環境病因病態学分野 Clinical and Experimental Pathophysiology35 環境病因病態学分野...
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35 環境病因病態学分野 Clinical and Experimental Pathophysiology 教 授 井上 正宏 Professor Masahiro INOUE 06-6972-1181 [email protected] Fax 06-6973-5691 これまでにがんを克服するため様々な研究が積み重ね られてきた結果、早期がんの治療成績は飛躍的に向上し ました。しかし、進行がんの治療は依然として困難で、 がんは日本人の死因一位の座を占め続けています。現状 を打破するためには、従来の治療法とは異なる視点の革 新的な治療法を確立する必要があります。 進行した固形がんは不完全な血管構築による還流不全 のために、低酸素・低栄養・アシドーシスなどの内部環 境をもつ部分（低酸素領域）が広く存在します（図 1）。 がんの低酸素領域は薬剤の到達が物理的に困難であるこ と、細胞死を回避する形質を獲得していること、細胞分 裂が不活発であることから従来の化学療法に抵抗性です。 私たちは、がん細胞が低酸素・低栄養状態に適応するた めに利用する分子機構の解明を進めています。低酸素下 でのがん細胞の生存戦略としては血管新生を促進して低 酸素状態を解消する、浸潤や転移によって低酸素環境か ら逃避する、などがあります（図1）。さらに低酸素環境 下での限られたエネルギー源を節約する適応現象があり ます。我々は低酸素下で c-Myc や mTOR シグナルの抑 制が、がん細胞の低酸素耐性に関与すること（論文3.5）、 細胞自身の酸素消費により細胞が低酸素に陥ることを明 らかにしました（論文2）。 がん細胞の環境への適応や治療への応答などを研究す るためには、がん細胞を適切な方法で培養する必要があ ります。これまで、試験管の中でヒトがん組織から直接 がん細胞を培養することは困難でした。つまり、培養中 にがん細胞がもつ性質が変化してしまうこと、さらにが ん細胞以外の細胞を除去することが困難でした。これら の問題を克服して、私たちは患者がん組織からがん細胞 を培養する新しい方法を開発しました（論文1）。私たち の開発した方法では、がん組織の中のがん細胞を、もと の性質を失わずに安定して試験管の中で純粋培養するこ とができます。患者個人に最適な治療法を選んだり、新 しい治療法を開発したりすることにこの培養法を利用す る研究を行っています（図２）。 正常細胞から多段階を経て癌化するトランスジェニッ ク自然発がんモデルマウス（RipTag）を用いて、腫瘍の 血管新生や低酸素耐性に関わるとされている遺伝子の関 与を、トランスジェニックマウスやノックアウトマウス と交配することによって遺伝的に明らかにする研究を 行っています。これまでに VEGF 欠失により腫瘍形成が 著しく低下する一方で浸潤能を獲得することを示しまし た（論文4）。現在、浸潤能獲得のメカニズムを研究して います。 これら研究によってがん細胞が環境や治療に適応する ための物質的な基盤が明らかになり、それを障害するよ うな標的を見出すことによって、新たな治療戦略を模索 します。 1）患者検体からのがん細胞培養法の開発と応用 2）がん細胞の低酸素応答、特に tumor dormancy の分子機構 の解明 3）血管新生阻害による腫瘍内がん細胞の質的変化の解析 研究課題 最近の主要論文 1. Kondo J, Endo H, Okuyama H, Ishikawa O, Iishi H, Tsujii M, Ohue M, Inoue M. Retaining cell-cell contact enables preparation and culture of spheroids composed of pure primary cancer cells from colorectal cancer. Proc Natl Acad Sci USA, 2011; 108(15):6235-40 2. Sato, Y., Endo, H., Okuyama, H., Takeda, T., Iwahashi, H., Imagawa, A., Yamagata, K., Shimomura, I., Inoue, M. Cellular hypoxia of pancreatic beta-cells due to high levels of oxygen consumption for insulin secretion in vitro. J Biol Chem, 2011;286:12524-12532 3. Okuyama, H., Endo, H., Akashika, T., Kato, K., Inoue, M. Downregulation of c-MYC protein levels contributes to cancer cell survival under dual deficiency of oxygen and glucose. Cancer Res. 2010;70:10213-10223. 4. Paez-Ribes M, Allen E, Hudock J, Takeda T, Okuyama H, Vinals F, Inoue M, Bergers G, Hanahan D, Casanovas O. Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis. Cancer Cell 2009;15(3):220-31. 5. Endo, H., Murata, K., Mukai, M., Ishikawa, O., and Inoue, M. Activation of insulin-like growth factor signaling induces apoptotic cell death under prolonged hypoxia by enhancing endoplasmic reticulum stress response. Cancer Res. 2007; 67: 8095-103 教授 井上 正宏
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環境病因病態学分野 Clinical and Experimental Pathophysiology
教 授 井上 正宏 Professor Masahiro INOUE 06-6972-1181 [email protected] Fax 06-6973-5691
これまでにがんを克服するため様々な研究が積み重ね
られてきた結果、早期がんの治療成績は飛躍的に向上し
ました。しかし、進行がんの治療は依然として困難で、
がんは日本人の死因一位の座を占め続けています。現状
を打破するためには、従来の治療法とは異なる視点の革
新的な治療法を確立する必要があります。
進行した固形がんは不完全な血管構築による還流不全
のために、低酸素・低栄養・アシドーシスなどの内部環
境をもつ部分（低酸素領域）が広く存在します（図 1）。
がんの低酸素領域は薬剤の到達が物理的に困難であるこ
と、細胞死を回避する形質を獲得していること、細胞分
裂が不活発であることから従来の化学療法に抵抗性です。
私たちは、がん細胞が低酸素・低栄養状態に適応するた
めに利用する分子機構の解明を進めています。低酸素下
でのがん細胞の生存戦略としては血管新生を促進して低
酸素状態を解消する、浸潤や転移によって低酸素環境か
ら逃避する、などがあります（図 1）。さらに低酸素環境
下での限られたエネルギー源を節約する適応現象があり
ます。我々は低酸素下で c-Myc や mTOR シグナルの抑
制が、がん細胞の低酸素耐性に関与すること（論文 3.5）、
細胞自身の酸素消費により細胞が低酸素に陥ることを明
らかにしました（論文2）。
がん細胞の環境への適応や治療への応答などを研究す
るためには、がん細胞を適切な方法で培養する必要があ
ります。これまで、試験管の中でヒトがん組織から直接
がん細胞を培養することは困難でした。つまり、培養中
にがん細胞がもつ性質が変化してしまうこと、さらにが
ん細胞以外の細胞を除去することが困難でした。これら
の問題を克服して、私たちは患者がん組織からがん細胞
を培養する新しい方法を開発しました（論文 1）。私たち
の開発した方法では、がん組織の中のがん細胞を、もと
の性質を失わずに安定して試験管の中で純粋培養するこ
とができます。患者個人に最適な治療法を選んだり、新
しい治療法を開発したりすることにこの培養法を利用す
る研究を行っています（図２）。
正常細胞から多段階を経て癌化するトランスジェニッ
ク自然発がんモデルマウス（RipTag）を用いて、腫瘍の
血管新生や低酸素耐性に関わるとされている遺伝子の関
与を、トランスジェニックマウスやノックアウトマウス
と交配することによって遺伝的に明らかにする研究を
行っています。これまでに VEGF 欠失により腫瘍形成が
著しく低下する一方で浸潤能を獲得することを示しまし
た（論文 4）。現在、浸潤能獲得のメカニズムを研究して
います。
これら研究によってがん細胞が環境や治療に適応する
ための物質的な基盤が明らかになり、それを障害するよ
うな標的を見出すことによって、新たな治療戦略を模索
します。
1）患者検体からのがん細胞培養法の開発と応用2）がん細胞の低酸素応答、特に tumor dormancy の分子機構の解明
3）血管新生阻害による腫瘍内がん細胞の質的変化の解析
研究課題
最近の主要論文
1. Kondo J, Endo H, Okuyama H, Ishikawa O, Iishi H, Tsujii M, Ohue M, Inoue M. Retaining cell-cell contact enables preparation and culture of spheroids composed of pure primary cancer cells from colorectal cancer. Proc Natl Acad Sci USA, 2011; 108(15):6235-40
2. Sato, Y., Endo, H., Okuyama, H., Takeda, T., Iwahashi, H., Imagawa, A., Yamagata, K., Shimomura, I., Inoue, M. Cellular hypoxia of pancreatic beta-cells due to high levels of oxygen consumption for insulin secretion in vitro. J Biol Chem, 2011;286:12524-12532
3. Okuyama, H., Endo, H., Akashika, T., Kato, K., Inoue, M. Downregulation of c-MYC protein levels contributes to cancer cell survival under dual deficiency of oxygen and glucose. Cancer Res. 2010;70:10213-10223.
4. Paez-Ribes M, Allen E, Hudock J, Takeda T, Okuyama H, Vinals F, Inoue M, Bergers G, Hanahan D, Casanovas O. Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis. Cancer Cell 2009;15(3):220-31.
5. Endo, H., Murata, K., Mukai, M., Ishikawa, O., and Inoue, M. Activation of insulin-like growth factor signaling induces apoptotic cell death under prolonged hypoxia by enhancing endoplasmic reticulum stress response. Cancer Res. 2007; 67: 8095-103
教授 井上 正宏
![パッケージ情報 SSOP-B8 - ROHM SemiconductorSSOP-B8 パッケージ情報 3. 包装仕様 3.1 包装形態, 数量, 1ピン方向 包装形態 Tape&Reel 包装数量 [pcs] 2,500](https://static.fdocuments.ec/doc/165x107/60ba7a20b438fc2f15455c23/fffff-ssop-b8-rohm-semiconductor-ssop-b8-fffff.jpg)
