CellCept

Respuesta inmune ante el trasplantede órganos sólidos

NFAT

Gen de IL-2NFB

AP-1

Calcineurina G0

G1

SíntesisG2

Mitosis

Ciclinasdependientes

de cinasas

D1

D2

D3

A

B

E1

E2

TOR

Receptorde IL-2

Cél

ula

pre

sen

tad

ora

de

An

tíg

eno

IL-2

Tacrolimus

Esteroides

CiclosporinaSirolimus

Daclizumab

MMF

• Nombre original: RS-61443

• Micofenolato de Mofetilo (MMF)

• Es un éster morfoglinoetil del ácido micofenólico

Micofenolato de mofetilo (CellCept)

• Posterior a su absorción intestinal, se convierte rápidamente en ácido micofenólico en sangre

• Inhibe selectivamente tanto a células T como a células B

Micofenolato de mofetilo (CellCept)

Ribosa

Fosoforibosil -pirofosfato

Inosinmonofosfato

Adenosinmonofosfato

Guanosinmonofosfato

Adenosintrifosfato

Guanosinetrifosfato

SíntesisDNA

IMP

DH

Inhibición de la Inosín Monofosfato Deshidrogenasa (IMPDH) por MMF

IMPDH: INOSÍN MONOFOSFATO DESHIDROGENASA

Bloqueo Fase S ciclo celular

Bloqueo producción

linfocitos T y B

X

Azatioprina

MMF

• Dosis:

– 500 mg VO cada 12 hrs por 2 semanas

– 500 mg VO cada 8 hrs por dos semanas

– Dosis de mantenimiento: 1 gr VO cada 12 hrs

Dosis de MMFPacientes adultos con trasplante de novo

• Dosis:

– 1° a 3° día: 500 mg VO cada 12 hrs

– 4° a 6° día: 500 mg VO cada 8 hrs

– Dosis de mantenimiento: 1 gr VO cada 12 hrs

Dosis de MMFPacientes adultos que reciben AZA

Dosis de micofenolato de mofetilo

NIÑOS

1,200 mg/m2 superficie corporal

Dividido en dos dosis

Miller. Transplantation. 2000;69:875

Frecuencia de rechazo agudo con relación a la dosis de MMF

Frecuencia rechazo agudo

-TAC+AZA: 32.2%

-TAC+MMF 1 gr/d: 32.2%

-TAC+MMF 2 gr/d: 8.6%

Nivel sérico Tacrolimus

8-10 ng/ml

• Es un éster 2-morfolinoetil del ácido micofenólico

• Componente activo

– Ácido micofenólico

MMF

MMFMPA

Absorción de MMF

Desesterificación de MMF en su

componente activo (MPA)

Efecto de MMF en rechazo agudo

US Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group. Transplantation 1995;60:225The Tricontinental Mofetil Renal Transplantation Study group. Transplantation 1996;61:1029European Mycophenolate Study Group. Lancet 1995;345:1321

Incidencia de Rechazo Agudo a 1 año

39.0%

46.4%

35.5%

19.8% 19.7%17.0%

(n = 166) (n = 167) (n = 166) (n = 173) (n = 166) (n = 165)

EU Tricontinental Europa

AZA AZA PlaceboCellCept(2 g/d)

CellCept(2 g/d)

CellCept(2 g/d)

50

40

30

20

10

0

%

Análisis combinado p>0.0001

Efecto de MMF en la sobrevida del injerto

Ojo AO et al. Transplantation 2000;69:2405

Sobrevida del Injerto a Largo Plazo Después de Trasplante Renal

Sobrevidadel Injerto

%

Meses

P <0.0001

100

95

90

85

012 24 36 480

AZA

CellCept

85.6%

81.9%

Fuente: USRDS/UNOS (n=66,774)

Eficacia clínica asociada con MMF

• Reducción de inmunosupresores tóxicos

• Frecuencia de rechazo agudo en pacientes pediátricos

• Rechazo agudo tardío

• Rechazo agudo tardío en receptores añosos

• Función cardiovascular

• Disfunción crónica del injerto

Dudley et al. Creeping Creatinine Study Group. Transplantation 2002;2 (suppl 3):148

Efecto sobre la función renal con retiro de inhibidores de calcineurina

Tiempo (semanas)

170

180

190

200

210

220

230

240

250

260

270

280

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60

CsA

CellCept

Creatinina

sérica

(mmol/dl)

Inicio Fase I

Retiro

de CsA

Fase II Fase III

Efecto de MMF sobre la frecuencia de rechazo agudo tardío

Meier-Kriesche. Am J Transplantation 2003;3:68

Trasplante años

0 1 2 3

Incidencia de Rechazo Agudo Tardío

20

15

10

5

0AZA

n = 34,382

CellCept

n = 3494

AZA

n = 30,597CellCept

n = 808

6.1%

9.3%

0.9% 1.1%

2 Años 3 Años

%

P <0.001 P <0.001

MMF e inhibidores de calcineurina

Riesgo Relativo de Nefropatía CrónicaFactores protectores y Factores de Riesgo con mayor impacto

Variable RR 95% IC Valor P

Micofenolato de Mofetilo 0.73 0.64 - 0.84 <0.001

Donador vivo 0.78 0.72 - 0.85 <0.001

Receptor femenino 0.89 0.85 - 0.93 <0.001

Rechazo agudo 2.41 2.30 - 2.52 <0.001

Receptor afro-americano 1.77 1.68 - 1.87 <0.001

Donador afro-americano 1.19 1.11 - 1.28 <0.001

Tiempo en diálisis (por año) 1.14 1.12 - 1.16 <0.001

Edad del donador (por 10 años) 1.10 1.09 - 1.011 <0.001

Ojo AO et al. Transplantation. 2000;69:2405-2409

Diferencias entre MMF y MPS

• Es un éster 2-morfolinoetil del ácido micofenólico

• Componente activo

– Ácido micofenólico

• Ácido micofenólico con capa entérica (EC-MPS, Enteric-Coated MycoPhenolate Sodium)

• Componente activo

– Ácido micofenólico

MMFMMF MPSMPS

MMFMPA MPSMPA

-Na+

Absorción de MPS

La capa entérica impide la degradación del comprimido en el

estómago

Absorción de MPS

Medio alcalino

La capa entérica impide la degradación del

comprimido en el estómago

Absorción de MPA en

intestino delgado

Farmacología clínica

Pacientes en ayuno

MMF MPS

Dosis (mg) 2,000 1,440

Tmax de MPA (horas) 1.31±0.76 2 (0.5-2.5)

Cmax de MPA ((µ/ml) 8.16±4.50 26.2±12.7

ABC0-12 hr de MPA (µ/hr/ml)

27.3±10.9 52.3±17.4

* N= 25. Dosis 1 gr/ 12 horas, por menos de 40 días. Fuente: Monografía CellCept®

& N= 12. Dosis 720 mg/ 12 horas, a 3 meses postrasplante. Fuente: IPP Myfortic®, USA

Diferencia entre absorción en medio ácido y en medio alcalino

Tiempo de máxima concentración de MPA

(Tmax) en horas

MMF

1.3

MPA

MMF resiste el pH ácido

MMF se absorbe al ponerse en contacto con esterasas en instestino

Diferencia entre absorción en medio ácido y en medio alcalino

Tiempo de máxima concentración de MPA

(Tmax) en horas

MMF MPS

1.3 2.0

MPA

MPS posee una capa entérica que lo proteje del pH ácido

MPS posee una capa entérica que se desintegra en pH alcalino (6.8), liberando MPA que se tiene que absorber

Farmacología clínica

Farmacocinética: efecto de la comida

MPS 720 mg + 55 gr grasas + 1,000 calorías

MMF MPSMPS

con grasas°

Dosis (mg) 2,000 1,440 1,440

Tmax de MPA (horas) 1.31±0.76 2 (0.5-2.5) 5 (9-20)

Cmax de MPA ((µ/ml) 8.16±4.50 26.2±12.7 33% (aprox. 20.1)

ABC0-12 hr de MPA (µ/hr/ml)

27.3±10.9 52.3±17.4 52.3±17.4

* N= 25. Dosis 1 gr/ 12 horas, por menos de 40 días. Fuente: Monografía CellCept®

& N= 12. Dosis 720 mg/ 12 horas, a 3 meses postrasplante. Fuente: IPP Myfortic®, USAGabardi. Ann Pharmacother 2003;37:1685

Factores que afectan absorción de MPS

• Absorción intestinal afectada por:

– Antiácidos, inhibidores de la bomba de protones (omeprazol)

Myfortic

MPA

Retardo en la absorciónDisminución

concentración MPA

Factores que afectan absorción de MPA

• Vaciamiento gástrico retrasado por:

– Diabetes, anestesia epidural, cirugía, ciclosporina, etc

Myfortic

MPA

Retardo en la absorciónDisminución

concentración MPA

Budde. Transplant Proc 2004;36(2S):524s

El autor concluye que no existe diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos

N: 322 pacientes c/trasplante renal (159 Myfortic/ 163 CellCept)Seguimiento: 12 mesesMyfortic: 720 mg/ díaCellCept: 2 gr/ día

Afección del tracto gastrointestinal altoMMF vs. MPS

Conclusión

• La concentración sérica de ácido micofenólico determina la posibilidad de diarrea

– Diarrea de origen sistémico

• No existe diferencia en la frecuencia de diarrea entre pacientes que reciben CellCept y Myfortic

Afección del tracto gastrointestinal bajoMMF vs. MPS