CLASIFICACIÓN DE KILLIP Y KIMBALL Y LA CLASIFICACIÓN DE FORRESTERLa clasificación Killip-Kimball: Es un score individualizado y basado en un trabajo de

1967, publicado en la revista Am J Cardiol. 1967 Oct;20(4):457-64, Sobre pacientes con un IAM, para establecer un pronóstico de la evolución, y las

probabilidades de muerte en los 30 primeros días post infarto.

INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO: CLASIFICACIÓN DE KILLIP Y KIMBALL

KILLIP I

Tensión arterial estable. Auscultación pulmonar sin estertores. Auscultación cardiaca sin tercer tono. Ausencia de galope.  No hay evidencia de insuficiencia cardíaca

KILLIP II

Estertores en menos del 50% de los campos pulmonares. Auscultación cardiaca con

tercer tono. Galope ventricular. Evidencia de insuficiencia cardiaca

KILLIP III

Estertores en más del 50% de los campos pulmonares (edema de

pulmón). Auscultación cardiaca con tercer tono. Galope ventricular

KILLIP IVShock cardiogénico. Piel fría, cianótica, sudoración fría, sensorio deprimido, diuresis

inferior de 20 ml/h.

La clasificación de Forrester : asigna a los pacientes a 4 categorías basada en datos

hemodinámicos: los valores de la Presión Capilar Pulmonar e Índice Cardíaco medidos

con el catéter de Swan-Ganz . Esto mostrará 4 patrones hemodinámicos .

1. Sin Congestión Pulmonar ni hipoperfusión periférica.

2. Congestión Pulmonar aislada, sin hipoperfusión.

3. Hipoperfusión periférica aislada sin Congestión Pulmonar.

4. Congestión Pulmonar e hipoperfusión

TROPONINA TSinonimia: troponina, cTnT.

Método: ELISA, Inmunocromatografía en soporte sólido, quimioluminiscencia.

Muestra: suero, plasma o sangre entera.Estabilidad 4-25°C dentro de las 24 hs., a -20°C estable por 3 meses.

Valores de referencia:Cualitativo inmunocromatografía en soporte sólido negativo (límite detección 0.1 µg/L)Cuantitativo: ELISA hasta 0.1 µg/L

Significado clínico:La troponina es un complejo de tres moléculas, asociado al filamento fino del miocito, constituido por la troponina T,C e I.Unicamente las troponinas I y T son cardioespecíficas, ya que poseen estructuras diferentes a la del músculo esquelético, por lo que se pueden reconocer las formas cardíacas por inmunoanálisis específicos.En contraste, las moléculas CK MB y mioglobina se coexpresan en el músculo esquelético y miocárdico.La medida de cTnT (troponina T cardíaca) presenta una demostrada cardioespecificidad. Sólo se consigue una especificidad similar (95%) empleando una relación CKMB/CK, utilizando dos medidas diferentes que suponen mayor empleo de tiempo y gasto que los requeridos para la cTnT.La cTnT presenta dos ventajas con respecto a la mioglobina y a la CKMB:1-Una es su mayor aumento relativo tras la lesión miocárdica, debido a sus valores bajos o indetectables en sujetos sanos.2- Otra es que sus niveles permanecen aumentados durante 200 o más horas, tras la necrosis, por lo tanto se pueden diagnosticar IAM en fases tardías de evolución.Por otra parte, alrededor del 30 % de los pacientes con IR tienen valores aumentados de cTnT. Estos pacientes corren un alto riesgo de sufrir posteriormente complicaciones cardiovasculares.

Utilidad clínica:

 Diagnóstico de isquemia miocárdica: IAM, miocarditis.

La Troponina T se encuentra elevada a las 3-4 hs. luego de instalado el dolor, en el 50% de los pacientes y permanece elevada 14 días. En el IAM la troponina tiene una sensibilidad clínica del 100% luego de 10 hs. a 5 días de producido el evento. En este sentido supera a CKMB y mioglobina.Los valores hallados en el IAM son significativamente más elevados (unas 100 veces) que los que encontramos en CKMB y mioglobina, de esto se destaca la utilidad de la cTnT para alertar de pequeños infartos producidos por anginas inestables, contusiones cardíacas, y luego de cirugías cardíacas.

· Tamaño del infarto. Debido a su cardioespecificidad, su aumento y persistencia, da una idea de la magnitud y tamaño de la lesión producida.

· Daño miocárdico mínimo. La cTnT y en menor medida la CKMB (creatinkinasa isoenzima MB) masa son capaces de detectar el daño mínimo miocárdico que ocurre con elevada frecuencia (35-60% de los casos) en pacientes con angor inestable, cambios significativos en el electrocardiograma, pero sin alteración de la CK o la CKMB. En estos casos con una cTnT positiva el 30-35% de los pacientes desarrollan IAM, mientras que los que tienen cTnT negativa solo un 2% lo hacen. Esto se interpreta como la capacidad de la troponina T (y también la CKMBmasa) de detectar “daños miocárdicos mínimos” o “microinfartos” que no son detectados por los otros marcadores bioquímicos convencionales ni aún por la mioglobina.

Un resultado positivo tiene una muy elevada probabilidad de estar relacionado con injuria miocárdica. De obtenerse un resultado negativo deberá repetirse en 2 horas, si luego de 8 horas de instalado el dolor, el resultado persiste negativo, se puede excluir con gran probabilidad el daño miocárdico.ESPECIFICIDAD DIAGNOSTICA: 95-100%SENSIBILIDAD: 97%VALOR PREDICTIVO POSITIVO (VPP): para diagnóstico de síndrome coronario isquémico agudo basado en el límite superior de referencia es 0,85.VALOR PREDICTIVO NEGATIVO (VPN): para diagnóstico de síndrome coronario isquémico agudo basado en el límite superior de referencia es 0,51.

 Monitoreo de terapia trombolítica: reperfusión coronaria.

Los beneficios de la trombólisis derivan de la restauración antes de 12 horas de la permeabilidad de la arteria coronaria ocluida Para evaluar el éxito de esta terapéutica hay métodos invasivos (angiográficos) y no invasivos (electrocardiográficos por una parte y de laboratorio con la disminución del tiempo en horas en llegar al pico máximo de actividad en sangre, del marcador en uso: CK o CKMBact). En estos casos, debido a que estos criterios no son suficientemente objetivos, se prefiere el uso de CKMBmasa, mioglobina y cTnT medidos durante los primeros 90-120 min. post tratamiento y luego en períodos cortos de tiempo, en lugar de valorar el tiempo de llegada al máximo de sus concentraciones. La medida del aumento de la cTnT luego de la reperfusión – como indicador del éxito de la terapéutica - -constituye un marcador superior a la mioglobina por el hecho que existen causas que interfieran en la determinación de esta última tales como: shock, traumatismos esqueléticos, inyecciones intramusculares, desfibrilación, resucitación etc.El valor predictivo positivo en la reperfusión coronaria de la cTnT es de 95% y el negativo es del 80%.

· Angina de pecho inestable: se han encontrado microinfartos con aumentos de cTnT en casos de angina de pecho inestable. Estos pacientes no cumplen con los criterios clásicos de la OMS para IAM pero aún así el aumento de la cTnT, está indicando el daño muscular.

· Injuria del miocardio asociado a cirugía: con los nuevos test que no dan reacciones cruzadas con músculo esquelético, el aumento persistente de cTnT, 3-4 días luego de cirugía cardíaca es sugestivo de necrosis.

 Evaluación de terapéutica tromboembolítica.

 Evaluación del riesgo de padecer complicaciones cardiovasculares en pacientes con insuficiencia renal.

 Monitoreo y pronóstico de pacientes con angina inestable. Aquellos que liberan marcadores bioquímicos de

necrosis como cTnT, son considerados pacientes con daño miocárdico mínimo.

 Diagnóstico de pequeños infartos luego de intervenciones cardíacas invasivas.

 Diagnóstico de lesiones miocárdicas durante el transcurso de intervenciones quirúrgicas.

La cardioespecificidad de la cTnT permite el reconocimiento específico del daño miocárdico aún en presencia de daño muscular esquelético concomitante (a diferencia de los marcadores bioquímicos clásicos que se localizan tanto en músculo esquelético como miocárdico)

· Los pacientes cTnT positivos obtienen gran provecho de las estrategias terapéuticas con antitrombina

Variables preanalíticas:

Aumentado:Interferencias: Hemoglobina > 10g/L, bilirrubina >25mg/dL, triglicéridos>1500 mg/dl.Ejercicio.

Disminuido:Citrato , EDTA o heparina (como anticoagulante), conservación de la muestra a 4ºC (disminución de 4% por día luego de 4 días).

Variables por enfermedad

Aumentado:Isquemia con compromiso miocárdico. Insuficiencia renal grave (creatinina superior a 6,8 mg/dl). Hemodiálisis crónica (valores por encima de 0.1 µg/L.), embolismo pulmonar.

Bibliografía:

1- LotharT. Clinical Laboratory Diagnostics: Use and assessment of clinical laboratory results, English edition, 1998.2- Young D. Effects of Preanalytical Variables on Clinical Laboratory Test . AACC, second edition, 1997.3- Young D. and Friedman R. Effects of Disease on Clinical Laboratory Test, edited by AACC, third edition, 1997

Revista de Posgrado de la VIa Cátedra de Medicina - N° 137 – Septiembre 2004Pág. 12-14

 

UTILIDAD PRONOSTICA DE NIVELES ELEVADOS DE TROPONINA T EN LOS SCA SIN ELEVACION

PERSISTENTE DEL SEGMENTO STEsteban Daniel Villegas, Maria Laura Fariña Núñez, Pablo Lionel Pozzer

Prof. Dr. Miguel H. Ramos Introducción

Los estados clínicos del espectro que varía desde la angina inestable, pasando por el IAM sin onda Q hasta el IAM con onda Q, se conocen como Síndromes Coronarios Agudos (SCA). Estos se dividen según sus manifestaciones clínicas en aquellos consupradesnivel del ST, que comprenden el IAM transmural o tipo Q y los síndromes coronarios agudos sin supradesnivel del ST que involucran a la angina inestable y al IAM no transmural o no Q(1). Durante varias décadas, los marcadores bioquímicos empleados para la confirmación de daño miocárdico han sido la creatinfosfocinasa (CPK) y su fracción MB (CPK-MB) que, siendo útiles, no permiten identificar adecuadamente a los pacientes con necrosis miocárdica mínima, tienen escasa especificidad en ciertos subgrupos de pacientes, como aquellos con daño muscular concomitante, enfermedad tiroidea o fallo renal, y poseen un limitado poder pronóstico. Numerosos estudios han demostrado la utilidad diagnóstica de la troponina T en el infarto agudo de miocardio(2).

Las isoformas cardíacas de la troponina son codificadas por genes distintos de las procedentes del músculo esquelético, por lo que su elevación es altamente específica de afección miocárdica. Recientemente, estas proteínas contráctiles cardioespecíficas han demostrado ser buenas predictoras de eventos adversos a corto y largo plazos en pacientes con SCA, así como unas elevadas sensibilidad y especificidad para la detección de daño miocárdico(2).

El objetivo del presente trabajo es revisar en la bibliografía actual la utilidad pronóstica de los niveles elevados de TnT en los pacientes con SCA sin elevación persistente del segmento ST.

 

MétodosPara la realización de este trabajo se ha utilizado la base de datos de MEDLINE a través del

buscador PUBMED, seleccionándose artículos originales de las revistas New England Journal of Medicine, Circulation, Revista Española de Cardiología y Journal AmericanCollege of Cardiology. Se usaron las siguientes palabras claves: Troponina T, Pronóstico, SCA, Angina inestable, IAM

 

DesarrolloLas troponinas son proteínas estructurales que intervienen en el acoplamiento actina-miosina

que se produce durante la contracción muscular. Existen tres troponinas: T (TnT), I (TnI) y C (TnC) que, actuando sobre los filamentos de actina, regulan la fuerza y la velocidad de la contracción muscular. Debido a que genes diferentes codifican las formas miocárdica y esqueléticas de

las TnT y las TnI, existen secuencias de aminoácidos propias que se fijan a anticuerpos monoclonales específicos sin presentar reactividad cruzada entre unas y otras formas(3), lo que les permite ser identificadas por inmunoanálisis específicos.

Varios estudios en pacientes con SCA han demostrado que tanto la troponina T como la I son buenas predictoras de acontecimientos adversos a corto y largo plazos y poseen una elevada sensibilidad y especificidad para la detección de daño miocárdico. La gran especificidad miocárdica de la TnT cardíaca, la ausencia de valores detectables en plasma en individuos normales y la extracción controlada por el tiempo desde el inicio del dolor torácico explican que mínimas elevaciones de este marcador presenten connotacionespronósticas(4).

Un metaanalisis en lengua inglesa sobre el valor predictivo de los valores anormales de troponinas en pacientes con SCA sin supradesnivel del segmento ST, que incluye 7 ensayos clínicos y 19 estudios de cohortes, con un total de 11.963 pacientes, demuestra que los pacientes con TnT o TnI elevadas triplican la mortalidad con respecto a los que presentan concentraciones normales de troponinas, en un seguimiento que oscila entre 2 semanas y 1 año(5).

En el estudio GUSTO II, la detección de valores de troponina T superiores a 0,1 ng/ml en pacientes con SCA de alto riesgo constituyó un predictor independiente de mortalidad dentro de los tres días siguientes. Entre los pacientes en los que el IAM, según criterios clásicos (elevación de la CPK-MB), fue excluido, valores elevados de troponina T identificaron un subgrupo (25% del total) con daño miocárdico menor, pero en el que la frecuencia de acontecimientos cardíacos en el seguimiento fue la misma que para aquellas con infarto confirmado. Es de destacar que la TnT, al igual que la CPK-MB revelaba una capacidad predictiva de mortalidad, pero sólo la TnT mantenía un valor predictivo independiente cuando se efectuaba un ajuste multivariado para distintas características de los pacientes(6). En un estudio que incluyó pacientes ingresados por sospecha de SCA sin elevación del segmento ST se comprobó que los valores de TnT mayores o iguales a 0,1 ng/ml mantienen un valor pronóstico independiente al efectuar el ajuste para edad, sexo, presencia de diabetes mellitus y cambios en el ECG inicial para muerte, IAM o ICC(2).

El valor pronóstico de la elevación de troponinas en el SCA tiene que ver muy probablemente con su demostrada relación con la existencia de lesiones coronarias más complejas y con un componente trombótico más manifiesto que en los pacientes que presentan dolor torácico sin elevación de las troponinas(7). En un modelo animal se demostró que la troponina T es muy buen marcador de isquemia sin que exista necrosis, y en estas situaciones sus concentraciones en sangre se presentan elevadas ya en la isquemia y se mantienen durante días. Esto apoya que la determinación de las concentraciones de troponina T puede ayudar a resolver un problema muy frecuente en la clínica ambulatoria y de urgencia, como es la identificación diagnóstica de los dolores torácicos, aunque el resultado negativo no garantizaría que el origen no fuera isquémico (aislados y de corta duración)(8).

Además su particular liberación hace de ellas una herramienta útil para la valoración de episodios sugerentes de cardiopatía isquémica, tanto agudos como cuando ya han transcurrido varios días desde su inicio. Esto se debe a su doble cinética, con una liberación rápida (3 a 4 horas), en relación con la fracción de TnT o TnI disuelta en el citoplasma de los cardiomiocitos, y una liberación más sostenida (concentraciones elevadas hasta 5 a 9 días, llegando a un máximo de 14 días) de una fracción mayoritaria que corresponde a latroponina ligada estructuralmente al complejo tropomiosina(2). Por lo tanto una primera determinación negativa según el punto de corte usado puede ser seguida de otra positiva horas más tarde. Así en el subestudio de TnT del estudio GUSTO IIa, el 68% de los 474 pacientes con resultado negativo en la valoración inicial presentó más tarde (a las 8 horas) uno positivo(6). Por lo tanto, para evitar falsos negativos, es necesario realizar al menos una medición de la troponina pasadas las 5 horas desde el inicio del dolor. Un estudio de Fernández Portales et al concluye que la valoración pronóstica inicial de un paciente con dolor torácico sugestivo de isquemia puede completarse en un plazo de 6 hs tras el inicio del dolor torácico si se cambia el límite de positividad de la TnT cardíaca a 0,04 ng/ml y en caso de utilizar el límite de 0,1 ng/ml se debe esperar a las 12 horas(9). Asimismo la asociación de tres marcadores cardíacos (mioglobina, CPK-MB y troponinas) parece ser más útil que el estudio aislado de cada uno de ellos para efectuar una estratificación del riesgo más temprana y eficaz(10).

El valor pronóstico de las troponinas en los SCA sin supradesnivel del segmento ST parece ser aditivo al proporcionado por los cambios del segmento ST, con la particularidad de que estos últimos se observan en un porcentaje mucho menor de pacientes y, por tanto, su

capacidad predictiva negativa es más limitada. Así, en un seguimiento a 30 días de 870 pacientes con SCA, las troponinas elevadas predicen un riesgo de mortalidad o infarto del 20 %, mientras que la presencia de un segmento ST deprimido en el momento del ingreso coincide con un riesgo del 8 %(11). No obstante la propiedad aditiva de ambos métodos, hace que la mortalidad o aparición de IAM a lo largo del año siguiente al cuadro agudo pueda llegar a predecirse hasta en un 52 % de pacientes. Un estudio demostró que las tasas de IAM y muerte a los 6 meses fueron de 8,5 % en pacientes con TnT negativo y sin elevación del ST y de 26 % en pacientes con TnT positiva y con variación del ST > o = 2mm (12).

El hecho de contar con resultados negativos en las determinaciones de troponina se ha demostrado importante de cara al pronóstico. Así, en un estudio de pacientes con SCA, la mortalidad a corto plazo fue nula y los acontecimientos no fatales escasos dentro del grupo con concentraciones bajas de TnT (13). En otros se obtuvo una frecuencia de acontecimientos de sólo el 1,1% entre los pacientes con determinaciones de TnT negativas a las 6 horas del ingreso (14). Sin embargo, su negatividad no debe interpretarse como sinónimo de ausencia de riesgo cardiovascular(2). En una serie de Hamm et al, 4 de los 20 pacientes fallecidos y 3 de los 14 con IAM presentaron valores bajos de TnT. En un estudio de la valoración pronóstica de la TnT en pacientes con SCA sin elevación del ST, el 11,92% del grupo TnT negativo presentó acontecimientos mayores en los tres meses posteriores, destacando un 3,97% de muertes y un 1,99% de IAM (14).

Por otra parte, es probable que el punto de corte de 0,1 ng/ml sea algo elevado para diferenciar a los pacientes con daño miocárdico importante de los que no lo presentan, ya que el análisis del grupo placebo del GUSTO IV demuestra que la mortalidad o la aparición de infarto en los primeros 30 días tras un SCA sin supradesnivel del segmento ST aumentan claramente en los pacientes con cifras de TnT superiores a 0,03 ng/ml(15).

Por lo tanto la presencia de bajas concentraciones de TnT nos puede ayudar a incluir a un paciente dentro de un grupo de bajo riesgo, pero no descarta la existencia de cardiopatía isquémica. Del mismo modo, como lo muestra un estudio español, la troponina T a las 12 horas negativa como dato aislado no debería justificar el alta del paciente, ya que el 20,1 % de los acontecimientos adversos se produjeron en tales pacientes(6).

 Conclusión

Según la bibliografía consultada concluímos que niveles elevados de TnT son útiles para predecir en forma independiente la aparición de eventos adversos (muerte, IAM e ICC) en pacientes ingresados por SCA sin elevación persistente del segmento ST, siendo el punto de corte óptimo 0,04 ng/ml a las 6 horas y 0,1 ng/ml a las 12 horas de iniciado el dolor. No obstante se sugiere que la determinación de TnT sea incluida en el marco de una valoración pronóstica integral, incluyendo otras variables, ya que un resultado negativo no excluye el riesgo de eventos. BIBLIOGRAFIA:

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2.    Roldán Torres I, Baello Monge P, Sevilla Toral B, Salvador Sanz A, Salim Martínez M, Peláez González A, et al. Valor pronóstico de la troponina T en la angina e infarto sin elevación del segmento ST. Rev Esp Cardiol 2003;56:35-42.

3.    Santaló M, Jorba O, Guindo J, Bayés-Genís A, Mercé X, Roig R, et al. Troponina T cuantitativa versus troponina I cuantitativa en pacientes con síndrome coronario agudo. Rev Esp Cardiol 1996;49(Supl 3):60.

4.    Fernández Portales J, García Robles JA, Jiménez Candil J, Pérez David E, Rey Blas JR, Pérez de Isla L, et al. Utilidad clínica de los distintos marcadores biológicos CPK, CPKMB masa, mioglobina y troponina T en una unidad de dolor torácico, ¿cuándo, cuáles y cómo pedirlos? Rev Esp Cardiol 2002;55:913-20.

5.    Heidenreich PA, Alloggiamento T, Melsop K, McDonald KM, Go AS, Hlatky MA. The prognostic value of troponin in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes. A meta-analy-sis. J Am Coll Cardiol 2001;38:478-85.

6.    Ohman EM, Armstrong PW, Christenson RH. Cardiac troponin T levels for risk stratification in acute myocardial ischemia. N Engl J Med 1996;335:1333-4.

7.    Heeschen C, Van Den Brand MJ, Hamm CW, Simoons ML. Angiographic findings in patients with refractory unstable angina according to troponin T status. Circulation 1999;100:1509-14

8.    Capdevila C, Portolés M, Hernándiz A, Pallarés V y Cosín J. La troponina T como posible marcador del daño miocárdico menor. Su aplicación en el miocardio aturdido y en la isquemia silente. Rev Esp Cardiol 2001;54:580-591

9.    Fernández Portales J, García Robles JA, Jiménez Candil J, Pérez David E, Rey Blas JR, Pérez de Isla L, et al. Estratificación de riesgo en pacientes con dolor torácico sin ascensos persistente del segmento ST basados en variables clínicas, ECG y bioquímicas. ¿Cuánto tiempo debemos esperar? Rev Esp Cardiol2003;56(4)338-45.

10. Newdy LK, Storrow AB, Gibler WB, Garvey JL, Tucker JF, Kaplan AL, et al. Bedside multimarker testing for risk stratification in chest pain units. Circulation 2001; 103: 1832-7.

11.Hamm CW, Braunwald E. A classification of unstable angina revisited. Circulation 2000;102:118-22.

12. Kaul P, Newby LK, Fu Y, Hasselblad V, Mahaffey KW, Christenson RH, et al. Troponin T and quantitative ST-segment depression offer complementary prognostic information in the risk stratification of acute coronary syndrome patients. J Am Coll Cardiol. 2003;41(3):371-80.

13. Newby LK, Christenson RH, Ohman EM, Armstrong PW, Thompson TD, Lee KL, et al. Value of serial Troponin T measures for early and late risk stratification in patients with acute coronary syndromes. Circulation 1998;98:1853-9.

14. Hamm H, Goldmann U, Heeschen C, Kreymann C, Berger J, Meinertz T. Emergency room triage of patients with acute chest pain by means of rapid testing for cardiac troponin T or troponin I. N Engl J Med 1997;337:1648-53.

15. Lindhal B, Venge P, Armstrong P, Barnathan E, Califf R, Simoons M, et al. Troponin T 0,03 ng/ml is the most appropiate cut-off level between high and low risk acute coronary syndrome patients: prospective verification in a large short off placebo patients form the GUSTO IV ACS study [abstract]. J Am Coll Cardiol2001;37(suppl):326A.

 

Med. Intensiva v.30 n.2 Barcelona mar. 2006

 REVISIÓN

Trombolisis en la parada cardíaca

Thrombolysis in cardiac arrest

 M. Ruiz Bailén, L. Rucabado Aguilar, A. Morante Valle, A. Castillo Rivera

Unidad de Medicina Intensiva. Servicio de Cuidados Críticos y Urgencias.  Hospital Universitario Médico-Quirúrgico. Complejo Hospitalario de Jaén. Jaén. España.

RESUMEN

Tanto el infarto agudo de miocardio como el tromboembolismo pulmonar son responsables de un gran número de paradas cardiorrespiratorias, presentando éstos una altísima mortalidad. La trombolisis se ha mostrado eficiente como tratamiento del infarto agudo de miocardio y del tromboembolismo pulmonar que cursa con shock. Se podría plantear si la trombolisis es eficaz y segura durante o tras las maniobras de reanimación cardiopulmonar. Desgraciadamente, existen muy pocos estudios clínicos con un nivel suficiente de evidencia científica para responder satisfactoriamente a esta pregunta. No obstante, la mayoría de los estudios muestran que la trombolisis aplicada durante y tras la reanimación cardiopulmonar es una opción terapéutica que no se asocia con un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas graves y que podría tener un posible efecto beneficioso. Por otra parte, existen datos experimentales que muestran que los trombolíticos pueden atenuar el daño neurológico producido tras la reanimación cardiopulmonar. Sin embargo, para

establecer de manera adecuada cuál es la eficacia y la seguridad de la trombolisis en los pacientes que requieren reanimación cardiopulmonar sería necesario realizar un ensayo clínico. Palabras clave: infarto agudo de miocardio, tromboembolismo pulmonar, parada cardíaca, trombolisis, reanimación cardiopulmonar.

SUMMARY

Both acute myocardial infarction and pulmonary thromboembolism are responsible for a great number of cardiac arrests. Both present high rates of mortality. Thrombolysis has proved to be an effective treatment for acute myocardial infarction and pulmonary thromboembolism with shock. It would be worth considering whether thrombolysis could be effective and safe during or after cardiopulmonary resuscitation (CPR). Unfortunately, too few clinical studies presenting sufficient scientific data exist in order to respond adequately to this question. However, most studies they show that thrombolysis applied during and after CPR is a therapeutic option that is not associated with greater risk of serious hemorrhaging and could possibly have beneficial effects. On the other hand, experimental data exists which show that thrombolytics can attenuate neurological damage produced after CPR. Nevertheless, clinical trials would be necessary in order to adequately establish the effectiveness and safety of thrombolysis in patients who require CPR.

 Key words: acute myocardial infarction, pulmonary thromboembolism, cardiac arrest, thrombolysis, cardiopulmonary resuscitation.

 

 

«La grandeza de un hombre consiste en saber reconocer su propia pequeñez» Blas Pascal (1623-1662) Científico, filósofo y escritor francés

 

El infarto agudo de miocardio (IAM) y el embolismo pulmonar fulminante (EPF) son patologías altamente prevalentes y, al mismo tiempo, responsables de un gran número de paradas cardiorrespiratorias (PCR), cuya mortalidad sigue siendo extraordinariamente alta, a pesar de efectuar una correcta resucitación cardiopulmonar (RCP). La trombolisis se ha mostrado muy eficaz en el IAM al reducir su tamaño y la mortalidad1, considerándose además beneficiosa para el tromboembolismo pulmonar que cursa con hipotensión arterial o con disfunción ventricular derecha2-5. Es posible que los pacientes con mayor gravedad, como son aquellos con IAM o EPF que sufren una PCR, sean los que más se beneficien del tratamiento trombolítico, sin embargo, no existen ensayos clínicos que hayan evaluado la eficacia de la trombolisis en este tipo de pacientes. Las maniobras de RCP se asocian con graves complicaciones, fundamentalmente hemorrágicas, que podrían incrementarse con la administración de trombolíticos. Aunque no existen datos sobre un mayor riesgo hemorrágico en los pacientes que han recibido tratamiento trombolítico tras las

maniobras de RCP, en las guías de práctica clínica de diferentes sociedades científicas se ha considerado que, en pacientes con IAM que han recibido RCP prolongada (más de 10 minutos) o traumática, el tratamiento trombolítico es una contraindicación6-8. Por lo tanto, los pacientes con IAM que han sufrido una PCR con RCP han sido excluidos de la mayoría de los estudios que han evaluado la eficacia de la trombolisis1.

Renkes-Hegendörfer U y Hermann K fueron los pioneros en administrar tratamiento trombolítico tras una PCR9. Estos autores informaron sobre la administración de 750.000 unidades internacionales (UI) de estreptoquinasa a una mujer de 35 años que había presentado una PCR por un embolismo pulmonar masivo en el cuarto día tras una cesárea; la paciente sobrevivió a pesar de sufrir una hemorragia uterina. Dos años más tarde, Borst RH y Wolf H10publicaron el caso de una mujer de 35 años que recibió estreptoquinasa a los 10 días de serle realizada una cesárea; la paciente presentó un hemotórax y una hemorragia uterina, pero sobrevivió.

La seguridad del tratamiento trombolítico en los pacientes con IAM que han sufrido una PCR y han necesitado RCP ha sido evaluada en diferentes estudios, muchos de los cuales han analizado conjuntamente a los pacientes que tuvieron la RCP antes de la administración del agente trombolítico y los que tuvieron la RCP varias horas después de haber recibido dicho tratamiento, y algunos de ellos no hacen diferenciación entre RCP prolongada o traumática y RCP de corta duración. Cross SJ et al11 estudiaron a un grupo de 39 pacientes con IAM de los que 10 sufrieron una PCR antes de la trombolisis y 29 después de la trombolisis. De los 10 pacientes que sufrieron la PCR antes de recibir la trombolisis, 5 requirieron masaje cardíaco externo y el resto únicamente desfibrilación. Ningún paciente sufrió una complicación fatal imputable a la trombolisis, sólo un paciente presentó un ligero hematoma retroesternal. Los autores concluyeron que la RCP no es una clara contraindicación para la trombolisis, sugiriendo que su administración podría ser segura y eficaz. Tenaglia AN et al12 realizaron un análisis retrospectivo de 708 pacientes con IAM que habían sido incluidos en tres ensayos clínicos de tratamiento trombolítico, 59 de los cuales habían recibido RCP antes del tratamiento trombolítico o en las siguientes 6 horas tras la trombolisis. En todos los casos, la RCP había durado menos de 10 minutos y 37 (63%) pacientes habían recibido únicamente desfibrilación. Las complicaciones presentadas, el número de transfusiones y la estancia fueron similares en los grupos de pacientes con y sin RCP. Los autores concluyeron que el empleo de trombolisis en pacientes con RCP de corta duración es seguro, no suponiendo ninguna complicación adicional atribuible a la misma y no debiendo ser la PCR una contraindicación para la trombolisis. Sin embargo, ellos mismos consideran que han cometido un sesgo de selección al excluir a los pacientes con una RCP de duración superior a diez minutos, no implicando los resultados del estudio que la trombolisis realizada ante una RCP más prolongada sea insegura. Sholz KH et al13 analizaron retrospectivamente un grupo de 590 pacientes con IAM que recibieron tratamiento trombolítico, 43 de los cuales necesitaron RCP prolongada cuya duración media fue de 36 ± 32 minutos (rango: 4 a 120 minutos). En 21 pacientes, la RCP fue realizada en un intervalo de tiempo de 5 a 20 horas tras la trombolisis. Fueron excluidos los pacientes que sólo requirieron desfibrilación y no necesitaron masaje cardíaco. En seis pacientes, la trombolisis fue realizada durante el masaje cardíaco externo, siendo la resucitación eficaz en dos pacientes. En 8 de los 43 pacientes reanimados se produjeron las siguientes complicaciones hemorrágicas: hemorragia en zonas de punción vascular (n = 3), hemorragia gastrointestinal (n = 2), hemorragia genitourinaria (n = 2), hemorragias de origen no filiado (n = 2). Sin embargo, no hubo diferencia significativa en la frecuencia de hemorragias entre los 43 pacientes que requirieron RCP y los 547 pacientes sin RCP (18,6% frente al 16,1%).

Uno de los primeros estudios que analizararon la seguridad de la administración de trombolíticos después de la RCP es el de van Campen LC et al14, quienes realizaron un

estudio retrospectivo de 69 pacientes con IAM que habían presentado una RCP durante más de 5 minutos antes de ingresar en el hospital. Los autores compararon el grupo de 33 pacientes tratados con trombolisis con el de 39 pacientes que no recibieron trombolisis. Ambos grupos fueron homogéneos en cuanto a tipo de infarto, comorbilidades, duración de la RCP, etc., pero los pacientes del grupo sin trombolisis fueron de mayor edad (media de 62 frente a 69) y, además, hubo un mayor porcentaje de mujeres (44% frente al 12%) y mayor porcentaje de pacientes con necesidad de fármacos vasoactivos (78% frente al 24%) que en el grupo tratado con trombolíticos. Los autores señalaron una mortalidad del 39% (13/33) en el grupo tratado con trombolisis y del 67% (24/36) en el grupo sin trombolisis. Las lesiones neurológicas y las complicaciones fueron similares. Sólo hubo una hematemesis letal en el grupo tratado con trombolisis.

El estudio The 60-minute Myocardial Infarction Project es un registro que incluye a 14.980 pacientes con IAM transmural ingresados en 136 hospitales alemanes durante un período de 27 meses15. En 681 (4,5%) pacientes se realizó RCP; de ellos, 308 fueron tratados con trombolisis, presentando una mortalidad del 48%, mientras que en el grupo que no recibió trombolisis (373 pacientes) la mortalidad fue del 62%. La frecuencia de hemorragia y transfusión fue del 6,5% en el grupo de trombolisis y del 0,8% en el grupo sin trombolisis.

Del registro de cardiopatía isquémica ARIAM (análisis del retraso en el IAM) con 13.704 pacientes con IAM, se ha publicado un estudio retrospectivo sobre 303 pacientes con IAM que ingresaron en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) tras RCP por PCR16. Se administró trombolisis en 67 (22,1%) pacientes de los 303 con antecedente de RCP. No hubo diferencias significativas en cuanto a complicaciones hemorrágicas entre los grupos de pacientes tratados con o sin trombolisis. La mortalidad del grupo tratado con trombolisis fue significativamente inferior que la del grupo sin trombolisis (17,9% frente al 46,2%, p < 0,001). El análisis multivariante mostró que la trombolisis se asociaba de manera independiente con un descenso de la mortalidad ( odds ratio 0,42; intervalo de confianza al 95%: 0,18-0,99). Por otra parte, los factores asociados de manera independiente con un aumento de la mortalidad fueron la necesidad de ventilación mecánica, la presencia de shock cardiogénico y la aparición de nuevos episodios de RCP, siendo la frecuencia de todos ellos significativamente superior en el grupo de pacientes sin tratamiento trombolítico (shock cardiogénico: 39% frente al 14%; ventilación mecánica: 81% frente al 43%; nuevos episodios de PCR: 61% frente al 36%). Además, la frecuencia de encefalopatía anóxica también fue superior en el grupo de pacientes que no recibieron tratamiento trombolítico (40% frente al 9%). La mayor frecuencia de shock cardiogénico, necesidad de ventilación mecánica y nuevos episodios de RCP en el grupo de pacientes que no recibieron tratamiento trombolítico parece indicar una mayor gravedad de los mismos, y esto podría haber condicionado a los clínicos en el momento de decidir la indicación del tratamiento trombolítico. Por otra parte, la mayor frecuencia de encefalopatía anóxica en el grupo de pacientes que no recibió tratamiento trombolítico podría ser debido a una mayor duración de la PCR, dato sobre el que los autores no aportan ninguna información. En otros registros sobre el IAM también se detecta una disminución de la mortalidad con la administración de trombolisis; así en el registro MITI, que reunió a 12.984 pacientes con IAM, se comunica que 599 pacientes necesitaron RCP, de los cuales 53 fueron tratados con trombolisis, 59 con intervención coronaria percutánea, y no se hizo ningún tipo de revascularización en 487 pacientes, siendo la mortalidad del 13,5, el 24,1 y el 58,2% respectivamente17.

Lederer W et al18 evaluaron el efecto del tratamiento con rt-PA en pacientes con RCP mediante el análisis retrospectivo de una cohorte de 401 pacientes que presentaron una PCR extrahospitalaria de origen no traumático. Los autores compararon el grupo

de 108 pacientes que recibieron alteplasa durante la RCP con un grupo control de 216 pacientes que no habían recibido rt-PA; ambos grupos fueron similares en cuanto a características basales (edad y género), y a los hallazgos electrocardiográficos. La recuperación del pulso se consiguió en el 70,4% de los pacientes tratados con alteplasa y el 51,0% del grupo control (p < 0,001). En las 24 primeras horas sobrevivieron el 48,1% de los tratados con alteplasa y el 32,9% del grupo control (p = 0,003). La supervivencia al alta hospitalaria fue del 25% en el grupo de alteplasa y 15,3% en el grupo control (p = 0,048). No hubo diferencias significativas en las complicaciones hemorrágicas.

El primer estudio prospectivo que evaluó la eficacia y la seguridad de la trombolisis administrada tras una RCP fue el de Böttiger BW et al19, quienes realizaron un estudio sobre 90 pacientes que requirieron RCP extrahospitalaria por una PCR de causa cardiológica. En 40 pacientes se administró, a los 15 minutos de practicar las maniobras de RCP, un bolo de 5.000 UI de heparina y 50 mg de alteplasa en dos minutos. Si a los 30 minutos de la administración del primer bolo no se había conseguido reestablecer el pulso, se administraban otros 50 mg de alteplasa. A los restantes 50 pacientes se les hicieron las maniobras normales de RCP sin administrar trombolisis. No hubo complicaciones hemorrágicas relacionadas con las maniobras de RCP. En el grupo tratado con alteplasa se consiguió el restablecimiento de la circulación en el 68% de los pacientes frente al 44% de los pacientes tratados sin trombolisis (p = 0,026). Además, ingresaron en la UCI el 58% de los pacientes tratados con alteplasa frente a un 30% de los tratados sin trombolisis (p = 0,009). Sin embargo, aunque la supervivencia a las 24 horas y al alta hospitalaria fueron superiores en el grupo tratado con alteplasa (35% frente al 15% y el 22% frente al 8%, respectivamente), las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Probablemente si la comisión ética hubiese permitido la asignación aleatoria y el inicio de la administración de trombolisis de forma más precoz, y no a los 15 minutos de haber iniciado la RCP, los resultados podrían haber sido más consistentes; a pesar de ello, este trabajo sugiere que la trombolisis administrada durante la RCP no incrementa las complicaciones hemorrágicas y que, además, podría ser eficaz.

Fatovich DM et al20 realizaron un estudio piloto prospectivo aleatorizado de la administración de 50 mg de tenecteplase durante la PCR extrahospitalaria frente a placebo. El objetivo primario fue la recuperación del pulso. En 19 pacientes se administró tenecteplase y en 16 placebo. A pesar de la asignación aleatoria, los pacientes del grupo tratado con tenecteplase fueron significativamente más jóvenes (63 frente a 72 años), y tuvieron más episodios de fibrilación ventricular que los pacientes del grupo tratado con placebo. No hubo incremento de complicaciones hemorrágicas. La recuperación del pulso fue estadísticamente mayor en el grupo tratado con tenecteplase (8 pacientes, el 42%) que en el grupo placebo (1 paciente, el 6%). En 8 pacientes se realizó necropsia, demostrándose en 6 de ellos un causa trombótica. Obviamente se trata de un estudio piloto, pero sus resultados orientan hacia una posible eficiencia de la trombolisis al ser administrada durante la PCR.

El único ensayo clínico existente en la actualidad que evalúa la eficacia y la seguridad de la trombolisis en los pacientes con RCP es el publicado por Abu-Laban RB et al21, quienes realizaron un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego en el que 233 pacientes de más de 16 años de edad, con parada cardíaca de causa desconocida o presumiblemente cardiovascular de más de un minuto de duración, recibieron tratamiento con 100 mg de alteplasa (117 pacientes) o placebo (116 pacientes). La alteplasa fue administrada durante 15 minutos, siendo seguida de RCP al menos otros 15 minutos. El comienzo de la infusión de alteplasa se realizó como media a los 36 minutos de haberse iniciado la RCP. La mitad de los pacientes presentaban disociación electromecánica al inicio de la trombolisis. Sólo se administró heparina en el 38% de

los pacientes. La reanimación y la trombolisis fueron realizadas por equipos de emergencias extrahospitalarios (96%) o en el departamento de urgencias del hospital (4%), y se inició en todos los casos tras realizarse las maniobras básicas de RCP. El desenlace principal del estudio fue la supervivencia al alta hospitalaria; aunque fueron ingresados 13 pacientes, sólo sobrevivió un paciente en el grupo alteplasa (0,9%) y ninguno en el grupo placebo. La proporción de pacientes en los que se consiguió recuperación de circulación espontánea tampoco varió entre los dos grupos (21,4% del grupo de la alteplasa, frente a un 23,3% en el grupo placebo). Al realizar la necropsia sólo el 59,5% presentaban una causa cardiovascular (21,4% presentaban IAM y un 2,4% fueron diagnosticados de embolismo pulmonar). No existieron complicaciones hemorrágicas. Aunque a priori los resultados de este ensayo clínico apuntan hacia una falta de beneficio de la trombolisis en la parada cardíaca, este trabajo presenta algunas limitaciones que pueden influir sobre los resultados. En primer lugar, los pacientes son un subgrupo de muy mal pronóstico, pues sólo sobrevive un paciente, además inician la administración de trombolisis a los 35 minutos, tiempo de evolución prolongado para una RCP. Por otra parte, los mismos autores recalcan que le falta potencia a este trabajo para demostrar una disminución de la mortalidad. Además, no se puede excluir un incremento de supervivencia por la alteplasa, al presentar el grupo control una supervivencia del 0%. En el ámbito teórico, el máximo beneficio de la trombolisis ante la parada cardíaca iría dirigido hacia los pacientes con IAM y embolismo pulmonar, no obstante, en las necropsias estos pacientes no representan ni el 50% de las causas de PCR.

Existe una revisión sistemática22 que evalúa, bajo los criterios de la medicina basada en la evidencia científica23, la administración de trombolisis en el tromboembolismo pulmonar que cursa con PCR. En esta revisión se recopilan todos los estudios existentes hasta la fecha sobre la administración de trombolisis sistémica en pacientes diagnosticados de TEP durante o tras la RCP, detectándose que la administración de trombolisis sistémica no parece inducir un incremento de complicaciones hemorrágicas y donde además parece percibirse que su administración podría tener un efecto beneficioso (la supervivencia del EPF tratado con la fibrinolisis oscila entre el 10-70%, mientras que sin la trombolisis la supervivencia podría oscilar entre el 5-35%). No obstante, la mayoría de los estudios existentes se sustentan en trabajos con un nivel de evidencia científica III, siendo además grupos de pacientes muy heterogéneos, por lo que lo estos hallazgos deben ser tomados con prudencia.

En un estudio retrospectivo reciente en el que se comparan dos cohortes contemporáneas de pacientes con PCR por EPF, una de 36 pacientes tratados con trombolisis y otra de 30 pacientes reanimados sin trombolisis, se comunica una frecuencia de complicaciones hemorrágicas mayores del 18% (12 de 66 pacientes), pudiendo ser atribuidas directamente a la RCP en 5 pacientes24. En 31 pacientes se administró la trombolisis durante la RCP y en los 5 restantes inmediatamente después de la RCP. La tasa global de complicaciones hemorrágicas en el grupo tratado con trombolisis fue del 50% y del 20% en el grupo sin trombolisis, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Las complicaciones hemorrágicas mayores fueron del 25% en el grupo tratado con trombolisis frente al 10% en el grupo sin trombolisis, diferencia no significativa. El 79% de las RCP fueron prolongadas (más de 10 minutos), sin asociarse la prolongación de la RCP con un incremento de las complicaciones hemorrágicas. Se consiguió la recuperación espontánea del pulso en el 67% de los pacientes tratados con trombolisis y en el 43% de los reanimados sin trombolisis. La supervivencia a las 24 horas fue significativamente superior en el grupo tratado con trombolisis (53% frente al 19%, p = 0,01), pero no hubo diferencia significativa en la supervivencia al alta hospitalaria (23% frente al 7%, p = 0,15). Otra serie de casos comunica resultados similares25.

Spohr y Böttiger destacan en una revisión un aspecto interesante: la tasa global de complicaciones hemorrágicas mayores encontradas en las necropsias de pacientes sometidos a RCP, en los que no se administró trombolisis, está en torno al 15,6%, mientras que en las series de casos que evalúan la eficacia de la trombolisis en la RCP se informa de una tasa de hemorragias del 5,6%26. No obstante, es necesario tener en cuenta que el diagnóstico de hemorragia resulta obvio en los estudios necrópsicos, pero puede resultar infraestimado en los estudios clínicos si se han usado unos criterios demasiado restrictivos para definir la hemorragia.

Entre los mecanismos de acción por los que la trombolisis podría resulta beneficiosa en los pacientes con PCR por IAM o EPF se han propuesto los siguientes22: a) liberación de la arteria pulmonar a través de la lisis total o parcial del émbolo; b) fragmentación o ayuda a la fragmentación del émbolo compartido con la acción del masaje cardíaco externo, lo que sería efectivo para los émbolos centrales; c) fragmentación y lisis de pequeños émbolos periféricos; d) reducción de la viscosidad sanguínea a través del fenómeno de fibrinogenolisis con la consiguiente mejoría de la circulación pulmonar y sistémica; e) limitación del origen del cuadro, a través de la lisis venosa, impidiendo nuevas recurrencias de fenómenos tromboembólicos; f) fibrinolisis coronaria en los casos de IAM; g) aceleración de la reperfusión coronaria y/o sistémica, pudiendo limitar la lesión por reperfusión, disminuyendo por tanto el síndrome postresucitación, e incluso limitando la disfunción miocárdica que puede generarse tras la PCR26,27. Esta hipótesis se corresponde con los resultados del trabajo experimental de Fischer M y Hosmmann KA28, quienes encuentran que los gatos sometidos a RCP que recibieron alteplasa tenían mayor contractilidad cardíaca y menores niveles de lactato sanguíneos que los sometidos a RCP sin ser tratados con trombolisis; h) aceleración de la recuperación del pulso, con el consiguiente acortamiento del tiempo de RCP y limitación del síndrome postresucitación, e i) posible optimización de la reanimación cerebral.

Böttiger BW et al29 comunicaron un incremento significativo de los monómeros de fibrina y de los complejos trombina-antitrombina en los pacientes que reciben RCP con respecto a los que no son sometidos a RCP; sin embargo, no encuentran un incremento significativo del dímero D. Estos cambios bioquímicos sugieren que tras la RCP se produce un desequilibrio del sistema endógeno coagulante-fibrinolítico, con un claro incremento del sistema coagulante (aumento de monómeros de fibrina y de complejo trombina-antitrombina) que no es adecuadamente compensado por un aumento del sistema fibrinolítico endógeno (no se incrementa el dímero D). En las autopsias de los pacientes que han tenido RCP se ha encontrado formación intravascular de fibrina en la microcirculación pulmonar y renal29. La formación de depósitos de fibrina y de microtrombos podría contribuir al fenómeno de «no reflujo» cerebral, es decir, a la ausencia de repercusión tras la isquemia cerebral ocasionada en la PCR. Teniendo en cuenta este fenómeno, se ha evaluado el efecto de diferentes trombolíticos (alteplasa y estreptoquinasa) y de heparina en modelos animales de RCP, demostrándose que ambos trombolíticos podrían disminuir el fenómeno de «no reflujo» cerebral y mejoran los resultados neurológicos tras la reanimación30,31, e incluso a nivel renal31. Un ejemplo de estos hallazgos son los descritos por Fischer M et al, quienes, en un estudio experimental, encuentran que los gatos sometidos a PCR de 15 minutos de duración seguida de RCP y 30 minutos de recirculación espontánea, si son tratados con alteplasa, tienen menor área de no reflujo cerebral que los sometidos a RCP sin alteplasa32. Lin SR et al30 encuentran que la administración de dextrano y de estreptoquinasa mejora el flujo y la función cerebral en un modelo experimental canino. Gok MA et al31 mediante un ensayo clínico, aleatorizado y doble ciego, consistente en la administración de estreptoquinasa frente a placebo sobre los riñones de las nefrectomías de los donantes, encuentran una mayor viabilidad en los riñones

tratados con estreptoquinasa, sin observar incremento de las hemorragias; hecho atribuible, entre otros, a una posible disminución de los fenómenos trombóticos.

La alteplasa atenúa la muerte celular por zinc en cultivos corticales y, cuando es inyectado en el líquido cefalorraquídeo, reduce la muerte celular en el hipocampo de las ratas33. Schreiber W et al34 analizaron el efecto del tratamiento trombolítico sobre la recuperación neurológica de pacientes que habían sufrido una PCR por fibrilación ventricular presenciada debido a un IAM. El estudio fue retrospectivo y se realizó un modelo de regresión logística para analizar la asociación entre tratamiento trombolítico y recuperación neurológica a los 6 meses tras la PCR. Se utilizó tratamiento trombolítico en 42 (27%) de los 157 pacientes analizados y, en este grupo de pacientes, un 69% presentó una buena recuperación neurológica a los 6 meses frente a un 50% en el grupo que no fue tratado con trombolíticos (p = 0,03). Cuando el análisis se ajustó para la edad, la dosis de adrenalina y la duración de la PCR, se observó una tendencia no significativa hacia una mejor recuperación neurológica cuando se administraba tratamiento trombolítico (odds ratio 1,9; intervalo de confianza al 95%: 0,8-4,6).

En resumen, la mayoría de los estudios anteriormente expuestos muestran que la trombolisis aplicada durante y tras la RCP es una opción terapéutica que no se asocia con un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas graves. Por otra parte, existen datos experimentales que muestran que los trombolíticos pueden atenuar el daño neurológico producido tras la PCR. Sin embargo, para establecer de manera adecuada cuál es la eficacia y la seguridad de la trombolisis en los pacientes que han tenido RCP sería necesario un ensayo clínico con asignación aleatoria. Según una nota de prensa comunicada el día 5 de diciembre de 2003 por la empresa Boehringer Ingelheim, en Alemania, se anuncia un nuevo ensayo clínico internacional, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, que investigará si la tecneteplasa puede reducir la mortalidad en la parada cardíaca35. Este ensayo clínico denominado «TROICA» (trombolisis en la parada cardíaca) planteará como objetivo principal la supervivencia al ingreso hospitalario y a los 30 días, mientras evaluará como objetivos secundarios las secuelas neurológicas.

 

Agradecimientos

Quisiera agradecer al Dr. Eduardo Aguayo de Hoyos su apoyo a la hora de iniciar una línea de trabajo sobre la trombolisis y la parada cardiorrespiratoria. Los autores del presente manuscrito, los cuales no mantienen ninguna relación con la empresa «Boehringer Ingelheim S.A.», desean expresar también sus agradecimientos a esta empresa por el soporte bibliográfico utilizado.

 

Declaración de conflicto de intereses

Los autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses

 

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07 ENE 13 | Documento de consenso

¿Cómo interpretar el aumento de la Troponina?En este artículo se considera el significado del aumento de troponina en los problemas coronarios y en problemas isquémicos no coronarios, pero además en

el posoperatorio de la cirugía cardíaca y en trastornos no isquémicos.

Dres. Newby LK, Jesse R L.

JACC Vol. 60, No. 23, 2012

ÍNDICEArtículoReferencia

Artículo

Informe del Grupo de Trabajo de la American College of Cardiology Foundation 

En colaboración con la American Association for Clinical Chemistry, el American College of Chest Physicians, el

American College of Emergency Physicians, el American Heart Association y la Society for Cardiovascular

Angiography and Interventions

Introducción

Hace más de 30 años un informe conjunto de la International Society and

Federation of Cardiology y la World Health Organization (OMS) definió los criterios

para el diagnóstico de cardiopatía isquémica. A principios de la década de 1990 estos criterios cambiaron con la llegada de los análisis para determinar latroponina

cardíaca T e I.

En 1999 se reexaminó la definición de infarto de miocardio (IM) y se publicó un

consenso que indicaba que el mejor marcador bioquímico para detectar la necrosis

miocárdica era la troponina cardíaca y que la concentración máxima de troponina T

o I por encima del umbral operativo en al menos una ocasión durante las primeras

24 h tras un episodio isquémico indicaba IM. El umbral operativo se definió como el

percentilo 99 de los valores para un grupo control de referencia y se basó sobre el

consenso de que una tasa de falsos positivos aceptable sería de aproximadamente

el 1%.

En 2007, un grupo de trabajo compuesto por representantes de la European

Society of Cardiology (ESC), la American College of Cardiology Foundation

(ACCF), la American Heart Association (AHA) y la World Heart Federation (WHF)

actualizó la definición de IM e indicó que el término IM se debe emplear cuando el

cuadro clínico es compatible con necrosis miocárdica y se asocia con los siguientes

criterios:

1) aumento o descenso de los biomarcadores (preferentemente la troponina).

2) muerte súbita cardíaca

3) aumento de los biomarcadores tras la angioplastia intraluminal coronaria en

pacientes con cifras normales de troponina previas a la intervención.

4) aumento de los biomarcadores tras la derivación aortocoronaria en pacientes

con valores iniciales normales de troponina.

5) hallazgos de IM en la anatomía patológica.

Este documento definió el IM según 5 tipos:

- Tipo 1: IM espontáneo, que se relaciona con isquemia debida a un episodio

coronario primario, como la ruptura, erosión, fisura o disección de una placa.

- Tipo 2: isquemia relacionada con aumento de la demanda de oxígeno o

disminución de su suministro;

- Tipo 3: se relaciona con la muerte súbita cardíaca inesperada.

- Tipo 4: se asocia con la angioplastia intraluminal coronaria (AIC) y el 4b con

trombosis del stent.

- Tipo 5: se asocia con la derivación aortocoronaria. (DAC).

Un refinamiento importante en el documento de 2007 fue estipular que es

necesario el ascenso o el descenso de los biomarcadores cardíacos

(preferentemente la troponina). Esto exige tomar muestras seriadas de troponina a

todos los pacientes con presunto IM agudo tipo 1.

Se recomienda un cambio del 20% a las 3 - 6 h de la muestra anterior. Los

documentos recomiendan tomar muestras cuando el paciente consulta,

aproximadamente 6-9 h después y nuevamente a las 12 - 24 h de la primera

muestra. Para considerar que 2 mediciones de la troponina son diferentes es

necesario que tengan una diferencia de 3 desvíos estándar.

Un cambio del 20% entre los sucesivos valores debería ser estadísticamente

diferente y también producir un valor mayor al percentilo 99. Sin embargo, otros

factores, como la variabilidad interindividual, pueden afectar este parámetro y

tornarse más importantes a medida que las determinaciones se vuelven más

precisas. 

El documento sobre la tercera definición del IM se publicó en 2012. La clasificación

general de 2007 continúa vigente. Es necesario que todos los médicos conozcan

las consecuencias del aumento de los valores de troponina en un determinado

paciente a fin de iniciar el tratamiento apropiado y optimizar los resultados. Esto es

sumamente importante, no sólo para distinguir entre el IM tipo 1 y tipo 2, sino

también para distinguir entre las causas isquémicas y las no isquémicas y para

reconocer la cohorte de pacientes sin IM.

Cuestiones analíticas

Los médicos deben saber que no todas las determinaciones de la troponina son

iguales y conocer las características de la determinación que indican. Esta

variabilidad se debe a que la sensibilidad de la troponina a las sustancias que

pueden interferir, como los anticuerpos heterófilos o el factor reumatoideo, puede

variar mucho.

Con el aumento de la precisión de la determinación, en la práctica hay un amplio

espectro de calidad entre ellas. Esto llevó a confusión porque se emplearon

diferentes valores de corte. De esta manera, una prueba en determinado hospital

puede no tener el mismo significado en otro. La capacidad de la determinación

para medir los valores de troponina en la gama del percentilo 99 es heterogénea.

Diferentes interpretaciones de “una población de control de referencia” sobre la que

se basan los valores de la troponina cardíaca en el percentilo 99 complican más

aún la interpretación.

Por último, la medición de la troponina cardíaca no está estandarizada. Por ello, a

diferencia de la glucosa o el colesterol total, los valores de troponina varían entre

una determinación y otra, y las determinaciones tienen valores muy diferentes para

el percentilo 99 de lo normal.

Los médicos y los profesionales de los laboratorios se deben comunicar para

asegurarse de que todos los grupos conocen las características del método que

emplea la institución en la que trabajan.

Cuestiones estadísticas

Determinar si el aumento de la troponina representa un IM tipo 1 depende de la

probabilidad previa a la prueba, de que el paciente sufra un síndrome coronario

agudo (SCA) debido a aterotrombosis (i.e., ruptura, fisura o erosión de la placa

aterosclerótica). La probabilidad previa a la prueba de enfermedad coronaria (EC)

obstructiva se cuantificó en referencia a la arteriografía coronaria, basada sobre

características clínicas observables, tales como edad, sexo, factores de riesgo, y la

calidad de los síntomas que motivan la consulta.

Los factores que sugieren gran probabilidad de SCA previa a la prueba son los

síntomas típicos (angina de reposo o in crescendo), cambios isquémicos en el ECG

(depresión ST de 1,0 mm o inversión de la onda T) o alteraciones del movimiento

de la pared en el ecocardiograma, y factores de riesgo para EC o antecedentes de

EC. 

Por todo esto, la interpretación de los resultados de la prueba de troponina para el

diagnóstico de IM se debe considerar en el contexto de la probabilidad de SCA

previa a la prueba. Suponer que la prueba de troponina proporciona todas las

respuestas sin incluir el contexto clínico puede llevar a diagnósticos equivocados.

Otra característica que puede contribuir a diferenciar la lesión cardíaca inducida por

isquemia del daño miocárdico inespecífico es la cinética del marcador. Un valor de

troponina relativamente constante durante un intervalo apropiado (e.g., basal a la 6

- 9 h y después a las 12 - 24 h) es más probable que sea causado por

enfermedades crónicas, como insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, miocarditis

o amiloidosis. En cambio, el cambio dinámico desde los valores iniciales puede ser

más sugestivo de un IM agudo.

Las recomendaciones son un 20% de cambio a la 3 - 6 h desde los valores basales

como sugestivo de un IM que está en evolución (aumento de la troponina) o en

resolución (disminución de la troponina). No obstante, este cambio no diferencia la

lesión aguda como resultado del SCA de otras causas de lesión aguda del

miocardio (e.g., embolia pulmonar o miocarditis). Con la necesidad de rápidas

decisiones terapéuticas, los médicos en general diagnostican IM agudo sobre la

base de un valor único de troponina aumentada. Sin embargo, según las

recomendaciones del documento de consenso 2012 de ESC/ACCF/AHA/WHF no

se debe confiar en un solo valor de troponina, sino efectuar pruebas seriadas. Por

supuesto, el tratamiento del IM con supradesnivel ST evidente diagnosticado sobre

la base de los criterios clínicos y el ECG no se debe demorar en espera de las

pruebas de troponina.

En resumen, el mayor desafío de la prueba de troponina en la práctica, como con

cualquier otra determinación complementaria, a menudo es la indicación

inapropiada y la interpretación incorrecta de los resultados, no el marcador en sí.

La prueba de la troponina se debe efectuar sólo si está indicada y el aumento de la

troponina siempre se debe interpretar en el contexto de las manifestaciones

clínicas. Sólo así servirá para el diagnóstico, la estratificación de riesgo y el

tratamiento.

Las troponinas en los síndromes coronarios agudos

Además de proporcionar información diagnóstica, el aumento de la troponina en el

paciente con manifestaciones clínicas de SCA se asocia independientemente con

peor pronóstico, independientemente de los resultados de las pruebas CK-MB. Más

allá de las 8 h, las pruebas seriadas no son útiles. En el SCA, las troponinas

cardíacas ofrecen también una herramienta valiosa para las decisiones

terapéuticas.

La “hipótesis troponina,” se basa sobre observaciones de que los pacientes con

SCA con prueba de la troponina positiva, en relación con los pacientes con

troponina negativa tienen más probabilidades de sufrir lesiones más complejas con

mayor carga de trombos, mayor propensión a la embolización plaquetaria y

obstrucción microvascular distal, que genera alteración de la perfusión coronaria

epicárdica y del tejido miocárdico, así como disminución de la función del ventrículo

izquierdo.

Estrategias terapéuticas como los inhibidores de la glucoproteína intravenosa (GP)

IIb/IIIa (abciximab, tirofiban y lamifiban), las heparinas de bajo peso molecular

(enoxaparina y dalteparina) y una estrategia invasiva precoz aparentemente fueron

más beneficiosas en pacientes con troponina positiva que en los que tenían

troponina negativa. Sin embargo, esto no fue así en el estudio GUSTO IV, donde el

tratamiento con abciximab no ofreció beneficio en pacientes con valores de

troponina aumentados sometidos a tratamiento médico conservador.

En el trabajo CURE no se mostró que el beneficio del tratamiento con clopidogrel

fuera diferente entre pacientes con aumento de la troponina y sin él. Así, la

hipótesis troponina quizás no sea aplicable en todas las intervenciones

terapéuticas para el SCA .

Estudios aleatorizados para evaluar estrategias invasivas precoces versus

estrategias selectivas en el SCA tuvieron resultados contradictorios. Los resultados

del estudio ICTUS, que incorporó a pacientes con troponinas altas, no mostraron

ventajas aparentes para la estrategia invasiva precoz. Respuestas dispares a la

estrategia invasiva en pacientes con aumento de los valores de troponina en los

estudios Vanquish, ICTUS y FRISC II, TACTICS–TIMI 18 VINO destacan las

limitaciones de los biomarcadores cardíacos empleados como variable dicotómica

como único índice de riesgo.

Sin embargo, globalmente, metanálisis mostraron que la estrategia invasiva precoz

es beneficiosa para pacientes con troponina positiva. Otra estratificación de riesgo

además de la troponina sola contribuiría a refinar las poblaciones que se

benefician.

Observaciones de otros estudios, como el FRISC II y el RITA-3 destacan la

importancia de la evaluación de riesgo global en lugar de emplear un solo

marcador para el triage terapéutico. Las recomendaciones 2011 sobre angina

inestable e IM sin desnivel ST reflejaron estos hallazgos al sugerir la estrategia

invasiva precoz como Clase I, Nivel de evidencia: A en pacientes identificados

como de alto riesgo, basados sobre una combinación de varias variables de riesgo,

entre ellas la troponina aumentada. 

Idealmente, el refinamiento del empleo de la prueba de troponina debería asegurar

que es un elemento importante de la evaluación de riesgo global en un algoritmo

basado sobre la clínica.

Los pacientes con troponina aumentada y gran probabilidad de SCA previo a la

prueba (basada sobre el cuadro clínico, los factores de riesgo, los antecedentes de

EC, ECG patológico o cambios en la motilidad de la pared) son los que más se

beneficiarán con una estrategia terapéutica orientada a la trombosis coronaria

(e.g., tratamiento antiplaquetario intensivo, arteriografía coronaria y

revascularización). 

Se podría estratificar más aún a los pacientes sobre la base de características de

riesgo en aquellos con probabilidades de beneficiarse con una estrategia invasiva

precoz (para las características de alto riesgo) o de una estrategia conservadora

(para las características de bajo riesgo). 

Los pacientes con troponina aumentada y baja probabilidad de SCA previo a la

prueba probablemente no obtendrán grandes beneficios de la estrategia

terapéutica intensiva. En ellos, el objetivo principal sería identificar las causa

subyacente del aumento de la troponina –entidades como miocarditis, pericarditis,

contusión cardíaca, septicemia, embolia pulmonar (EP) e insuficiencia cardíaca. El

tratamiento en estos casos deberá dirigirse hacia la causa subyacente.

En los pacientes sin aumento de la troponina, pero con una gran probabilidad de

SCA previo a la prueba, se deben identificar otros marcadores de riesgo. Aquellos

con características de alto riesgo deben recibir tratamiento invasivo precoz,

mientras que para los de bajo riesgo se puede emplear una estrategia invasiva o

conservadora, según su evolución clínica y las circunstancias de cada paciente.

En resumen, la prueba de troponina se debe integrar con la evaluación de otros

factores clínicos que influyen sobre el diagnóstico y el pronóstico a fin de

proporcionar una base para elegir la estrategia más adecuada para los pacientes

con SAC sin desnivel del segmento ST. La evaluación de riesgo global más que

cualquier marcador único de riesgo debe guiar las decisiones terapéuticas.

 

Algoritmo de la decisión terapéutica ante la presencia de troponina aumentada.

Impacto de las determinaciones de troponina de alta sensibilidad

Anteriormente los análisis de troponina no tenían la precisión necesaria, pero en la

actualidad se dispone de determinaciones de alta sensibilidad (o ultrasensibles).

Varios estudios comunicaron el aumento de la exactitud diagnóstica y pronóstica

de estas determinaciones de troponina de alta sensibilidad para un espectro de

pacientes con enfermedad cardiovascular, incluidos el SCA, la insuficiencia

cardíaca, y la EC estable crónica sin disfunción del VI.

Si persiste, como en estudios previos, el valor pronóstico de los pequeños

aumentos de troponina, pronto se los podrá emplear de nuevas maneras. Las

determinaciones repetidas rápidamente pueden acelerar el triage, en especial en el

servicio de urgencias. Asimismo, la capacidad para detectar aumentos a niveles

inferiores de los detectables antes puede llegar a identificar pacientes con

episodios isquémicos que anteriormente hubieran pasado desapercibidos y que

quizás necesiten más pruebas para aclarar el diagnóstico, estratificar el riesgo o

para el tratamiento. 

Otros estudios sugieren que con los análisis de alta sensibilidad se detectarán los

aumentos leves de la troponina, especialmente en poblaciones con enfermedad

coronaria estable e insuficiencia cardíaca. Este dato refleja un cambio, a medida

que las determinaciones son más sensibles, desde detectar la enfermedad aguda a

identificar la enfermedad crónica de base.

En los estudios Val-Heft y PEACE sobre enfermedad coronaria crónica, casi todos

los pacientes tuvieron troponina detectable por determinaciones de alta

sensibilidad, que se asoció con riego ulterior de mortalidad e insuficiencia cardíaca.

En un estudio de población de personas no hospitalizadas mayores de 65 años sin

insuficiencia cardíaca previa comprobada, el 66% tuvo valores de troponina

detectables por las determinaciones de alta sensibilidad, que tuvieron una fuerte

asociación posterior con la muerte o con episodios de insuficiencia cardíaca.

Además, los cambios en los valores de troponina se relacionaron con los cambios

en el riesgo, ya que aquellos con troponina detectable inicialmente cuyos valores

aumentaron en un 50% en pruebas ulteriores tuvieron mayor riesgo. Estos

resultados sugieren que el análisis de troponina de alta sensibilidad puede servir

para controlar la respuesta al tratamiento.

Asimismo, la troponina de alta sensibilidad puede ser útil como parte de una

puntuación de biomarcadores para la pesquisa, tal como sugiere el proyecto

MORGAM sobre biomarcadores- donde la combinación de troponina I de alta

sensibilidad, el propéptido natriurético cerebral N-terminal (NT-proBNP por las

siglas del inglés) y la proteína C reactiva de alta sensibilidad contribuyeron junto

con el cuadro clínico a estratificar el riesgo de episodios cardiovasculares a largo

plazo.

Aumento de la troponina en la isquemia no causada por SCA

El documento de consenso de 2007 de ESC/ACCF/AHA/WHF sobre la “Definición

universal del infarto de miocardio” definió el IM tipo 2 como necrosis miocárdica

secundaria a isquemia por “aumento de la demanda o disminución de la provisión

de oxígeno”. Esta definición se mantuvo en la versión de 2012 del documento. Sólo

hay unos pocos estudios que intentaron cuantificar la incidencia de las causas no

SCA de aumentos de la troponina inducidos por isquemia.

En la serie más importante hasta la fecha, el 1,6% de 1093 pacientes tenía IM tipo

2. Las causas de aumento isquémico de la troponina no SCA varían según el

estudio y comprenden la fibrilación auricular paroxística, la taquicardia

supraventricular, la taquicardia ventricular, la hipoxia, la anemia grave o la

hemorragia gastrointestinal. Ninguno de estos estudios tenía una determinación

adecuada de la tasa de EC subyacente en la población estudiada y sin este dato

es difícil estimar la verdadera frecuencia del IM tipo 2.

Muchos trastornos isquémicos sin EC, inducidos por la demanda pueden causar

aumento de la troponina. Los estudios tienden centrarse sobre los pacientes con

aumento de la troponina y arterias coronarias normales, pero es importante saber

que estos trastornos pueden también desenmascarar EC subyacente. Por ejemplo

aunque la cocaína aumenta la troponina debido a la combinación de espasmo

coronario y efectos simpaticomiméticos, también acelera el desarrollo de EC

epicárdica. Arteriografías coronarias en estos pacientes revelaron que alrededor

del 80% de ellos padecen EC subyacente significativa. 

En resumen, la evidencia es insuficiente para proporcionar recomendaciones

estrictas sobre cómo diferenciar entre aumentos de la troponina inducidos por SCA

o por isquemia no SCA sin tener en cuenta el cuadro clínico.

Troponinas en la angioplastia intraluminal coronaria y la derivación

aortocoronaria

En esta sección se repasa y define el estado actual de las determinaciones de

troponina para detectar la mionecrosis perioperatoria y el IM clínico. En este

contexto “operaciones “ se refiere a la angioplastia intraluminal coronaria (AIC) y la

cirugía cardíaca, principalmente la derivación aortocoronaria (DAC). La

determinación de la troponina pos-revascularización se limita al IM tipo 4a y tipo 5,

que se relaciona con la AIC y la DAC, respectivamente.

Con el desarrollo del biomarcador relativamente específico para el miocardio CK-

MB y las troponinas, la detección de la mionecrosis es más exacta y precisa. Sin

embargo, aún no se sabe con certeza qué nivel de aumento de los biomarcadores

refleja “lesión clínicamente significativa” y si este umbral de laboratorio se relaciona

con resultados adversos inmediatos o a largo plazo.

Biomarcadores con las operaciones de AIC

Varios estudios relacionaron el aumento por la AIC de la CK o la CK-MB en el

límite superior 3X a 8X (ULN por las siglas del inglés) con el aumento de la

mortalidad. La actualización de 2011 de las recomendaciones para la AIC observó

que las necesidades más frecuentes de procedimientos de revascularización y el

mayor riesgo de muerte o IM ulterior se asociaban con aumento de los

biomarcadores cardíacos. Aconsejaron que para pacientes en quienes la CK-MB

se efectuaba debido al cuadro clínico -el aumento de la CK-MB >3X ULN

representaba un IM- y proporcionaron una recomendación clase IIb de medir las

enzimas tras la AIC en todos los pacientes. 

El umbral especificado en las recomendaciones para la AIC puede variar según la

actualización de 2012 publicada recientemente de la Definición Universal de IM que

ahora especifica el aumento 5X ULN de troponina y la evidencia clínica de IM para

definir un IM relacionado con la AIC. 

Dos metanálisis llegaron a la conclusión de que los aumentos de la troponina pos

procedimientos se asociaban con resultados adversos, como la muerte o el IM.

Estos aumentos de la troponina pueden tener consecuencias pronósticas

importantes en circunstancias en que se hayan producido complicaciones

intraoperatorias y haya evidencia arteriográfica de limitación del flujo (e.g., oclusión

de una colateral, flujo TIMI transitoriamente bajo, o embolia).

Un estudio de cohortes de 2352 pacientes con biomarcadores pre y pos AIC halló

que el pronóstico alejado se asociaba más estrechamente con los valores basales,

pre- operatorios de troponina, más que el valor pos AIC. Los valores de troponina

pos-operatorios no contribuyeron al pronóstico de muerte o IM cuando se los

agregó a las estimaciones de riesgo preoperatorias.

Es importante señalar que este estudio empleó la determinación de troponina T de

cuarta generación, que lo diferencia de los estudios anteriores en los que se

empleaban determinaciones menos sensibles. Se comunicaron datos similares de

otro estudio con 5847 pacientes tratados con AIC electiva y que se estudiaron con

troponina T de tercera generación. Sin embargo, en otro estudio de pacientes con

SCA los valores altos de troponina I pos AIC fueron pronósticamente significativos,

por eso es prematuro descartar la importancia de los mismos.

Un desafío especial de estos estudios es que sólo analizan los aumentos relativos

por encima del ULN. Esto es más problemático con los ULN muy bajos de las

determinaciones de troponina de última generación donde hasta un aumento 5X

puede constituir un valor absoluto muy bajo de troponina. Como aún persisten

muchas dudas con estas determinaciones, las recomendaciones actuales de ESC

para la AUC no aconsejan el empleo de las troponinas tras la AIC programada. 

En resumen, en la época de los biomarcadores menos sensibles, el 20% de los

pacientes con una AIC arteriográficamente no complicada, experimentaron

aumento perioperatorio. de las enzimas El desarrollo de determinaciones de

troponina más sensibles aumentó la capacidad para detectar mionecrosis, de modo

que hasta el 33% de los pacientes sometidos a AIC programada tienen aumento

posoperatorio de la troponina, pero hay confusión sobre la importancia clínica de

estos datos tras los procedimientos coronarios.

Los datos disponibles avalan el concepto de que la detección de aumentos

posoperatorios de la troponina se puede asociar con el aumento de episodios

adversos en el largo plazo, en especial si la troponina preoperatoria es normal o

está en descenso.

Las recomendaciones actualizadas para AIC proporcionan una recomendación

Clase I, Nivel de evidencia: C para efectuar determinaciones posoperatorias de

biomarcadores cuando se identifica una complicación arteriográfica intraopertoria o

el paciente tiene  sintomatología que sugiere IM durante o después de la AIC y dan

una recomendación Clase IIb para las pruebas pos AIC en todos los pacientes. 

La revisión de 2012 de la definición universal de IM recomienda que el umbral para

definir el IM relacionado con la AIC (tipo 4a) en pacientes con valores de troponina

preoperatorios normales debe ser el aumento de la troponina dentro de las 48 h

posoperatorias de 5X ULN con síntomas de isquemia del miocardio, nuevos

cambios isquémicos en el ECG o complicaciones comprobadas durante el

procedimiento. Si los valores preoperatorios son estables o están en descenso, el

aumento del 20% por encima de los valores preoperatorios con criterios clínicos

simultáneos es necesario para definir el IM tipo 4a. 

Por último, todos los pacientes con AIC deben recibir la prevención secundaria

aconsejada en las recomendaciones y para la atención inmediata se debe

considerar el estado general del paciente además de los resultados de las pruebas

con los biomarcadores.

Biomarcadores con las operaciones de DAC

Sobre la base de datos de estudios que emplearon determinaciones de

generaciones anteriores, las recomendaciones de la National Academy of Clinical

Biochemistry (NACB) indican que el aumento de la troponina debe sobrepasar por

lo menos 5 X ULN para definir un IM posoperatorio.

A valores más altos, peor será el pronóstico. Más recientemente, el documento de

la Definición Universal de 2012 recomienda que el IM relacionado con la DAC se

defina como el aumento de la troponina de 10X ULN cuando hay un ECG

compatible (nuevas ondas Q), evidencia de IM arteriográfica (oclusión de la

derivación o vaso nativo con una oclusión nueva) o en los estudios por imágenes

(nueva pérdida de miocardio viable). No se ha definido un límite de corte para el IM

posoperatorio clínicamente importante.

Troponinas en enfermedades no isquémicas 

Las enfermedades no isquémicas a menudo se manifiestan con precordialgia u

otros síntomas que crean dudas diagnósticas. Por lo tanto, la troponina se puede

indicar al comienzo como parte de la evaluación diagnóstica de estos casos. El

aumento de las troponinas cardíacas se detectó en muchas enfermedades,

además de los problemas coronarios y otras alteraciones cardíacas. En algunos

casos, el mecanismo de la afectación cardíaca es evidente. En otros, la liberación

de troponina parece representar la respuesta inespecífica de los órganos vitales a

la enfermedad sistémica. 

Parece razonable emplear los valores de troponina para estimar la supervivencia,

identificar los pacientes en riesgo de enfermedad inducida por el tratamiento y

determinar la necesidad de monitoreo prolongado del paciente en algunas

entidades: insuficiencia cardíaca, embolia pulmonar, nefropatía crónica, septicemia,

miocardiopatía inducida por quimioterapia, amiloidosis de cadena ligera y

monitoreo pos trasplante cardíaco, así como para seguimiento de la cirugía no

cardíaca, la lesión térmica y el traumatismo cardíaco cerrado. 

En general, hasta que haya más datos sobre cómo la prueba de troponina puede

cambiar el tratamiento, no se recomienda determinar específicamente los valores

de troponina para el diagnóstico o el tratamiento en estas enfermedades.

Enfermedades NO isquémicas en las que la determinación de troponina es o

podría ser importante

Insuficiencia cardíaca

Los valores aumentados de troponina son frecuentes en pacientes con

insuficiencia cardíaca, tanto ambulatorios como hospitalizados, y se asocian con

peor pronóstico. Las tasas y la fuerza de la asociación con el pronóstico varían

mucho según la determinación de troponina, la generación a la que pertenece la

determinación y el valor de corte empleado. Estas diferencias dificultan la

interpretación y la generalización y esto será así hasta que se estandaricen las

determinaciones. 

En la gran base de datos multicéntrica ADHERE, el 81% de los pacientes

hospitalizados por insuficiencia cardíaca recibió pruebas de troponina y casi el

6,2% tuvo resultados alterados (troponina I 1,0g/l o troponina T 0,1g/l) tras excluir a

los que tenían creatinina >2,0 mg/dl.

La mortalidad hospitalaria entre los pacientes con troponina positiva fue del 8,0%,

en relación con el 2,7% entre los pacientes con troponina negativa (OR ajustado:

2,55) y fue independiente de la etiología de la insuficiencia cardíaca (isquémica o

no isquémica). Sin embargo, cuando se emplea un umbral menor de troponina I

(troponina I 0,4 g/l o troponina T 0,01 g/l), el 75% de los pacientes tienen valores

detectables de troponina.

Si bien el aumento de la troponina tiene valor pronóstico para estimar los riesgos a

futuro de muerte u hospitalización para los pacientes con insuficiencia cardíaca con

fracciones de eyección conservadas o sin ellas, no es un buen marcador

diagnóstico de la etiología isquémica o no isquémica de la insuficiencia cardíaca o

de la progresión de la misma. Por este motivo la NACB otorga sólo una

recomendación Clase IIb para el empleo de las troponinas para la estratificación de

riesgo “más allá de los síndromes coronarios agudos”.

Además recomienda específicamente no emplear las pruebas con biomarcadores

con el solo propósito de estratificación del riesgo en pacientes con insuficiencia

cardíaca. 

La definición universal de IM de 2012 advierte que el aumento de la troponina sola

no es suficiente para diagnosticar el IM, el tipo de infarto o la etiología en la

insuficiencia cardíaca. Para pacientes con enfermedad coronaria e insuficiencia

cardíaca que anteriormente estaban estables o para pacientes con insuficiencia

cardíaca de comienzo reciente que tienen valores altos de troponina, puede ser útil

evaluar si hay evidencia de enfermedad coronaria obstructiva o ruptura aguda de

placa con pruebas funcionales o arteriografía coronaria.

Embolia pulmonar

En un metanálisis de 2007 sobre el valor pronóstico de las troponinas cardíacas en

20 estudios de EP aguda, la tasa de valores aumentados de troponina osciló entre

el 10% y el 77% (mediana 39%). Estos valores se asociaron con mortalidad por

todas las causas a corto plazo (hasta 30 días). De 8 estudios que informaron

específicamente sobre la muerte debida a EP, los valores altos de troponina se

asociaron con EP mortal, (OR: 9,44) y también con complicaciones no mortales de

la EP durante la hospitalización. 

Se cree que el aumento de la troponina cardíaca en la EP se debe a obstrucción

vascular pulmonar y vasoconstricción, que causa aumento repentino de la

resistencia vascular pulmonar, la presión arterial pulmonar y la poscarga del

ventrículo derecho.

La disfunción del ventrículo derecho de por sí se asocia con mayor mortalidad en

los pacientes con EP y el aumento de la troponina puede ser un marcador

temprano y fiable de esta disfunción. A diferencia del ecocardiograma, la prueba de

troponina se puede efectuar rápidamente y es barata. Por lo tanto, podría ser una

herramienta útil para identificar a los pacientes con EP que tienen mayor riesgo de

mortalidad y para quienes el tratamiento intensivo podría ser ventajoso. 

Sin embargo, a pesar de estas fuertes asociaciones del aumento de la troponina en

la EP con resultados clínicos importantes, no se sabe a ciencia cierta cómo

responder a esta información pronóstica, y la prueba sistemática de troponina no

está indicada en la EP presunta o confirmada. 

Nefropatía crónica

Aunque aún es controvertido, es probable que los valores altos de troponina en

pacientes con disminución de la función renal (aquellos con nefropatía terminal y

que están en diálisis y aquellos con alteración renal de moderada a grave y función

renal residual) no sean causados sólo por la disminución de la depuración renal. 

Pese a la ausencia de una explicación fisiopatológica unificada para el aumento de

la troponina en pacientes con disminución de la función renal, la relación con la

evolución clínica es evidente.

En un metanálisis de 2005, la tasa de positividad de la troponina T fue del 12% -

66% y del 0,4% - 38% para la troponina I. La troponina T aumentada se asoció

significativamente con la mortalidad por todas las causas con un riesgo relativo de

2,64. Asimismo se demostró una asociación significativa con la muerte cardíaca,

con un riesgo relativo de 2,55. Ocho estudios ulteriores corroboraron la relación del

aumento de la troponina T en pacientes con nefropatía crónica con la mortalidad

por todas las causas. 

Las recomendaciones de la NACB aconsejan la troponina para el diagnóstico de IM

en todos los pacientes con nefropatía crónica (independientemente de su

gravedad) que tienen síntomas o evidencia electrocardiográfica de isquemia del

miocardio.

También recomiendan confiar en los cambios dinámicos de los valores de la

troponina del 20% en las 6 - 9 h después del inicio de los síntomas para determinar

el IM en los pacientes con nefropatía terminal, quienes con más frecuencia tienen

valores de troponina crónicamente altos.

Sobre la base de la relación entre los valores de troponina T y la mortalidad en

pacientes con daño renal grave y nefropatía terminal que están en diálisis, la Food

and Drug Administration (FDA) aprobó el empleo de la troponina T para identificar

los pacientes con nefropatía crónica con gran riesgo de mortalidad.

Septicemia

La detección de aumentos de la troponina en pacientes con septicemia, shock

séptico y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica es relativamente frecuente.

Se cree que se debe a la disfunción miocárdica que se produce durante la

septicemia. Varios estudios hallaron una asociación significativa entre la troponina

aumentada y la muerte. El aumento de la troponina en la sepsis también se puede

asociar con deterioro de la función del ventrículo izquierdo, que es frecuente en

pacientes sépticos. En la actualidad, sin embargo, no se recomienda la prueba

sistemática de troponina en pacientes sépticos.

Efectos tóxicos cardíacos de la quimioterapia

Grupos de especialistas identificaron la troponina como el mejor biomarcador para

detectar el daño cardíaco inducido por fármacos. Es bien conocida la capacidad de

las altas dosis de quimioterápicos (antraciclinas, ciclofosfamida y quizás los

agentes derivados del platino) para inducir disfunción sistólica transitoria y

permanente, disfunción diastólica y arritmias.

Varios estudios de pruebas de troponina en pacientes tratados con estos fármacos

revelaron que:

1) la troponina positiva en casi cualquier momento durante la quimioterapia

multicíclica, identifica a los pacientes con riesgo significativamente aumentado de

disminución permanente o más grave de la función del ventrículo izquierdo o

muerte prematura.

2) la magnitud y la frecuencia del aumento de la troponina se relaciona con la dosis

acumulada de fármacos, incluidos los de ciclos anteriores.

3) tras la reducción temprana de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo

inducida por la quimioterapia, los pacientes sin aumento de la troponina tienden a

la recuperación significativa o total de la función ventrículo izquierdo con el tiempo.

4) el aumento más leve de la troponina puede estar asociado principalmente con

cambios del funcionamiento ventricular diastólico.

5) el valor pronóstico negativo de la troponina normal es muy fuerte cuando los

pacientes están bien estratificados.

Por último, los resultados de un estudio aleatorizado de 473 pacientes con valores

altos de troponina dentro de las 72 h de recibir dosis altas de quimioterapia sugirió

que la administración de enalapril (2,5 mg diarios comenzados 1 mes después de

la última dosis de quimioterapia y aumentado en tres pasos ulteriores a 20 mg

diarios durante 1 año de tratamiento) puede reducir notablemente el riesgo de sufrir

disfunción del ventrículo izquierdo a 1 año (índice de riesgo: 0,015 vs. Placebo.

(Ningún paciente del grupo enalapril vs. 25 pacientes del grupo control sufrieron

una disminución absoluta de la fracción de eyección del 10% o más desde la

situación inicial).

Estos resultados sugieren que la prueba de troponina puede ser útil para orientar el

tratamiento complementario. Sobre la base de estos datos, la troponina parece ser

una herramienta útil para detectar los efectos tóxicos cardíacos y estratificar el

riesgo de gravedad de la disfunción ventricular. 

Evaluación de los efectos tóxicos cardíacos durante el desarrollo de fármacos

Otro campo de interés donde la prueba de troponina puede ser útil es el control de

los efectos tóxicos cardíacos durante las primeras fases del desarrollo de un nuevo

fármaco.

Otros trastornos no isquémicos donde la interpretación crea dudas

La troponina aumenta en varios otros trastornos no isquémicos. Debido a que la

miocarditis y la miopericarditis pueden contribuir al aumento no isquémico de la

troponina en pacientes que consultan por dolor precordial agudo, se las analizará a

continuación.

La bibliografía analizada refleja prevalencias y asociaciones con resultados que se

determinaron con diversos métodos durante varios años. Numerosos estudios

emplearon valores de corte de la troponina distintos del percentilo 99, que es el

recomendado actualmente y muchos emplearon determinaciones menos sensibles

que las de última generación. Por ello, los resultados pueden ser diferentes a los

que se obtendrían con determinaciones modernas.

Infección y miocarditis

Muchos agentes infecciosos y tóxicos se vincularon con la inflamación y la

disfunción miocárdica, pero la información sobre los valores de troponina es

escasa. En el estudio Myocarditis Treatment Trial, el 34% de los pacientes con

inflamación miocárdica activa comprobada por biopsia tuvieron troponina alta (3,1

ng/ml) en relación con sólo el 11% con insuficiencia cardíaca sistólica, pero

biopsias endomiocárdicas negativas. Se observó que los valores altos de troponina

fueron mucho más frecuentes entre pacientes con ≤1 mes de síntomas de

insuficiencia cardíaca, lo que sugiere que podrían ser útiles para determinar la

cronicidad de la miocarditis de cada paciente. 

Si bien el 9% - 34% de las personas HIV positivas sufren alteraciones cardíacas

demostrables, el aumento de la troponina es inespecífico en esta población.

Tampoco se han identificado datos de troponina vinculados con el diagnóstico, el

tratamiento o la evolución de la carditis de Lyme, el dengue hemorrágico o el

síndrome de shock por dengue. La fiebre reumática aguda, que es una pancarditis,

tiene alteraciones mínimas de la troponina. 

Miopericarditis

Se comprobó el aumento de la troponina I cardíaca en el 22% - 71% de los

pacientes con pericarditis (valores de 0,5 ng/ml a 50 ng/ml). Globalmente, con

seguimiento de hasta 31 meses, en determinaciones multifactoriales, la positividad

de la troponina I no fue pronóstica de ningún episodio clínicamente importante

(recidiva de los síntomas, rehospitalización, taponamiento o disfunción ventricular).

Resumen de las recomendaciones

Casi todas las determinaciones de troponina cardíaca son sólidas con respecto a

su sensibilidad así como a su rendimiento analítico alrededor de los límites

inferiores de detectabilidad. Con raras excepciones, estas determinaciones pueden

detectar selectivamente la troponina cardíaca y excluir la de otros tejidos. Por ello,

los valores obtenidos son exactos y reflejan la liberación de troponina de los

miocitos a la circulación general.

El desafío es cómo calcular la especificidad del aumento de la troponina para el

SCA y aplicarlo a las decisiones terapéuticas. El objetivo de este trabajo es

proporcionar el encuadre para que los médicos interpreten los resultados de la

prueba de troponina. La primera distinción que se debe hacer es que el aumento

de la troponina de por sí no indica IM; más bien es un determinante sensible y

específico de necrosis miocárdica, pero inespecífico en cuanto a la etiología de esa

necrosis.

El diagnóstico actual de IM se limita a un trastorno clínico específico en el que los

miocitos están comprometidos por la isquemia, ya sea que ésta se relacione con

ruptura aguda de la placa (tipo 1), otras etiologías isquémicas (tipo 2), o lesiones

regionales o globales relacionadas con procedimientos de revascularización (tipos

4a y 5). Como otro punto de distinción, el IM no es sinónimos de SCA (ruptura de la

placa con trombosis), ya que puede haber isquemia por otros varios mecanismos,

incluida la insuficiencia coronaria producida por lesiones estables y aumento de la

demanda.

A medida que las determinaciones de troponina adquieren mayor sensibilidad, se

descubrirán cada vez más entidades que producen aumentos pequeños de

troponina. Se indicó en estudios de población que con determinaciones de alta

sensibilidad, una proporción de población aparentemente sana tendrá valores

detectables de troponina y una pequeña proporción de personas aparentemente

sanas tendrá aumentos por encima del percentilo 99. En ese contexto, será

necesario renovar la confianza en el modelo diagnóstico propuesto por la OMS en

1979, que exigía tanto el ECG como los componentes clínicos y los biomarcadores

de necrosis para el diagnóstico de IM.

Cuando se emplean las pruebas de troponina es importante la evaluación de

probabilidades previas a la prueba, que ayudará a interpretar el resultado de la

prueba. Incluso cuando se cree que el aumento de la troponina no es diagnóstico

de IM, se debe determinar la verdadera etiología, ya que en la mayoría de los

casos el resultado podrá proporcionar alguna información pronóstica. Debido a que

para la mayor parte de estas etiologías, poco es lo que se sabe sobre cómo tratar a

los pacientes, las pruebas sistemáticas no están indicadas.

Para el médico, la prioridad es saber cuándo (y porqué) indicar (o no indicar) la

prueba de troponina. El mayor valor de esta prueba es el diagnóstico del IM. Por lo

tanto, cuando hay síntomas que sugieren isquemia y el ECG no es diagnóstico, las

pruebas seriadas de troponina son invalorables y de gran sensibilidad y

especificidad, especialmente cuando se tienen en cuenta los cambios temporales

de los valores de troponina. Incluso frente al IM, es importante conocer el contexto

clínico, ya que el tratamiento puede variar considerablemente (e.g., entre el IM tipo

1 y tipo 2). Por lo tanto, es esencial el diagnóstico correcto según la Definición

Universal de infarto de miocardio de 2012 a fin de tratar al paciente según ésta.

Se debe recordar que la sensibilidad y la especificidad de la troponina son para la

necrosis miocárdica y no para el infarto. Esto obliga al médico a intentar determinar

el motivo del aumento de la troponina, ya que en la mayoría de los casos

proporciona información pronóstica importante y, en algunos casos, podrá orientar

el tratamiento. El diagnóstico de necrosis del miocardio es un diagnóstico de

laboratorio que no implica una etiología, mientras que el IM es un diagnóstico

clínico.

A medida que las determinaciones de la troponina se hagan cada vez más

sensibles, conocer el contexto clínico será cada vez más importante para decidir a

qué pacientes indicar la prueba. La integración de los datos clínicos junto con los

de laboratorio será aún más decisiva para el diagnóstico que indiquen las pruebas.

En el apéndice se mencionan estudios que indican otros síndromes isquémicos en

los que la prueba de la troponina podría tener aplicación clínica: amiloidosis,

contusión cardíaca, monitoreo del trasplante cardíaco, cirugía no cardíaca.

Preguntas frecuentes sobre el empleo de la troponina en la clínica

¿Qué significan los valores altos de troponina?

● El aumento de la troponina es una indicación sensible y específica  de

mionecrosis cardíaca, con liberación de troponina de los miocitos a la circulación

sistémica.

● De por sí, el aumento de la troponina no indica un IM; es inespecífico en relación

con la etiología de la mionecrosis cardíaca.

● La troponina aumenta en muchas enfermedades no isquémicas. A medida que

las determinaciones sean más sensibles, se podrán identificar más trastornos que

producen aumentos leves de la troponina.

¿Cuándo se debe indicar la prueba de troponina?

● Debido a que no es específica para el IM, la troponina sólo se debe medir ante

un presunto IM.

● El aumento de los valores de troponina siempre se debe interpretar en el

contexto del cuadro clínico y de la probabilidad previa a la prueba de que

represente un IM.

● La troponina se recomienda para el diagnóstico del IM en pacientes con

nefropatía crónica con síntomas de IM (independientemente de la gravedad del

deterioro renal). Se deben emplear los cambios dinámicos de los valores de

troponina ≥ 20% en el curso de  6 - 9 h para diagnosticar IM agudo en pacientes

con nefropatía terminal.

● Cuando no existen intervenciones específicas basadas sobre los resultados, la

prueba sistemática de troponina no se recomienda para los trastornos no

isquémicos excepto:

- Para el pronóstico en pacientes con nefropatía crónica.

- Para el tratamiento de pacientes sometidos a quimioterapia que padecen daño

cardíaco inducido por ésta.

¿Cuál es la significación pronóstica de los valores altos de troponina?

● El aumento de la troponina significa un pronóstico peor, independientemente de

la etiología de base.

● Para pacientes con SCA SIN supradesnivel ST la evaluación de riesgo global

brinda mejor información pronóstica que cualquier marcador de riesgo aislado y es

preferible para orientar el tratamiento.

Troponinas elevadas, ¿es siempre infarto?inShare

Escrito por Dra. Ana Rodríguez-Argüeso19/11/2012 | Cardiología Hoy / European Heart Journal

Se trata de un artículo de revisión del Grupo de trabajo universal para la definición de infarto de

miocardio en el que se destaca la importancia de las distintas causas de elevación de troponinas y sus diferentes implicaciones clínicas.El consolidado papel de las troponinas en el diagnóstico de infarto de miocardio queda eclipsado

en el espectro de la insuficiencia cardiaca por la elevación persistente de estas en los diversos

escenarios clínicos de esta enfermedad. Ha quedado demostrado en numerosos estudios que saber cuándo atribuir los altos valores de este marcador a causas cardiacas o a otros mecanismos, supone un reto en el manejo de este tipo de pacientes.En primer lugar, ante una elevación brusca de troponina durante un episodio de insuficiencia cardiaca aguda, será prioritario descartar un infarto de miocardio tipo I (rotura/ulceración de

placa aterosclerótica). Existen estudios que demuestran que los pacientes con ICA y acentuada elevación de estos marcadores, presentan síntomas más severos, requieren medidas de soporte más agresivas y sufren peores desenlaces en su evolución. Si bien, ha sido ampliamente descrita la frecuente presencia de concentraciones elevadas circulantes de estas tanto en insuficiencia cardiaca aguda como en la crónica sin relación con el IM de tipo I.

No obstante, existe un segundo escenario en el que se elevan estos biomarcadores en relación con un tipo de IM causado por factores hemodinámicos y biomecánicos subyacentes. Es común en pacientes diabéticos o con aterosclerosis extensa, la liberación de troponinas al torrente circulatorio por: disfunción endotelial, isquemia subendocárdica (agravada por anemia o hipotensión), presiones de llenado elevadas y rigidez del miocardio. Dado que la clínica típica sugestiva de isquemia no siempre está presente, será adecuado realizar mediciones seriadas para situar los valores en el contexto de su elevación. Existe evidencia en la bibliografía de la relación existente entre curvas de troponinas en ascenso y mayor mortalidad de estos pacientes frente a los que presentan curvas estables en meseta.

Por último, los autores hacen mención a causas extracardiacas de liberación de troponinas al torrente sanguíneo como bien las distrofias musculares, procesos inflamatorios sistémicos o autoinmunes y la insuficiencia renal. Respecto a este último punto, enfatizan en la relación existente entre la elevación de estos marcadores y el daño del miocardio producido por la propia afectación de la enfermedad a nivel sistémico, y no por la disminución del filtrado glomerular. Por tanto, desaconsejan caer en el error de atribuir una elevación de troponinas a un falso positivo debido a una probable disminución del aclaramiento renal causado por la propia patología.

Como conclusión, los autores recomiendan poner en contexto los valores de troponinas con la clínica presentada durante el episodio. Recuerdan que en los episodios de ICA cabría descartar en primer lugar un IM como precipitante de la misma. Aunque con la llegada de las troponinas de alta sensibilidad se ha disparado el número de mediciones con resultados positivos significativos,

un gran número de pacientes con insuficiencia cardiaca crónica presentan valores elevados de forma crónica. Aquellos con valores elevados y/o con curvas en marcado ascenso, presentarán peor evolución y desarrollo que los que mantengan unos valores estables.

Rev. argent. cardiol. v.74 n.4 Buenos Aires jul./ago. 2006 

Tratamiento coadyuvante de la trombólisis en el infarto agudo de miocardio con supradesnivel del ST: ¿clopidogrel o heparina de bajo peso molecular?

Adrián Charask (agonista), Víctor M. Mauro (antagonista)

AgonistaAdrián CharaskMTSAC

MTSAC Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología

No habrá nunca una puerta. Estás adentroy el alcázar abarca el universoy no tiene ni anverso ni reversoni externo muro ni secreto centro.No esperes que el rigor de tu caminoque tercamente se bifurca en otro tendrá fin…JORGE LUIS BORGES

Los síndromes coronarios agudos definidos como infartos con elevación del ST, sin elevación del ST y angina inestable tienen una fisiopatología común: erosión endotelial y/o ruptura de una placa aterosclerótica con formación de un trombo intracoronario. Asimismo, en la actualidad se está reemplazando la terminología de enfermedad aterosclerótica por la de aterotrombosis; (1) esta nueva definición tiene implícito el mecanismo íntimo de progresión, dado que es la trombosis la que finalmente complica a las placas ateromatosas. La gran variedad de drogas antitrombóticas (trombolíticos, antitrombínicos o antiplaquetarios) bloquean el sistema de coagulación y constituyen uno de los principales pilares de defensa contra esta patología. Sin embargo, su beneficio debe ajustarse a una interpretación correcta del cuadro clínico y a una combinación adecuada de estas drogas. Hoy en día las respuestas a preguntas sencillas como pedíamos de los ensayos clínicos de la década de los ochenta han terminado, dado que se desarrollan en escenarios muy complejos; sólo basta ver el gran esfuerzo de aleatorización del estudio OASIS-6 (Tabla 1), llevado a cabo recientemente, en el que el fondaparinux se debe ajustar a seis grupos diferentes de control. En este contexto, concluir que el fondaparinux es mejor como molécula química no alcanza; debemos preguntarnos además en qué dosis, en combinación con qué drogas y/o estrategias de reperfusión. Este ejemplo sólo representa la complejidad del problema e importancia de preguntarnos en qué escenario trabajamos.

Tabla 1. Estudio OASIS-6. Asignación a diferentes estratos de acuerdo con el tratamiento de reperfusión y modalidad de cada centro

En la Argentina, la angioplastia primaria o drogas trombolíticas son el tratamiento de reperfusión habitual; desde hace más de 20 años, la droga de elección es la estreptoquinasa y tiene una importancia enorme, dado que en otros países utilizan drogas trombolíticas fibrinoespecíficas e indican de rutina heparina no fraccionada (HNF). Asimismo, desde la publicación del estudio ISIS-2 (2) la aspirina constituye la droga antitrombótica adyuvante por excelencia, con una reducción del 22% en la mortalidad y del 50% en el reinfarto.Esta fórmula estreptoquinasa-aspirina llegó a su techo y lamentablemente no pudo ser superada a pesar de la síntesis de nuevos y costosos trombolíticos o en combinación con poderosas drogas antiplaquetarias intravenosas (IIb/IIIa).Esta controversia es bienvenida e importante dado que se abren nuevas posibilidades y cambios cualitativos en el tratamiento farmacológico del IAM con elevación del ST.La controversia es si debemos utilizar clopidogrel o heparina de bajo peso molecular en el IAM con elevación del segmento ST.La primera pregunta es: ¿Existe controversia?Si consideramos como ejemplo a los SCA sin elevación del segmento ST, el clopidogrel se lleva muy bien con la heparina de bajo peso y son el tratamiento estándar de esta patología. ¿Por qué?La heparina no fraccionada y la enoxaparina (1997) cambiaron la evolución de los SCA sin elevación del ST. Así, el estudio CURE (2001) pudo aleatorizar pacientes a clopidogrel sin preocuparse por la heparina, dado que era parte del tratamiento estándar. En la actualidad nadie se pregunta si el clopidogrel es mejor que la enoxaparina o si deberíamos utilizar clopidogrel solo y es casi impensable un estudio futuro que evalúe cabeza a cabeza la ventaja entre ambas drogas. Del mismo modo, en la angioplastia primaria tampoco hay controversia porque el clopidogrel y la heparina se utilizan en forma sistemática; en cambio, en la reperfusión farmacológica la controversia existe, dado que el beneficio del clopidogrel o de la heparina asociados con fibrinolíticos se ve opacado por el incremento de hemorragias graves.

¿El clopidogrel debe utilizarse en el IAM con elevación del ST?En primer lugar, para dar respuesta a esta pregunta disponemos de dos ensayos clínicos: CLARITY-TIMI 28 (3) que brinda una base fisiopatológica y racional para la incorporación del clopidogrel en el IAM y COMMIT (4) que demuestra su beneficio clínico aplicado en decenas de miles de pacientes. El estudio CLARITY demuestra que el clopidogrel incrementa la permeabilidad coronaria y reduce la mortalidad. Este hallazgo es de gran importancia, dado que es la primera vez luego del estudio ISIS-2 que un antiagregante oral diferente de la aspirina demuestra un efecto beneficioso en la reperfusión miocárdica. El estudio incluyó 3.491 pacientes en fase aguda del infarto candidatos a trombólisis y trató en forma aleatorizada doble ciego a 1.752 pacientes con clopidogrel (300 mg de carga y 75 mg/día) y a 1.739 pacientes con placebo. El punto final principal fue un evento combinado angiográfico-clínico: vaso ocluido a las 48-192 horas o reinfarto o muerte previa al cateterismo. El resultado fue favorable al clopidogrel: 15% versus 21,7%, pero los hallazgos angiográficos son lo más importante: como

se puede observar en la Tabla 2, el clopidogrel reduce el 41% la oclusión total, incrementa el 36% la incidencia de flujo TIMI 3 y disminuye el 27% la prevalencia de trombo. No hubo diferencias en resolución del ST en el electrocardiograma (73% y 72%). Estos hallazgos sugieren que el clopidogrel previene la retrombosis coronaria.

Tabla 2. Hallazgos angiográficos del estudio CLARITY TIMI-28

El estudio COMMIT/CSS-2, desarrollado íntegramente en China, que incluyó 45.852 pacientes con elevación del segmento ST o bloqueo de rama izquierda con menos de 24 horas de evolución, demuestra que 75 mg de clopidogrel reducen el reinfarto y la muerte. El 54% recibió trombolíticos (uroquinasa). Todos los pacientes recibieron 162 mg diarios de aspirina. La utilización global de clopidogrel en el infarto agudo de miocardio reduce el 9% la incidencia de eventos combinados a expensas principalmente de la mortalidad y del reinfarto, correspondiente a una reducción de 9 eventos cada 1.000 pacientes, lo cual equivale a salvar 6 vidas cada 1.000 pacientes tratados. Dado que los trombolíticos se utilizaron en la mitad de la población, el análisis de este subgrupo mostró un beneficio adicional de 4 eventos combinados menos cada 1.000 pacientes tratados.La incidencia de sangrado mayor con clopidogrel en el estudio CLARITY no fue diferente del placebo (1,3%versus 1,1%) y tampoco se encontraron diferencias en estudio COMMIT; incluso en los subgrupos de mayor riesgo, el exceso total de hemorragias mayores fue de 0,4 cada 1.000 pacientes tratados (p = ns).El análisis de estos ensayos, sumado al beneficio del clopidogrel en el contexto de los síndromes coronarios agudos sin elevación del ST me permite afirmar que la utilización debe extenderse a los IAM con elevación del ST y la asociación aspirina-clopidogrel debería ser el tratamiento adyuvante estándar de los trombolíticos. El beneficio clínico aportado por el agregado de clopidogrel reafirma la hipótesis de la resistencia a la aspirina. Por otro lado, los datos preliminares de la última encuesta de la Sociedad Argentina de Cardiología demuestran la incorporación de esta droga: el 38% de los pacientes tratados con trombolíticos recibieron clopidogrel. (5) Los motivos parecen ser evidentes: no incrementa el riesgo de sangrado mayor, se encuentra ampliamente disponible en el mercado y es de bajo costo y fácil administración.

¿Cuál es el riesgo de asociar clopidogrel y heparina?En un subestudio del CLARITY (6) se analizó la permeabilidad angiográfica en pacientes que recibieron heparina de bajo peso y no fraccionada (el 80%

recibieron heparina); la incidencia de hemorragia intracerebral con heparina de bajo peso molecular fue enorme, del 0,6% (6 cada 1.000 pacientes tratados), si la comparamos con los estudios ExTRACT-TIMI 25 (0,1%) o CREATE (0,4%). Es evidente que la asociación de estas dos drogas es muy frecuente en otros países (Tabla 3) y que la incidencia de sangrado intracerebral es mucho mayor cuando se realizan análisis post hoc y la utilización de heparina no es ajustada por el protocolo de un ensayo clínico.

Tabla 3. Utilización de heparina y clopidogrel de acuerdo con cada ensayo clínico

¿Debemos adicionar heparina de bajo peso molecular a la estreptoquinasa?La utilización de enoxaparina con estreptoquinasa reduce la incidencia de reinfarto (7) e incrementa la permeabilidad coronaria, pero también aumenta el riesgo de hemorragia mayor y de accidente cerebrovascular hemorrágico. El estudio ExTRACT-TIMI 25 recientemente publicado (8) ha demostrado en 20.506 pacientes que la enoxaparina es mejor que la utilización de heparina no fraccionada asociada con reperfusión con una reducción absoluta del 2,1% de eventos combinados (muerte o reinfarto) a los 30 días y exceso del 0,7% de hemorragias mayores, de las cuales el 0,1% corresponde a una hemorragia intracerebral; esta incidencia es mucho menor que la observada en el estudio ASSENT-PLUS (9) (2,2%), dado que se ajustó la dosis de enoxaparina en pacientes con insuficiencia renal y mayores de 75 años. La mayoría de los pacientes (80%) fueron tratados con trombolíticos fibrinoespecíficos; el subgrupo con estreptoquinasa no demostró beneficios clínicos, pero el número de pacientes fue insuficiente. Este estudio demuestra que la enoxaparina tiene una relación costo- beneficio mejor que la heparina no fraccionada en pacientes que reciben trombolíticos fibrinoespecíficos, pero hasta el momento no justifica ampliar su utilización en pacientes que reciben estreptoquinasa dado que no hay suficiente evidencia para ello.El estudio CREATE, (10) otro estudio reciente, incluyó 15.570 pacientes de China e India con sospecha de IAM con elevación del segmento ST o nuevo bloqueo de rama izquierda dentro de las 12 horas de comenzado el dolor. El estudio compara en forma aleatorizada y doble ciego la reviparina administrada por vía subcutánea durante 7 días (heparina de bajo peso molecular con actividad anti-Xa y relación anti- Xa/IIa = 3,3 similar a la enoxaparina). Dentro de las características de la

población se destaca que recibieron terapéutica trombolítica las dos terceras partes y angioplastia primaria el 6%. A los 7 días, el evento primario (muerte, reinfarto o ACV) tuvo una reducción absoluta del 1,4% (p = 0,005) y a los 30 días la reducción de la mortalidad fue del 1,5% (p = 0,005). El beneficio se concentró en aquellos infartos en los que la consulta se realizó con menos tiempo de comenzado el dolor. La incidencia de sangrado mayor se asoció con reperfusión (1,1% versus 0,4%), con un exceso de hemorragias intracerebrales (0,4% versus 0,1%). El estudio demuestra que la utilización de reviparina o bien de "enoxaparina" reduce la mortalidad, pero se debe pagar un costo de 4 ACV hemorrágicos por cada 1.000 pacientes tratados. Es evidente que estas drogas tienen un estrecho margen de seguridad. El Dr. Salim Yusuf comenta en el prólogo del estudio OASIS-6: "La reviparina incrementa la incidencia de sangrado con riesgo de vida y es el argumento de base para la utilización de fondaparinux".El estudio OASIS-6 (11) evalúa el fondaparinux, un nuevo anticoagulante que aunque no es una heparina creo que conceptualmente entra en esta controversia. Es un pentasacárido anti-Xa, diferente de la heparina dado que no actúa a través de la antitrombina III. Este estudio se trata de un ensayo aleatorizado estratificado (estrato I = placebo y estrato II = HNF), doble ciego de fondaparinux versus tratamiento usual (Tabla 1); se excluyeron los pacientes con insuficiencia renal. Se evaluaron 12.092 pacientes; el 45% recibió tratamiento con trombolíticos (principalmente estreptoquinasa), el 31% angioplastia primaria, el 16% IIb/IIIa y el 59% clopidogrel. El punto final del estudio fue un evento combinado de muerte y/o reinfarto a los 30 días. El resultado fue una reducción absoluta de muerte o infarto a los 30 días (11,2% versus 9,7%; p = 0,008) y cuyo beneficio se estableció en la primera semana y se mantuvo 6 meses. Asimismo, no hubo un incremento de sangrado mayor (1,3% versus 1,0%); sin embargo, llama mucho la atención que en el estrato I haya una incidencia menor de hemorragias con fondaparinux. Este estudio demuestra que el fondaparinux es más seguro que la enoxaparina; sin embargo, en el mundo hay muchas modalidades de reperfusión, que dependen del país, del centro y finalmente del médico tratante, que hacen muy difícil en la actualidad establecer una conducta de tratamiento homogénea. En el editorial del estudio OASIS- 6, (12) el Dr. Robert Califf comenta textualmente: "Las múltiples combinaciones de drogas antitrombóticas están confundiendo cada vez más a los médicos que buscan mejores opciones para sus pacientes. ¿Cómo se sale de este laberinto?"Creo que no se puede generalizar el uso de la enoxaparina, dado su escaso margen de seguridad en asociación con trombolíticos, aspirina, clopidogrel y eventual angioplastia de rescate. En la última encuesta de la SAC se observa que sólo el 15% de los pacientes recibe HBPM y la asociación clopidogrel-HBPM en nada más que el 9%. Por otro lado, el clopidogrel se ha incluido en el tratamiento convencional del infarto, como se puede apreciar en los altos índices de utilización.

 

AntagonistaVíctor M. MauroMTSAC, 1

MTSAC Miembro Titular de la Sociedad Argentina de Cardiología1 Jefe de Unidad Coronaria de la Clínica Bazterrica. Médico de planta de Unidad Coronaria de la Clínica Santa Isabel

Desde que DeWood (1) demostró que el trombo era el responsable de la oclusión coronaria de la arteria responsable del infarto (IAM) fueron múltiples los esfuerzos realizados con el fin de reperfundir adecuadamente el miocardio isquémico. El advenimiento de la estreptoquinasa (SK) (GISSI-1), así como la demostración de que la aspirina reduce la mortalidad (ISIS-2: 20%) y el reinfarto, nos permitió tener una combinación terapéutica casi insuperable empleada en la reperfusión farmacológica (RF) en losúltimos 15 años. Asimismo, en este período se compararon nuevas drogas trombolíticas (TL) y antiagregantes plaquetarios (inhibidores de las glicoproteínas IIb-IIIa) y antitrombínicos (heparina no fraccionada [HNF] o hirudina) que tampoco demostraron beneficio asociadas a la RF aunque sí perjuicio, dado un aumento de las complicaciones hemorrágicas graves (GUSTO-V, HERO-2). (2, 3) Recientemente se han completado cinco estudios de grandes dimensiones (CLARITY- TIMI 28, COMMIT, CREATE, ExTRACT-TIMI 25 y OASIS-6) (4-8) que nos han demandado nuevamente actualizar el interrogante:¿Cuál es la mejor opción terapéutica coadyuvante antitrombótica que puede asociarse eficazmente a la RF con TL? ¿Clopidogrel, heparinas o ambas?

CLOPIDOGREL

En el estudio CLARITY se observó que su empleo asociado con los TL mejoró la permeabilidad coronaria en la angiografía efectuada en un tiempo (mediana) de 3,5 días (TIMI-3: 60,8% versus 67,8%; p < 0,001). Entre los eventos clínicos analizados al mes de seguimiento, la mortalidad no se redujo, mientras que disminuyeron el reinfarto (4,1% versus 5,9%; p = 0,03) y el ACV (0,9% versus 1,7%; p = 0,052).No impresiona que el beneficio del clopidogrel sea el resultado de un efecto lítico per se, sino por evitar la reoclusión. En efecto, en el estudio CLARITY se observó que: 1) no hubo diferencias al comparar el clopidogrel con el placebo en la resolución temprana del ST asociado con cualquiera de los TL empleados (fibrinoespecíficos en el 65% de los casos) y 2) su mayor impacto clínico estuvo centrado en los pacientes que tuvieron resolución completa del ST (> 70%) luego de la administración de los TL. En el análisis multivariado, el clopidogrel fue de valor independiente como predictor de mayor permeabilidad tardía, no así el TL empleado. Varias limitaciones pueden ser propuestas y que en mi opinión limitan el impacto de este estudio: 1) población muy seleccionada (muerte al mes: 4,5%), 2) no se incluyeron pacientes > 75 años, historia de cirugía coronaria o de peso bajo que requirieran heparina, 3) ¿el tiempo a la CCG (3,5 días) puede sobrestimar los resultados de la permeabilidad angiográfica?, 4) complejas definiciones del reinfarto: cualquier aumento de la CK-MB o troponina, momento

del evento < o > 18 horas del inicio del tratamiento, aumento de la CK-MB >3 veces en caso de angioplastia o > 10 en cirugía, 5) de acuerdo con el criterio médico, a la mitad de los pacientes en cada grupo se les realizó una angioplastia luego de la CCG, efectuada más precozmente en el grupo placebo (mediana 2,9 versus 3,2 días; p = 0,003) y con peor evolución, ¿sesgo de selección?, 6) uso inadecuado del clopidogrel, habida cuenta que previamente a la angioplastia el 77% de los pacientes del grupo activo recibió una nueva carga (300 mg), mientras que un cuarto de los pacientes del grupo placebo no recibieron dosis alguna previo al procedimiento y 7) escaso empleo de inhibidores IIB-IIIA en la ATC (30%).En el estudio COMMIT, de grandes dimensiones, aleatorizado (más de 45.000 pacientes con IAM, tiempo de demora promedio 10 horas, la mitad recibieron TL, mayoritariamente uroquinasa), el agregado de clopidogrel (75 mg/día, sin dosis de carga) dentro de las 24 horas de evolución redujo la mortalidad total en un 7% (7,5%versus 8,1%; OR 0,93; p = 0,03) y el reinfarto en un 14% (2,1% versus 2,4%; p = 0,02) a expensas de una frecuencia mayor, aunque no significativa (0,58% versus 0,55%), de hemorragia grave en el seguimiento (promedio) de 15 días. Es de destacar que el beneficio clínico en la mortalidad total se tradujo en 6 vidas salvadas/1.000 tratados (NNT: 136) y 3 reinfartos menos/1.000 tratados (NNT: 333), si bien significativo en términos relativos, me impresiona, en valores absolutos, de una escasa magnitud. Surgen algunos interrogantes acerca del modo de empleo y seguridad de la droga al analizar la frecuencia de hemorragia grave en ambos estudios, ya que fue tres veces mayor en el estudio CLARITY: 1,9% versus COMMIT: 0,58%, teniendo en cuenta que los primeros eran más jóvenes. 1) En el CLARITY todos recibieron TL, mientras que en el COMMIT esto ocurrió en la mitad, 2) en el CLARITY, el 70% de la población recibió TL fibrinoespecíficos (asociados con HNF por 48 horas), mientras que en el COMMIT sólo el 6%, 3) el CLARITY utilizó dosis de carga de clopidogrel (300 mg), mientras que el COMMIT no la empleó, 4) en el CLARITY se efectuó una angioplastia en el seguimiento en el 50% de los pacientes, mientras que en el COMMIT se realizó una angiografía en menos del 5%, 5) en el COMMIT, el diagnóstico de ACV se basó en la probabilidad clínica con una baja utilización de métodos complementarios (tomografía o resonancia), lo cual puede haber determinado un subdiagnóstico del evento. Es interesante hacer un ejercicio, criticable por cierto, pero orientador en relación con el análisis de la ecuación riesgo-beneficio del clopidogrel. Si analizamos la mitad de los pacientes del estudio COMMIT que efectivamente recibieron tratamiento con TL y aplicamos la tasa de hemorragia mayor del CLARITY (la mitad de los casos mortal en el COMMIT), observaríamos que el beneficio del clopidogrel sobre la mortalidad sería neutralizado: 8,9% versus 9,3% (OR 0,96 IC95% 0,87-1,05; p = 0,3).

HEPARINAS

El concepto acerca del beneficio de la HNF asociada con el TL en el IAM surgió a partir de la observación en el estudio GUSTO-1 de que mejoraba la permeabilidad coronaria asociada con un agente fibrinoespecífico, así como la sobrevida utilizando SK, similar al t-Pa. A pesar de ello, los estudios aleatorizados no demostraron una utilidad adicional de la HNF asociada con la aspirina sobre el

evento muerte/reinfarto y en cambio se observó un perjuicio debido a un aumento de hemorragia grave y ACV. (9) Muchos argumentos intentaron explicar estos pobres resultados, como la falta de controles de coagulación adecuados, el momento inapropiado de su administración luego del TL (6 o 12 horas después) y hasta la vía utilizada (subcutánea o endovenosa). Las heparinas de bajo peso molecular (la enoxaparina la más utilizada), debido a su mejor biodisponibilidad, demostraron en el metaanálisis de estudios de pequeñas dimensiones que asociadas con drogas fibrinoespecíficas otorgaron un mayor beneficio que la HNF en la reducción de la tasa de reinfarto (3,2% versus 5,1%; OR 0,61; p = 0,0001) a expensas de una incidencia mayor de hemorragia mayor (3,2% versus 2,3%; OR 1,38; p = 0,01) sin diferencias en la mortalidad o en ACV hemorrágico. (9) El estudio CREATE (15.570 pacientes incluidos con IAM < 12 horas de evolución, 73% recibieron TL, en su mayoría estreptoquinasa) demostró que la reviparina (administrada en forma subcutánea por 7 días) comparada con placebo redujo la incidencia de muerte/ reinfarto/ACV a los 7 días y al mes de seguimiento (11,8% versus 13,6%, HR 0,87; p = 0,001) con mayor impacto sobre la mortalidad (9,8% versus 11,3%, HR 0,87; p = 0,005 o 15 vidas salvadas/1.000 pacientes tratados [NNT: 66]) y el reinfarto (2% versus 2,6%, HR 0,77; p = 0,01 o 6 menos/1.000 tratados [NNT: 166]). Teniendo en cuenta que el tratamiento generó un exceso (aunque no significativo) de 2 ACV y 2 hemorragias mayores (no mortales), el beneficio neto clínico fue la prevención de 17 eventos mayores al mes. Si bien estos resultados son muy promisorios, no pueden homologarse a otras heparinas de bajo peso molecular como la enoxaparina (con similar potencia anti-Xa-anti-IIa), ya que no puede descartarse un efecto de clase. En este sentido, el estudio ExTRACT-TIMI 25 (20.506 pacientes con IAM < 6 horas, todos tratados con TL, el 20% con estreptoquinasa) demostró que la enoxaparina fue superior a la HNF en la reducción de la tasa de muerte/reinfarto a los 30 días, con mayor impacto sobre el reinfarto (3% versus 4,5%, RR 0,67; p < 0,001) a expensas de una incidencia mayor de hemorragia mayor (2,1% versus 1,4%; p < 0,001). El tiempo de administración de las heparinas fue diferente (de 48 horas para la HNF, mientras que el de la enoxaparina fue de 8 días o hasta el alta hospitalaria), lo cual pudo influir en los resultados observados al mes. De todas maneras, si analizamos la eficacia de ambas drogas a las 48 horas (período de tratamiento efectivo con ambas), aun el reinfarto con enoxaparina fue menor (0,9% versus 1,4%, RR 0,67; p = 0,002). Es de destacar que la seguridad de la enoxaparina mejora cuando su dosis es ajustada en relación con la edad, la función renal y los procedimientos de revascularización efectuados. En efecto, si comparamos las ramas enoxaparina del estudio ASSENT-3 y TIMI-25 (similares en cuanto a su diseño), observaremos que en el primero la frecuencia de hemorragia mayor fue del doble (3,9% versus 2,1%) habida cuenta de que la dosis no fue ajustada y la tasa de procedimientos fue mayor (30% versus 23%) al mes.El estudio OASIS-6 (12.092 pacientes con IAM de hasta 24 horas de evolución) comparó la utilidad del fondaparinux (F), un pentasacárido sintético que se une a la antitrombina inhibiendo selectivamente el factor Xa, incluso en el trombo, en dos grupos de pacientes de acuerdo con la indicación o no de HNF por el médico tratante según el "uso habitual". En el grupo 1 (no HNF), el 78% fue trombolizado (tres cuartos de los pacientes con SK), el 0,2% recibió ATC primaria y el 22%

ningún tratamiento de reperfusión. El grupo 2: el 16% TL, el 53% ATC primaria y el 31% ninguno. No se trató de un estudio dirigido a comparar en forma directa el F con la HNF en cuanto a eficacia, sino uno que intentó demostrar que el empleo de F asociado con diferentes estrategias de reperfusión era seguro. Los resultados en cuanto a la eficacia del F en reducción de muerte/reinfarto son discutibles: 1) la indicación o no de HNF fue a criterio del médico tratante (sesgo de selección), 2) la indicación de las heparinas fue realizada en el contexto del empleo de diferentes estrategias de RF, 3) períodos de administración diferentes (mediana HNF: 45 horas, F: 7 días). Como conclusión: 1) la anticoagulación asociada con los TL es útil en términos de reducción de muerte/ reinfarto al mes (grupo 1: Fversus placebo: 11,2% versus 14%, HR 0,79), aunque no sabemos si sería superior a la HNF ya que ello no se comparó, 2) en el ámbito de la ATC primaria, el F mostró un leve perjuicio en relación con la HNF (10 muertes/reinfartos más/1.000 tratados), probablemente por no haberse logrado niveles adecuados de anticoagulación con la dosis empleada y 3) fue igualmente segura que la HNF (hemorragia mayor a los 9 días: 2,2% versus 1,7%, HR 1,30 ; p = 0,27).¿Clopidogrel o heparina? Con los datos actuales es una pregunta imposible de contestar, ya que los estudios en los cuales se utilizaron no se pueden comparar por razones de diseño. No existe evidencia si su combinación generará un efecto beneficioso aditivo conservando un perfil de seguridad adecuado. En primera instancia, a la luz de los resultados del estudio COMMIT, el empleo de clopidogrel sería sistematizado a la uroquinasa (¿o estreptoquinasa?), mientras que la enoxaparina lo sería en asociación con las drogas fibrinoespecíficas. En un análisis retrospectivo no aleatorizado del estudio CLARITY se observó que en los pacientes tratados con heparina (85% del total) la asociación HBPM y clopidogrel tuvo la más elevada frecuencia de TIMI-3 (73%) al momento de la angiografía, mejor perfusión miocárdica y menos trombo al compararlos con los que recibieron HNF, lo cual se correlacionó con la menor incidencia de muerte/ reinfarto al mes (6,2%), aunque dichas conclusiones pueden estar sesgadas por el criterio médico de selección en la indicación de heparina. (10) En el estudio ExTRACT-TIMI 25, la enoxaparina fue más eficaz que la HNF en la reducción de muerte/reinfarto no fatal al mes tanto en los que no recibieron clopidogrel (72% de la población), como en los restantes que lo recibieron (8,7% versus 11,4%, RRR 24%; p = 0,0006). A pesar de los resultados alentadores del estudio CREATE, la reviparina no se halla disponible en nuestro medio. En una primera impresión, la enoxaparina parece ser capaz de reducir más efectivamente la tasa de reinfarto si la comparamos con el COMMIT, aunque debe tenerse en cuenta que en el ExTRACT-TIMI 25 los infartos tuvieron un tiempo de evolución menor y todos recibieron TL (80% fibrinoespecíficos), por lo que la posibilidad de reperfusión inicial es mayor y también lo es la reoclusión, fenómeno que por mayor frecuencia pudo ser evitado por la heparina. De acuerdo con el estudio OASIS-6, impresiona que la anticoagulación es efectiva asociada con los TL en la reducción del infarto/muerte. En mi opinión, los esfuerzos que intentan lograr una eficacia mayor del tratamiento de RF del infarto redundarán en un beneficio enorme, dado que la opción de la angioplastia primaria en tiempo y forma se halla limitada a una pequeña población.

 

RÉPLICA DEL AGONISTA

La asociación antiplaquetaria aspirina-clopidogrel tiene un efecto sinérgico con respecto a la aspirina, dado que incrementa el 30% la sobrevida del IAM con elevación del segmento ST. Este resultado tiene diferentes implicaciones:Fisiopatológica: la reducción importante de la mortalidad lograda por la aspirina demuestra indirectamente el papel trascendental de las plaquetas en el IAM. Asimismo, la inhibición completa de la agregación plaquetaria de los IIb/IIIa agrega un pequeño beneficio pero se ve ensombrecido por la incidencia elevada de hemorragias graves. En cambio, el agregado de clopidogrel a la aspirina potencia el efecto antiagregante y no aumenta el riesgo de vida por hemorragias. De acuerdo con la evidencia actual, creo improbable que futuras intervenciones antiplaquetarias puedan mejorar aún más la sobrevida del IAM.Clínica y epidemiológica: el reinfarto o reoclusión coronaria es un evento grave, pero de baja prevalencia y por tal motivo no existe una metodología que permita predecirlo en el paciente individual. El reinfarto en la encuesta SAC fue del 2,7% con una mortalidad del 30%, similar al estudio COMMIT (2,4% y 40%). El disponer de una droga de bajo costo y administración oral hacen del clopidogrel el tratamiento ideal en la prevención secundaria intrahospitalaria. La relación costo-beneficio es muy ventajosa: si consideramos un valor por comprimido de $ 1,5 por día por paciente, tratar a 1.000 pacientes durante 10 días equivale a invertir sólo $ 2.500 para salvar 1 vida, lo cual comparado con las intervenciones habituales representa mucho menos que el costo de un stent.Finalmente, la asociación de clopidogrel más heparina no está evaluada en forma aleatorizada y factorial, pero en los ensayos CLARITY y COMMIT el 80% de los pacientes estaban anticoagulados y, en cambio, en los ensayos con heparina únicamente el 50% recibía clopidogrel.La asociación enoxaparina-estreptoquinasa no debe emplearse de rutina, dado que no disponemos de ensayos clínicos que avalen su utilización.

Dr. Adrián Charask

RÉPLICA DEL ANTAGONISTA

Considero que los estudios responden los interrogantes que nos planteamos en las hipótesis: 1) ¿Cuál es el tratamiento coadyuvante más efectivo en relación con la estrategia de reperfusión farmacológica que emplea uroquinasa? El clopidogrel (COMMIT); la heparina, no hay evidencia. 2) ¿Cuál es el tratamiento coadyuvante más efectivo en relación con la estrategia de reperfusión farmacológica que emplea drogas fibrinoespecíficas? La heparina (CREATE, ExTRACTTIMI 25); el clopidogrel, no hay evidencia. 3) ¿Cuál heparina es mejor? La enoxaparina (ExTRACT-TIMI 25). 4) ¿Es aceptable su ecuación riesgo-beneficio? Sí, ya que mejora el beneficio clínico neto del mejor tratamiento trombolítico en forma consistente al reducir el triple punto final muerte/infarto y ACV discapacitante o hemorragia mayor no fatal o hemorragia intracraneana no fatal entre el 14% y el 18% (o 18 a 22 eventos menos/1.000 pacientes tratados; p < 0,001) (ExTRACT-TIMI 25). 4) ¿Y su asociación con estreptoquinasa? No hay evidencia. 5) ¿Es más

eficaz la combinación enoxaparina/clopidogrel en relación con un agente u otro? No hay evidencia. 6) ¿Es superior el fondaparinux comparado con la HNF asociado con drogas trombolíticas? No hay evidencia. Ciertamente, como el Dr. Califf dice en el editorial del estudio OASIS 6: El intercambio de datos registrados en bases con formato electrónico nos permitirá a los médicos intercambiar información y experiencia, que puedan generar de esta manera trabajos aleatorizados con el objetivo de responder a interrogantes que surgen de la práctica médica cotidiana. Indudablemente, en este tema todavía tenemos muchas preguntas que no podemos responder.

Dr. Víctor M. Mauro

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CARDIOPATIA CORONARIA

Infarto Agudo del Miocardio (IAM)

Corresponde al cuadro clínico que acompaña a la necrosis miocárdica, de origen isquémico. Afecta principalmente a hombres a partir de los 45 años y a las mujeres a partir de los 60 años.

Patología

Su causa más frecuente es una trombosis coronaria, secundaria a un accidente de placa ateromatosa. Menos frecuentemente, puede ser producido por embolia coronaria, espasmo coronario sostenido, disección coronaria, etc. Habitualmente la necrosis es trasmural y más raramente es no trasmural ("sub-endocárdica"), como consecuencia de una disminución no total del flujo coronario en la zona infartada.

Cuadro clínico

En la mayor parte de los casos, el IAM es sintomático, sin embargo no son infrecuentes los casos oligosintomáticos o aquellos que se presentan como muerte súbita. En los casos típicos, el síntoma más importante es el dolor, intenso, opresivo y angustiante, ubicado o irradiado a región anterior del pecho, epigastrio, dorso, cuello y mandíbulas, de varias horas de duración, acompañado de sudoración y síntomas vagotónicos. También se manifiesta como síntoma secundario a una arritmia o a falla ventricular izquierda aguda: síncope, disnea, edema pulmonar agudo, etc.

El paciente está quieto, angustiado, comprometido, pálido y sudoroso. En algunos predomina la taquicardia y en otros la bradicardia. Inicialmente el examen cardíaco presenta pocas alteraciones; más adelante puede aparecer latido anómalo de ventrículo izquierdo, 3º y 4º ruido, galope, frotes pericárdicos o manifestaciones de alguna complicación del infarto.

Laboratorio Clínico

La necrosis produce alteraciones inespecíficas, como Leucocitosis y aumento de la VHS. Más específico es la elevación plasmática de la fracción miocárdica de ciertas enzimas. Las más utilizadas son la creatinfosfokinasa (CPK) y su izoenzima miocárdica la CPK-MB y la Troponina T. Ambas se elevan en forma precoz, dentro de las primeras 8 hrs, con un nivel máximo a las 24 hrs. La Troponiona T permanece más tiempo alterada. Se acepta como positivo la elevación sobre 2 veces el límite superior de los valores normales. El nivel enzimático guarda relación con el tamaño del infarto.

Electrocardiograma

El ECG es de alto rendimiento en el diagnóstico del IAM trasmural y la secuencia de cambios es altamente específica. Sin embargo no es 100% sensible ni específico, en particular en las primeras horas de evolución, por lo que siempre debe interpretarse prudentemente.

El ECG presenta una serie de alteraciones, que se correlacionan razonablemente bien con el tiempo de evolución del infarto (Figura):

1) Durante las primeras horas, puede apreciarse sólo una elevación del segmento ST (onda de injuria), que corresponde a una zona de isquemia transmural.

2) Luego aparece una onda Q, que corresponde al registro de los vectores de la pared opuesta a la ubicación del electrodo, como resultado de la necrosis que hace desaparecer la actividad eléctrica miocárdica

3) - 4) Posteriormente tiende a disminuir el DPST y a producirse la inversión de la onda T.

Los cambios pueden sucederse en horas o en días de evolución

La onda característica de un infarto trasmural es la onda Q. Esta onda corresponde a una primera deflección negativa del QRS y en los infartos se produce por ausencia del vector que se acerca al electrodo correspondiente a la derivación afectada (Esquema) y sirve para determinar la ubicación de los infartos trasmurales.

A continuación se presentan registros de la evolución electrocardiográfica de un infarto trasmural de pared anterior y otro de pared diafragmática. El primer registro (A) fue tomado a las dos horas de iniciado el dolor y el segundo (B) a los 12 días de evolución.

Infarto de cara anterior Infarto de pared diafragmática

Ecocardiografia

Es un procedimiento diagnóstico que ofrece información anatómico-funcional de mucha utilidad, en particular para evaluar extensión de la zonas afectadas o diagnosticar la presencia de algunas complicaciones, como ruptura de aparato subvalvular mitral, comunicación interventricular o derrame pericárdico.

Diagnóstico

El diagnóstico de un IAM se realiza fundamentalmente por el cuadro clínico, las alteraciones enzimáticas y los hallazgos electrocardiográficos característicos.

 

Evolución y pronóstico

La mayor parte de los pacientes que llegan a un Hospital con un Infarto Agudo del Miocardio evolucionan sin complicaciones mayores. Sin embargo alrededor de un 10-15% fallece en la fase aguda y otro 5-10% fallece durante el primer año de evolución.

La evolución y pronóstico del infarto del miocardio se relaciona con la presencia de arritmias, con la magnitud de la masa miocárdica necrosada, con la existencia de isquemia residual o de daño estructural.

 

Complicaciones agudas del infarto del miocardio

Arritmias: Las arritmias pueden presentarse desde las primeras horas del infarto y son la principal causa de muerte de quienes fallecen antes de llegar a un Hospital. El pronóstico de los pacientes con arritmias en la fase precoz es en general mejor que en los pacientes con arritmias ventriculares más tardías, quienes habitualmente tienen mayor compromiso de la función ventricular izquierda.

Durante la evolución de un IAM se pueden presentar todo tipo de arritmias, que tienen origen en diferentes mecanismos fisiopatológicos: reentrada ventricular o alteraciones del automatismo en zonas isquémicas, bloqueos A-V o del sistema His-Purkinje por isquemia o necrosis del tejido de excito-conducción, pericarditis, dilatación auricular aguda, etc. Se pueden presentar:

Arritmias ventriculares: Extrasistolia, Taquicardia y Fibrilación Ventricular;

Arritmias supraventriculares: Flutter y Fibrilación Auricular; Bloqueos de Rama y Bloqueos aurículo-ventriculares.

 

Insuficiencia Cardíaca.

La magnitud de la masa necrosada condiciona la aparición de insuficiencia cardíaca y es el principal factor de riesgo de mortalidad a corto y largo plazo. Existe una clasificación funcional de los pacientes con infarto del miocardio, basado en el grado de Insuficiencia Cardíaca, que ofrece un muy buen valor pronóstico:

Grado Características Mortalidad

Killip I Sin Insuficiencia Cardíaca (I.C.) 5 %

Killip III.C. moderada: congestión pulmonar basal; disnea; oliguria; galope.

10 %

Killip III I.C. grave: Edema pulmonar agudo. 40 %

Killip IV I.C. y shock cardiogénico. 90 %

Como consecuencia de la necrosis y de la isquemia miocárdica, se desencadena una serie alteraciones fisiopatológicas que pueden llevar finalmente a diferentes grados de Insuficiencia cardíaca

Dadas estas características, si la necrosis es muy extensa el daño tiende a ser progresivo, llegándose a un estado de shock irreversible (ver esquema).

Isquemia residual. En un número importante de pacientes se puede observar manifestaciones de isquemia residual, es decir, que además de la zona necrosada existen otros territorios en riesgo de isquemia. Los mecanismos por los cuales se puede explicar este fenómeno son:

Oclusión subtotal de una arteria coronaria o total de una arteria que recibe circulación colateral no suficiente de otra coronaria. Ambas situaciones pueden producir un infarto no trasmural, con un alto porcentaje de isquemia residual.

Coexistencia de lesiones críticas en otras arterias coronarias, que pueden hacerse sintomáticas como consecuencia de los trastornos fisiopatológicos del infarto.

El diagnóstico de la isquemia residual se hace por la aparición de angina post-infarto o por exámenes tales como la Cintigrafia con Talio o Mini Test de Esfuerzo post-infarto. Los pacientes con isquemia residual, tienen mayor riesgo de presentar un nuevo infarto y de fallecer de causa cardíaca.

Daños estructurales. En un bajo porcentaje de pacientes se presenta ruptura de estructuras cardíacas: insuficiencia mitral, por ruptura de aparato subvalvular, comunicación interventricular, por perforación septal o ruptura de pared libre. La Insuficiencia Mitral aguda se presenta como un cuadro de congestión pulmonar grave, con aparición de un soplo sistólico de regurgitación; la comunicación interventricular se caracteriza por distintos grados de insuficiencia cardíaca y un soplo sistólico mesocárdico y la ruptura de pared libre, se presenta como un cuadro de disociación electromecánica, frecuentemente precedido de un dolor isquémico.

Pericarditis. Un número importante de pacientes presentan cierto grado de inflamación pericárdica, que se traduce en dolor y frotes pericárdicos, pero rara vez se acompaña derrames de significación hemodinámica.

 

Complicaciones alejadas del Infarto del miocardio

Las complicaciones más importantes en la evolución alejada son las arritmias y la Insuficiencia cardíaca. El pronóstico se relaciona principalmente con el grado de deterioro de la función ventricular, medida por la fracción de eyección.

Otra complicación alejada es la aparición de signos clínicos de isquemia: angina o nuevo infarto, como consecuencia de la progresión de la enfermedad.

 

Tratamiento de los pacientes con Infarto del Miocardio:

En una primera etapa los objetivos del tratamiento del infarto son limitar la necrosis, prevenir las arritmias y tratar las complicaciones agudas. En este sentido la iniciación precoz de las medidas terapéuticas es fundamental, por lo que la conducta que se tome con el paciente en su primera atención es extraordinariamente importante.

Posteriormente, debe buscarse la rehabilitación física y psicológica del paciente y finalmente, establecer un plan de controles destinados a la prevención, diagnóstico y tratamiento precoz de las complicaciones alejadas y de los factores de riesgo.

Fase Pre-Hospitalaria:

Lo más importante es que todo paciente que tenga sospecha de un Infarto Agudo del Miocardio se derive a un centro hospitalario: Dolor torácico sugerente, arritmia grave, síncope, insuficiencia cardíaca aguda, etc. Es discutible el uso preventivo de antiarritmicos o de fibrinolíticos en este período.

Fase Hospitalaria:

El paciente debe ser observado en un área hospitalaria que disponga de Monitorización ECG y tranquilidad. Durante este período debe realizarse el diagnóstico clínico, electrocardiogáfico y enzimático;

Debe administrarse Oxígeno, sedantes y analgésicos, según necesidad (Morfina);

Una vez confirmado el diagnóstico, se indica la terapia específica:

 

Disminución de la masa miocárdica en riesgo de infartoo Antiagregantes plaquetarios: Aspirina (500 mg, oral)o Mejorar la condición hemodinámica: tratamiento de

hipovolemia e hipertensión arterial, arritmias, etc.o Vasodilatadores coronarios: Trinitrina, especialmente

si persiste dolor isquémico.o Reperfusión: su utilidad es mayor en las primeras 6

horas de iniciado el infarto. Se puede realizar mediante Fibrinolíticos o por reperfusión directa (Angioplastía o Cirugía). Los fibrinolíticos de uso más frecuentes son la Estreptokinasa, el activador del plasminógeno (tPA) y la Urokinasa. En Centros Hospitalarios especializados se puede realizar la reperfusión precoz de la zona infartada, mediante la angioplastia del vaso ocluido. Más ocasionalmente puede utilizarse cirugía coronaria precoz.

o Anticoagulantes: Heparina.o Betabloqueadores: el uso de bajas dosis de Propranolol

(5 mg c/12 hrs.) es de utilidad en pacientes con taquicardia, sin insuficiencia cardíaca o hipotensión

Prevención y tratamiento de las arritmias precoces:o Bradicardia sinusal: Atropina, en bajas dosiso Extrasitolía Ventricular: Lidocaina i.v.

Insuficiencia cardíaca

o Considerando que la I.C. depende fundamentalmente de la magnitud del infarto, las medidas destinadas a limitar el tamaño de la necrosis son fundamentales en prevenir la aparición de esta complicación. Otra medida preventiva la constituyen los inhibidores de la enzima convertidores de la angiotensina), cuyo uso, a partir del 2º dia post-IAM disminuye la aparición de I.C. post-infarto alejado. Se recomienda iniciar dosis bajas (Captopril 6,25 a 12,5 mgc/8 hrs; Enalapril 2,5 a 5 mg c/12 hrs) cuidando la aparición de hipotensión o deterioro de la función renal.

o Cuando aparecen evidencias clínicas de I.C., deben usarse medidas convencionales, como Oxígeno, diuréticos, vasodilatadores y digitálicos. En casos de falla ventricular izquierda, pueden usarse drogas simpaticomiméticas, como Dopamina o Dobutamina, que aumentan la contractilidad y actúan sobre la resistencia vascular sistémica en forma relativamente selectiva. En los pacientes con insuficiencia cardíaca grave (edema pulmonar agudo, congestión pulmonar refractaria, shock cardiogénico, Hipotensión persistente, sospecha de daño estructural) está indicada la monitorización hemodinámica con cateter de Swan-Ganz, que permitirá una terapia guiada por los hallazgos hemodinámicos.

Isquemia residual o infarto no completado. En general, si aparecen evidencias de isquemia residual, los pacientes deben ser sometidos a Coronariografía, para evaluar la necesidad de angioplastía o cirugía de revascularización.

Daño estructural: estas complicaciones (Ruptura de pared libre, CIV e Insuficiencia Mitral) tienen muy mal pronóstico a corto plazo y su tratamiento es quirúrgico.

Pericarditis: normalmente sólo requieren anti-inflamatorios y analgésicos.

Rehabilitación Física y Psíquica. En un alto porcentaje de pacientes, el Infarto del Miocardio se acompaña de un deterioro de la capacidad física y de un gran impacto psicológico. Ambas situaciones deben ser enfrentadas desde los primeros días de la enfermedad, cuidando de evitar la inactividad prolongada, informando al paciente sobre la naturaleza de su enfermedad y estableciendo un programa de

rehabilitación, que en la mayor parte de los pacientes culmina con su reincorporación a su vida habitual.

Fase post-hospitalaria:

Los objetivos principales del control durante la fase alejada del Infarto son:

Detección precoz de complicaciones: Isquemia residual, arritmias, Insuficiencia Cardíaca, y

Manejo de los factores de riesgo: Hipertensión arterial, Tabaquismo, Hipercolesterolemia, Diabetes, Obesidad, Sedentarismo, etc.

Infarto no trasmural o infarto no Q. Un porcentaje importante de pacientes con un infarto del miocardio evoluciona sin evidencias electrocardiográficas de necrosis trasmural. Son los llamados infartos no trasmurales o infartos no Q. El fenómeno etiopatogénico, en la mayoría de estos pacientes, es la existencia de lesiones coronarias que producen una disminución importante pero no total de la irrigación coronaria en la zona afectada, lo que se acompaña de necrosis miocárdica no trasmural, generalmente sub-endocárdica.

El diagnóstico se plantea cuando, en presencia de un cuadro clínico compatible, se confirma elevación enzimática moderada, sin aparición de onda Q o con alteraciones ECG de isquemia más extensas que las de necrosis.

Es una situación clínica inestable, que frecuentemente se complica con la progresión de la necrosis, con una morbimortalidad mayor que la de los infartos transmurales. La conducta terapéutica debe ser más agresiva, buscando detener el proceso isquémico. Se realiza un manejo similar al de los pacientes con Angina Inestable: Trinitrina y Heparina e.v. para estabilizar al paciente y Coronariografia precoz, para definir necesidad de revascularización por Angioplastía o Cirugía.

Figura: Alteraciones ECG habituales en pacientes con infarto no Q.