto a variaciones

operacionales y metodológicas

La HRA es técnicamente más difícil que la colposcopia. La

biopsia guiada por HRA es más probable que pierda una

lesión de HSIL existente que la colposcopia cervical

Algunos resultados citológicos + en los que no se encuentra

HSIL histológico pueden representar un FN de la HRA en

lugar de un FP de la citología. Si este es el caso, se entiende

que podemos subestimar la verdadera especificidad

Se ha propuesto realizar biopsias sistemáticas aleatorias durante la HRA. El 12,7% de los HSIL se

identificaron sólo en las biopsias de cuadrantes aleatorios . (Silvera R, et al J. Acquir Immune Defic Syndr.,

2014)

Un componente de TZ es adecuado si la citología anal presenta al

menos 10 células bien conservadas de epitelio rectal columnar o

células escamosas metaplasicas

La presencia o ausencia de un componente TZ es un indicador de la

calidad de la muestra citológica y se recomienda reportarlo en los

informes de citología anal

Las citologías anales negativas sin componente de la TZ tienen más

probabilidades de ser FN que aquellas con muestreo adecuado de la TZ

Las células escamosas metaplásicas se correlacionan más

estrechamente con el muestreo de la TZ porque están presentes en la

TZ, mientras que la presencia de células columnares rectales indica

solamente que el escobillón ha pasado la TZRoberts JM, et al. Cancer Cytopathol. 2016

Biomarcadores y test HPV

Wentzensen N, et al. AIDS. 2012Jin F, et al. AIDS. 2017Burgos J, et al. AIDS. 2017

Detection of

Histological

HSIL

S (%) E (%)

Cytology 83,2 52,4

Cobas HR-HPV 96,3 41,8

Cobas HPV16/18 65,8 73,3

mRNA HR-HPV 75,4 69,4

mRNA HPV16/18 60,2 80,1

p16/Ki67#1 90 50,5

p16/Ki67#2 (solo

>2000 cel esc)84 65

p16/Ki67#3 60 76

Wentzensen N, et al. AIDS. 2012 Jin F, et al. AIDS. 2017

Detection of

Histological

HSIL

S (%) E (%) PPV (%) NPV

(%)

Youden ROC

(%)

Referral

(%)

Cytology 83,2 52,4 45,8 86,6 0,356 67,8 59,2

Linear array HR-

HPV90,1 46,3 43,9 90,9 0,364 68,2 65,2

Linear array

HPV16/1864,4 74,9 54,4 81,9 0,393 69,6 37,6

Cobas HR-HPV 96,3 41,8 44 96 0,381 69 70,5

Cobas HPV16/18 65,8 73,3 53,9 81,8 0,391 69,5 39,3

mRNA HR-HPV 75,4 69,4 53,9 85,6 0,448 72,4 45

mRNA HPV16/18 60,2 80,1 59 80,9 0,403 70,2 32,9

Viral load HR-HPV

33%

cutoffa

78,4 68 53,8 86,9 0,464 73,2 47

Viral load HR-HPV

66%

cutoffb

46,3 87,5 63,8 77,4 0,338 66,9 23,4

Viral load

HPV16/18 33%

cutoffc

50,5 85,3 61,9 78,4 0,358 67,9 26,3

Viral load

HPV16/18 66%

cutoffd

28,9 95 69,6 73,6 0,229 61,5 13,4

p16/Ki67#1 90 50,5 53,9 88,7 0,405 70,2 65,4

p16/Ki67#2 (solo

>2000 cel esc)84 65 55,3 88,7 0,490 74,5 51,7

p16/Ki67#3 60 76 53,9 80,3 0,360 68 35,5

Detection of HSIL at first screening

visits

S E PPV NPV

Cytology 89,2 44,2 18,9 95,5

Oncogenic HPV detection 90,9 24,4 15,7 94,5

16 or/and 18 HPV detection 55,8 62,8 18,9 90,2

Anal cytology and/or oncogenic HPV

detection

97,4 14 15 97,2

Oncogenic HPV detection in ASCUS

cytology

91,3 28,3 17,5 95,1

Oncogenic HPV detection in LSIL

cytology

93,7 9,4 19,3 86,7

La prueba de VPH no mejora la detección de HSIL y, por lo tanto, NO debe

reemplazar la citología anal como una técnica de screening en HSH VIH+

Burgos J, et al. AIDS. 2017

Tinción dual p16/ki67

Wentzensen N, et al. AIDS. 2012

Unidad de detección

precoz de cáncer anal

H.Clínic

Unidad de detección precoz cáncer anal

Inicia en 2010

Multidisciplinar

Liderada por

Enfermedades

Infecciosas

Dermatología

Cirugía

General

Onco /

RadioterapiaGinecología

AP

Unidad de detección precoz cáncer anal

Pacientes candidatos a screening:

Pacientes HSH VIH + (600-700 pacientes)

Mujeres VIH + con AP de neoplasia

ginecológica por VPH

Pacientes Inmunodeprimidos con AP de

patología anal

Mujeres no Inmunodeprimidos no VIH con

patología genito anal por VPH

• Inclusión en circuito detección cáncer anal

• 1ª visita (Enfermería):

Citología patológica

Citología + Encuesta

Recomendaciones:

No relaciones sexuales, no cremas o enemas en las 24 h previas

Unidad de detección precoz cáncer anal

ENÉRGICO

ENTRE 1-2 MINUTOS

Muestreo adecuado

Insatisfactorio Satisfactorio

< 2000 células escamosas nucleadas > 2000 células escamosas nucleadas

Reportar la zona de transición anal

No representación zona transición anal Representación zona transición anal

< 10 células metaplásicas y/o

columnares rectales

> 10 células metaplásicas y/o

columnares rectales

Diagnóstico citológicoClasificación de Bethesda

Células escamosas de significad incierto

Lesión escamosa de bajo grado

No se puede excluir displasia moderada-

grave

Lesión escamosa de alto grado

Citología anal: ASCUS

Citología anal: LSIL

Citología anal: ASCH

Citología anal: HSIL

CIRCUITO

UNIDAD

DETECCIÓN

CÁNCER ANAL

Repetir citologia:

Muestra insatisfactoria para diagnóstico por mala

preservación, muestras con escamas anucleadas

degeneradas y/o abundante material fecaloide, muestra

poco celular (< de 2000 células escamosas nucleadas)

Resultado negativo y limitada por la falta de

representación de la TZ anal (< 10 células metaplàsicas

y/o células columnares rectales)

Resultados H.Clínic

Histología /

Citología

Insuf. Neg. Condiloma LSIL HSIL CAESC Total

Insuficiente 0 0 0 0 2 0 2

Negativo 0 31 4 7 14 0 56

ASCUS 2 66 2 23 32 0 125

ASC-H 0 37 3 13 27 0 80

LSIL 2 93 27 96 148 1 367

HSIL 1 47 6 36 96 1 187

Total 5 274 42 175 319 2 817

Resultados: Citología

Resultado

citológicon (%)

Insuficiente 2 (0,2)

Negativo 56 (6,8)

ASC-US 125 (15,3)

ASC-H 80 (9,8)

LSIL 367 (44,9)

HSIL 187 (22,8)

Resultados: Biopsia

Diagnóstico

biopsian (%)

Insuficiente 5 (0,6)

Negativo 274 (33,5)

Condiloma 42 (5,1)

LSIL 175 (21,4)

HSIL 319 (39)

Carcinoma 2 (0,2)

Correlación cito-histológica

Biopsia

Citología Negativa LSIL HSIL+

Negativa (n=56) 31 (55,3%) 11 (19,6%) 14 (25%)

ASC (n=203) 103 (50,7%) 41 (20,2%) 59 (29%)

LSIL (n=365) 93 (25,4%) 123 (33,7%) 149 (40,8%)

HSIL (n=186) 47 (25,2%) 42 (22,5%) 97 (52,15%)

Sensibilidad/Especificidad

Citología S E VPP VPN

ASC+ 95,6% 8,5% 40,4% 75%

LSIL+ 77,1% 37,9% 44,6% 71,8%

HSIL 30,4% 81,8% 52,1% 64,4%

Take home messages

La S de la citología líquida anal en la detección de HSIL es similar a la de la citología cervical (aprox. 80%), pero la E es mucho más baja en comparación con esta última, que suele ser cercana al 90%

La alta S de la citología anal en la detección de displasia en pacientes VIH + sugiere que es una buena prueba de detección para poblaciones de alto riesgo

En contraste con la citología cervical, la presencia de células de la TZ puede ser un indicador importante de la calidad de la muestra para el cribado de la citología anal. Las citologías anales negativas sin componente de la TZ tienen más probabilidades de ser falsos negativos que aquellas con muestreo adecuado de la TZ

Take home messages

La CV de VPH-AR y el ARNm E6 / E7 de VPH-AR presentan una S similar y una E mejorada con menores tasas de derivación a HRA en comparación con la citología anal. Por lo tanto, son opciones atractivas para su uso en posibles programas de screening del cáncer anal, aunque se deben tomar precauciones, ya que su E es más baja en HSH VIH+ que en HSH VIH-. Quizás, testar HSH VIH-negativos sea más útil y beneficioso

La tinción dual p16 / Ki-67, especialmente cuando se utiliza en un punto de corte superior al recomendado (>2 células positivas), puede ser útil como una prueba de detección primaria para decidir quién debería ser referido a la HRA