CELECOXIBFARMACOCINETICALa farmacocinética del celecoxib ha sido evaluada en 1500 individuos aproximadamente. Cuando se administra en condiciones de ayuno se absorbe bien, con alcance de concentraciones pico a las 2–3 horas aproximadamente. La biodisponibilidad oral de las cápsulas es alrededor de 99%, con relación a la administración en suspensión (forma farmacéutica oral de biodisponibilidad óptima). En condiciones de ayuno, los niveles plasmáticos pico (Cmáx.) y el área bajo la curva (ABC) son bastante proporcionales a la dosis hasta 200 mg dos veces al día; en dosis mayores se observan incrementos menos proporcionales en Cmáx. y ABC.MECANISMO DE ACCIONInhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 dentro del intervalo de dosis utilizado en la práctica clínica (200-400 mg/día) y que se administra por vía oral.RAMSinusitis, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario; empeoramiento de la alergia; insomnio; mareo, hipertonía; IAM; HTA; faringitis, rinitis, tos, disnea; dolor abdominal, diarrea, dispepsia, flatulencia, vómito, disfagia; erupción, prurito; síntomas de tipo gripal, edema periférico/retención de líquidos.IAMEl metabolismo del celecoxib está mediado predominantemente en el hígado por el citocromo P450 (CYP) 2C9. La administración del celecoxib se debe realizar con precaución en aquellos pacientes que se sepa o se sospeche que son malos metabolizadores CYP2C9, ya que pueden presentar niveles plasmáticos anormalmente altos debidos a una depuración metabólica reducida. Los estudios in vitro indican que el celecoxib, aunque no es un sustrato, sí es un inhibidor del CYP2D6. Por lo tanto, existe la posibilidad de que se produzca una interacción in vivo con las drogas que son metabolizadas por el CYP2D6. Con drogas específicas: • Interacción del celecoxib con warfarina o agentes similares: (Ver Advertencias especiales y precauciones para el uso: Uso con warfarina o agentes similares). • Fluconazol y ketoconazol: La administración concomitante de fluconazol, 200 mg una vez al día, resultó en un aumento de dos veces en la concentración plasmática del celecoxib. Este incremento se debe a la inhibición del metabolismo del celecoxib, vía CYPP450 2C9, por el fluconazol. El celecoxib se debe iniciar en la dosis recomendada más baja, en los pacientes que estén recibiendo el inhibidor CYP2C9 fluconazol (ver Posología y método de administración). El ketoconazol, un inhibidor del CYP3A4, no demostró una inhibición clínicamente relevante en el metabolismo del celecoxib. • Inhibidores de la ECA: La inhibición de las prostaglandinas puede disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). Esta interacción debe ser tomada en cuenta, en aquellos pacientes que tomen concomitantemente el celecoxib con inhibidores de la ECA. Sin embargo, un estudio clínico con lisinopril no demostró interacción farmacodinámica significativa, con respecto a la presión sanguínea. • Diuréticos: Estudios clínicos han evidenciado que los AINEs pueden disminuir, en algunos pacientes, el efecto natriurético de la furosemida y de las tiazidas, por inhibición de la síntesis de las prostaglandinas renales. • Anticonceptivos orales: En un estudio de interacción, el celecoxib no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de una combinación prototipo de anticonceptivo oral (1 mg de noretindrona/0,035 mg de etinilestradiol. • Litio: Los niveles de litio aumentaron aproximadamente 17% en sujetos saludables recibiendo litio conjuntamente con celecoxib. Los pacientes que reciben litio deben ser monitoreados de cerca, cuando se les inicie o se les discontinúe el celecoxib. • Ácido acetilsalicílico: El celecoxib no interfiere con el efecto antiagregante plaquetario del ácido acetilsalicílico en dosis bajas (ver Advertencias especiales y precauciones para el uso. Efectos

gastrointestinales (GIs). Debido a su carencia de efectos antiagregantes, el celecoxib no es un sustituto del ácido acetilsalicílico en el tratamiento profiláctico de enfermedades cardiovasculares. DOSISCelecoxib cápsulas, a dosis de hasta 200 mg dos veces al día, puede ser tomado con o sin las comidas. Puesto que los riesgos cardiovasculares del celecoxib pueden incrementar con la dosis y la duración de la exposición, deberá utilizarse la duración más corta posible y la dosis diaria efectiva más baja. Tratamiento sintomático de la osteoartritis: La dosis recomendada de celecoxib es de 200 mg administrados como una dosis única, o 100 mg administrados dos veces al día. Se ha demostrado seguridad para dosis de hasta 400 mg dos veces al día. Tratamiento sintomático de la artritis reumatoide: La dosis recomendada de celecoxib es de 100 o 200 mg dos veces al día. Se ha demostrado seguridad para dosis de hasta 400 mg dos veces al día.

ETORICOXIBFARMACOCINETICADespués de su administración oral, el etoricoxib se absorbe muy bien, siendo su biodiponibilidad próxima al 100%. Después de dosis repetidas de 120 mg/día en adultos en ayunas y una vez alcanzado el estado de equilibrio (steady-state) las concentraciones plasmáticas máximas, Cmax de 3.6 µg/ml, se alcanzan al cabo de una hora. El área bajo la curva concentraciones plasmáticas-tiempo (AUC 0-24 h) es de 37.8 µg * hr/ml. En el rango de dosis utilizadas en la clínica, la farmacocinética del etoricoxib es lineal. Los alimentos no afectan la extensión de la absorción del fármaco aunque sí su velocidad. En presencia de una comida grasa, absorción es más lenta, con una Cmax un 36% más baja y una Tmax con un retraso de 2 horas. Sin embargo, estas variaciones carecen de importancia clínica y, a todos los efectos se considera que el etoricoxib no resulta afectado por el alimento.MECANISMO DE ACCIONInhibidor selectivo por vía oral de ciclooxigenasa-2.RAMDurante los estudios clinicos se han observado un cierto número de reacciones adversas que han sido categorizadas de acuerdo con los siguientes criterios: comunes: > entre el 1% y 10%; poco frecuentes; entre el 0.1% y el 1%. Raras: entre el 0.01% y el 0.1%. Muy raras: menos de 1: 10.000Infecciones: gastroenteritis, infecciones del tracto respiratorio superior y del tracto urinario : poco frecuentesAlteraciones del sistema inmunológico: hipersensibilidad al fármaco: muy raras Alteraciones del metabolismo: aumento del apetito, ganancia de peso, edema o retención de líqudios: poco frecuentes Alteraciones del comportamiento: ansiedad, depresión, disminución de la agudeza menta: pPoco frecuentes Reacciones sobre el sistema nervioso central: mareos y cefaleas: frecuentes. Disgeusia, insomnio, parestesias y somnolencia: poco frecuentes; visión borrosa: poco frecuente; tinnitus; poco frecuenteIAMAnticoagulantes orales: en pacientes estabilizados bajo un tratamiento crónico con warfarina, la administración de 120 mg/dia de etoricoxib ocasionó un aumento del INR de un 13%. Se aconseja por lo tanto la frecuente determinación del INR, en particular al iniciarse un tratamiento con etoricoxib en todos los pacientes anticoagulados. Aspirina: las dosis de etoricoxib de 120 mg no modifican los efectos antiagregantes plaquetarios de la aspirina (80 mm/dia). Por lo tanto, el etoricoxib puede utilizarse en pacientes tratados con las dosis bajas de aspirina que se utilizan en la profilaxis cardiovascular. Sin embargo, la

coadministración de aspirina con etoricovib puede aumentar el riesgo de ulceraciones gástricas y otras complicaciones gastrointestinales.Los AINES disminuyen la excreción renal de litio y por lo tanto aumentan los niveles plasmáticos de esta fármaco. Se recomienda monitorizar con frecuencia los niveles plasmáticos de litio y ajustar las dosis convenientemente durante y después de un tratamiento con etoricoxib.Metotrexato: la interacción entre el etoricoxib en dosis de 60, 90 y 120 mg administradas una vez al día durante 7 días con el metotrexato en dosis de 7.5 a 20 mg administrado una vez a la semana ha sido estudida en pacientes con artritis reumatoide. DOSISEl etoricoxib está indicado para el tratamiento síntomático de las osteoartritis, artritis reumatoide y dolor e inflamación asociados e la artritis gotosa aguda. Tratamiento de la osteoartritis Administración oral:Adultos: las dosis recomendadas son de 60 mg una vez al día Tratamiento de la artritis reumatoide:Administración oral:Adultos: las dosis recomendadas son de 90 mg una vez al día

Tratamiento de la artritis gotosaAdministración oral:Adultos: la dosis recomendada es de 120 mg que se debe administrar solo durante el período agudo.

LUMIRACOXIBFARMACOCINETICADespués de una dosis oral de 400 mg, el lumiracoxib se absorbe rápidamente originando a los 15 minutos unos niveles plasmáticos de 0,6 µg/ml, es lo suficientemente elevados como para lograr más de 90% de inhibición de la COX 2. La semi-vida plasmática es de 2 horas La biodisponibilidad absoluta del lumiracoxib es cerca de 74%. Los alimentos no afectan de forma significativa la absorción de esta fármaco. El lumiracoxib se une extensamente a las proteínas del plasma (> 98%) siendo esta unión es independiente de la concentración, El volumen de distribución es de 9 litros. Al cabo de cinco horas después de la administración, las concentraciones de lumiracoxib en el líquido sinovial humano son superiores a las plasmáticas y siguen siendo sustancialmente más elevadas que las plasmáticas. El lumiracoxib atraviesa la barrera placentaria de las ratas y los conejos.MECANISMO DE ACCIONEl lumiracoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX 2). La ciclooxigenasa cataliza los primeros pasos en la generación de la síntesis de prostaglandinas y es codificada por dos genes. El producto de esos genes son las dos enzimas conocidas como COX-1 y COX-2. La COX-1 se expresa de manera constitutiva en la mayoría de los tejidos, incluyendo estómago, intestino, riñón y plaquetas y sus efectos fisiológicos incluyen protección gástrica, favorecer la filtración renal y la agregación plaquetaria.RAMSe ha evaluado la toxicidad de lumiracoxib en ensayos clínicos que estudiaron aproximadamente 18,500 pacientes, entre los cuales había unos 15,850 con osteoartritis y 2,650 con artritis reumatoide. De ellos, aproximadamente 13,500 pacientes recibieron tratamiento durante 3 meses, aproximadamente 9,640 durante 6 meses y aproximadamente 6,650 durante 1 año. El perfil de reacciones adversas fue similar en los pacientes con osteoartritis y con artritis reumatoide.

En los estudios clínicos se comunicaron las siguientes reacciones adversas con una incidencia superior a la del placebo en pacientes con osteoartritis o artritis reumatoide tratados diariamente con lumiracoxib durante un máximo de un año. Infecciones: frecuentes: síntomas seudogripales, infección en las vías respiratorias (por ejemplo: bronquitis), infección en las vías urinarias; poco frecuentes: candidiasis, infección de oído, herpes simple, infección dental. Trastornos de los sistemas circulatorio y linfático: poco frecuentes: anemia; raros: pancitopenia, trombocitopenia. Trastornos psiquiátricos: poco frecuentes: depresión, insomnio, ansiedad. Trastornos del sistema nervioso: frecuentes: mareos, cefalea; poco frecuentes: síncope, hipoestesia, migraña, parestesia, disgeusia, vértigo.IAMLos antiinflamatorios no esteroídicos pueden potenciar el efecto antiagregante de varios fármacos. Aunque este efecto no ha sido asociado particularmente con el lumiracoxib se sugiere precaución ante esta asociación y estar alerta ante la eventualidad de que aparezcan signos de sangrado. En algunos estudios se ha observado una relación entre el uso de lumiracoxib y el aumento de la actividad anticoagulante de dicumarínicos. Se sugiere controlar el tiempo de protrombina y la razón internacional normalizada (IRN y estar alerta ante la aparición de signos de sangrado especialmente en los primeros días del inicio de la asociación. Igualmente se han observado aumentos en el tiempo de protrombina y en las complicaciones hemorrágicas en pacientes que reciben warfarina y lumiracoxib. Se recomienda la monitorización del tiempo de protrombina y del IRN especialmente en los primeros días del tratamiento combinado. Se ha descrito que varios antiinflamatorios no esteroideos (especialmente la indometacina) pueden potenciar los efectos nefrotóxicos de los aminoglucósidos especialmente con la amikacina y la gentamicina. Este efecto ha sido descrito en recién nacidos pretérmino. Aunque este efecto no ha sido observado con lumiracoxib, se sugiere tener especial cuidado al asociar ambas drogas, especialmente en los pacientes antes mencionados. El uso concomitante del lumiracoxib con la aspirina favorece los efectos lesivos de la aspirina sobre la mucosa gastroduodenal. Este efecto no se produciría con dosis bajas de aspirina. Se recomienda la monitorización de posibles signos de sangrado digestivo.DOSISTratamiento sintomático de la artrosis (osteoartritis) de rodilla y cadera. Administración oralAdultos: las dosis recomendadas son de 100 mg una vez al día, si bien se pueden aumentar a 200 mg al día si fuese necesario

Tratamiento del dolor agudo, moderado y severo, por corto tiempo, asociado a cirugía odontológica o cirugía ortopédica La decisión de prescribir un inhibidor COX-2 selectivo deberá estar basada en la evaluación del riesgo global de cada paciente en forma individualAdministración oralAdultos: La dosis recomendada es de 400 mg una vez al día. No debe excederse esta dosis. La duración del tratamiento para el dolor agudo no deberá extenderse mas allá de los 5 días. La duración máxima de tratamiento en estudios clínicos fue de 24 horas para dolor en cirugía odontológica y 5 días para dolor en cirugía ortopédica.

PARECOXIBFARMACOCINETICALa exposición al valdecoxib después de dosis únicas de parecoxib, medida tanto por el área bajo la curva de concentración plasmática vs. tiempo (ABC) y la concentración máxima (Cmáx.), es aproximadamente linear en el rango de las dosis clínicas. El ABC y la Cmáx. después de la

administración dos veces al día, tienen comportamiento lineal hasta 50 mg IV y 20 mg IM. Las concentraciones plasmáticas de valdecoxib en estado estacionario, se obtuvieron a los 4 días dosificándolo dos veces al día. Después de dosis IV e IM únicas de 20 mg de parecoxib sódico, la Cmáx. del valdecoxib se alcanza en aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 1 hora, res-pectivamente. En términos de ABC y Cmáx., la exposición al valdecoxib fue similar, después de la administración IV e IM. La Cmáx. promedio del parecoxib después de la administración IM, fue más baja que la obtenida con la dosificación por bolo IV, hecho que se atribuye a una absorción extravascular más lenta después de la administración IM. Estas disminuciones no se consideran clínicamente relevantes, ya que la Cmáx. del valdecoxib es comparable después de la administración IM e IV de parecoxib sódico.MECANISMO DE ACCIONParecoxib es un profármaco de valdecoxib cuyo mecanismo de acción consiste en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas mediada por la ciclooxigenasa-2 (COX-2).RAMAnemia postoperatoria; hipopotasemia; agitación, insomnio; hipoestesia; HTA, hipotensión; faringitis, insuf. respiratoria; osteítis alveolar, dispepsia, flatulencia; prurito; dolor de espalda; oliguria; edema periférico, aumento de creatinina en sangre. Tras cirugía de bypass mayor riesgo de sufrir acontecimientos tromboembólicos/cardiovasculares, complicaciones de la cicatrización, o infecciones profundas de la herida quirúrgica esternal.IAMGeneral: Los estudios de interacciones de drogas se realizaron con el parecoxib o con la fracción activa (valdecoxib).En humanos, el parecoxib sufre metabolismo hepático extenso, involucrando las isoenzimas del P450 3A4 y 2C9 y vías no dependientes del P450 (p. ej., glucuronidación). La administración concomitante del parecoxib con inhibidores conocidos de las CYP 3A4 y 2C9, puede resultar en un aumento del área bajo la curva (ABC) del parecoxib.• Interacción del parecoxib con warfarina o agentes similares: Ver Advertencias y precauciones.• Fluconazol y ketoconazol: La coadministración del fluconazol, un inhibidor de la CYP2C9, y ketoconazol, un inhibidor de la CYP3A4, aumentó el ABC del valdecoxib en 62% y 38%, respectivamente. Cuando se coadministre el parecoxib con fluconazol, se debe usar la dosis recomendada más baja. No es necesario ajustar la dosificación cuando se coadministre el parecoxib con ketoconazol (ver Posología y administración).• Inhibidores de la ECA: La inhibición de las prostaglandinas puede disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA). Esta interacción debe ser tomada en cuenta en pacientes que reciban concomitantemente parecoxib con inhibidores de la ECA.• Diuréticos: Estudios clínicos han demostrado que los AINEs pueden disminuir, en algunos pacientes, el efecto natriurético de la furosemida y tiazidas, por inhibición de la síntesis de las prostaglandinas renales.DOSISLa dosis recomendada es de 40 mg administrada por vía intravenosa (IV) o intramuscular (IM), seguida por otra dosis de 20 mg o 40 mg cada 6 o 12 horas, según las necesidades, sin exceder de 80 mg/día. La inyección IV en bolus puede administrarse rápida y directamente en vena o en una vía IV existente. La inyección IM debe administrarse lenta y profundamente en el músculo (ver Instrucciones para la reconstitución).

VALDECOXIBFARMACOCINETICAEl valdecoxib se absorbe rápidamente alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en aproximadamente 3 horas. La biodisponibilidad absoluta de valdecoxib es de 83% después de la

administración oral de valdecoxib en comparación con la infusión intravenosa de valdecoxib. La proporcionalidad de la dosis se demostró después de dosis únicas de valdecoxib (1 a 400 mg). Con dosis múltiples (hasta de 100 mg/día por 14 días) el ABC de valdecoxib se incrementó de manera no lineal a dosis mayores de 10 mg dos veces al día. Las concentraciones plasmáticas de valdecoxib en el estado estacionario se obtuvieron antes del día 4.MECANISMO DE ACCIONValdecoxib actúa inhibiendo la síntesis de prostaglandinas, ya que bloquea la actividad de la ciclooxigenasa 2 (COX-2). A las concentraciones terapéuticas utilizadas, valdecoxib no inhibe a la ciclooxigenasa 1 (COX-1). Valdecoxib puede reducir requerimientos de opioides cuando es usado concomitantemente con éstos para el manejo del dolor agudo.RAMLos principales efectos adversos incluyen boca seca, hipertensión, edema periférico, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas, prurito, rash, alergia agravada, trombocitopenia, fotosensibilidad y leucopenia. Los siguientes efectos adversos fueron detectados por farmacovigilancia e incluyen reacciones anafilácticas, angioedema, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome Stevens-Johnson y necrosis epidermal tóxica.IAMLa administración concomitante con aspirina incrementa el riesgo de aparición de úlceras y otras complicaciones gastrointestinales. Valdecoxib disminuye los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Valdecoxib reduce el efecto natriurético de la furosemida y tiazidas ya que inhibe la síntesis de prostaglandinas renales. Como algunas drogas anticonvulsivantes se metabolizan por la misma vía que valdecoxib, se recomienda realizar el monitoreo de la concentración plasmática de los anticonvulsivantes cuando se inicia o discontinua el tratamiento con valdecoxib. La administración conjunta con dextrometorfano induce un aumento de los niveles plasmáticos de esta última droga debido a que valdecoxib inhibe a la enzima CYP2D6, la cual interviene en el metabolismo del dextrometorfano. La concentración plasmática de litio debe ser monitoreada cuando se inicia o discontinua el tratamiento con valdecoxib, ya que este último disminuye la excreción renal del litio. DOSISDosis usual: vía oral, 40mg una vez al día. En el primer día de tratamiento, se puede tomar una dosis adicional de 40mg, si es necesario.