Cito Quin As

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CITOQUINAS Prof. Claudio Zúñiga Martí

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Citoquinas inmunologia 2014 unab

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CITOQUINAS

Prof. Claudio Zúñiga Martí

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Características generales de Citoquinas

• Todas de naturaleza proteica• Todas moléculas pleiotrópicas

• Según combinación :• Redundantes (inducen lo mismo )

• Sinérgicas ( suman sus efectos )• Antagónicas ( se inhiben entre ellas )

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Clasificación de Citoquinas según fase de larespuesta donde actúan

1) Citoquinas principalmente asociadas a la

2) Citoquinas principalmente asociadas a la

Inmunidad Adaptativa

3) Citoquinas principalmente asociadas a laHematopoyesis

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INTERFERONES• Según sus características y la similitud de sus secuencias

de nucleótidos los Interferones (IFN) se clasifican en tresgrupos principales:

• Tipo I : Los IFNαααα(alfa), IFNββββ(beta), IFNωωωω (omega) e IFNττττ(tau) ,IFN- (kappa), IFN- (epsilon), comparten similitudesestructurales se unen al rece tor de ti o I.

• Tipo II : El IFNγ γγ γ (gamma) es estructuralmente distinto a losdemás y sólo él se une al receptor de tipo II.

• Tipo III : El IFNs- (lambda) utiliza un receptor distinto, tipo

III, pero desencadena las mismas señales que los tipo I .Parece ser importante en la inmunidad innata asociada a

mucosas.

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NK

Activación

Mecanismo de acción Interferones Tipo I ( αααα , ββββ , ωωωω )

MHC Clase Ia

CD82

3

EFECTO ANTIVIRAL

SE INHIBE TAMBIEN LA PROLIFERACION CELULAR

1

4

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CITOQUINAS DE ALARMA

• IL-1: producida por casi todas las células

• IL-6 : producida por Macrófagos, LT, Fibroblastos y Células

Endoteliales )• TNFαααα ( Factor de Necrosis Tumoral alfa ) : Producido por

Macrófagos , LT y NK

Efectos redundantes :• Aumentan permeabilidad vascular

• Activan células endoteliales• Son pirógenos endógenos ( Fiebre )

• Inducen síntesis de Proteinas de Fase Aguda ( Proteína C

reactiva, MBL, etc.)

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IL-1 IL-6 TNF-ααααFiebre + + +

Síntesis deproteínas defase aguda

+ + +

Aumento de la + + +

Efectos redundantes y pleiotrópicos de las citoquinas de Alarma

vascular

Activaciónsistema de lacoagulación

- - +

Angiogénesis - + +Aumentosíntesis Igs

- + -

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Increase in angiogenic activity in basal cell carcinoma

(BCC) cells overexpressing interleukin-6 (IL-6).

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Ratón “knockout” (KO) para gen de IL-6

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Factor de Necrosis Tumoral (TNFα)α)α)α)• En forma local y en cantidades moderadas los

efectos del TNF- son beneficiosos : Induce

inflamación, activación del endotelio,angiogénesis, etc.

 • ero cuan o e α ac a en gran escantidades y en forma generalizada por todo elorganismo, sus efectos son desastrosos

provocando : Caquexia, síndrome decoagulación intravascular diseminada, colapsocirculatorio y muerte ( shock séptico letal )

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Super Infección por bacterias

Hiperactivación de Macrófagosy PMN

  - - -

Shock Séptico Letal

  , , , ,

Hipotensión, Fiebre, Activacióndel Complemento, Activación

del Sistema de Coagulación

Síndrome de Coagulación

Intravascular Diseminada

Lesión endotelial en

múltiples órganos

Colapso Circulatorio

Muerte

El n°de órganos disfuncionalesestá relacionado con la sobrevida

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Interleukin 15 (IL-15)

• Es una citoquina secretada por macrófagos,células dendríticas y algunas células

estromales, principalmente como respuesta ainfecciones virales

 • s a pr nc pa c oqu na para e esarro o elos linfocitos NK

• Es importante en la activación de los Linfocitos

T CD8, NK y NKT

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Interleukin 12 (IL-12)

• Es una citoquina secretada por macrófagos,células dendríticas y neutrófilos principalmente

luego de la activación a través de los TLR

• Es otra citoquina que participa en el desarrollo

y pro erac n e os n oc os• Induce la diferenciación de los linfocitos CD4

activados hacia el fenotipo Th1

• Induce la síntesis de IFN γ y por lo tanto en elcambio de los linfocitos B hacia IgG

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En una infección bacteriana la activación de los TLR se traduce en lasíntesis de la cadena p40 que forma parte de la IL-12 y la IL-23

importantes en la generación de LT Th1 y Th17 respectivamente , célulasimportantes en la infección por bacterias intracelulares . Sin embargo laactivación simultánea de receptores RLRs por una infección viral lleva a laactivación de factores de inhibición que suprimen la respuesta dada por

estos linfocitos T.

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• Las Quimioquinas son citoquinas que dirigen lamigración leucocitaria lo que permite elreclutamiento de estas células en un foco

infeccioso desde la circulación• Son proteínas de bajo peso molecular (de

,por diversas células y están involucradas enla migración y activación de leucocitos, en

los procesos de angiogénesis, en la producciónde colágeno y en la proliferación de losprecursores hematopoyéticos.

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- XCL-Quimioquinas (γ)γ)γ)γ) : Linfotactina y SCM-1, producidas porLT CD8, NK , Mastocitos y atrae Linfocitos T y NK

- CX3CL-Quimioquina(δ)δ)δ)δ) : Fractalquina, es la única quimioquina

de membrana , en células endoteliales y está implicada enla adherencia y quimiotaxis de los monocitos y LT

- CCL-Quimioquinas(β)β)β)β) :Producidas por LT,Macrófagos,Células

Dendríticas, Eosinófilos, fibroblastos, Linfocitos NK, etc.Principalmente atraen y activan a L T y Monocitos

pero también a Eosinófilos, NK y Basófilos

- CXC-Quimioquinas( α )α )α )α ) : Producidas principalmente porMacrófagos, Células endoteliales y Fibroblastos y atraen

y activan principalmente Neutrófilos pero también a

Basófilos, linfocitos B, NK y monocitos

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La interacción de lasquimioquinas con sus

receptores se

caracteriza porque lamayor parte de losreceptores, cada uno de

ellos, interaccionan convarias quimioquinasdistintas.

• No son especificas paraun receptor como lo sonel resto de las citoquinas

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MAC : Moléculas de

Adhesión Celular

1 2Unión Débil Unión Fuerte

Expresión de Integrinas inducida por Quimioquinas ( Activación de Leucocitos)

Expresión de Selectinas y Super fam.Ig inducida por citoquinas de Alarma

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CITOQUINAS DE INMUNIDAD ADAPTATIVAInterleuquina -2 (IL-2)

• Los linfocitos T CD4 Th1 activados secretan IL-2 como factor de proliferación autocrino

• En los LT CD4 Th1 recién activados estimula

la síntesis de proteínas anti-apoptóticas bcl-2

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CD8

ProliferaciónAutocrina

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Región novariable

Regiónvariable

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Hiperactivación deMacrófagos

Th1

CPA

Activación Policlonal de LT

IL-2

IFN γ γγ γ 

TNF αααα

 

Hipotensión, Fiebre,Activación del Complemento,

Activación del Sistema deCoagulación

Síndrome de Coagulación

Intravascular Diseminada

Lesión endotelial en

múltiples órganos

Colapso Circulatorio

Muerte

TNF , IL-1, IL-6, CXCL-8αααα SHOCK TOXICO LETAL

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Interleuquina-4 (IL-4)Citoquina producida principalmente porlinfocitos T CD4 Th2 , Mastocitos, Basófilos

y Eosinófilo activados, NK, NKT y LT γδ.La IL-4 secretada por las células del Sistema

nna o n uce erenc ac n e os ac ael fenotipo Th2. Se considera un ejemplo decitoquina producida en la Inmunidad Innata

que afecta lo que ocurre en la InmunidadAdaptativa, al igual que lo que ocurre con laIL-12

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IL-4 secretada por Mastocitos

INDUCE DIFERENCIACION ATH2

LTCD4CPAg

Th2Th2 diferenciado secretaIL-4 en forma Autocrina

INDUCE AMPLIFICACIÓNCLONAL

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• La IL-4 secretada por los mismos Th2induce su proliferación autocrina(expansión clonal )

• Induce la proliferación de linfocitos B y elcambio de clase a IgE. Por lo tanto es

,defensa frente a parásitos Helmintos

• Inhibe la diferenciación de linfocitos T CD4

hacia la subpoblación helper tipo 1 (Th1)• Induce la expresión de moléculas MHC Clase II

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El interferón gamma ( IFNγ )γ )γ )γ ) o IFN Tipo II es unacitoquina soluble que induce la expresión de MHC

Clase I y Clase II , activación de Macrófagos, de NK

y LT CD8 efectores por lo tanto también induce unarespuesta antiviral y es el responsable del switchisotípico a IgG de los LB de memoria

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Interleuquina-5 (IL-5)

Citoquina producida por linfocitos T CD4 Th2

y mastocitos activados

Induce la diferenciación de linfocitos B y el

cam o e c ase a gPor otra parte, induce activación ,proliferación y diferenciación de

eosinófilos, y activa a los eosinófilosmaduros capacitándolos para ejercer sufunción citotóxica sobre helmintos

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Anti-Citoquinas• Interleuquina-10 (IL-10): Secretada por Linfocitos T

Reguladores , CD4Th2 y Macrófagos

• Factor Transformante del Crecimiento (TGFββββ) : Esuna familia de moléculas, algunas con propiedades de

activación y otras de inhibición. Principalmente

secretadas por Linfocitos T reguladores y Macrófagos.Pueden inducir el cambio isotípico de los LB a IgA

• Principales efectos : Inhiben a linfocitos T,

Macrófagos Neutrófilos, NK, etc. Son importantesfactores reguladores al final de la respuesta

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EFECTOS INHIBIDORES Y ESTIMULADORES DE TGFββββ

TGF- inhibe la función de Th1, Th2 y CD8 . En combinación conotras citoquinas induce la diferenciación de LT reg y de LT Th17.TGF- junto con IL-10 y IL-21 inducen el switch isotípico a IgA en

LB activados, posiblemente con la ayuda de los LT Th17

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CITOQUINAS DE LA HEMATOPOYESISLigando de c-kit o Factor de la Célula Madre oStem Cell Factor (SCF)

• SCF se expresa en fibroblastos, célulasestromales de médula ósea, células

endoteliales y las células de Sertoli. Promuevela proliferación y diferenciación de las célulasprogenitoras hematopoyéticas más primitivas a

células progenitoras con un linaje determinado• La molécula c-kit se expresa en las células

progenitoras hematopoyéticas

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Célula estromal demédula ósea

Ligando de c-kit

c-kit

IL-3 IL-7

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INFLUENCIA DE LAS CITOQUINAS EN EL DESTINO DE LOSLINFOCITOS T CD4

?

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Linfocitos T CD4 Reguladores

• Th3 .-

• Tr1 .-

• CD25+Fox P3+ Naturales .- No son inducidospor antígeno. Actúan por contacto sobre la

célula a re ular ero ueden secretar también

citoquinas• CD25+Fox P3+ Inducidos .-

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Respuesta Tipo Th1

• Citoquinas involucradas : IL-12, IL-2,Linfotoxina

o TNF beta, Interferon gamma• Inducida por IL-12 y favorecida por IFN γ 

• Células activadas : Macrófa os Neutrófilos LB 

LT CD4 Th1, LT CD8, LT NK, LT NKT• Anticuerpos : IgG

• Inhibida por : IL-4, IL-10

• Respuesta protectora frente a : Virus,Bacterias y Parásitos intracelulares,Tumores

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Respuesta Tipo Th2

• Citoquinas involucradas : IL-4, IL-5, IL-10, IL-13

• Inducida por IL-4 y favorecida por IL-10

• Células activadas : LT Th2, LB, Mastocitos ,

• Anticuerpos : IgM, IgG, IgA, IgE

• Inhibida por : Interferón gamma

• Respuesta protectora frente a : Bacteriasextracelulares y Parásitos multicelulares(Helmintos )

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Respuesta Tipo Th17

• Citoquinas involucradas : IL-6, TGFβ, IL-23, IL-17

• Inducida por IL-6 y TGFβ y favorecida por IL-23• Células activadas : LT CD4 Th17, LB, Neutrófilos,

• n cuerpos : g

• Respuesta protectora frente a : Bacteriasextracelulares y Hongos

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El desarrollo de una respuesta mediada porlinfocitos T CD4 , Th1 vs Th2 vs Th17 ,tendrá efectos importantes en la

susceptibilidad o resistencia a diversasinfecciones

para controlar la evolución de unaenfermedad infecciosa es mas bien el

resultado de una respuesta inmuneinapropiada y no de una respuestaausente o insuficiente