Citocromo p450
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UNIVERSIDAD AUTONOMA DE CHIAPASFACULTAD DE MEDICINA HUMANA
CAMPUS IV
El sistema de monooxigenasa de citocromo P450
PAOLA ALCALA MATUS
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CITOCROMO P450Es el principal catalizador de las reacciones de biotransformación
de medicamentos.
Se encarga del metabolismo de toxinas en alimentos y fármacos.
Sus enzimas son proteínas de membrana con hem (hemo) localizadas en el REL de innumerables tejidos, las cuales estan en relación con la reductasa de NADPH-citocromo P450
(10 citocromo/1 reductasa)
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REDUCTASA DE NADPH-CITOCROMO P450
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La reductasa flavoproteinica contiene cantidades equimolares de mononucleotidos de flavina y adenina, y es la fuente de uno o dos electrones necesarios para la oxidación.
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REACCIÓN DE OXIDACIÓN MULTIFÁSICA
1.- El sustrato xenobiótico reacciona con la forma oxidada del citocromo P450 (Fe3+) para formar el complejo enzima sustrato.2.- la reductasa de citocromo P450 acepta un electrón de NADPH, que a su vez reduce el complejo oxidado de citocromo P450- xenobiótico.
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4.- El complejo citocromo P450-sustrato reducido (Fe2+) reacciona con O2
y un segundo (e-) de NADPH donado a través de la misma flavoproteína, para formar O activado)
5.- Se libera un átomo de O en forma de H2O y otro se transfiere al sustrato.
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6.- Una vez liberado el sustrato sometido a oxidación, la enzima
oxidada (CYP) se regenera.
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BIOTRANSFORMACIONES OXIDATIVAS CATALIZADAS POR MONOOXIGENASAS
DE CITOCROMO P450
Hidroxilación aromática y de cadena lateral
Desalquilación de N,O y S
Oxidación de N
Sulfooxidación
Hidroxilación de N
Desaminación
Deshalogenación
Desulfuración
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En los seres humanos se han identificado 12 familias del gen del citocromo P450
• Las familias 1,2 y 3 (CYP2,CYP2 y CYP3) codifican las enzimas que intervienen en las biotransformaciones de medicamentos.
• Los demás son importantes en el metabolismo de compuestos endógenos (las enzimas de la subfamilia 4ª =metabolismo de ácidos grasos), esteroides
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Interviene en la biotransformación de casi todos los fármacos, expresándose a niveles notables fuera del hígado
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ENZIMAS HIDROLITICA
S
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Se han identificado diversas esterasas y amidasas inespecificas en el RE del hígado, intestinos y otros.
Las enzimas proteasas y peptidasas estan diseminadas en dichos tejidos e intervienen en la transformación de farmacos polipeptidos.
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REACCIONES DE CONJUGACIÓN1°- Glucuronidación: cuantitativamente es la reacción
más importante.
Las glucuronosiltransferasa de fosfato de uridina (UDP-glucuronosiltransferasa) cataliza la transferencia de una molécula de ácido glucurónico activado, para unirse con:•Alcoholes aromáticos y alifáticos.•Ácidos carboxílicos.•Aminas.•Grupos de SH- libres de compuestos exógenos y endógenos.
Su localización en membrana facilita el acceso directo a los metabolitos formados en las reacciones de Fase I.Hay gran actividad en hígado, riñón, intestino, encéfalo y piel.
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2°- Sulfación: es una reacción de conjugación importante para los grupos -OH(-).
Las sulfotransferasas citosólicas catalizan la transferencia del -S (azufre inorgánico) proveniente de la molécula donante activada 3´-fosfoadenosina-5´-fosfosulfato, al grupo -OH(-) en:
Fenoles.
Alcoholes alifáticos.
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3°- Acetilación: la familia N-acetiltransferasas, se encargan de la acetilación de:
Aminas.
Hidrazinas.
Sulfonamidas.
Los metabolitos acetilados son menos hidrosolubles que el fármaco original, lo que prolonga e impide su inmediata eliminación.
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Conjugación con glutatión (tripéptido): para metabolitos electrófilos. Es una vía de desintoxicación importante para fármacos y carcinógenos. Las enzimas glutatión-S-transferasas catalizan estas reacciones.
Los conjugados de glutatión se degradan en derivados cisteínicos, y luego son acetilados por un grupo de enzimas presentes fundamentalmente en riñón, hasta formar conjugados de N-acetilcisteína (los ÁCIDOS MERCAPTÚRICOS); éstos últimos son los que son excretados por orina.