CARACTERIZACIÓN Y PROPUESTAS DE MEJORA PARA

LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA EN URUGUAY

Equipo de trabajo: Dra Betzana Zambrano Dr Gustavo Arroyo QF Nicolas González

1

Gobierno de la República Oriental del Uruguay - Consultoría del Programa de Apoyo de

Servicios Globales de Exportación – Uruguay XXI - BID

Disponible en:

http://www.smartservices.uy/innovaportal/file/861/1/caracterizacion_y_propuestas_inv_clinica_en_uruguay.pdf

Agenda de la presentación

• Situación regulatoria BZ

• Estimación económica NG

• FODA - Conclusiones GA

Objetivos de la Consultoría

Aportar conocimiento sobre la situación actual de la Investigación Clínica en Uruguay desde los puntos de vista:

o Regulatorio

o Gestión

o Económico

Explorar caminos para la eventual expansión de la actividad en el país.

3

Investigación Clínica:

Aquellos estudios donde las personas participan como pacientes o voluntarios

Tiene como objetivos el desarrollo de nuevos tratamientos o medicamentos, identificar las causas de enfermedades, estudiar tendencias o evaluar formas en que la genética está relacionada con las enfermedades.

En otras palabras, investigación que involucre ensayos clínicos

4

Para el propósito de la consultoría, se tomó como definición de Investigación Clínica la

definición de los Institutos Nacionales de Salud de EEUU (NIH): http://www.nimh.nih.gov/health/publications/espanol/gu-a-para-los-participantes-sobre-investigaciones-

cl-nicas-de-la-salud-mental/index.shtml

La Consultoría no abarcó un análisis en:

Estudios retrospectivos (revisiones de historias)

Estudios observacionales, prospectivos o retrospectivos (no se realiza intervención diagnóstica o terapéutica alguna con fines experimentales, ni se somete a los participantes a condiciones controladas por el investigador)

Investigación básica (se lleva a cabo en laboratorios; contribuye a la ampliación del conocimiento científico, creando nuevas teorías o modificando las ya existentes. Investiga leyes y principios)

5

Fases clínicas de la investigación

6

Ensayo Clinico FASE

OBJETIVOS POBLACION Nº de Participantes

I Seguridad Farmacocinética

Adultos (masculinos) sanos 10 a 20 participantes

II Seguridad Rango de dosis

Grupos homogéneos, pacientes sin co-morbilidad (pueden incluirse niños)

100 a 200 participantes

III Seguridad Eficacia Comparación contra un estándar.

Grupos heterogéneos con patología asociada. Dependiendo del fármaco pueden incluirse mujeres y/o niños.

300 a varios miles

IV Seguridad a gran escala y al largo plazo en etapa de post-comercialización. Evaluación de eventos adversos raros.

Población general Variable

Comparación regulatoria en Investigación Clínica en Uruguay 2013

7

Pais/Region Agencia

Regulatoria Marco Regulatorio

Vigente

Comité de

Etica (CE)

Central o

regional

CE local o

institucional

Tiempos regulatorios1

Tiempo total

de

aprobación*

Registro de

Centros de

Investigación

Registro

Nacional de

Investigadores

Registro

de CE

Presentación

electrónica al

Ministerio de

Salud Publica

(MSP)

Ensayos

registrados en

2013 (MSP) CE local CE Central o

regional Agencia

Reguladora

Unión

Europea EMA Directiva

2005/28/EC3 Si Si 1-2m 1-3m 2m 3-5m

(variable) Si No No Si 2.104

EEUU FDA CFR 21 No Si 1-2m -- 2m 2-4m

(variable) Si No No ND

Singapur

HSA (Health

Sciences

Authority)

Medicines Act 1975 y

Medicines Regulations

(clinical trials) 1998 SI Si 1-2m 1-2m 1-2m 1-2m Si No No Si ND

América Latina

Argentina ANMAT Disp 6677/2010 No Si 1-3m -- 6m 7-9 Si Si Si Si 189

Brasil ANVISA y

CONEP RDC 39.2008 CONEP Si (CEPs) 1-3m 6-9m 9- 12m 12m

mínimo Si Si Si Si ND

Colombia INVIMA

del MTSS Disp 2378/20084 No Si 1-3m -- 4-5m 5-8m Si No No No 97(94)

Chile ANAMED

del ISP

Ley 20-120, Reglam

#114, Norma Técnica

57/2001

Comités

Regionales Si 1-2m 1-3m 2-3m 4-8m No No No Si 85

Mexico COFEPRIS

Ley General de la

salud, NOM-012-

SSA3-2012,

Lineamientos BPC

3105/2012

No

Si 1-3m -- 6m 7-9m No Si Si No 151

Peru OGITT

del INS

Reglamento de EC de

DS 017-2006; 006 y

011 2007 Si Si 1-2m -- 4-6m 5-8m Si Si Si Si 69(53)

Uruguay DES de la

DGS, MSP Decreto 189/998

Si

(actualmen

te on hold) Si 1-3m -- 9m 10-12m No No No No 4

1 tiempos estimados, sin considerar observaciones/preguntas de los CEs/agencias regulatorias

Tiempos mínimos de aprobación de ensayos clínicos en América Latina* - 2014

8

MesesPaís 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

México

Colombia

Perú

Chile

Argentina

Brasil

Uruguay

Singapur

*

*

*

*

*

*

*

*

* Tiempo de preparación/presentación antes de la reunión

Comité de Etica (CE) Agencia Reguladora (AR) Permiso de Importación (PI) CE + AR + PI (en paralelo)

Singapur fue escogido por haber alcanzado un alto desarrollo en investigación clínica en Asia y haberse

convertido en un país referente en dicha región. Brasil actualizó proceso en 2015

*Asumiendo un protocolo presentado sin observaciones/preguntas desde el sometimiento

al primer comité de ética hasta la autorización final de la agencia reguladora

Aranceles a las agencias reguladoras por evaluación de estudios en investigación clínica - 2014

9 Información dsponible en portales del MSP de cada país

Justificación de los aranceles*

Han permitido contribuir con el financiamiento de las evaluaciones de investigaciones clínicas

Han permitido entrenamiento/actualización de los miembros de las agencias en temas relacionados con la investigación clínica o del personal involucrado

Han permitido publicaciones y eventos/intercambios con miembros internacionales de agencias reguladoras o comités de ética.

Forman parte del financiamiento de las inspecciones

10

* Algunos comités de ética también tienen aranceles de mantenimiento, pagados al

Hospital/Institución

Proceso de evaluación estándar (ejemplo: Colombia, Perú)

11

Proceso de evaluación en Chile 2013

12

NO PREGUNTAS NI OBJECIONES

APROBACION ESCRITA

NUEVA PRESENTACION

AL CE

MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER AL CE:• Copia del comprobante de pago del arancel al CE•Protocolo, versión final •Consentimiento Informado, versión final(+ asentimiento para menores de edad)•Manual del Investigador, versión actualizada•Aprobación escrita del Director del Hospital•CV de investigador Principal (IP) (y co-investigadores)•Plan del proceso de reclutamiento•Materiales a usar para captación de sujetos/pacientes•Cuadernos de los sujetos para informe de eventos•Presupuesto del estudio•Póliza de seguro vigente (con representante en Chile)

2

1a

PRESENTACIONAL COMITÉDE ETICA

(ok Director Hosp)

1

PREGUNTAS/OBJECIONES

NO PREGUNTAS NI OBJECIONES

APROBACION ESCRITA

NUEVA PRESENTACION

AL CE

MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER AL CEC:•Copia del comprobante de pago del arancel al CEC•Protocolo, versión final •Resumen ejecutivo del estudio•Consentimiento Informado, versión final(+ asentimiento para menores de edad)•Manual del Investigador, versión actualizada•Aprobación escrita del Director del Hospital•CV de investigador Principal (IP) (y co-investigadores)•Plan del proceso de reclutamiento•Materiales a usar para captación de sujetos/pacientes•Cuadernos de los sujetos para informe de eventos

adversos•Presupuesto del estudio•Póliza de seguro vigente (con representante en Chile)

4

3a

PRESENTACIONAL CEC

3

PREGUNTAS/OBJECIONES

ALGORITMO DE REVISION DE ENSAYOS CLINICOS - CHILE

AUTORIZACION DEIMPORTACION DE INSUMOS

PRODUCTO EN INVESTIGACION

Comité de Ética (CE) de la Institución Agencia Reguladora (AR) ANAMED

NUEVA PRESENTACION

A LA AR

APROBACION ESCRITA

5a 6

7

MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER A LA ANAMED:• Copia del comprobante de pago del arancel a la ANAMED•Protocolo , versión final aprobada por el CEC•Consentimiento Informado, versión final aprobada (firmada) porel CEC (y asentimiento, si procede)•Manual del Investigador, versión actualizada•Aprobación de cada CEC •Aprobación escrita de cada Director del Hospital/Institución•CV de investigador(es) Principal(es) (y co-investigadores)•Plan del proceso de reclutamiento•Presupuesto del estudio•Póliza de seguro vigente•Delegación de funciones del Patrocinador a la OIC•Proyecto de rotulado del producto en español•Formulario de solicitud de uso del producto de investigación•Lista de insumos y producto/dispositivo médico/test o dispositivo

de diagnóstico en investigación a importarBZ/bz 2014

NO PREGUNTAS NI OBJECIONES

PREGUNTAS/OBJECIONES

PRESENTACION A LA AR

(por la OIC o elPATROCINADOR)

5

AUTORIZACION DEL USODEL PRODUCTO EN INVESTIGACION

8

Comité Ético Científico (CEC)

20-30 días

45 días hábilesmáximo 45 días calendario30 días calendarioTiempo mínimo deaprobación:

Aprobación Director del

Hospital

20 días hábiles

Proceso de evaluación en Chile 2014

13

NO PREGUNTAS NI OBJECIONES

APROBACION ESCRITA

NUEVA PRESENTACION

AL CEC

MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER AL CEC:

•Copia del comprobante de pago del arancel al CEC•Protocolo, versión final •Resumen ejecutivo del estudio•Consentimiento Informado, versión final (+ asentimiento para menores

de edad)•Manual del Investigador, versión actualizada•Aprobación escrita del Director del Hospital•CV de investigador Principal (IP) (y co-investigadores)•Plan del proceso de reclutamiento•Materiales a usar para captación de sujetos/pacientes•Cuadernos de los sujetos para informe de eventos adversos (diarios)•Presupuesto del estudio•Póliza de seguro vigente (con representante en Chile)

2

1a

PRESENTACIONAL CEC

1

PREGUNTAS/OBJECIONES

AUTORIZACION DEIMPORTACION DE INSUMOS

PRODUCTO EN INVESTIGACION

Agencia Reguladora (AR) ANAMED

NUEVA PRESENTACION

A LA AR

APROBACION ESCRITA

3a 4

5

MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER A LA ANAMED:•Copia del comprobante de pago del arancel a la ANAMED•Protocolo , versión final aprobada por el CEC•Consentimiento Informado, el CEC (y asentimiento, si procede) versión final

aprobada (firmada) por el CEC•Manual del Investigador, versión actualizada•Aprobación de cada CEC para estudios multicéntricos•Aprobación escrita de cada Director del Hospital/Institución•CV de investigador(es) Principal(es) (y co-investigadores)•Plan del proceso de reclutamiento•Presupuesto del estudio•Póliza de seguro vigente•Delegación de funciones del Patrocinador a la OIC•Proyecto de rotulado del producto en español•Formulario de solicitud de uso del producto de investigación•Lista de insumos y producto/dispositivo médico/test o dispositivo de diagnóstico

en investigación a importar

NO PREGUNTAS NI OBJECIONES

PREGUNTAS/OBJECIONES

PRESENTACION A LA AR

(por la OIC o elPATROCINADOR)

3

AUTORIZACION DEL USODEL PRODUCTO EN INVESTIGACION

620-30 días

45 días hábilesmáximo 45 días calendario

Aprobación Director del

Hospital

20 días hábilesTiempo mínimode aprobación:

ALGORITMO DE REVISION DE ENSAYOS CLINICOS DESDE 2014 - CHILE

Comité Ético Científico (CEC)

Norma Técnica 0151 para acreditación de CECs, Julio 2013

http://web.minsal.cl/portal/url/item/e52b95d04dafbcece04001016401571d.pdf

Proceso de evaluación en Uruguay

14 OIC: Organización de Investigación por Contrato (CRO en inglés)

ALGORITMO DE REVISION DE ENSAYOS CLINICOS EN URUGUAY

PRESENTACIONAL COMITÉDE ÉTICA

NO PREGUNTAS NI OBJECIONES

PREGUNTAS/OBJECIONES

APROBACION ESCRITA

NUEVA PRESENTACION

AL CE

AUTORIZACION DEIMPORTACION DE INSUMOS Y

PRODUCTO EN INVESTIGACION

MINIMA DOCUMENTACION A SOMETER AL CE (ej HospitalMaciel):

•Protocolo, versión final •Hoja de resumen de información para el participante y consentimiento Informado, versión final •Manual del Investigador, versión actualizada, con bibliografía

adecuada y suficiente•CV del o de los investigadores Principales •Póliza de Seguro y compensación por lesiones• Informe de fuente de financiación y presupuesto del proyecto•Horas de RRHH disponibles y su dependencia •Cronograma de actividades a desarrollar•Cantidad y tipo de recursos materiales necesarios disponibles

1

2

1a

Comité de Ética (CE) Departamento de Evaluación Tecnológica del MSP

NO PREGUNTAS NI OBJECIONES

OBSERVADO

PRESENTACIONDE RESPUESTAS

APROBACION DEL DET

3a 4

5

DOCUMENTACION A SOMETER A LA DET:

Disponible en el portal del MSP:http://www.msp.gub.uy/noticia/ensayos-cl%C3%ADnicos

BZ/bz 2014

Denegado

PRESENTACION por Mesa de entradaA la DET (por la OIC o el

PATROCINADOR)

3

4 meses promedio

APROBACION Por Resolución

Ministerial

DET LO ENVIA AL MSP LO EVALUAN TECNICOS

DEL MSP

Denegado APROBADOEL DET SOLICITA OPINION A:a) CNEIb) Comisión de Bioética yCalidad Asistencial

APROBADO

Aprox. 1-2 meses

Maximo 5 días hábiles

1 mes

Ensayos clínicos en 2013

15

País Total de ensayos clínicos aprobados

Fase I

Fase II

Fase III

Fase IV

Observacional/ Descriptivos

Argentina 189 5 39 144 1 --

Brasil DND DND DND DND DND DND

Colombia 97(94*) 3 23 65 2 1

Chile 85 1 14 59 8

México 151 6 13 117 8 7

Perú 69(53*) 3 14 44 8 --

Uruguay 4( 2*) -- -- 2 -- --

DND: Datos no disponibles

Total de ensayos fase I: 18

Total de ensayos fase II: 103

Total de ensayos fase III: 431

Total de ensayos fase IV: 27

Estudios Observacionales: 8

TOTAL de Ensayos/estudios clínicos: 587

Áreas de mayor investigación - 2013

16

Area Temática Argentina Colombia Chile México Perú Uruguay Singapur TOTAL

Oncología 20 6 9 15 11 -- 48 109

Reumatología 37 20 14 31 10 1 6 119

Infectología 18 16 10 18 10 -- 21 93

Hemato-Oncología 16 10 4 10 6 -- 11 57

Endocrinología 23 6 6 27 9 -- 11 82

Cardiovascular 21 9 7 11 2 -- 10 60

Neumología 19 8 16 13 8 -- -- 64

Neurología 9 3 6 6 2 -- 8 37

Oftalmología 5 6 -- 6 -- -- 8 25

Obstetricia-Gincecología -- -- 3 -- -- -- -- 3

Psiquiatría 5 5 5 -- 2 -- -- 17

Pediatría -- -- -- -- 4 -- -- 4

Urología -- -- -- 4 2 -- -- 6

Gastroenterología -- -- -- -- -- 1 -- 1

Nefrología -- -- -- -- -- -- 5 5

Farmacología Clínica -- -- -- -- -- -- 13 13

Otros 16 5 5 10 3 -- 29 68

TOTAL 189 94 85 151 69 2 170 760

En Uruguay en los últimos 5 años el área de mayor investigación fue Oncología

Encuesta (anónima) sobre Investigación Clínica en Uruguay

Entrevista a informantes calificados de varios sectores:

17

• MSP • Facultad de Medicina (UDELAR) • Comités de Ética • OIC • Investigadores con experiencia • Centro de Inv. Clínico-Farmacológica

• Colegio de Médicos • ANII • Hosp Pereira Rossell • Hosp Maciel • CASMU • INDT

Objetivos: • Conocimiento acerca de la investigación clínica en Uruguay • Fuente de Financiamiento • Cantidad y tipo de Investigaciones • Area de salud a la que se le dedica mayor inversión en investigación • Presentación/publicación de resultados • Experiencia del encuestado (buena/regular/mala) • Por qué no se hace investigación clínica en el país

18

Investigación

Regulación

Estimación de ingresos para el país

Investigaciones clínicas

Patrocinadas por la industria

Industria farmacéutica

Ensayos Fase I-IV

19

Mayor inversión

I+D

Objetivos y Métodos

Determinar ingresos para el país

Tipo de estudios (Fases III-IV)

Cambios regulatorios favorables

Cálculo de ingresos por bloque

◦ Costos fijos y variables

3 bloques de costos (inicio-durante-final)

Horizonte temporal 10 años

Total costos = ingreso de divisas

20

Métodos

Crecimiento en participación en tres etapas

Diferente tasa de crecimiento según escenario

Escenarios (regulación)

Situación inicial = situación actual

21

22

23

24

Evolución número de estudios

25

Resultados (escenario 1)

26

Año 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Estudios con

monitoreo

nacional

2 4 8 16 18 21 24 26 28 30

Ingresos (USD) 156.544 531.501 1.503.158 3.894.693 4.381.529 5.111.784 5.842.039 7.788.346 10.119.850 10.842.696

Estudios sin

monitoreo

nacional

2 4 8 16 20 25 31 35 39 44

Ingresos (USD) 128.725 420.222 1.169.322 3.004.466 3.755.582 4.694.477 5.821.152 8.050.097 10.840.612 12.230.434

Sujetos

promedio por

estudio1

2 4 6 8 8 8 8 10 12 12

Ingresos totales

(USD) 285.269 951.723 2.672.480 6.899.158 8.137.111 9.806.262 11.663.191 15.838.444 20.960.462 23.073.130

Subingresos al

SS (USD)3 147.638 590.554 1.771.662 4.724.431 5.610.262 6.791.369 8.120.116 11.257.433 14.837.666 16.387.870

Ingresos

27

Año 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

N° estudios 2 6 12 30 35 46 55 61 67 74

N° sujetos

promedio por

estudio

2 4 6 8 8 8 8 10 12 12

Ingresos totales

(USD) 172.744 851.395 2.370.282 7.591.413 8.856.648 11.640.167 13.917.590 18.860.015 24.860.485 27.457.849

Subingresos

directos al SS

(USD)

78.819 457.915 1.358.746 4.504.154 5.254.846 6.906.369 8.257.616 11.409.933 15.005.166 16.572.870

Tasa 5%

investigación

independiente

3.941 22.896 67.937 225.208 262.742 345.318 412.881 570.497 750,258 828,643

28

Resultados (escenario 2)

29

Resumen

Ingresos de USD 116 millones => 10 años

USD 70 millones para instituciones médicas

1.332 puestos de trabajo (retribución – calificación)

USD 2 millones para investigación clínica independiente

30

Discusión – Estimación de ingresos

Limitaciones de la estimación (costos directos)

Comparación respecto a otros países

Cobro de tasas autofinancia organismo regulador

Actividad exportadora con alto valor agregado

31

Perspectiva

Fondo investigación independiente

Sinergia con investigación independiente

Industria farmacéutica y biotecnología definidas como sectores estratégicos (PENCTI Decreto Nº82/010)

32

Muchas gracias

Protagonistas IC

Patrocinador Autoridad

regulatoria

Sujeto

Equipo

Investigador

Comité Ética

Equipo IC

Investigadores

asociados

Investigador

Principal

Lic. Enfermería

Secretaria Data Manager

Espec. Asociadas

MITOS REALIDADES

Experimentan aquí, lo que no

pueden investigar allá…

La mayoría de la IC se hace en

paralelo con los países centrales.

La mayoría de estudios Fase I y II,

se hacen allá y no acá

Experimentan aquí, porque las

regulaciones son más laxas y se

puede hacer cualquier cosa

El aumento de la IC fue a partir de

regulaciones más exigentes y con

profesionales mejor formados

Investigan acá porque es mucho

más barato…

El costo por proyecto tiene un

presupuesto internacional

Mitos y realidades IC

Taller Internacional sobre Ensayos Clínicos, 24Mar2011, FLASCA, ASCO, NCI. PdE

MITOS REALIDADES

Nos usan como cobayos…

Los pacientes son tratados como

“conejillos de indias”

Los pacientes se sienten muy

satisfechos con el trato en un

protocolo de IC

Uruguay tiene un sistema ético y

regulatorio regional, nacional, e

institucional, complejo y exigente

En nuestros países se investigan

patologías que no son de nuestro

interés

Si no hubiera pacientes afectados,

no se estudiarían esas patologías

en nuestro país

Mitos y realidades IC

Taller Internacional sobre Ensayos Clínicos, 24Mar2011, FLASCA, ASCO, NCI. PdE

Fortalezas

Distancias, etnia homogénea, idioma, alfabetismo, Decreto 189/1998, 379/2008, SNIS, capacidad académica, IC interesados, ANII, IP, CUdIM

Oportunidades

◦ Acceder a tecnología innovadora

“Nunca le van a dar menos que el mejor tratamiento estándar

disponible” Prof. Slamon (UCLA)

◦ Capacitar en metodología científica, BPC

◦ Generar puestos laborales de alta calificación

◦ Protocolizar procedimientos

Relación “win-win” todos los protagonistas

Tiempos impredecibles de aprobación regulatoria

◦ “Tramitología” 109/181 Doing Business BM, “Alerta roja”

Escasa formación BPC

Comités Ética no GCP/ICH-E6

Organismos no acreditados, ni certificados en calidad

Pocas UIC

Registros epidemiológicos insuficientes, percepción sesgada IC, carga

impositiva 22 %, confidencialidad adm. frágli, Ley de patentes y

pobre protección de derechos de propiedad intelectual

Debilidades

Perder:

• Estudios clínicos

• Beneficios para equipo investigador, sujeto,

Institución, autoridad regulatoria, país

“Un país que pierde su IC, es un país en vías de

subdesarrollo” 2008 Montagnier-Barré

Amenazas

Beneficios IC

Crear fuentes de trabajo directo e indirecto alta calificación

Regula desarrollo biotecnológico BPC

Facilitar acceso de la población a tecnologías innovadoras

Elaborar modelos fármaco económicos favorables

Capacitar profesionales a reconocimiento nacional e

internacional

Fortalecer la relación entre el sector productivo y la IC

Estimula la excelencia asistencial ético legal

Conclusión

Consideramos que una IC que cumpla normas éticas nacionales

e internacionales, realizada por profesionales capacitados,

monitoreada por un Comité de Ética IC y controlada por la

Autoridad Regulatoria, debe ser considerado una oportunidad

beneficiosa para todos los sujetos involucrados

Muchas gracias