El CICLO El CICLO CELULARCELULAR

Lic. T.M. Héctor Herrera Lic. T.M. Héctor Herrera ReynosoReynoso

Esp. Citogenética ClínicaEsp. Citogenética Clínica

El Ciclo CelularEl Ciclo Celular.- La capacidad de reproducirse es una propiedad

fundamental de la célula. 23

.- Un individuo adulto está formado por 10 células.

.- Ciclo celular: 1,. Interfase ………. Fase de “reposo” 2.- División ………. Mitosis Meiosis. La mayoría de las células pasan gran parte de su vida en interfase que es un período de intensa actividad biosintética, durante el cual se duplica su tamaño y el complemento cromosómico.

¿Qué es ciclo celular?¿Qué es ciclo celular?

Conjunto de evento que culmina con el crecimiento de la célula y la división en dos células hijas.

Este ciclo está compuesto por cuatro fases G1, S, G2 y M.

Sin embargo algunas células están en el estado G0

La división o ciclo celular comprende el conjunto de procesos que una célula debe llevar a cabo para duplicar su material genético y segregarlo en dos células hijas prácticamente idénticas.

Es un proceso fundamental en la vida de los organismos.

El ciclo celular comienza cuando los factores de crecimiento se unen a la membrana de la célula .

CICLO CELULARCICLO CELULARCICLO CELULARCICLO CELULAR

Fases del Ciclo CelularFases del Ciclo Celular Se ha dividido en 4 fases atendiendo a los procesos

nucleares y citoplasmáticos que se producen en ellas: Fase G1, etapa en la que la célula se asegura de que

se dan las condiciones extracelulares propicias. Fase S, en la que se produce la duplicación del ADN Fase G2, intervalo entre el final de la duplicación del

ADN y el principio de la mitosis. Fase M (mitosis), en esta etapa el ADN duplicado se

condensa en los cromosomas y éstos se separan dando lugar a los dos núcleos de las células hijas.

FASES DEL CICLO CELULARFASES DEL CICLO CELULAR

Duración del ciclo celularDuración del ciclo celular

Depende de la célula y la especie. Bajo este concepto, existen tres tipos de células

básicamente en el organismo. Primera clase: alta especialización estructural

(nerviosas, musculares y eritrocitos). Segunda clase: necesita estimulo externo

(hepatocitos y linfocitos). Tercera clase: con alto nivel de división celular

(epiteliales, etc)

Interfase Mitosis

G1 S G2 M

5 horas 7 horas 3 horas 1 hora

Mitosis

Profase Metafase Anafase Telofase

36 min. 3 min. 3 min. 18 min.

Investigaciones sobre la Investigaciones sobre la regulación del ciclo celularregulación del ciclo celular

Oocitos de rana: 1971 (Yushio Masui y Clement Marker) ; (Dennis Smith y Robert Ecker).

Levaduras: 70’ (Lee Hartwell y colaboradores).

Embriones de erizo de mar : 1983 (Tim Hunt )

El Ciclo CelularEl Ciclo CelularPROCESOS MOLECULARES DURANTE EL CICLO CELULAR

. Detención de la síntesis de ARN . Reducción de los niveles de AMPc

. Disminución de la síntesis proteica (75%) . Fosforilación de las

histonas (en especial H1)

durante la condensación de

cromatina

¿Por qué se da el ciclo celular?¿Por qué se da el ciclo celular?Existencia de un “reloj molecular” en las

células eucariotas. Este determina cuando debe dividirse.

Su activación depende de señales extracelulares y por crecimiento de la célula

Formado por un conjunto de proteínas nucleares, que integra los mensajes estimuladores e inhibidores; si prevalece la cascada estimuladora, pone en marcha el programa de división celular.

•La regulación del crecimiento y división celular es muy compleja.

•Existen puntos de restricción que impiden la continuación del ciclo celular ,si la célula no cumple con las condiciones para pasar a la siguiente etapa, de tal modo que, si no se cumplen esas condiciones, el ciclo se detiene. Los puntos de restricción son:

•Punto de restricción R: Ocurre en la fase G1, en el que la célula comprueba que ha generado la masa necesaria para seguir adelante y comenzar la síntesis de ADN y, también, que las condiciones ambientales son favorables.

•Punto de restricción G2-M : que ocurre al final de la fase G2, en el que la célula debe comprobar dos condiciones antes de dividirse: que ha duplicado la masa de modo que puede dar lugar a dos células hijas, y que ha completado la replicación del ADN, y sólo lo ha hecho una vez.

•Punto de restricción M : que ocurre en mitosis y que sólo permite continuar con la división celular si todos los cromosomas están alineados sobre el huso mitótico.

•La regulación del crecimiento y división celular es muy compleja.

•Existen puntos de restricción que impiden la continuación del ciclo celular ,si la célula no cumple con las condiciones para pasar a la siguiente etapa, de tal modo que, si no se cumplen esas condiciones, el ciclo se detiene. Los puntos de restricción son:

•Punto de restricción R: Ocurre en la fase G1, en el que la célula comprueba que ha generado la masa necesaria para seguir adelante y comenzar la síntesis de ADN y, también, que las condiciones ambientales son favorables.

•Punto de restricción G2-M : que ocurre al final de la fase G2, en el que la célula debe comprobar dos condiciones antes de dividirse: que ha duplicado la masa de modo que puede dar lugar a dos células hijas, y que ha completado la replicación del ADN, y sólo lo ha hecho una vez.

•Punto de restricción M : que ocurre en mitosis y que sólo permite continuar con la división celular si todos los cromosomas están alineados sobre el huso mitótico.

REGULACIÓN DEL CICLO CELULARREGULACIÓN DEL CICLO CELULAR

Puntos de Control de Ciclo Puntos de Control de Ciclo CelularCelular

Punto de restricción R.

Punto G2-M.

Punto M.

GENES REGULADORES DEL CICLO CELULARGENES REGULADORES DEL CICLO CELULAR

Los genes que controlan el ciclo de división celular, pueden dividirse en dos grandes grupos:

1.-Genes que codifican proteínas que regulan positivamente el ciclo: proto-oncogenes. Sus productos activan la proliferación celular, para que células quiescentes pasen a la fase S y entren en división. Entre estos genes están los que codifican las proteínas del sistema de ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas. Se clasifican en:

Genes de respuesta temprana: Inducidos tras 15 min. de tratamiento con factores de crecimiento y sin necesidad de síntesis proteica.

Genes de respuesta tardía: Inducidos no antes de una hora de tratamiento con dichos factores. Su inducción parece estar causada por las proteínas producidas por los genes de respuesta temprana.

2.-Genes que codifican proteínas reguladoras negativas del ciclo celular: genes de verificación o genes supresores tumorales.

Genes que participan el Ciclo Genes que participan el Ciclo CelularCelular

Reguladores de la Progresión Reguladores de la Progresión del Ciclo Celulardel Ciclo Celular

El control esta dado por dos tipos de proteínas, principalmente: familia de ciclinas y quinasas dependientes de ciclinas (cdk): G1,ciclina,Cln,Cdk,inhibidor de Cdk

MPF: dímero de Cdc2 y ciclina Factores de crecimiento y ciclinas de tipo D: Rb,

gen supresor de tumores, E2F. Inhibidores de la progresión del ciclo celular: p53,

p21, TGF-β, Chk1.

CICLINAS Y QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK)CICLINAS Y QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK)CICLINAS Y QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK)CICLINAS Y QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDK)

• Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas (cdk) son el producto de proto-oncogenes y trabajan en asociación en la regulación positiva del ciclo. Las cdks actúan fosforilando serinas y treoninas para desencadenar procesos celulares. A ellas se unen las ciclinas para regular el proceso con intervención de otros factores activadores.

• Las ciclinas y las quinasas dependientes de ciclinas (cdk) son el producto de proto-oncogenes y trabajan en asociación en la regulación positiva del ciclo. Las cdks actúan fosforilando serinas y treoninas para desencadenar procesos celulares. A ellas se unen las ciclinas para regular el proceso con intervención de otros factores activadores.

CICLINASCICLINAS

• Las ciclinas son un grupo heterogéneo de proteínas, de 36 a 87 kDa. Tienen en común una secuencia de unos cien aminoácidos que interacciona con la cdk. En relación con el momento del ciclo en que actúan, se distinguen entre:

o Ciclinas G1. Representadas principalmente por la Ciclina D. Actúan al final del periodo G1 y promueven el paso de G1 a S (punto de restricción).

o Ciclinas G1/S. Se activan al final de G1 y comienzos de S. Representadas

por la Ciclina E .

o Ciclinas S. Actúan durante la fase S y son necesarias para iniciar la replicación del DNA. Se conoce la Ciclina A.

o Ciclinas mitóticas (M). Promueven la mitosis. Se conoce la Ciclina B.

• Las ciclinas son proteínas de vida muy corta y se destruyen a continuación de su unión a las Cdk.

CICLINASCICLINAS

• Actúan cuando son activadas por las ciclinas fosforilando moléculas cruciales para la división celular.

La primera identificada se denominó factor promotor de la mitosis (MPF, actualmente denominada Cdk1).

• Las cuatro cdk que activan las ciclinas en los seres humanos son:

Cdk1, que interactúa con las ciclinas M

Cdk2, que interactúa con las ciclinas G1/S y S

Cdk4 y Cdk6, que interactúan con las ciclinas G1.

QUINASAS DEPENDIENES DE CICLINAS (Cdk)QUINASAS DEPENDIENES DE CICLINAS (Cdk)QUINASAS DEPENDIENES DE CICLINAS (Cdk)QUINASAS DEPENDIENES DE CICLINAS (Cdk)

ACTIVACIÓN DE LOS COMPLEJOS CICLINA-CdkACTIVACIÓN DE LOS COMPLEJOS CICLINA-Cdk

c d k 7

T h r 1 7 0

c ic lin a HM AT

C o m p le jo C A K d e s a c t iv a d o

T h r 1 7 0 - P

C o m p le jo C A K a c tiv a d o

F o sfo r ila c ió n T h r 1 7 0(¿ p o r c d k 2 + c ic lin a A ? )

F o sfo r ila c ió n T h r 1 6 1p o r C A K

T h r 1 6 1 - P

C o m p le jo c ic lin a -c d k a c tiv a d o

F o s fa ta saP P 2 a

D e sfo s fo r ila c ió nT h r 1 6 1

C o m p le jo c ic lin a -c d k d e sa c tiv a d o

T h r 1 6 1

T h r 1 4Ty r 1 5

T h r 1 6 1

T h r 1 4Ty r 1 5

C o m p le jo c ic lin a -c d k d e sa c tiv a d o

•Los complejos ciclinas-Cdk pueden ser inhibidos por complejos inhibidores (Cki), como la p27 y p21, que actúan sobre las quinasas que controlan G1 y S. Estos Cki se unen a la vez a la ciclina y a la Cdk,

bloqueando el sitio activo y de unión al ATP de la Cdk.

•Los complejos ciclinas-Cdk pueden ser inhibidos por complejos inhibidores (Cki), como la p27 y p21, que actúan sobre las quinasas que controlan G1 y S. Estos Cki se unen a la vez a la ciclina y a la Cdk,

bloqueando el sitio activo y de unión al ATP de la Cdk.

INHIBICIÓN DE LOS COMPLEJOS CICLINA-CdkINHIBICIÓN DE LOS COMPLEJOS CICLINA-Cdk

Thr161 - P

C om plejo c ic lina -C dk activado

Thr14Tyr15

Thr161 - P

C om plejo c ic lina -C dk inh ibido

Thr14Tyr15

P21 o P27

DESTRUCCIÓN DE LOS COMPLEJOS CICLINA-CdkDESTRUCCIÓN DE LOS COMPLEJOS CICLINA-Cdk

C iclina E

C dk2

P

S C F activado

U b iqu itinaA

C iclina B

C dk1

U b iqu itina

A PC inactivo

A PC activado

C dc20

B

ACCIÓN DE LAS CICLINAS G1 Y G1/SACCIÓN DE LAS CICLINAS G1 Y G1/S

ACCIÓN DE LAS CICLINAS SACCIÓN DE LAS CICLINAS S

O rigen dereplicación

O C R (com ple jo dereconocim ien to de lo rigen de replicación)

C dc6

M cm

C om plejop re-rep lica tivo

C dk2

C ic lina AC IC LIN A S S

S C F activado

U b iqu itina

P

P

S

G 1

G 2

M

ACCIÓN DE LAS CICLINAS MACCIÓN DE LAS CICLINAS M

Thr161 - P Thr14Tyr15

Complejo Ciclina B-Cdk1activado

Thr161 - P Thr14 - PTyr15 - P

Complejo Ciclina B-Cdk1desactivado

Ciclina B

Cdk1

CICLINAS MThr161 Thr14

Tyr15

Thr170 - P

Complejo CAK activado

QuinasaWee1

Thr161 - P Thr14Tyr15

Complejo Ciclina B-Cdk1activado

FosfatasaCdc25

G 1

S

G 2

M

El complejo ciclinas M-Cdk fosforila las siguientes proteínas durante la mitosis: láminas nucleares al final de la profase para la disolución de la envoltura nuclear; la proteína condensina que condensa los cromosomas; proteínas reguladoras del huso mitótico, y el complejo APC que separa las cromátidas hermanas.

APLICACIONES APLICACIONES Los descubrimientos en el campo del ciclo celular están

listos para ser aplicados en el diagnóstico tumoral. Un aumento en los niveles de moléculas CdK y ciclinas suele hallarse en tumores humanos, como los de mama o cerebrales. Las ciclinas y las CDK permiten comprender mejor la biología de un tumor. Estas proteínas se han convertido en dianas terapéuticas, es decir, los científicos ya han estudiado inhibidores de la actividad de estas proteínas, de manera que se puedan crear fármacos o tratamientos genéticos que eviten la división de células en tumores y, así, la expansión de un cáncer. A largo plazo, estos descubrimientos podrán utilizarse para la terapia contra el cáncer.

Puntos de Control de Ciclo Puntos de Control de Ciclo CelularCelular

Punto de restricción R.

Punto G2-M.

Punto M.

Punto de restricción “R”Punto de restricción “R”

En este punto, se decide si la célula entra en división, se da entre G1-S

Ciclinas (aumentan de nivel) y se conbinan con la cdk (FPR).

Transferencia de fosfatos de ATP a pRb.La pRb fosforilado libera a factores de

transcripción (E2F).

Punto G2-MPunto G2-M

Intervienen complejos formados por dos tipos de ciclinas B y las quinasa Cdc2.

Los complejos se acumulan durante la interfase y son activados y translocados al nucleo al comienzo de la mitosis.

Estas moleculas controlan el estado del ADN celular,duplicado en la fase S.

Interacciones MolecularesInteracciones Moleculares

Sucesos de la fase MSucesos de la fase M

Es el periodo más llamativo del ciclo celular.

Tradicionalmente la mitosis se divide en 4 etapas: Profase, Metafase, Anafase y Telofase.

Para que se inicie la fase M, juega un papel importante la acción de FPM.

Dianas del MPFDianas del MPF

ProfaseProfase

Condensación de cromosomas, por las condensinas.

Son fosforiladas directamente por las quinasas Cdc2.

Se producen cambios en el citoplasma.

Condensación de cromosomasCondensación de cromosomas

Alteración molecular

Fosforilación de histona H1.

Fosforilación de histona H3.

El Ciclo CelularEl Ciclo CelularEL CICLO DE CONDENSACION – DESCONDENSACIÓN DE

LOS CROMOSOMAS DURANTE EL CICLO CELULAR

PrometafasePrometafase

Periodo de transición entre la profase y la metafase.

Los microtúbulos del del huso mitótico se anclan a los cinetocoros de los cromosomas condensados.

MetafaseMetafase

Movimiento de los cromosomas hasta alinearse en placas metafásicas en medio del huso.

Inicio de la regulación del punto M.

Regulación del punto MRegulación del punto M

Punto de control durante la transición de metafase a anafase.

Se asegura de que no haya erores en la formación del huso, alineamiento de cromosomas y se produsca un reparto igualitario entre las dos celulas hijas.

Esta mediado por la acción de las ubiquitinas.

AnafaseAnafase

La accion de la ubiquitina ligasa (complejo promotor de la anafase).

Activacion del CPA,degrada los reguladores claves: Scc1 cohesinas y ciclina B

MPF

Complejo promotor de la anafase

Degradación de Pds1

Degradación de la ciclina B

Esp1 Inactivación del MPF

Degradación de la cohesina

Scc1 Salida de la mitosis.

Citocinesis

Separación de la cromátidas hermanas. Puesta en marcha de

la anafase.

TelofaseTelofase

Los nucleos se regeneran y los cromosomas se descondensan.

Durante este proceso los poros nucleares se reensamblan y las laminas desfosforiladas se asocian para reconstituir la lámina nuclear

CitocinesisCitocinesis

Es el paso siguiente tras la conclusión de la mitosis.

Suele comenzar en la anafase tardia, coordina la división nuclear y citosplasmatica.

Se desencadena por la inactivación del MPF.

El Ciclo CelularEl Ciclo CelularCAMBIOS EN EL CONTENIDO DE DNA DURANTE EL CICLO CELULAR

ApoptosisApoptosis

Proceso que se presenta cuando existe daño genético o celular.

Inducido por factores que se encuentran en las mitocondrias, migran hacia el núcleo y provocan la destrucción del ADN.

Mediada por la proteina p53.

Regulación y el CancerRegulación y el Cancer

Cuando la celula se empieza a proliferar descontroladamente y escapan a los controles de la división y muerte celular.

Existencia de genes “sanos” relacionados al control de crecimiento y supervivencia celular, la alteración de estos induce a la aparición de células cancerosas.

Protooncogen (normal)- Oncogen (alterado) Gen supresor de tumores- Inhibe producción

anormal de células. (Defecto = cdo. Cancerosos).