CENPAR - PARKINSON - Tratamiento de la enfermedad de parkinson1

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE

PARKINSON

Dr. Roque Villagra C.domingo 23 de marzo de 2014

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CASO CLINICO

• Paciente consulto hace 9 años cuando contaba con 36 de edad, por parkinsonismo rígido akinetico de hemicuerpo derecho, presentaba el antecedente de 2 tíos paternos con pakinsonismo. Se acordó con el paciente retardar el uso de medicamentos. Dos años mas tarde se indico Bromocriptina en dosis creciente hasta 20 mg día. Cuatro años mas tarde se indico Levodopa por pobre respuesta motora. Seis años mas tarde presentaba severas fluctuaciones con deterioro de fin de dosis y diskinesias de peak

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domingo 23 de marzo de 2014

TRATAMIENTO DE LA EP“MAXIMIZAR EL BIENESTAR, AHORA Y EN EL

FUTURO”

• Tratamiento Neuroprotectores

• Tratamientos para fases precoces de la Enfermedad

• Tratamiento para fases avanzadas de la Enfermedad


TERAPIA NEUROPROTECTORA

• No existe terapias con efectividad No

• No comprovada, Particularmente No la Vitamina E

• Son prometedoras la CoEz Q10, riluzole, pramipexole, ropinerole, levodopa, rasagilina, amantadina, subtalamotomia

• Creatina y Minocyclina con metodología NINDS NET-PD


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RASAGILINA

• Dosis de 1 y 2 mg demostraron menos declinación funcional a 6 meses, retrasando la necesidad de terapia sintomatica (propargylaminas)

• Siderowf A, Parkinson Study Group. A controlled, randomized, delayed-start study of rasagiline in early Parkinson disease. Arch Neurol 2004; 61(4):561-566.

7domingo 23 de marzo de 2014

TRATAMIENTO NEUROPROTECTORES

• Ropinerole (Real-Pet Study)

• Pramipexole (CMT-IT)


TERAPIAS DE PUNTA

• Dado que las terapias con células madre apuntan a restauras solo las células dopaminergicas es difícil que se conviertan en cura

• Es mas probable que terapias génicas puedan influir más potentemente en el curso de la Enfermedad

• Snyder BJ, Olanow CW. Stem cell treatment for Parkinson’s disease: an update for 2005. Current Opinion in Neurology 2005;18(4):376-385.


Verde exitatorio / Rojo inhibitorio

Normal Parkinson’s

VÍAS EN ENFERMEDAD DE PARKINSON


DA GABA

ACh

Striatum

Substancia Nigra

levodopaAmantadina

selegilina AgonistasDopaminérgicos bromocriptina pergolide pramipexole ropinirole

baclofen

trihefenidilo

BHE carbidopa benserazida tolcapone entacapone

Sitios de Acción de Medicamentos

tolcapone


TERAPIAS PARA TODOS

Al iniciar

¿Levodopa, agonistas o combinaciones?


George C. Cotzias


IMPACTO DE LA DISPONIBILIDAD DE LA L-DOPA EN LA SUPERVIVENCIA


LEVODOPA

• Porcentaje de muerte y severa disabilidad en pacientes tratados con Levodopa & sin tratamiento

Poewe WH et al. Neurology. 1996;47(suppl 3):S146-S152.


CAMBIOS DE LA RESPUESTA A LA LEVODOPA ASOCIADOS A LA

PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD


COMPLICACIONES MOTORAS DEL PARKINSON AVANZADO

Fluctuaciones motoras

• Wearing off: deterioro de fin de dosis (predecibles)

• Fenómenos on-off: deterioros impredecibles

• Respuesta inhibitoria

Diskinesias

• Peak de dosis

• Diskinesias bifásicas

• Distonia off


FLUCTUACIONES MOTORAS Y DISKINESIAS

Son frecuentes

• 3 años 10 a 15 %

• 5 años 50%

• Aproximadamente 10% por año, mucho más frecuente en parkinson de aparición precoz


FACTORES EN LA PRODUCCIÓN DE FLUCTUACIONES

• Denervación dopaminergica nigroesriatal

• Estimulación dopaminergica exógena pulsátil, produciendo cambios post sinapticos en la vía GPe-NST-GPi

• Pérdida de neuronas intraestriatales (sistemas glutamatergios y gabaergicos)


AGONISTA DOPAMINERGICOS


PRAMIPEXOLE VS LEVODOPA

Pramipexole versus levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease. JAMA 2000; 284: 1931–1938


PRAMIPEXOLE & NNT

4

7

5

30

Parkinson Study Group. Pramipexole versus levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease. JAMA 2000; 284: 1931–1938


PRAMIPEXOLE &

Parkinson Study Group Pramipexole versus levodopa as initial treatment for Parkinson’s disease. JAMA 2000; 284: 1931–1938


ROPINIROLE VS LEVODOPA

Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, DeDeyn PP, Clarke CE, Lang AE. A five-year study of dyskinesias in patients with early Parkinson’s disease who were

treated with ropinirole or levodopa. N Engl J Med 2000; 342: 1484–1491


ROPINIROLE & LEVODOPA

Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, DeDeyn PP, Clarke CE, Lang AE. A five-year study of dyskinesias in patients with early Parkinson’s disease who were

treated with ropinirole or levodopa. N Engl J Med 2000; 342: 1484–1491


ESTRATEGIAS DE MANEJOAGONISTAS DOPAMINERGICOS

• No requieren metabolismo para ejercer su acción

• Presentan un patrón de estimulación más continuo

• Diferentes estudios en pacientes “de novo” muestran que previenen la aparición de diskinesias

• Ejercen un efecto motor menos potente

• Presentan mas reacciones adversas no motoras


Levodopa and the Progression of Parkinson's Disease

N Engl J Med 2004;351: 2498-508.

The Earlier versus Later Levodopa Therapy in Parkinson Disease study

(ELLDOPA)



http://gateway.ut.ovid.com/gw1/ovidweb.cgi?View+Image=00006024-200412090-00005%25257CTT4&S=IDNJHKJOLDHGNN00D&WebLinkReturn=Full+Text%25253dL%25257cS.sh.15.38%25257c0%25257c00006024-200412090-00005



Levodopa Agonistas


ESTRATEGIAS DE MANEJOLEVODOPA

• Fraccionamiento de la dosis

• Formas de efecto retardado

• Solución de Levodopa

• Sonda eneteral de levodopa


METABOLISMO DE LA DOPAMINA


CAMBIOS EN LA CONCENTRACIÓN PLAMATICA DE LEVODOPA CON ENTACAPONE


PET: DOPAMINA ESTRIATAL


DOPAMINA Y SU RECAPTACIÓN


VARIACIÓN DEL TIEMPO “ON” CON ENTACAPONE


CURVA DE CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DE LEVODOPA


EFECTOS PERIFÉRICOS DE LOS INHIBIDORES DE LA DOPA


PUNTOS ÁLGIDOS DEL TRATAMIENTO DE LOS

• Cuando y como comenzar la terapia farmacológica

• Estrategias de manejo de las complicaciones motoras

• Estrategias de manejo de la “psicotoxicidad”

• Tratamiento de las manifestaciones cognitivas


MANIFESTACIONES SIQUIÁTRICAS EN EP

J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67:492–496domingo 23 de marzo de 2014

DEMENCIA EN PARKINSON

Clásicamente:

• Degeneración del núcleo de Mayner

• Concomitancia con Alzheimer

• Degeneración de la Sustancia Nigra medial

• Degeneración del Locus Ceruleus


DEMENCIA EN PARKINSON

• El análisis de la Anatomía patológica de los pacientes con Enfermedad de Parkinson y Demencia demostró que prácticamente en todos existía Cuerpos de Lewy (CL) de localización cortical

• Esto no había sido reconocido con anterioridad pues los CL son esquivos a las tinciones tradicionales, y se ven con mayor claridad con técnicas de inmunohistoquímica que marcan la ubiquitina y a synucleina


¿QUÉ SON LOS CUERPOS DE LEWY?

• Los cuerpos de Lewy representan un agresoma

• Un acumulo de proteinas anormales intracitoplasmática, tienen un carácter protector

• La proteinas anormales intracitoplasmáticas gatillan procesos de apoptosis


EPIDEMIOLOGÍA

• La frecuencia de pacientes afectados por Demencia en Parkinson oscila entre 20 y 40%

• La frecuencia de alteraciones Cognitivas es mayor al 90%

• La aparición de demencia predice intolerancia al tratamiento medicamentoso, institucionalización, sobrecarga del cuidador y mortalidad

• La demencia asociada a cuerpos de Lewy corresponde a la 2ª o 3ª causa en frecuencia


EPIDEMIOLOGÍA: FACTORES DE RIESGO PARA DEMENCIA EN

• Mayor edad

• Comienzo tardío

• Mayor duración de la enfermedad

• Severidad del compromiso motor

• Variedad akineto-rígida

• Menor educación

• Antecedentes familiares de demencia

• Antecedentes de depresión

• Menor nivel socio- económico


CLÍNICA: DEMENCIA

• Al comparar DCL con EA, destaca que existe un mayor compromiso de atención, funciones ejecutivas y funciones visuoespaciales, y un menor compromiso de memoria de corto plazo, destacado dificultades mayores en la recuperación de memorias más que en la consolidación (EA)


CLÍNICA: DEMENCIA

• Las funciones frontales pueden ser evaluadas a través que miden flexibilidad e iniciativa como “card sorting test” y series categoríales (nombres de animales)

• Las funciones espaciales pueden ser evaluadas como el dibujo de un reloj al comando o copia (preferible 3D)


CLÍNICA: FLUCTUACIÓN COGNITIVA

• Presente en un 75% de los pacientes

• Recuerda al Síndrome Confusional (SC)

• Se asocian a enlentecimiento de ritmos temporales, no en la magnitud de un SC

• La confusión del atardecer no es específica

• La fluctuación puede comprometer el nivel de conciencia determinando somnolencia diurna


CLÍNICA:TRASTORNO VIGILIA SUEÑO

• Aumento de la actividad motora nocturna (trastorno conductual del sueño REM), incluso antecediendo a otros rasgos clínicos

• La patología demuestra compromiso de S. Nigra, Locus Coerelus y Núcleo dorsal del vago con CL y gliosis

• Somnolencia diurna


PARKINSON CON DEMENCIA (PDD) VERSUSDEMENCIA POR CUERPOS DE LEWY (DCL)

• El concepto que separa clínicamente PDD de DCL, por la preexistencia de síntomas parkinsonianos en al menos 1 año a la demencia, es artificiosa, pues los estudios anatomo patológicos, demuestran que el más fuerte predictor de Demencia en Parkinson son CL corticales


DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

• Medicamentos

• Demencia Vascular

• Hidrocéfalo oculto del viejo

• PSP

• Degeneración cortico gaglionar

• Enfermedad por cuerpos de Lewy


Hipometabolismo occipital en comparación al Alzheimer


EVIDENCIA EN EL USO DE ANTICOLILESTERASICOS

• McKeith IG, et al. Efficacy of rivastigmine in dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled international study. Lancet 2000;356(9247):2031-6.

• Wesnes K, et al. Effects of rivastigmine on cognitive function in dementia with Lewy bodies: a randomized placebo-controlled international study using the cognitive drug research computerised assessment system. Dement Geriatr Cogn Disord 2002;13:183-92

• McKeith IG, et al. Rivastigmine in the treatment of dementia with Lewy bodies: preliminary findings from an open trial. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15:387-92.

• Grace J, et al. Long-term use of rivastigmine in patients with dementia with Lewy bodies: an open-label trial. Int Psychogeriatr 2001;13(2):199-205.

• Maclean, et al. Dementia with Lewy bodies treated with rivastigmine: effects on cognition, neuropsychiatric symptoms, and sleep. Int Psychogeriatr 2001;13(3):277-88.

• Samuel W, t al. Better cognitive and psychopathologic response to donepezil in patients prospectively diagnosed as dementia with Lewy bodies: a preliminary study. Int J Geriatr Psychiatry 2000;15:794-802.

• Shea C, et al. Donepezil for treatment of dementia with Lewy bodies: a case series of nine patients. Int Psychogeriatr 1998;10(3):229-38.

• Querfurth HW, et al. Acetylcholinesterase inhibition in dementia with Lewy bodies: results of a prospective pilot trial. Dement Geriatr Cogn Disord 2000;11:314-21


EVIDENCIA EN EL USO DE ANTIPSICÓTICOS

• Sechi G, et al. Risperidone, neuroleptic malignant syndrome and probable dementia with Lewy bodies. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2000;24(6):1043-51.

• Kato K, et al. Improvement of both psychotic symptoms and Parkinsonism in a case of dementia with Lewy bodies by the combination therapy of risperidone and L-DOPA. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2002;26(1):201-3.

• Fernandez HH, et al. Quetiapine for psychosis in Parkinson’s disease versus dementia with Lewy bodies. J Clin Psychiatry 2002;63(6):513-5.

• Walker Z, et al. Olanzapine in dementia with Lewy bodies: a clinical study. Int J Geriatr Psychiatry 1999;14:459-66.

• Cummings JL, et al, Clark WS. Efficacy of olanzapine in the treatment of psychosis in dementia with Lewy bodies. Dement Geriatr Cogn Disord 2002;13:67-73.


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