Carlos Parra - A_mutis DIctada_4

Estrategias de Inmunoterapia en

Cncer

Carlos Parra-Lpez. MD., PH.D

Universidad Nacional de Colombia, Facultad de Medicina.

Departamento de Microbiologa

Bogot, Marzo 2014

Palucka y Banchereau, Nat. Rev. Cancer 12:256

El Sistema Inmune:

Un sistema que vigila permanentemente todos los tejidos

1. Generalidades de la respuesta inmune en cncer.

2. Alteraciones de la respuesta inmune en cncer.

3. Estrategias de inmunoterapia en pacientes con cncer.

Respuesta del sistema inmune contra los

tumores

Los antgenos tumorales son presentados de manera

deficiente a los Linfocitos T

Tres formas de antgenos tumorales

Eventos tempranos y tardos del reconocimiento de los

tumores por clulas del sistema inmune

Swann JB., (2007) JCI 117:1137

Los linfocitos T inducen la muerte

de clulas tumorales por diferentes mecanismos

PERFORINA GRANENZIMA

FAS/FASL ADCC

La Respuesta Inmune Anti-tumoral

Linfocitos T CD8+ CITOTOXICOS.

Linfocitos T CD4+ Ayudadores o Helper.

Anticuerpos.

Clulas Asesinas Naturales (NK).

Macrfagos.

Sistema Complemento.

Dos fuerzas co-existen en cualquier tumor

Supresin Vs. Estimulacin

IGNORANCIA inmunolgica de antgenos tumorales (fase temprana).

TOLERANCIA inmunolgica (ANERGIA, inducida por APCs o T-regs).

SUPRESION de linfocitos T (factores tumorales).

Deficiente participacin de linfocitos T

Defectos en el procesamiento y presentacin de los antgenos tumorales.

MUTACIONES: Perdida de variantes antignicas (durante el tratamiento).

Estroma del tumor impide el acceso al tumor de clulas T efectoras.

Alteraciones en la induccin de APOPTOSIS.

Alteraciones de la respuesta inmune en cncer

y mecanismos de escape de los tumores

Terapia intratumoral.

Uso de citoquinas: IL-2, IFN-a.

Inhibidores de vas de sealizacin de los tumores.

Terapia con anticuerpos.

Vacunas teraputicas.

Inhibidores de supresin


Cncer

Los anticuerpos monoclonales inducen la muerte de clulas tumorales por distintos mecanismos.

Cheson BD, Leonard JP. N Engl J Med 2008;359:613-626.

NK APCs

LT

CD4

LB

Acs

Efecto inmediato

Terapia con Anticuerpos:

Al destruir las clulas tumorales los anticuerpos

promueven la activacin de linfocitos CTL

CD8

Memoria Inmunolgica

Cell-Surface Antigens on the B Cell.

Cheson BD., y col., N Engl J Med 2008;359:613-626.

Clulas de leucemia y de linfoma expresan

marcadores especficos que pueden ser blanco

de anticuerpos

Destruccin de clulas tumorales inducida por

anticuerpos contra CD20

Terapia con anticuerpos:

Anticuerpos aprobados por la FDA para la inmunoterapia del cncer






Inhibidores de supresin.


Cncer

Linfocito T

Clula

tumoral

Destruccin de una clula tumoral por un

Linfocito T CD8+

Transferencia de Linfocitos T anti-tumorales

Produccin de IFN-

post estimulacin Expansin clonal con

IL-2 y Ac-CD3

Cultivos de TIL con IL-2

Escisin del

tumor Inmuno-deplecin no-mieloablativa

quimioterapia

antes de ACT

Transferencia

adoptiva de linfocitos

anti-tumor


(inmuno-deplecin de T-regs)


(respuesta teraputica efectiva)

El sistema inmune puede controlar eficazmente tumores

en avanzado estado de metstasis.

VACUNAS TERPUTICAS:

Que hay detrs de sus progresos recientes?

Antgenos tumorales bien caracterizadas.

Descubrimiento de mejores adyuvantes.

Disponibilidad de herramientas para monitorear la respuesta.

Avances en la correlacin de inmunogenicidad y respuesta teraputica.

Claridad sobre el papel de linfocitos T CD4 en respuesta anti-tumoral.

Seales moleculares de respuesta anti-tumoral modulables.

Avances en la comprensin de las bases de la memoria inmunolgica.

Identificacin de factores de crecimiento de linfocitos anti-tumorales.

Herramientas para modular la supresin en los pacientes con cncer.

Carcinoma

cervical

Genes productores de transformacion

viral

HPV tipo 16, prote

nas E6 y E7

Protena oncoviral

Carcinoma

escamocelular

Regulador de apoptosisCaspasa-8

MelanomaTraduccion de senales B catenina

MelanomaRegulador ciclo celularCDK4Oncogen mutado o

supresor de tumor

LinfomaAnticuerpos especificos despues del

rearredo genetico en de celulas B

Inmunoglobulinas de

Supericie

MelanomaEnzima en sintesis de melaninaTirosinasa

Diferenciacin

tisular

Mama

Pancreas

Mucina pocoglicosiladaMUC-1Modificacin

postraduccional

anormal

Melanoma

Mama

Glioma

Normal en proteinas testiculares

MAGE-1

MAGE-3

CEA

Embrionario

TumorNaturaleza del antgeno Antgeno Origen

Carcinoma

cervical

Genes productores de transformacion

viral

HPV tipo 16, prote

nas E6 y E7

Protena oncoviral

Carcinoma

escamocelular

Regulador de apoptosisCaspasa-8

MelanomaTraduccion de senales B catenina

MelanomaRegulador ciclo celularCDK4Oncogen mutado o

supresor de tumor

LinfomaAnticuerpos especificos despues del

rearredo genetico en de celulas B

Inmunoglobulinas de

Supericie

MelanomaEnzima en sintesis de melaninaTirosinasa

Diferenciacin

tisular

Mama

Pancreas

Mucina pocoglicosiladaMUC-1Modificacin

postraduccional

anormal

Melanoma

Mama

Glioma

Normal en proteinas testiculares

MAGE-1

MAGE-3

CEA

Embrionario

TumorNaturaleza del antgeno Antgeno Origen

VACUNAS TERPUTICAS:

Identificacin de antgenos tumorales

Pptidos.

Protenas recombinantes.

RNA extrado del tumor

Vectores virales

DCs pulsadas con el antgeno.

VACUNAS TERPUTICAS:

Distintas formas de administrar el antgeno en los pacientes

VACUNAS TERPUTICAS:

VACUNAS TERPUTICAS:

Los linfocitos T anti-tumorales se pueden cuantificar en

sangre de los pacientes vacunados

VACUNAS TERPUTICAS:

Eficacia protectora en pacientes con cncer de vulva

Pptidos.

Protenas recombinantes.

RNA extrado del tumor

Vectores virales

DCs pulsadas con el antgeno.

VACUNAS TERPUTICAS:

Distintas formas de administrar el antgeno en los pacientes

Las clulas dendrticas en pacientes con

cnder son deficientes

Palucka y Banchereau, Nat. Rev. Cancer 12:256

VACUNAS TERPUTICAS:

Uso de clulas dendrticas para el tratamiento del cncer

Monocitos

Regresion

Tumoral

Inmuno-Estimulcin con DCs en Pacientes con

Cncer

IL-4

GM-CSF

Restitucion al Paciente

de DCs Maduras

Pulsadas con Antgeno

Tumoral

Generacin de DCs para Vacunacin

Sipuleucel-T:

Forma comercial de una vacuna teraputica contra el cncer de prstata

basada en clulas dendrticas

Sipuleucel-T:

Produccin y tiempo de inyeccin en el paciente

Dos fuerzas co-existen en cualquier tumor

Supresin Vs. Estimulacin

VACUNAS TERPUTICAS:

VACUNAS TERPUTICAS:

Transferencia de linfocitos anti-tumorales

Rienk Offringa VOL 314 SCIENCE p68

VACUNAS TERPUTICAS:

Procesos para la transferencia de linfocitos anti-tumorales a

los pacientes

VACUNAS TERPUTICAS:

Los virus son tiles para la generacin en el laboratorio de

linfocitos anti-tumorales

Tristen SP. Trends Biotechnl. 29: 550

VACUNAS TERPUTICAS:

La transferencia de linfocitos T anti-tumorales se est utilizando

con xito en pacientes con distintos tipos de cncer

Mark E. Dudley, Clin Cancer Res. 16: 6122

VACUNAS TERPUTICAS:

La transferencia de linfocitos T anti-tumorales induce regresin

de metstasis tumorales duraderas


VACUNAS TERPUTICAS:

La transferencia de linfocitos T anti-tumorales induce

regresiones tumorales duraderas


VACUNAS TERPUTICAS:

La transferencia de linfocitos T anti-tumorales induce regresiones

de grandes masas tumorales








Cncer

Estrategias para revertir la inhibicin del

sistema inmune inducida por el tumor

CTLA-4 es un silenciador de la respuesta de linfocitos

El bloqueo de CTLA-4 con anticuerpos debera tener un efecto

anti-tumoral en pacientes con cncer

Anti-CTLA4 en Melanoma grado IV

(efecto inmediato sobre las metstasis)

Dudley ME.y col., Clin Cancer Res; 16(24)

Anti_CTLA4:

Efecto anti tumoral en melanoma grado IV

Robbins PF., JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 29:917

Anti_CTLA4 en Melanoma grado IV

(efecto inmediato sobre las metstasis)






Inhibidores de supresin.

Efecto inmuno-estimulante de la quimio-radioterapia?


Cncer

Lionel Apetoh, Cancer Res 68: 4026

Efecto inmuno-estimulante de la quimio-radioterapia

Quimi-Radioterapia e Inmunoterapia

Poder inmuno-estimulante de la Quimio-

Radioterapia

Pacientes con mutacin en el receptor de HMGB1

Tienen mayor riesgo de desarrolar cncer de mama

metstasico

Seales de Peligro:

Importantes para estimular el sistema inmune

Seales de Peligro:

Funcionan distinto dependiendo de cada tumor

CANCER DE

MAMA

CANCER DE

COLON

CANCER DE

MAMA

CANCER DE

COLON

Seales de Peligro:

Funcionan distinto dependiendo de cada tumor

Inmunoterapia del cncer en el siglo XXI

Grupo de Inmunologa y Medicina Traslacional

GRACIAS POR SU ATENCIN








Cncer

RNA Protena

Pptido Clula

Presentadora del antgeno

(APC)

Clase II + Pptido

CD1 + Lpido

Clase I + Pptido

Antgeno

RNA Protena

TNK

IFN-

IL-4

Reconocimiento de los tumores por el

sistema Inmune

Inhibidores de vas de sealizacin: Imatinib

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