Carencia de Comunicación

8/18/2019 Carencia de Comunicación

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Cuad. Bioét. XX, 2009/3ª

CARENCIAS DE LA COMUNICACIÓNBIOLÓGICA EN LAS T CNICAS DEREPRODUCCIÓN ASISTIDA

LACK OF BIOLOGICAL EXCHANGE IN

ASSISTED REPRODUCTIVE TECHNIQUES

Pedro José Sánchez Abad

niversidad Católica de Murcia

Campus Los Jerónimos. 30107 Guadalupe

[email protected]

Natalia López Moratalla

Departamento Interfacultativo de Bioquímica y Biología Molecular

Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. 31080 Pamplona

[email protected]

Resumen

Existe una línea divisoria evidente entre las actuaciones encaminadas a curar la

sterilidad interviniendo en sus causas, y las técnicas encaminadas a generar embrionestrans erir os a útero. Esa ínea divisoria, entre curar pa iar y generar e ijo por a

ecnología de la reproducción asistida, la traza primariamente la ciencia. La alarma

reciente de neonatólogos y pediatras ante el riesgo mayor de padecer enfermedades

ma ormaciones de os niños generados in vitro respecto a os engendrados, con-

leva el deber de un examen riguroso de las consecuencias de la aplicación de esta

ecnología. Dos tipos de carencias de comunicación intercelular y molecular causan

os diversos de ectos. En primer ugar, se o via a necesidad de reconocimiento

specífico de los gametos en su estado de maduración adecuado y en el medio na-


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Pedro Jos chez Abad y Natalia L pez Moratalla

ural de la fecundación, por lo que ésta se fuerza y se llega a realizar careciendo de

apacidad fecundante uno o ambos gametos. En segundo lugar, tanto al desarrollo

nicia de em rión como a útero materno, se es resta a comunicación materno- ia

que permite y facilita la anidación.

Pa a ras c ave tecnología de reproducción asistida, fecundación in vitro, malfor-

aciones congénitas, nacimientos mú tip es, riesgos para os niños.

stract

There is a clear dividing line in the group of actions aimed at solving sterility, and

he techniques aimed at generating embryos to be transferred to a womb. The dividing

ine is now c ear y esta is ed y science. T e growing a arm among paediatricians

aised by the higher risk of malformations and diseases in children when generatedin vitro, with respect to those normally engendered, is leading to the need to clearly

sta is t e consequences o in vitro tec no ogies and in orming society in an onest

way. Two types of lack of exchange of information, cellular and molecular, cause

he detected defects. In the first place it is clear that both gametes should recognize

ac ot er w en adequate y mature and in t e appropriate natura environment.

n vitro technologies force these conditions and either one or both gametes might

be impaired and consequently negative effects for the child might be caused. In the

econd p ace ot em ryo and materna wom are deprived o t at ear y mot er-

hild communication facilitating implantation.Key wor s: assisted reproductive technology, in vitro fertilization; congenital

a ormations; mu tip e irt s; ris or in ants.

1. La asistencia médica a la fertilidad

Los valores propios de la Medicina

on capaces de guiar la actividad profe-

iona dirigida a a atención de en ermo

omo persona, sin que se deshumanice

por el sometimiento ciego al progreso

ecno ógico. Los medios de que dispo-

ne el facultativo han cambiado, pero

a necesidad de realizar el juicio ético

o re e uso de as técnicas es universa

permanente. El arte de curar y paliar

l sufrimiento, la ética del médico, exige

su ir dos esca ones sin quedarse en e

primero y sin tampoco saltárselo.

primer esca ón es conocer rigurosa-

mente a ciencia de su tiempo; sa er en

profundidad qué es el proceso biológico

natura que está a terado en e paciente.

Conocer e porqué y e cómo de as ac-

ciones con que cuenta para restaurar la

norma idad. La medida de este nive de

raciona idad, a raciona idad cientí ca, es

objetiva y tiene validez universal.

segundo esca ón, y sin dejar e

primero, requiere conocer a dimensión


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Carencias de la comunicaci n biol ica en las t cnicas de reproducci asistida

propiamente humana del hecho biológico

oncreto. Es el metro del juicio ético en

arte de curar. No es igua tratar un

problema que tiene que ver con el filtrar

del riñón, que con el funcionamiento de

a corteza cere ra , o con a transmisión

de la vida. Sólo así es posible saber que es

o que hace realmente al intervenir en tal

proceso con e n de curar o pa iar a dis-

unción. La capacidad de establecer esa

elación, el significado humano en cada

cto concreto, es a raciona idad ética,

que es exigible al arte de la medicina. Laedida de cómo se establece tal relación

ampoco es ar itraria o capric osa, a

pesar de que las convicciones personales

yuden o dificulten establecer tal relación

acertar en su verdadera dimensión.

En la Medicina de la fecundidad los

pacientes son el hombre y la mujer que

quieren acerse mutuamente padres.

hora bien los actos biomédicos nocaban en los padres, ya que el éxito de

a intervención en os mecanismos de a

ecundación está en que se pueda generar

n hijo. El sujeto humano sobre el que

«actúan» es justamente e em rión que

producen desde gametos humanos. El

quipo (biólogos, embriólogos, médicos,

ginecó ogos y técnicos de a oratorio)

s productor de embriones para darespuesta técnica al deseo de un hijo. El

ratamiento de a in erti idad a de mirar

que las intervenciones no causen riesgo

la salud del hijo, de la madre biológica,

de a madre uterina.

No estamos ante una cuestión de

iesgo/beneficio ante un problema de

a ud. La esteri idad es una imitación

ísica que conlleva con frecuencia un

gran sufrimiento, pero no se trata de una

intervención, de mayor o menor riesgo,

encaminada a so ucionar un pro ema

físico o fisiológico vital. La proporciona-

lidad entre la satisfacción del deseo de

maternidad paternidad y os riesgos para

la salud del hijo es un criterio primario,

aunque no es el único.

os datos, a undantes aunque aún

cuantitativamente imprecisos, de los

riesgos que conllevan tal tecnología

suponen una seria o jeción de ciencia a

la manipulación de la transmisión de lavida, y no pueden seguir siendo igno-

rados o di uidos. La ética médica exige

una información rigurosa de los datos y

las causas.

2. Riesgos para la salud de los niños

genera os por as técnicas e a ecun-

ación in vitro FIV)

os niños procedentes de FIV, cuando

se compararon con os conce idos natu-

ralmente, presentan un aumento —re-

lativamente bajo— de malformaciones

congénitas graves, aumento de secue as

neurológicas, como retraso mental y gra-

ves defectos de visión y un riesgo elevado

de nacimiento prematuro con as secue as

que le caracterizan. Este hecho se conocedesde 1995 en que se publicaron los estu-

dios de Medica Researc Counci , que

recogían los datos del primer año de vida

de los nacidos desde 1978-19871.

1 Verlaenen, H., Cammu, H., Derde, M.P.,Amy, J. (1995) «MRC Working Party on Children

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Posteriormente, y hasta los años 2003

2005, aparecen una serie de estudios

que ponen de mani esto un incremento

del riesgo por la aplicación creciente de

as técnicas de reproducción asistida

(ART). Los resu tados no siempre son

ignificativos y los estudios tienen dife-

ente protocolo y tratamiento estadístico,

usan di erente tipo de contro es para e

nálisis. Varias revisiones y meta-análisis

ecogen numerosos estudios y ponen de

ani esto os diversos tipos de riesgos a

iempo que destacan las causas .La causa principal es el estado de in-

adurez o de a teración genética de os

gametos. La hiperestimulación ovárica

produce óvulos inmaduros y con defectos

de di erenciación. La in erti idad tiene

como causa principal el factor masculino;

y de ella sólo el 1% es por fallo endocrino.

E resto se de e, por una parte, a a tera-

ciones genéticas, especialmente del cro-

mosoma Y que pasa a los hijos varones, y

que se acompaña de errores epigenéticos

en su desarrollo embrionario. Y por otra

a fallos en la espermatogénesis; así, en

os casos de azoospermias no o structi-

vas se forzó la fecundación incluso conespermátidas , con los riesgos añadidos

que con eva su incomp eto desarro o ,

con posterior comprobación de las bajas

tasas de éxito obtenidas5 respecto de la

inyección de esperma de eyacu ado.

l requerimiento de estimulación

ovárica, con sus posibles alteraciones de

a impronta parenta , y as a teraciones de

los espermatozoides potencian una com- binación del genotipo parental deficiente

para e comp ejo desarro o em rionario

del embrión generado. Los espermato-

zoides no requieren poseer capacidad

ecundante, especia mente con a técnica

de inyección de esperma introcitoplas-

mica (ISCI) ya que al ser introducidos

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directamente al óvulo lo fecundan aún

uando su estado sea deficiente . Las con-

ecuencias en a erti idad de os varones

generados por este procedimiento, no

ha podido ser estudiada aún, ya que los

primeros niños nacieron en 1992.

Otro factor importante es que la trans-

erencia de varios embriones, para facili-

ar a anidación, con eva con recuencia

mbarazos múltiples, que suponen el

nacimiento de gemelos o trillizos de bajo

peso. Un aná isis de a i iogra ía a 2008

pone de manifiesto que existen datos queelacionan las técnicas de reproducción

sistida (ART) con as gestaciones mú ti-

ples, anomalías congénitas, anormalida-

des hormonales y efectos epigenéticos. El

iesgo a so uto es todavía ajo, pero no es

nsustancial. Según concluyen, deben ser

dados a conocer los riesgos para la madre

os ijos antes de a decisión.

La falta de comunicación del embriónn los primeros días de vida en que de

orma natura recorre as trompas de Fa-

opio en su camino al útero dificulta enor-

emente la anidación correcta. A su vez,

consigue una baja inducción de tolerancia

inmunológica, que está siendo activada

por adición de os compuestos que a ri-

can en el diálogo molecular de esos pri-

meros días. Este déficit de implantación

correcta motivó a trans erencia mú tip e

con el consiguiente riesgo de embarazos

de más de uno o dos embriones.

tras revisiones recientes ana izan e

riesgo de malformaciones congénitas, de

defectos del desarrollo neurológico, salud

ísica y psicosocia y riesgo de cáncer. Y

se confirma que los principales factoresde riesgo son a) las alteraciones de los

gametos que su yacen a a in erti idad,

las técnicas mismas, la edad de la madre

y especialmente están asociados a los em-

arazos mú tip es y e ajo peso a nacer.

Por ello, abogan por el seguimiento de

los niños hasta la adolescencia y la edad

adu ta y aman de nuevo a atención a

que no se realice la transferencia de másde un embrión .

2.1. Malformaciones congénitas

n meta-aná isis so re 19 estudios

publicado en 2004 aportaba el dato de un6 Bonduelle, M., Wennerholm, U.B., Loft,

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ncremento de aproximadamente el 29%

de malformaciones en niños generados

in vitro y rea izan recomendaciones acer-

a de los controles que permitan sacar

onclusiones con rigor. Posteriormente,

varios equipos descri en e mayor ries-

go de malformaciones congénitas en

os niños generados por las ART11. Otro

studio recoge a mayor incidencia de

gemelos con malformaciones patológicas

del cordón umbilical en los 4.159 naci-

dos y registrados entre 1985 y 2004, en

l Este de Flandes; de ellos 2.119 fueronngendrados normalmente y otros 2.243

pares de geme os tuvieron su origen con

as ART .

Un estudio multicéntrico13 con los da-

os de Naciona Birt De ects Prevention

Study de USA, en el periodo de octubre

de 1997 a diciembre de 2003, compara

madres de niños con de ectos rente a

madres de hijos sin defectos que usan o

no las ART. Los nacidos únicos por ART

se asocian con riesgo mayor de ma orma-

ciones cardiacas, labio leporino, paladar

abierto, malformaciones ano-rectales y

de esó ago. Las di erentes ma orma-

ciones tienen diverso nivel de riesgo (el

factor de riesgo es 9.85 para las gastroin-

testina es, 2.30 para as cardiovascu ares

y 1.54 para los defectos de los músculosesqueléticos. Y también las diversas

técnicas tienen di erente actor de ries-

go : 2.35% por la estimulación ovárica,

2.89% para la inseminación intrauterina

y 3.45%, en a ecundación in vitro Entre

otros estudios, el de la Universidad de

Iowa, encuentra defectos en un 6.2% de

1.500 niños conce idos por FIV en con-

traste con un 4.4% de niños engendradosnaturalmente15.

11 Zhu, J.L., Basso, O., Obel, C., Bille, C., Olsen,

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En estudios que se realizan sobre una

uestra pequeña de niños es frecuente,

ógicamente, no encontrar a teraciones.

os datos no son estadísticamente signi-

cativos y plantean la no existencia de

ayor riesgo de ma ormaciones en os

generados aplicando las ART. Por ejem-

plo, un artículo16 que recoge bibliografía

aporta os resu tados de 151 niños ge-

nerados por ART de los que se presenta

n caso de trisomía (0.66%) y otro con el

índrome de Potter (0.66%).

Es sabido que hasta en un 60% deos abortos espontáneos el feto presenta

teraciones cromosómicas incompati-

bles con la vida. Un artículo compara

n total de 277 casos de abortos espon-

áneos de os que 133 proceden de as

RT y 144 son de parejas infértiles, que

onciben naturalmente tras tratamiento.

servan cariotipos anorma es en un

3.2% de los primeros y un 71.5% en losegundos; la cifra alcanza el 80% cuando

e a ap icado a ICSI con una extracción

directa del esperma de los testículos, y

n 85.7% tras inseminación al útero. Se

deduce que a causa no es a ap icación

de la tecnología in vitro, sino los defectos

de los gametos de los progenitores, por

o que p antean que no es necesaria a

nformación de los riegos de malforma-

ciones a las parejas que acuden a que se

les apliquen tales tecnologías.

a cuestión es que tanto a insemina-

ción como la fecundación in vitro permi-

ten, al forzar la capacidad fecundante de

os espermios, que se inicie un desarro o

embrionario sumamente deficiente, que

sin esa intervención no hubiera ocurrido.

Parece imprescindi e in ormar de a o -

jeción de ciencia a estas técnicas, que por

ser tan fuertemente invasivas hay riesgos

para a sa ud de ijo conseguido.

2.2. ICSI y herencia de alteraciones genéticas

paternas

a esterilidad masculina tiene como

indicación de uso de a ICSI. Un in orme

exhaustivo de febrero de 2005 del Minis-

terio de Salud de Nueva Zelanda, recoge

os datos pu icados en todos os países

sobre la salud de los niños generados porFIV e ICSI y pone de manifiesto que estos

ú timos tienen un riesgo de tres a cuatro

veces mayor que los concebidos natural-

mente, de anormalidades cromosómicas.

En uena medida as a teraciones son

heredadas de los gametos paternos.

or otra parte, los trabajos del equi-

po de Bondue e ana izan e riesgo de

16 Hammadeh, M.E., Ertan, K., Rosenbaum, P.,chmid, W. (2007) «Comparison between childrenorn a ter natura conception an t ose orn a terssisted reproduction technology: a review of theiterature and results from our survey». J Turkish-

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na anormalidad cromosómica nueva,

no presente en los gametos; encuentran

que es de 1.6% para os generados por

CSI frente a un 0.5% de los concebidos.

stas alteraciones fetales de novo consisten

undamenta mente en un incremento de

número de cromosomas sexuales, que

ursan con esterilidad, y sus manifesta-

iones enotípicas son indetecta es a

nacer y en los primeros años de vida. Se

ha relacionado la incidencia de alteracio-

nes en os niños proveniente de ICSI con

lteraciones del cromosoma Y paterno .ctualmente, las técnicas de biomedicina

stán permitiendo a disección de os

genes del cromosoma Y que se requieren

para la fertilidad masculina; este análisis

permitirá un mejor diagnóstico de a causa

de infertilidad y permitiría la posibilidad

de una información rigurosa a quienes

acuden a a ICSI y va orar con e o as

malformaciones esperables en los hijos.

na amplia revisión21 de los riesgos

de transmisión de en ermedades gené-

ticas pone de manifiesto que un 6% de

los varones estériles tienen un cariotipo

con anoma ías de tipo de trisomías de

los cromosomas sexuales. Por ejemplo el

Síndrome de Klinefelter, que ocurre en 1

por 500 varones vivos, a ecta a 14% de

los hombres con azoospermia no-obstru-tiva. En otros casos son reordenaciones

cromosómicas de idas a tras ocaciones,

inversiones y deleciones. También se

ha descrito22 que el 6.1% (134 de 2.190

varones) de os que necesitaron ICSI

para concebir tenían una reordenación

cromosómica. La frecuencia es más alta

(18.71%) en varones con azoospermia

que en los que tienen severa (14.55%) omoderada (2.37%) oligozoospermia. Otro

de ecto en os que padecen azoospermia

no obstructiva, o oligospermia severa, es

una deleción en el cromosoma Y en una

región Yq11 (AZF) que contiene genes im-

plicados en la espermatogénesis . En el 1-

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% de varones estériles hay una mutación

n el gen regulador de la conductancia

de a mem rana (CFTC) que origina una

orma genital de la fibrosis quística.

La edad de las mujeres que acuden

as ART es genera mente mayor que

as que conciben espontáneamente, por

o que los hijos tienen alteraciones cro-

osómicas en mayor proporción. Sin

mbargo, se ha encontrado un aumento

ignificativo de aberraciones cromosomi-

as tras ICSI respecto a FIV en un estudio

que abarca el registro desde 1995-2000n Dinamarca24, incluso si la madre era

ás joven. En os ú timos años, a ma-

duración in vitro de los oocitos obtenidos

por estimulación ovárica ha comenzado

ser un paso de rutina en as ART. Se a

bservado que este proceso no incremen-

a el riesgo de alteraciones congénitas,

m arazos mú tip es, partos por cesárea,

ayor siempre respecto a los nacidosoncebidos naturalmente25.

.3. Alteraciones epigenéticas

Durante a gametogenesis tienen ugar

na reprogramación de determinadas

egiones del DNA, mediante un proceso

de meti ación de as citosinas que ocupan

posiciones concretas en las zonas regu-

ladoras de la expresión de genes. Estos

genes, denominados genes con impronta,

sufren reprogramación epigenética en la

línea germinal y son necesarios para el

norma desarro o de em rión. La im-

pronta, que es diferente en el cromosoma

paterno y materno de cada par, supone

que e em rión só o puede usar una de

las copias durante las primeras etapas de

su desarrollo, específicamente la paterna

o a materna. La desregu ación de os

genes con impronta conlleva desordenesdel crecimiento de la placenta, causa un

crecimiento intrauterino reducido y se

relaciona con varios síndromes y riesgo

de algunos tipos de cáncer.

ra ajos con anima es muestran que

el cultivo de embriones alteran los genes

con impronta del embrión26. Paolo F.

24 Gjerris, A.C., Loft, A. Pinborg, A., Chris-iansen, M., Tabor, A. (2008) «Prenatal testingmong women pregnant after assisted reproductiveec niques in enmar - : a nationa co orttudy». Human Reproduction , - .

25 Buckett, W.M., Chian, R-C., Holzer, H.,ean, N., Usher, R., Lin Tan, S. (2007) «Obstetricutcomes and Congenital Abnormalities After In

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Mol Genet, 17, 1-14.


10/18



inaudo , encuentra que el cultivo de

mbriones de ratón en el laboratorio es

u ciente para a terar a expresión de

varios genes con impronta y que el efecto

depende de las condiciones del medio.

no de e os e gen H19 se reprime y

stá asociado con el síndrome Beckwith

Wiedeman; es un gen regulador del de-

arro o, supresor de tumores. E Copg2,

del transporte de proteínas está asocia-

do con el síndrome de Silver-Russell,

desorden de crecimiento que ocurre en

1 de 75.000 nacimientos. El gen Gnas,de las vías de señalización celular, está

sociado con e síndrome de McCune-

lbright, que cursa con anormalidades

del hueso, hormonales y de piel, con el

índrome de seudo ipoparatiroidismo,

adenomas que segregan la hormona

de crecimiento.

En e genoma umano están presentes

nos 200 genes con impronta y se desco-noce aún el papel que juegan en la salud.

ay 9 síndromes descritos causados por

defectos de la impronta de los que 3 se

han asociado a FIV: Beckwith–Wiede-

ann, Ange man, y e de ipometi a-

ión. Las ATR desregulan la expresión

de genes con impronta del desarrollo

m rionario Se discute si e e ecto está

asociado a las técnicas o a defectos en el

patrón de metilación de los gametos de

pacientes con esteri idad. O viamente,

es imprescindible un buen conocimiento

de la reprogramación epigenética de la

ínea germina para sa er a seguridad

de las ART, especialmente la ICSI , y

los procedimientos de tratamiento de la

in erti idad. Se conoce, de ec o, muy

poco acerca del cambio de la impronta

en la maduración natural, o in vitro de

os gametos

a causa puede ser la infertilidadmisma, la estimulación ovárica y la mani-

27 Giritharan, G., Talbi, S., Donjacour, A., Diebastiano, F., Dobson A.T. Rinaudo, P. F. (2007) «Ef-ect of in vitro fertilization on gene expression andevelopment of mouse preimplantation embryos».

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pulación del embrión . Ninguna otra tec-

nología se realizaría en estas condiciones

de inseguridad y de ignorancia.

El síndrome Beckwith-Wiedeman, que

fecta a uno por cada 12.000 nacidos, se

aracter za por nac m ento prematuro,

on una lengua anormalmente larga,

hernia umbilical, hipoglucemia neona-

a , y predisposición a tumores, como

hepatoblastoma y el de Wilms, un raro

umor que afecta a uno por cada 36.000

nacidos . Sin em argo, a gunos estudios

uestran una asociación más alta en losnacidos por las técnicas de FIV. Se ha

ncontrado en 3 de 65 niños nacidos por

IV en EEUU en otro estudio se han

detectado 6 de 149 niños del registro

edico de Ing aterra y Francia nacidos

por IVF, y especialmente ICSI . Se ha

llevado a cabo el análisis de 19 niños35 con

síndrome Bec wit -Wiedeman generados

por ART de bajo peso y comparado con 29

de peso normal concebidos de forma nor-

ma . De os 29, 10 niños con e síndrome

Beckwith-Wiedeman no fueron únicos; 5

fueron generado con ICSI; uno concebido

tras tratamiento con c omi eno y posterior

inseminacion, y otro con estimulación

ovárica con gonadotropina previa a la

inseminación intrauterina. So amente

tienen todos en común la estimulaciónovárica de la madre. Y detectaron en uno

de os niños una c ara ipermeti ación en

el gen con impronta KCNQ1OT1 impli-

cado en el control del crecimiento fetal

y un va or ímite de ipermeti ación de

PEG1 en el generado por ICSI. Se precisa

estudiar más regiones del DNA con im-

pronta para asegurar a re ación con este

síndrome con la estimulación ovárica, lamaduración de los gametos, el medio de

cu tivo, y e tiempo de a trans erencia

del embrión.

31 Amor, D.J. (2009) «Genomic imprinting,mall babies and assisted reproduction». ur. J Hu-

an enetics 17, 1-2; Paoloni-Giacobino, A. (2007)«Epigenetics in Reproductive Medicine». PediatricResearch, 61, 51R-57R; Georgiou, I., Syrrou, M.,

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.32 Lucifero, D., Chaillet, J.R., Trasler, J.M.

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5 Chang, A.S., Moley, K.H., Wangler, M.,Feinberg, AP., DeBaun, M.R. (2005) «Association

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um. enet., , - .


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Además del cultivo de los embriones,

os defectos de la impronta se asocian al

ajo peso a nacer de os niños gene-

ados por FIV. Es importante señalar

que el 90% de los niños con el síndrome

ec wit -Wiedeman nacidos por a ART,

ienen defectos de la impronta, compa-

ado con el 40-50% de los niños con este

índrome engendrados sin as ART. Más

ún, existe relación entre síndrome de

ngelman y las ART.

E síndrome de Ange man se caracte-

iza por un retraso mental grave, excita- bilidad, microcefalia, movimientos espas-

ódicos, ausencia de a a, y un grave

etraso mental. Se presenta en uno por

ada 10.000 a 30.000 nacidos. Se describió

que e tratamiento de in erti idad con ICSI

n parejas subfertiles aumenta el riesgo de

os defectos de la impronta asociados a

ste síndrome ; pro a emente es de ido

la estimulación ovárica que cambie lampronta en genes de la copia materna del

romosoma 15, o que origina que UBE3A

pierda su la función en el cerebro, donde

ólo se expresa la copia materna.

2.4. Riesgo de cáncer

n solo artículo —que no ha sido

contestado— refleja un riesgo mayor de

su rir e tumor in anti retino astoma en

los niños nacidos por FIV; es un tumor

poco frecuente que se presenta en un niño

por 17.000. Un meta aná isis40 a centrado

la atención en las técnicas que han dado

incremento del riesgo de cáncer en los

niños, sin considerar as consecuencias de

las hormonas administradas a la madre

con problemas de esterilidad. Se confir-ma de nuevo41, que os e ectos adversos

más que en las técnicas en sí, están en el

estado de los genes y su expresión en los

gametos. Se a descrito en Suecia42 que

la morbidad a largo plazo es mayor por

efecto de las ART que en los nacidos es-

pontáneamente. E estudio a arca 16.000

niños de ART de los que el 30% eran de

ISCI. Para esa muestra eran de esperar 21con cáncer y resu taron 29.

36 Kanber, D., Buiting, K., Zeschnigk, M., Lud-wig, M., Horsthemke, B. (2009) «Low frequency ofmprinting defects in ICSI children born small forestational age» Eur. J. Human Gen. 17, 22-29.

37 Manipalviratn, S., DeCherney, A., Segars, J. (2009) «Imprinting disorders and assisted repro-

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9 Moll, A.C., Imhof, S.M., Cruysberg, J.R.M.,Schouten-van Meeteren, A.Y.N. et al. (2003) «In-cidence of retinoblastoma in children born afterin-vitro fertilisation». The Lancet, , - .

40 Raimondi, S., Pedotti, P., Taioli, E. (2005)«Meta-analysis of cancer incidence in children borna ter assiste repro uctive tec no ogies». British

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associated with assisted reproduction related to thetechnology or couples’ subfertility?» Nature ClinicalPractice Urology, , - .

42 Källén, B., Finnström, O., Karl-Gösta, N.,tter a ausson, . « n vitro erti ization

in Sweden: child morbidity including cancer risk»Fertil Steril, , - .


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.5. Riesgos a largo plazo

Algunos estudios ponen de manifies-

o que el nivel de salud es similar entre

os nacidos de partos de un so o niño43

generados por ICSI, que en los de FIV

que los concebidos de forma natural a

dades entre 5 y 8 años, a pesar de que

os defectos (prematuridad, bajo peso,

recimiento, consumo de medicamentos,

a ormaciones) son más marcados en e

periodo perinatal.

Otros trabajos, por el contrario, po-nen de mani esto que as condiciones

dversas en la vida prenatal se asocian

posteriormente con el desarrollo de en-

ermedades crónicas en a vida adu ta.

l análisis de la composición corporal

n nacidos únicos por FIV de edades en-

re 8 y 18 años y conce idos por padres

ubfertiles, muestran desequilibrios en

a composición de la grasa corporal. Sensiste, por e o, en seguir os estudios a

argo plazo e incluir el desarrollo de en-

ermedades cardiovasculares45 Los hijos

de parejas subfertiles, con tratamiento

hormonal de un año, tienen mayor riesgo

de epi epsia y ataques e ri es que os que

lo han tenido menos de 5 meses y que los

que conciben espontáneamente46. Tam-

ién en c icas ado escentes, a di erencia

e los chicos, generados por FIV, tienen

desequilibrios hormonales, manifestados

en nive es e evados de de ydroepian-

drosterone y LH .

3. Riesgos para a mujer someti a a as

técnicas de reproducción asistida

uso de os ármacos inductores de

la ovulación para estimular la producción

de folículos ováricos está muy extendido

como terapia independiente y tam ién

dentro de los ciclos de fecundación in

vitro. Es bien conocido que el tratamiento

de estimu ación ovárica tiene riesgos .

Algunas mujeres —aproximadamenteun 1%— presentan el Síndrome de Hi-

perovu ación; a estimu ación ovárica es

un paso imprescindible en estas técnicas.

noester, ., e mer orst, . ., an en- broucke, J.P., Lucette van der Westerlaken, A. J.,Walther, F.J., Veen, S. (2008) «Perinatal outcome,health, growth, and medical care utilization of 5- to 8-year-old intracytoplasmic sperm injection singletons».Fertil Steril 89, 1133-1146; Cetinkaya, F. Gelen, S.A.,

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vitro fertilisation» Allergo et Immunopathol. , - .44 M. Ceelen, van Weissenbruch, M.M., Roos,

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45 Ceelen, M., van Weissenbruch M.M., Ver-eiden, J.P. W. van Leeuwen, F. E., Delemarre-van

e Waal, H.A. ( 008) « rowth and development

of children born after in vitro fertilization», Fertilteri , , - .

46 Sun, Y., Vestergaard, M., Christensen, J.,Zhu, J.L., Bech, B.H., Olsen, J. (2007) «Epilepsyand febrile seizures in children of treated and

untreated subfertile couples». Human Reproductio , - .

47 Ceelen, M., van Weissenbruch, M.M.,Vermeiden, J.P.W., van Leeuwen, F.E., Delemarre-van de Waal, H.A. (2008) «Pubertal developmentin children and adolescents born after IVF andspontaneous conception». Human Reproduction. 23,

- .48 Kallen B. (2008) «Maternal morbidity and

mortality in in-vitro fertilization». Best Practice& Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 22,

- .


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e debe a una excesiva respuesta a las

gonadotropinas exógenas para lo que no

xiste un test predictivo de sensi i idad

iguroso que permita ajustar la dosis in-

dividualmente49. La forma severa de este

índrome se caracteriza por un masivo

recimiento del ovario, fallo renal, distrés

espiratorio y fenómenos tromboembóli-

os. Hay que seña ar a necesidad de rigor

n la información a las jóvenes donantes

de oocitos, ya que como se ha mostrado

n estudios prospectivos con donantes

de 15 a 18 años, existen complicacionesdel proceso leves (8.5%) y graves (0,7%),

a un 9% de as donantes tuvieron que

nterrumpirles la estimulación ovárica

después de haberla iniciado.

Recientemente se a con rmado e

iesgo mayor de cáncer en las mujeres

ometidas a este tipo de tratamiento

ormona .

demás, existen riesgos mayores en

el embarazo y parto —como placentaprevia o parto por cesá — par eligados a los embarazos múltiples .

4. Rigor en a investigación y exigencia

de información a la sociedad y a los

progenitores

a creciente aplicación de las ART,

las alertas médicas respecto a la salud

de as mujeres sometidas a estimu ación

ovárica, y las alertas de pediatras acercade la frecuencia de malformaciones, y

otras a teraciones, en os nacidos de pa-

49 Delbaere, A., Smits, G., Vassart, G., Cos-ag io a, . « enetic pre ictors o ovarian

hyperstimulation syndrome in women undergoingn vitro fertilization». Nature Clinical Practice Endo-rinology & Metabolism, 2, 590-591.

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51 Calderon-Margalit , R., Friedlander, Y.,Yanetz, R., Kleinhaus, K., Perrin, M. C., Manor, O.,

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dres con problemas de esterilidad exige

na responsabilidad de los profesionales,

Y exige un serio estudio por parte de

a Comisión Nacional de Reproducción

sistida, tanto en lo que se refiere a exigir

registro comp eto de cada centro de

eproducción Asistida, como para dar o

negar el visto bueno a la ampliación de

as o ertas que p antean os centros.

De hecho, no se están exigiendo las

ecomendaciones internacionales para

prevenir a gunos aspectos de a insegu-

idad de las técnicas. Un factor obvio enspaña es la composición de la Comisión

aciona , que tiene e encargo de segui-

iento, en la que están representados,

n exceso, los intereses de los propios

entros privados.

Una reiterada recomendación inter-

nacional es evitar embarazos múltiples,

educiendo a estimu ación ovárica y

ransfiriendo un solo embrión, puesto ques ésta la principal causa de malformacio-

nes y características adversas a nacer .

iversos estudios muestran que los ges-

ados únicos tienen menores riesgos de

alteraciones de la impronta y otros pro-

blemas que los gemelos o trillizos54. Del

estudio de os datos suministrados por

ESHRE del periodo 1997-2005, se constata

que en Europa la tendencia es a transferir

2 em riones (56’1 % en 2005) y no acer

transferencias de más de 3 embriones (2’3

% en 2005), aunque se mantiene todavía

re ativamente e evada a trans erencia de

tres embriones (31’7 % en España y 21’1 %

en el resto de Europa) y aumenta poco a

poco a trans erencia de un so o em rión,

aunque al doble de ritmo en Europa queen España (4’6 puntos porcentuales en

España y 8’5 puntos en Europa) .

e requiere mejorar las técnicas y,

partiendo de un buen diagnostico de

as causas de esteri idad, poder de -

nir una indicación clara para la FIV y

la ICSI a fin de minimizar los riesgos

asociados a carácter invasivo de estos

procedimientos . Para ello, se deberíaatender el ofrecimiento de pediatras y

o stetras de co a orar con os centros

53 Yoon, G., Beischel, L.S., Johnson, J.P., Jones,. . « izygotic twin pregnancy conceive

with assisted reproductive technology associatedwith chromosomal anomaly, imprinting disorder,

nd monochorionic placentation» Pediatr, 146,

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de Reproducción Asistida para llevar a

abo análisis longitudinales de las mal-

ormaciones congénitas, e desarro o

neurológico, crecimiento, maduración

n la pubertad, fertilidad y estado de

a ud de os niños generados por FIV, y

specialmente por ICSI.

Ha habido en los últimos años un gran

vance en e conocimiento de a io ogía

de los gametos que ponen de manifiesto

a importancia esencial de la impronta

propia de cada uno de e os adquirida

durante su maduración. Es una falta deigor y responsabilidad continuar con

a ap icación de as ART que uerzan a

ecundación con gametos en estado no

ecundante. Algunos de esos conocimien-

os que exp ican a causa de os riesgos

ufridos son los siguientes:

a) La maduración de los gametos es

n proceso de una enorme precisión que

equiere como nicho natural el cuerpoasculino o el femenino. En este proceso

DNA va cam iando pau atinamente e

patrón de metilación de de las secuencias

pG de las células germinales. Este pa-

rón di erente en os oocitos y espermios

stá regulado y determina los genes con

mpronta tras la fecundación57.

) La idea de que e materia genético

paterno tiene una contribución limitadal desarrollo embrionario, debido a que

n os espermatozoides maduros os

nucleosomas están sustituidos por pro-

amina es obsoleta58. Se retienen algunos

nuecleosomas en lugares de importancia

en el desarrollo como son genes con

impronta, microRNA, genes HOX y os

promotores factores de trascripción y de

vías de señalización. Más aun, los promo-

tores de desarro o están genera mente

hipometilados en el esperma y adquieren

la metilación durante la diferenciación.

A gunas proteínas nuc eares, asociadas

a la cromatina, del espermatozoide hu-

mano59 tienen potencial epigenético por

estar re acionadas con a activación de

algunos genes.) También ha cambiado la idea de

que as em ras de a mayor parte de

los mamíferos pierden antes de nacer la

capacidad de producir oocitos. En efec-

to. os ovarios retienen su capacidad de

generar nuevos óvulos durante la edad

adulta. Ovarios de hembras de mamíferos

jóvenes y adu tas poseen cé u as tronca es

germinales mitóticamente activas , quemantienen sus propiedades proliferativas

inc uso después de cu tivos a argo p azo;

cuando se trasplantaron en ovarios de

ratones no fértiles, estas células dieron

ugar a nuevos oocitos y revirtieron una

infertilidad inducida. Por otra parte, se

ha demostrado en experimentos muri-

nos que a enzima PTEN evita que os

c ae er, . ., oi, . . ., estor, . .,ourchis, D. (2007), «Epigenetic Decisions in Mam-alian Germ Cell» Science 316, 398-399.

58 Hammoud, S.S., Nix, D.A., Zhang, H.,urwar, J., Carrell, D.T., Cairns. B.R. (2009), «Dis-

tinctive chromatin in human sperm packages genesfor embryo development». Nature doi:10.1038/na-ture

59 Oliva, R., de Mateo S., Estanyol, J.M. (2009),«Sperm cell proteomics» Proteomics, 9, 1004-1017.

ou, ., uan, ., ang, ., uo, ., un, .,Zhou, L., Xiang, J., Shi, L. Yu, Q., Zhang, Y., Hou,R., Wu,J. (2009), Production of offspring from a ger-mline stem cell line derived from neonatal ovaries»Nature cell biology , - .


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vulos inmaduros que se encuentran en

os ovarios maduren prematuramente;

parece contro ar e proceso que convierte

l oocito dormido en un óvulo capaz de

er fecundado (Science 2008, 319, 611-614)

i se con rman estos resu tados en uma-

nos, el gen PTEN podrá ayudar a diseñar

nuevos tratamientos para terminar con la

n erti idad emenina, so re todo en as

ujeres con fallo ovárico prematuro.

Por tanto. la información a los que

cuden para ser padres tendría que in-

luir los posibles efectos sobre la saludde los hijos 1 y un consejo claro negativo

i as causas de esteri idad son de origen

genético. El incremento de la demanda

de acceso a las ART y a los servicios

de diagnósticos genéticos —cuando as

ausas de infertilidad son de origen

genético— ha adquirido una dimensión

que imp ica no so o a as personas indi-

viduales y a las familias sino también a laociedad, especialmente a la comunidad

iosanitaria. Toda sociedad de e tener

presente las graves reservas éticas de una

nvestigación sobre las primeras etapas

de desarro o em rionario umano, que

onllevan destrucción de los embriones.

Sin embargo, la «European Society of

Human Genetics» (ESHG) y la «European

Society o Human Reproduction and

Embryology» (ESHRE), han unido sus

esfuerzos62 para maximizar los esfuerzos

en ene cio de as parejas con pro emas

de fecundidad, pero sin prestar atención

al beneficio del hijo.

s tam ién imprescindi e, por tanto,

una información clara a la sociedad acerca

del estado de la tecnología del diagnóstico

previo a a imp antación. Un articu o de

2008 muestra como las páginas eb delos centros que ofrecen el PGD informan

en atizando os ene cios y minimizando

los riesgos. De las páginas analizadas, el

76% describen los test para enfermedades

monogénicas, pero muy pocas mencionan

el riesgo de error del diagnóstico que es

del 35%, o el riesgo de pérdida del em-

rión que es de un 18%. Sin em argo,

es obvio, que es imposible escanear losembriones para cada defecto conocido a

n de desec ar e que tenga a guno, o

que debería saberse. Tanto para parejas

estériles como fértiles la tecnología actual

está muy ejos de satis acer a expectativa

creada de obtener el «bebé perfecto».

ecibido: 16-07-2009

ceptado: 16-08-2009

61 Bonduelle, M. (2004) «Paediatric outcomeollowing infertility management/genetic outcome»

International Congress Series, , - .

2 «The need for interaction between assistedreproduction technology and genetics: recommen-dations of the European Societies of Human Gene-tics and Human Reproduction and Embryology».(2006) Human Reproduction, 21, 1971-1973.

itzman, ., o ovs a, ., o ert , .,Sauer, M.V., Chung, W., Appelbaum, P. (2008) «Pre-implantation genetic diagnosis on in vitro fertiliza-tion clinic websites: presentations of risks, benefitsand other information» Fértil Steril (en prensa).


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