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Srta. Susana C Caso clínico I: Emesis Intel UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS (Universidad del Perú, DECANA DE AMÉRICA) FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA 2014

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Caso clnico I: Emesis

Caso clnico I: Emesis2014

Caso clnico I: EMESISIntroduccinLos vmitos han constituido uno de los efectos indeseables asociados con mayor frecuencia al tratamiento antitumoral, ya que afectan a ms de tres cuartas partes de los pacientes si no se administra tratamiento farmacolgico. El cisplatino a dosis altas provoca un sndrome emtico intenso y agudo que ha servido de base para la aparicin de multitud de estudios con frmacos antiemticos.El descubrimiento de las propiedades antiserotoninrgicas de las dosis atas de metoclopramida y su eficacia sobre el control del vmito inducido por cisplatino condujo a la aparicin de los antagonistas de la serotonina (antagonistas 5-HT3). Durante la dcada de los 90 los antagonistas 5-HT3: ondansetrn, granisetrn, tropisetrn y, ms recientemente el dolasetrn han constituido la terapia antiemtica ms efectiva.Estos frmacos renen muchas de las caractersticas del antiemtico ideal: elevada potencia antiemtica, amplio espectro de actividad, ausencia de efectos adversos colinrgicos, sedativos, extrapiramidales, disfricos y disponibilidad tanto por va oral como parenteral. El citosttico con mayor poder emetizante es el cisplatino, seguido de dacarbazina, las antraciclinas y las nitrosoureas, siendo los alcaloides de la vinca y los antimetabolitos los menos emetizantes. El uso de frmacos en combinacin incrementa la incidencia y la severidad de la emesis.La emesis inducida por la quimioterapia se clasifica en:Emesis aguda Se considera a aquella que comienza entre 1-2 horas despus del comienzo de la quimioterapia, pudindose mantener durante varias horas hasta 24 horas; es la emesis ms intensa. La severidad de sta va a depender del frmaco o frmacos utilizados.En el manejo de la emesis aguda lo ms importante va a ser la prevencin. As pues usando frmacos antiemticos antes del tratamiento quimioterpico vamos a poder obtener un mejor control de la emesis aguda. Una vez estn instaurados los vmitos en la fase aguda va a ser mucho ms difcil su control.Adems la incidencia y severidad de la emesis anticipatoria va a depender en gran parte de la prevencin que hallamos conseguido de la emesis aguda.Es en la prevencin de la emesis aguda donde las intervenciones farmacolgicas pueden obtener mejores resultados para el control de los vmitos inducidos por la quimioterapia.

Emesis retardada Se considera a la que aparece a las 24 horas de haber finalizado el tratamiento de quimioterapia, aunque cada vez hay ms evidencia de que pueda aparecer en las primeras 16 horas. Es de menor intensidad y aparece en menos pacientes, pero dura ms que la emesis aguda, y puede aparecer con independencia de sta. Puede mantenerse durante das despus de la administracin del tratamiento, y tener influencia en la adecuada nutricin e hidratacin del paciente, siendo preciso en ocasiones el ingreso para su tratamiento. Su fisiopatologa es la menos conocida y es la ms difcil de tratar. El frmaco ms asociado a la emesis retardada es el cisplatino. El factor de riesgo ms importante para la emesis retardada es el mal control de la aguda.Emesis anticipatoria Llamamos emesis anticipatoria al episodio de emesis que se produce antes de la administracin de quimioterapia. Se debe a un reflejo condicionado. Se suele dar en pacientes en los que previamente se ha producido un episodio de emesis mal controlada con relacin a un tratamiento de quimioterapia y se asocia a cuadros de ansiedad. La emesis anticipatoria se desencadena por diferentes estmulos que terminan asocindose a la quimioterapia. Puede producirse en cualquier momento desencadenada por un recuerdo, al llegar a la sala de tratamiento, o por olores percibidos el da del tratamiento. Aunque existen estrategias teraputicas, la mejor proteccin contra ellos es la prevencin del hecho condicionante en s mismo

Aspectos fisiolgicosLa emesis es un reflejo defensivo defensivo involuntario gobernado por una estructura funcional, el centro del vmito, situado en el bulbo. Tiene una misin fisiolgica: vaciar el estmago cuando se ha ingerido una sustancia txica, pero en ocasiones pierde su misin defensiva. El centro del vmito recibe estmulos aferentes diversos (vagales, simpticos, labernticos, corticales, de la zona gatillo quimiorreceptora del suelo del cuarto ventrculo, etc) y, cuando alcanza su umbral de excitacin, desencadena la respuesta emtica, consistente en nauseas, arcadas y vmitos. Las nauseas (que cursan con sialorrea, inversin del peristaltismo gastrointestinal, sudoracin y taquicardia) suelen preceder a los vmitos. Los vmitos corresponden al correlato mecnico de la emesis y utilizan para su expresin la musculatura estriada respiratoria (diafragma y msculos respiratorios abdominales). Las arcadas son movimiento eyectivos ebortivos que no se siguen de la expulsin del contenido gstrico.El reflejo emtico inducido por radiaciones depende de varios factores: el sitio primario de irradiacin, la dosis administrada, el fraccionamiento, el volumen irradiado, y las caractersticas sensoriales y psquicas del paciente, as como la asociacin de quimioterapia. Se conoce que la va aferente al llamado centro del vmito est determinada por mediadores qumicos, los receptores protuberanciales de la presin intracraneal y la zona quimiorreceptora desencadenante. En la emsis inducida por radiacin, el mecanismo exacto an est por determinar; se sabe que la radiacin estimula la produccin de mediadores qumicos como la serotonina liberada por las clulas enterocromafines que actan sobre el centro del vmito y el ncleo vagal. La mayora de los pacientes irradiados en hemicuerpo superior y medio, as como la totalidad de los sometidos a irradiacin corporal total, presentan nuseas y vmitos.

La fisiologa del vmito inducido por quimioterapia no est bien conocida, pero se relaciona con receptores localizados en la Chemoreceptor Trigger Zone (CTZ), y que van a ser la diana de los tratamientos. El principal factor desencadenante del vmito es el frmaco quimioterpico, que segn su potencia emetgena se clasifican en: riesgo alto, intermedio o bajo. Segn el momento de aparicin de los vmitos se habla de emesis aguda, si ocurre en las primeras 24 horas; de emesis retardada, si ocurre tras las primeras 16-24 horas, o de emesis anticipatoria, que se produce antes de la administracin de quimioterapia, y se debe a un reflejo condicionado.Las clulas enterocromafines del tubo digestivo responden a la quimioterapia con la liberacin del neurotransmisor serotonina. La serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) se une a los receptores tipo 3 (5-HT3) de la serotonina, situados en el tubo digestivo, en terminaciones aferentes vagales, que envan estmulos al bulbo raqudeo. Al unirse al receptor 5-HT3 y en combinacin con todos los dems agentes implicados en el reflejo emtico, la serotonina estimula dos reas especficas del sistema nervioso central (SNC): el rea postrema y el ncleo del tracto solitario, situados ambos en el bulbo raqudeo.La serotonina estimula dos reas especficas del SNC: el rea postrema y el ncleo del tracto solitario, al unirse al receptor 5-HT3 y en combinacin con todos los dems agentes implicados en el reflejo emtico.La zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ), situada en el rea postrema, en el suelo del cuarto ventrculo, es muy sensible a los estmulos qumicos. En esta zona, la barrera hematoenceflica est poco desarrollada y es fcilmente accesible a sustancias proemticas de la circulacin sistmica. Esta rea integra estmulos qumicos y nerviosos mediante las fibras aferentes vagales que transmiten estmulos al centro del vmito.El centro del vmito (CV) integra la respuesta emtica y est en el lmite dorsolateral de la formacin reticular del bulbo raqudeo. Consta del ncleo del tracto solitario, la formacin reticular parvicelular y los ncleos motores viscerales y somticos que coordinan el vmito al ser estimulados. El centro del vmito recibe impulsos estimuladores de las terminaciones nerviosas de las fibras sensitivas vagales del tubo digestivo, la zona gatillo quimiorreceptora, los laberintos a travs de los ncleos vestibulares, los receptores de la presin intracraneal y los centros ms altos de la corteza.Actualmente se considera que los receptores de serotonina del tipo S-3 (5-HT3) son los ms importantes mediadores de la emesis postquimioterapia. Estos receptores se hallan ubicados tanto en el tubo digestivo como en el sistema nervioso central. No obstante, otros receptores, como los dopaminrgicos D-2, los endorfinergicos, los muscarnicos colinrgicos y otros, tambin podran jugar un papel en la transmisin de los estmulos aferentes nerviosos del arco reflejo emtico. Factores de riesgo para la emsis inducida por radioterapia:Primarios Secundarios- Sitio de irradiacin. - Reciente o concurrente terapia citotxica.- Dosis de radiacin. - Estado psicolgico del paciente.- Tasas de dosis. - Estmulos sensoriales.-Tamao de los campos. - Sexo y edad.

Factores anatmicos Bulbo raqudeoEl bulbo raqudeo, tambin conocido como mdula oblonga por su parecido anatmico con la mdula espinal, se halla a continuacin de esta. Tiene la forma de un cono ligeramente aplanado.

Internamente, en la porcin inferior, el bulbo presenta distribuida la sustancia gris y blanca de un modo similar a la de la mdula, mientras que en la porcin superior, no.En la mitad inferior se hallan los mismos haces de sustancia blanca y el mismo eje de materia gris de la mdula. En su mitad superior la estructura vara. Los haces que forman la sustancia blanca cambian de posicin, y el eje de sustancia gris se fragmenta en una serie de ncleos grises.

El centro del vmito es el responsable de la emsis, este es ms un concepto funcional que anatmico ya que no ha sido localizado con precisin en alguna estructura nerviosa, y es ms apropiado reconocer la va central de integracin del vmito, la cual est mediada por el sistema vomitivo del tallo cerebral (BVS) que incluye parte del ncleo del tractus solitario (NTS), el ncleo dorsal motor del nervio vago (DMVN) y el rea postrema (AP) donde se encuentra localizada la llamada zona desencadenante quimiorreceptora (CTZ) en el piso del IV ventrculo, y es el llamado centro del vmito un posible coordinador del mecanismo de produccin de la emsis.La CTZ a pesar de encontrarse ubicada por fuera de la barrera hematoenceflica, est especializada anatmicamente para tomar con facilidad muestras de los elementos presentes en la sangre circulante y en el fluido cerebroespinal dada la gran vascularizacin del rea postremaZona Reflexgena Quimiorreceptora. Est ubicada en la zona posterior del piso del cuarto ventrculo (rea postrema). Carece de barrera hematoenceflica y por s sola no puede desencadenar el vmito. Tiene receptores dopaminrgicos D2, muscarnicos M1, histaminrgicos H1y serotoninrgicos 5HT3

Receptores de serotoninaNo existe un receptor nico para Serotonina, sino ms bien ha sido descrita toda una superfamilia de receptores con funciones especficas en las reas pre y postsinpticas. Estudios farmacolgicos y fisiolgicos han contribuido a la definicin de muchos subtipos de receptores para serotonina. Inicialmente se diferenciaron dos receptores diferentes de 5-HT en el leon, llamados receptores D (bloqueado por dibencilina) y M (bloqueado por morfina). El receptor D se pens que estaba en el msculo liso del leon mientras que el receptor M, se consider que estaba en la estructura ganglionar.

El receptor 5-HT3 es un ion ligado a la apertura de canal, es un canal inico tal que la reaccin provocada por su activacin no es mediada por segundo mensajero o a travs de protenas G.Los receptores 5 HT3 estn densamente localizados en reas involucradas en el reflejo emtico por ejemplo, los terminales aferentes vagales que inervan la mucosa gastrointestinal y nervios vagales aferentes localizados en el sistema vomitivo del tallo cerebral, lo que evidencia la accin perifrica de los antagonistas de los receptores 5 HT3 por la va de los terminales aferentes vagales y centralmente a nivel del rea postrema y del ncleo del tractus solitario.

Factores fisiopatolgicosA pesar de los numerosos estudios realizados, la fisiologa del vmito inducido por quimioterapia no est bien conocida.La radioterapia aplicada a la regin gastrointestinal, el hgado o el cerebro (mediado por los receptores protuberanciales de la presin intracraneal) es factor causal de nuseas y vmitos, el mecanismo exacto de produccin an permanece en estudio, pero es muy sugestivo que el centro del vmito y el ncleo vagal son estimulados de manera directa por la radiacin o indirecta a travs de mediadores qumicos (que desempean una funcin principal en la produccin de los efectos emetognicos de la radiacin).El estmulo del vmito comienza en las terminaciones nerviosas del mismo tracto gastrointestinal superior. Por medio de vas vagales accede al troncoencfalo donde se activa un arco reflejo que desencadena el vmito.El "centro del vmito" recibe estimulacin aferente por varias vas neurolgicas centrales entre las que figuran: La CTZ, la corteza cerebral y el sistema lmbico, en respuesta a la estimulacin sensorial (en particular el olfato y el gusto), la afectacin psicolgica y el dolor. El aparato laberntico vestibular del odo interno; en respuesta al movimiento del cuerpo Los estmulos perifricos de los rganos viscerales y la vasculatura (por los nervios simpticos espinal y vago) como resultado de productos qumicos exgenos y sustancias endgenas que se acumulan durante la inflamacin, isquemia e irritacinLos mediadores qumicos incluyen a betaendorfinas, prostaglandinas, histamina, metionina, enceflina, catecolaminas y ms recientemente ha sido postulada la serotonina liberada por las clulas enterocromafines del tractus gastrointestinal que produce una activacin central o perifrica de los receptores de 5HT3 a travs de interacciones con las fibras viscerales aferentes. Estos mediadores qumicos son los que estimulan la CTZ, ya que la misma carece de capacidad autnoma para provocar vmito.Los impulsos enviados al "centro del vmito" inician la cascada vomitiva y envian impulsos eferentes a los centros respiratorios, vasomotor y salival y a su vez a los pares craneales VIII y X donde continan el recorrido a los msculos abdominales, diafragma, estmago y esfago y dan como resultado final la emsis, y esto se muestra en la figura.Se han identificado varios receptores para dopamina, serotonina y neurocinina en la zona quimiorreceptora desencadenante del vmito (Chemoreceptor trigger zone- CTZ-), localizada en rea postrema adyacente al suelo del cuarto ventrculo, que puede activarse por diferentes mediadores humorales que entran en el lquido cefalorraqudeo. Luego, las seales de activacin se transmiten al centro del vmito.La identificacin y el bloqueo de los receptores localizados en el CTZ ha constituido la estrategia ms importante para el desarrollo de frmacos antiemticos eficaces. Los receptores dopaminrgicos (D2) y serotoninrgicos (5-HT3) han sido considerados de importancia fundamental en la emesis aguda. Los receptores de neurocinina (NK-1) parecen tener menos importancia en los vmitos agudos, pero tienen un papel muy importante en la emesis retardada. Otros receptores, como los cannabinoides o los opioides, tambin pueden tener cierto papel en las vas del vmito.

Caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicasCisplatinoActa deteniendo o enlenteciendo el crecimiento de las clulas cancerosas.Propiedades farmacodinmicasCisplatino es un agente antimittico constituido por un complejo inorgnico formado por un tomo central de platino rodeado por dos tomos de cloro y molculas de amonio. El mecanismo de accin del cisplatino est en que inhibe la sntesis del ADN produciendo enlaces cruzados dentro y entre las cadenas de ADN. La sntesis de protenas y ARN es inhibida en menor grado, tambin ofrece propiedades inmunosupresoras, radiosensibilizantes y antibacterianas.Cisplatino es un agente alquilante bifuncional. En la sangre, el Cisplatino est presente en un estado inactivo, sin cambios debido a la alta concentracin de iones del cloruro. Cisplatino penetra a las clulas por difusin pasiva. Intracelularmente, el Cisplatino pierde sus grupos de dos cloruros y se convierte en un compuesto de carga positiva. Cisplatino se une al DNA, RNA o a otras macromolculas a dos sitios para formar cadenas interestructurales e intraestructurales. Las cadenas intraestructurales expresan ms del 90% del platino unido al DNA. Cisplatino se une preferencialmente a la posicin N7 de la guanina y adenina debido a su alta afinidad por el ncleo del anillo imidazolico en esta posicin. Estas aducciones intraestructurales alteran perceptiblemente la conformacin del DNA e inhiben la polimerasa del mismo, la polimerasa del RNA, el desplazamiento del RNA, y otras enzimas dominantes. Las reticulaciones cis y del transporte de ismeros del producto interestructural en el DNA, pero solamente el ismero cis produce reticulaciones citotxicas significativas interestructurales en clulas mamferas.Estudios desarrollados sobre cultivos celulares han demostrado que este compuesto destruye las clulas con igual eficacia en todos los estadios del ciclo: es por lo tanto un agente ciclo no especfico. Mientras que est considerado el ciclo no especfico, la citotoxicidad de la clula se aumenta con la exposicin durante la fase S. Cisplatino causa la detencin del ciclo de la clula en la fase G2 y despus induce apoptosis o muerte celular programada.Los estudios efectuados en animales con cisplatino han demostrado que es un frmaco activo sobre numerosas neoformaciones experimentales e induce una serie de efectos txicos como son: nefrotoxicidad en primer lugar, mielodepresin, ototoxicidad, habindose descrito casos que incluyen atrofia testicular, prosttica y de glndulas salivares as como pancreatitis y miocarditis. Propiedades farmacocinticasCisplatino presenta un elevado volumen de distribucin que en estado de equilibrio estacionario es aproximadamente 63,7 L. El volumen de distribucin determinado en compartimento central oscila alrededor de 20 L, con una variabilidad interindividual cercana al 50 %. Tras la administracin intravenosa, las concentraciones plasmticas disminuyen de forma bioexponencial como consecuencia de si amplia distribucin a tejidos y de su secrecin renal. Su semivida en la fase rpida de disposicin (fase alfa) es de 10-40 minutos y se estima que el aclaramiento renal esta alrededor de 0.7 L/h, con una variabilidad interindividual que vara entre el 16 y el 54 %. No obstante, cisplatino se une a diversas protenas (glutatin y albmina), aminocidos (metionina y cistena) y nucletidos formando complejos de peso molecular superior a 50 KDa. La unin a protenas es > 90% y la fase de eliminacin beta es prolongada De hecho, tan solo entre el 27 y el 45% de la dosis administrada se elimina en un perodo de 84 a 12 horas. Sin embargo, diversos estudios han demostrado que pacientes tratados con una dosis estndar de cisplatino presentan concentraciones detectables en plasma y tejidos aos despus de su administracin. Cisplatino tambin es excretado en una pequea proporcin en la bilis y en la saliva.Aunque la va renal constituye el principal camino de excrecin, la eliminacin urinaria de la droga es lenta con slo del 30 al 45% de la radioactividad excretada durante los primeros 5 das.No se ha encontrado radioactividad medible en las heces.Los estudios gammagrficos cerebrales y del propio tejido cerebral no han demostrado ninguna evidencia de platino, lo que sugiere que cisplatino no supera la barrera hematoenceflica.

Efectos secundariosEl cisplatino puede provocar efectos secundarios: nuseas vmitos diarrea prdida del cabello prdida de la capacidad para percibir los sabores de los alimentos hipo sequedad en la boca, orina de color oscuro, disminucin de la sudoracin, piel seca y otros signos de deshidratacinAlgunos efectos secundarios pueden ser graves. inflamacin, dolor, enrojecimiento o ardor en el lugar de la inyeccin dolor, ardor u hormigueo en las manos o los pies calambres musculares dificultad para caminar sensacin de un choque elctrico cuando inclina el cuello hacia adelante convulsiones cambios repentinos en la visin, incluida la visin del color prdida de la visin dolor en los ojos dolor u opresin en el pecho fiebre, dolor de garganta, escalofros u otros signos de infeccin sangrado o moretones inusuales heces negras y con aspecto de alquitrn sangre fresca en las heces vmito sanguinolento material vomitado parecido a los posos del cafLa toxicidad renal es dosis-dependiente y acumulativa, constituye el principal efecto adverso imitante de la dosis nica de cisplatino de 50 mg/m2. Diversos estudios sugieren que el cisplatino acumulado en el rion induce de manera directa la necrosis y apoptosis de las clulas tubulares del rionLa ototoxicidad se ha observado en el 31 % de los pacientes tratados con una dosis nica de cisplatino de 50 mg/m2, y se manifiesta por tinnitus y/o prdida de audicin en la frecuencias altas (4000 a 8000 Hz). La mielosupresin se ha detectado en aproximadamente el 30 % de los pacientes tratados con cisplatino. La leucopenia y trombocitopenia son ms marcadas a dpsis mayores de 50 mg/m2.

Doxorrubicina La doxorrubicina es un antibitico antraciclino de amplio espectro que es usado para una gran variedad de cnceres y solo algunos tipos de cnceres no responden a este medicamento. Estos tipos de cnceres incluyen el cncer del colon, melanoma, las leucemias crnicas, y el cncer renal.Propiedades farmacodinmicasLa doxorubicina es una antraciclina glicosdica, se clasifica dentro de los antibiticos pero no se usa como agente antimicrobiano. La doxorubicina es especfica para la fase S del ciclo celular. Su efecto antineoplsico puede involucrar unin al ADN intercalndose entre las bases, inhibiendo la sntesis de ADN y ARN al impedir la replicacin del ADN y la actividad de ambas polimerasas. La interaccin de la doxorrubicina con la topoisomerasa II para formar complejos clivables de ADN parece ser un importante mecanismo de la actividad de la doxorrubicina. Esta droga, se une adems a los lpidos de la membrana celular, afectando de esta manera varias funciones celulares. La reduccin enzimtica de la doxorrubicina por medio de varias oxidasas, reductasas y deshidrogenasas genera especies altamente reactivas incluyendo el radical libre hidroxilo. Se ha implicado la formacin de radicales libres en la cardiotoxicidad de la doxorubicina por medio de la reduccin de Cu (II) y Fe (III) a nivel celular.La produccin de radicales libres es estimulada significativamente por la interaccin de las antraciclinas con el hierro. Adems, interfieren tambin en la produccin de otros radicales, las reacciones de transferencia de electrones intramoleculares de los intermediarios semiquinona dando como consecuencia la formacin de agentes alquilantes potentes. Se cree que existen defensas enzimticas como la superxido dismutasa y la catalasa, las cuales juegan un rol citoprotector importante, este efecto citoprotector es incrementado por los antioxidantes exgenos, como el tocoferol a, los cuales protegen al corazn de la toxicidad de las antraciclinas. Las antraciclinas pueden tambin interactuar con las membranas celulares y alterar sus funciones, al parecer estas acciones juegan un rol importante en la actividad antitumoral y en la toxicidad cardiaca de este medicamento. Los derivados de la antraciclina son especficos de la fase S del ciclo celular. Sin embargo, en presencia de bajas concentraciones del medicamento, las clulas pasan por la fase S y mueren en la fase G2.Propiedades farmacocinticasEn las dosis habitualmente empleadas en clnica, doxorubicina presenta un farmacologa lineal con una amplia distribucin a tejidos perifricos que le confiere un volumen de distribucin en estado estacionario alrededor de 800 l/m2, a pesar de su elevada unin a protenas plasmticas (79 -85%), principalmente a la albmina. El volumen de distribucin determinado en el compartimento central oscila alrededor de 20 L, con una variabilidad interindividual cercana al 20 %. Doxorubicina no atraviesa la BHE, pero si la placenta, y es metabolizada ampliamente en el hgado por la enzima aldoketo reductasa que origina su metabolito principal el doxorubicinol. Se estima que el aclaramiento hepatobiliar, alrededor de 25 L/h, supone aproximadamente el 50 % del aclaramiento de doxorubicina y coincide con la fraccin de dosis eliminada por la bilis en los 7 das sucesivos al tratamiento. Por el contrario su aclaramiento renal es bajo, alrededor de 7 l/h, y tan solo un 12 % de la dosis se recupera en orina despus de 6 das desde el inicio del tratamiento. El aclaramiento es menor en pacientes de edad avanzada, en obesos y en mujeres. El tipo de tumor tambin influye en el aclaramiento de doxorubicina.Efectos AdversosEfectos secundarios comunes incluyen:"Revocacin de la radiacin" (dao a la piel de tratamientos previos con la radiacin pueden surgir de nuevo) Mielosupresin (disminucin en el conteo de clulas sanguneas) Mayor riesgo de infeccin y sangramiento Prdida de apetito Estomatitis Alopecia (prdida del cabello) Nusea y vmito Llagas en la boca Defectos de nacimiento Toxicidad al hgado Arritmia agudaLa toxicidad cardaca se vuelve relevante en dosis altas. Si se encuentra presente, la cardiomiopata puede llevar a fallo congestivo irreversible del corazn. El efecto cardiotxico es consecuencia de la sntesis y acumulacin de sus metabolitos en los cardiomiocitos. Estudios in vitro determinaron que doxorrubicinol inhibe la contractilidad del msculo cardiaco del ratn con una potencia entre 10 y 30 veces mayor que doxorubicina. El desarrollo de cardiotoxicidad crnica est relacionado con la concentracin plasmtica mxima (Cmax) de doxorrubicina. As, la cardiomiopata puede ser reducida significativamente prolongando la duracin de la infusin.Infusiones lentas intravenosas pueden reducir la toxicidad al corazn (al disminuir la concentracin sangunea de este frmaco). Sin embargo, este mtodo es problemtico porque dura entre 48-96 horas.

OndansetrnOndansetrn se usa para prevenir las nuseas y los vmitos causados por la quimioterapia para tratar el cncer y las cirugas. Pertenece a una clase de medicamentos llamado antagonistas selectivo del receptor serotonina 5-HT3. Propiedades farmacodinamiasBloquea la accin de la serotonina, una sustancia natural que puede causar nuseas y vmitos.Aunque no se conoce con exactitud su mecanismo de accin, se sabe que no es un antagonista de los receptores de dopamina. Ondansetrn es un antagonista potente, altamente selectivo de los receptores tipo 3 de la serotonina (5HT3). Los receptores 5 HT-3 se encuentran presentes en al rea postrema de los terminales nerviosos centrales y perifricos, en la zona gatillo de los quimioreceptores. Aunque no se sabe si los efectos antiemticos del ondasetrn se deben a una accin central o perifrica, si se sabe que las respuestas emticas al cisplatino estn asociadas a una liberacin de serotonina por las clulas enterocromafinas, por lo que el ondasetron al inhibir esta serotonina, actuara como antiemtico, previniendo las naseas inducidas por el cisplatinoEs posible que los agentes quimioteraputicos y la radioterapia, as como algunos agentes anestsicos y ciertos estmulos resultantes de la manipulacin quirrgica ocasionen la liberacin de 5-hidroxitriptamina o serotonina (5HT), la cual al estimular los receptores 5HT3 es responsable de originar el impulso al centro del vmito, a travs del nervio vago (mecanismo perifrico); o bien, a travs del estmulo directo del centro del vmito y/o zona desencadenante quimioreceptora (mecanismo central).Por tanto, el efecto de ondansetrn en la prevencin de la nusea y vmito se debe al antagonismo de la serotonina en los receptores 5HT3 localizados a niveles central y perifricoPropiedades farmacocinticasLa farmacocintica del ondansetrn ha sido estudiada en voluntarios sanos y tambin en pacientes. Posterior a la administracin de una sola dosis de 8 mg I.V., la Cmx se alcanza en aproximadamente 15 minutos; despus de una dosis nica oral de 8 mg, la concentracin plasmtica mxima se alcanza en 1.5 horas. Con la posologa normal, los niveles plasmticos mximos son proporcionales a la dosis. La vida media de eliminacin es de 3 horas, en las presentaciones orales o parenterales y la biodisponibilidad es de 60% por la va oral. La unin a protenas de ondansetrn es alrededor de 70-76% lo que no parece afectar al metabolismo o a la excrecin del mismo. No existen pruebas de que se produzca acumulacin clnicamente significativa del producto. El aclaramiento de la circulacin sistmica es predominantemente por metabolismo heptico, a travs de procesos enzimticos. La recuperacin del frmaco intacto en orina es inferior a 5%. Los metabolitos de ondansetrn se excretan por orina y heces. En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuracin de creatinina 15-60 ml/min), se ha observado un aumento en la vida media de eliminacin, que al parecer carece de significado clnicoEfectos adversosOndansetrn puede provocar efectos secundarios: dolor de cabeza constipacin diarrea somnolencia (sueo) sensacin de fro o escalofros dolor, ardor, entumecimiento u hormigueo en las manos o los pies fiebre dolor, enrojecimiento, hinchazn, calor o ardor en el lugar donde se aplic la inyeccinAlgunos efectos secundarios podran provocar graves consecuencias para la salud: sarpullido (erupciones en la piel) urticarias picazn inflamacin (hinchazn) de los ojos, cara, labios, lengua, garganta, manos, pies, tobillos o pantorrillas ronquera dificultad para respirar o tragar respiracin entrecortada respiracin ruidosa y muy aguda visin borrosa o prdida de la visin latido del corazn rpido, lento o irregular aturdimiento desmayoLas frecuencias siguientes se han reportado a las dosis recomendadas en la indicacin y formulacin respectiva. Alteraciones del sistema inmune: raras: reacciones de hipersensibilidad inmediata, algunas veces severas, incluyendo anafilaxia. Alteraciones del sistema nervioso: muy comunes: cefalea. No comunes: crisis convulsivas, movimientos anormales (incluyendo alteraciones extrapiramidales, tales como reacciones distnicas, crisis oculgiras y discinesias que se han observado sin evidencia de secuelas clnicas persistentes). Raras: mareo durante la administracin IV rpida. Alteraciones oculares: raras: visin borrosa transitoria, predominantemente durante la administracin IV. Muy raras: ceguera transitoria durante la administracin IV. La mayora de estos casos se resolvieron en 20 minutos. La mayora de los pacientes haban recibido agentes quimioterpicos, incluyendo cisplatino. Algunos casos de ceguera transitoria fueron reportados como de origen cortical. Alteraciones cardacas: no comunes: arritmias, bradicardia y dolor torcico con o sin depresin del segmento ST. Alteraciones vasculares: comunes: sensacin de calor o enrojecimiento facial. No comunes: hipotensin: alteraciones respiratorias, del trax y mediastino. Rara: hipo. Alteraciones gastrointesinales: comunes: constipacin. Alteraciones hepatobiliares: no comunes: alteraciones asintomticas en pruebas de funcin heptica

GranisetrnEl granisetrn se usa para prevenir las nuseas y los vmitos causados por la quimioterapia y la radioterapia. Pertenece a una clase de medicamentos llamados antagonistas 5-HT3. Propiedades farmacodinamicasGranisetrn es un antagonista selectivo del receptor 3-serotonina (5-HT3). Despus de la administracin de frmacos citostticos o radioterapia al abdomen o corporal total, la serotonina es liberada de las clulas enterocromafines del tracto gastrointestinal. Estas clulas estn en proximidad con neuronas vagales que contienen receptores 5-HT(3) que fijan la serotonina. Las neuronas vagales son estimuladas a transmitir seales al centro de vmito en el cerebro, resultando en nusea y vomito. Granisetrn se fija los receptores 5-HT3 localizados en las neuronas vagales en el tracto gastrointestinal bloqueando la seal al centro del vomito cerebral, previniendo de esta manera la nusea y el vmito. A dosis teraputicas granisetrn no tiene afinidad por los receptores de dopamina, histamina, sustancia P o adrenoreceptores alfa o beta.Propiedades farmacocinticasTras la administracin por VO, el granisetron se absorbe pasiva y totalmente desde el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad oral se reduce aproximadamente a 60 % debido al metabolismo del primer paso. Generalmente, la biodisponibilidad oral no se ve afectada por los alimentos. Se distribuye ampliamente entre el plasma y los glbulos rojos. Se une a protenas plasmticas (65 %). Se metaboliza a nivel heptico (va N-desmetilacin y oxidacin del anillo aromtico seguido por conjugacin); parece ser mediado por la subfamilia CYP3A. Se excreta por la orina como frmaco inalterado (11-12 %) y de metabolitos (48-49 %), y por las heces como metabolitos (34-38 %). La vida media terminal es 9 h.Reacciones adversasFrecuentes: cefalea y astenia.Ocasionales: diarrea, constipacin (fundamentalmente en tratamientos de muchos das), dolor abdominal, dispepsia, elevacin transitoria de las enzimas hepticas, mareo, insomnio, ansiedad, fiebre y algunos eventos asociados con la quimioterapia: leucopenia, anorexia, anemia, trombocitopenia y alopecia.Raras: hipertensin, somnolencia y visin anormal. En casos aislados: hipotensin, angina pectoral, fibrilacin auricular, sncope, sndrome extrapiramidal, reaccin de hipersensibilidad.

DroperidolEl droperidol o dehidrobenzolperidol es un neurolptico antisictico de corta accin derivado de la tetrahidroperidina de la familia de las butirofenonasPropiedades farmacodinamicasBloqueante dopaminrgico y alfa-1-adrenoltico dbil. Inhibe receptores dopaminrgicos en zona gatillo quimiorreceptora en rea postrema, proporcionando un potente efecto antiemtico. Carece de actividad anticolinrgica y antihistamnica.Efectos centrales. Tiene un efecto estimulante dopaminrgico que le da las propiedades antisicticas.Como neurolptico suprime los movimientos anormales manteniendo los reflejos medulares, disminuye la iniciativa e inters por el medio y disminuye las manifestaciones de emocin o afectividad.La accin sedante e hipntica es dbil.Puede inducir un sndrome extrapiramidal y catalptico ms o menos intenso.Efectos cardiovasculares. El droperidol a dosis de 0.15 mg/kg produce vasodilatacin venosa con disminucin de la precarga y tensin arterial sin accin sobre las resistencias sistmicas. Debe utilizarse con precaucin en el paciente hipovolmico.Efectos respiratorios: A dosis de 0.3 mg/kg no tiene efecto depresor sobre el centro respiratorio.Efectos antiemticos: El droperidol debido a su accin sobre los centros dopaminrgicos ejerce un efecto parecido a la metoclopramida.Las nuseas y vmitos postoperatorios se producen por estimulacin del centro del vmito que est situado en el suelo del cuarto ventrculo. La estimulacin se produce por estimulacin de la zona "Trigger" quimioreceptora que est en el rea postrema detrs del centro del vmito y situado fuera de la barrera hematomeningea. En esta regin terminan las aferencias vagales y vestibulares que son potentes estimulantes del vmito. Los mediadores del vmito son la dopamina y la 5-hidroxitriptamina que explican el efecto antiemtico del droperidol.Potencializacin y sinrgia. El droperidol no aumenta la potencia de los analgsicos centrales pero si aumenta la duracin de accin.Efectos diversos. El droperidol disminuye la respuesta termoreguladora. Puede utilizarse para prevenir la aparicin del frio postoperatorio.Propiedades farmacocinticasLa absorcin del droperidol por va intramuscular e incluso por va oral es rpida (10 y 60 minutos).Sin embargo, los efectos mximos slo se observan a los 30 minutos de la inyeccin siendo la duracin de los efectos tranquilizantes e hipnticos de 2 a 4 horas. La alteracin de la conciencia puede, no obstante, prolongarse hasta 12 horas. Aunque no se conoce como se distribuye el droperidol en el cuerpo, se sabe que atraviesa fcilmente las barreras hematoenceflica y placentaria.El descenso de la concentracin plasmtica se hace segn un modelo tricompartimental. Tiene una vida media de eliminacin de 104 minutos.Es metabolizado casi totalmente, solo menos del 1% es excretado por la orina. Se metaboliza en el hgado a cido 4-fluorofenilactico que se conjuga con la glicina para su eliminacin. Aproximadamente el 90% de la dosis se elimina en la heces y en la orina en forma de metabolitos, recuperndose en la orina un 10% del frmaco sin alterar.La duracin clnica del efecto es de aproximadamente 1 hora 30 minutos despus de la inyeccin intravenosaEfectos adversosEfectos sobre el SNC: puede producir parkinsonismo o efectos extrapiramidales disquinticos. Estos efectos son rpida y completamente reversibles al tratamiento con una droga antiparkinsoniana del tipo anticolinrgico. El droperidol puede producir crisis disquinticas hasta el 5% sobretodo en nios. Puede aparecer hasta 14 horas despus de la administracin del droperidol incluso a las dosis utilizadas para la prevencin de los vmitos.En raros casos, una reaccin paradojal que incluye alucinaciones, inquietud y casos aislados de ansiedad ha sido observada. Efectos cardiovasculares: hipotensin leve a moderada y ocasionalmente taquicardia (refleja) se ha observado despus de la administracin de Droperidol (vase Advertencias). Muy raramente se han reportado: prolongacin del intervalo QT, arritmias ventriculares y muerte sbita. Esto puede ocurrir ms frecuentemente con altas dosis y en pacientes predispuestos. Miscelneos: en raros casos se ha reportado desregulacin de la temperatura corporal y reacciones de hipersensibilidad tales como rash o angioedema. En general, presenta los mismos efectos adversos que la clorpromazina, entre los cuales cabe destacar: puede provocar depresin medular, incluso anemia aplstica; galactorrea y ginecomastia; su uso durante el parto ha provocado intoxicacin del recin nacido; los efectos extrapiramidales no son excepcionales.Puede producir acatisia (imposibilidad de sentarse). Puede aparecer 1 hora 30 minutos despus de la inyeccin. Puede confundirse con una agitacin ansiosa tambin frecuente despus de la administracin de droperido. El tratamiento es con propranolol (10-15 mg).

MetoclopramidaLa metoclopramida se utiliza para aliviar los sntomas provocados por el vaciamiento lento del estmago en personas que tienen diabetes. Estos sntomas incluyen nuseas, vmitos, acidez estomacal, prdida del apetito y una sensacin de saciedad que permanece mucho tiempo despus de las comidas. Propiedades farmacocinticasLa metoclopramida se administra por va oral, parenteral e intranasal. Despus de la administracin oral, la metoclopramida se absorbe rpidamente alcanzndose los mximos niveles plasmticos en las 2 horas despus de la dosis. La biodisponibilidad asciende al 80%. Despus de la inyeccin intravenosa, los efectos antiemticos se manifiestan en 1-3 minutos, mientras que despus de la administracin intramuscular los efectos se observan a los 10-15 minutos. La metoclopramida es excretada en la leche materna, atraviesa la barrera placentaria y la barrera hematoenceflica. Se une a las protenas del plasma tan slo en 30%. La metoclopramida prcticamente no es metabolizada pero se excreta en forma de conjugado con sulfatos o cido glucurnico. En las 72 horas siguientes a un tratamiento oral, el 85% del frmaco se excreta en la orina sin alterar o en forma de conjugado, y 5% se elimina en las heces. La semi-vida de eliminacin, que oscila entre 3 y 6 horas aumenta en los pacientes con insuficiencia renal.Propiedades farmacodinamicasEs un antiemtico, procintico. Pertenece al grupo de las ortopramidas.Antagonista de receptores dopaminrgicos D2 de estimulacin quimicoceptora y en el centro emtico de la mdula implicada en la apomorfina - vmito inducido. La propiedad antimigraosa de la metoclopramida se debe a que bloquea los receptores 5HT3 presumiblemente localizados en el sistema trigeminovascular. Esta accin han sido mostrada en diversos ensayos clnicos, administrada sola o en asociacin con otros analgsicos. En la induccin de la lactancia la metoclopramida ha sido administrada en pacientes primparas, multparas e incluso nulparas con producto en adopcin, observndose incremento de la produccin diaria de leche en pacientes con lactacin inadecuada.A nivel central acta bloqueando los receptores D2 de la dopamina en el rea gatillo quimiorreceptora interfiriendo con la integracin de los impulsos emetgenos aferentes.A nivel perifrico, el bloqueo de los receptores D2 produce un incremento del peristaltismo intestinal (efecto procintico), que es potenciado al actuar como colinrgico indirecto, facilitando la liberacin de acetilcolina por las neuronas posganglionares intestinales.La biodisponibilidad oral sufre notables variaciones interindividuales.Efectos adversosLa metoclopramida inyectable puede provocar efectos secundarios: somnolencia cansancio excesivo debilidad dolor de cabeza mareos diarrea nuseas vmitos aumento de las cenos perdido perodo menstrual disminucin de la capacidad sexual orinar frecuentemente la incapacidad para controlar la orinaAlgunos efectos secundarios pueden ser graves: tensin de los msculos, en especial en la mandbula o en el cuello problemas del habla depresin pensar en hacerse dao o quitarse la vida fiebre rigidez muscular confusin latidos cardacos rpidos, lentos o irregulares sudoracin convulsiones sarpullido urticaria inflamacin de los ojos, la cara, los labios, la lengua, la boca, la garganta, los brazos, las manos, los pies, los tobillos o las pantorrillas dificultad para respirar o tragar sonidos sibilantes agudos al respirar problemas de la visinPuede producir sndromes extrapiramidales como espasmo facial, movimientos involuntarios y tortcolis, particularmente en nios y adultos jvenes, incluso despus de la administracin de una sola dosis. Estas reacciones suelen desaparecer por completo espontneamente al suspender el tratamiento.Puede observarse discinesia tarda durante tratamientos a largo plazo. Efectos endocrinos raros: amenorrea, galactorrea, ginecomastia, hiperprolactinemia despus del tratamiento prolongado. Se han sealado raros casos de tendencia depresiva.Durante la utilizacin de este producto en el periodo neonatal, especialmente en bebs prematuros, se han sealado varios casos de metahemoglobinemia; su evolucin fue favorable despus de la inyeccin I.V. lenta de 1 mg de azul de metileno por kilogramo de peso corporal.

Caso clnicoUna mujer de 67 aos est recibiendo quimioterapia para cancer metastsico de ovario. Ella est en su cuarto ciclo de un rgimen multidrogas, que incluye cisplatino y doxorrubicina. Ella ha desarrollado nauseas y vmitos, entre otros efectos secundarios. T decides premedicarla con ondansetron IV anterior a su prxima dosis de quimioterapia y proporcionarle ondansetron oral para su uso en casa tambin.

DiscusionesLa administracin de ondansetrn demostr tener ms eficacia y menos-efectos secundarios que la metoclopramida utilizada como antiemtico estndar en pacientes que reciben quimioterapia antineoplsica. Sin embargo, no podemos afirmar que el ondansetrn tena la misma eficacia en el periodo de seguimiento, esto puede ser en parte debido al pequeo nmero de pacientes que no dan una diferencia estadsticamente significativa entre los 2 grupos. Ondansetron pareca ser el frmaco antiemtico de eleccin en los pacientes que reciben los protocolos de quimioterapia con cisplatino. La metoclopramida, que tiene menos o ningn efectos secundarios extrapiramidales cuando se utiliza con difenhidramina tambin podra ser utilizado como una primera lnea de drogas antiemtico ms barato para el control de las nuseas y vmitos debido a la quimioterapia antineoplsica en pacientesEn estudios, Ondansetrn fue encontrado superior a la metoclopramida en la supresin de la emesis inducida por cisplatino y la diferencia fue ms marcada en casos de altas dosis de cisplatino que induce a emesis aguda, que fue ms emetognica.En un estudio con pacientes que llevaban un tratamiento de quimioterapia con cisplatino 60 mg/m2 IV el primer da y 20 mg/m2 cada uno de los 3 das consecutivos, y se dividieron en grupos tratados con metoclopramida 20 mg oral cada ocho horas por 5 das y otro grupo de pacientes tratados con 8 mg de ondasetrn cada 8 horas por das, se encontr que aunque el ondansetrn provee mejores efectos en el control de la emesis que la metoclopramida, un nmero sustancial de pacientes sufrio de nuseas y vmitos especialmente en un rgimen de altas dosis. La eficacia del ondansetrn en mejorar la emesis no fue tan bien como en la emesis aguda. Tambien se encontr que hay una eficacia similar de metoclopramida y dexametasona combinada con una monoterapia de ondansetrn. La constipacin es uno de los efectos adversos que ms se reportan en los estudios de tratamiento con ondansetrn.Se encontr que el uso de ramosetron se asoci con una mayor probabilidad de una respuesta completa (sin nuseas y vmitos postoperatorios y ningn rescate antiemtico) entre 2 y 48 h en comparacin con el ondansetron. Por otra parte, la incidencia de nuseas entre 2 y 24 h fue menor en el grupo de ramosetron y la gravedad de las nuseas fue menor entre 2 y 48 h. Estos resultados sugieren que ramosetron tiene un efecto anti-emtico ms potente que dura hasta 48 h despus de la ciruga en comparacin con ondansetrn. La causa exacta de estas diferencias no se identifica con claridad, pero que puede ser debido a la relacin dosis-respuesta, la duracin del efecto o la afinidad del receptor

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