Capítulo 16

Deficiencias del Complemento

Deficiencias del Complemento

FI Manual para Pacientes y Familiares | 90

El sistema del complemento consiste en mas de 30 proteínas presentes en la sangre y en los tejidos, así como otras proteinas ancladas a la superficie de las celulas. Las funciones principales del sistema del complemento son la protección contra infecciones, remover ciertas substancias, (como celulas dañadas, microbios o complejos inmunes) y ayudar en la modulación de las respuestas inmunes adaptativas. Como parte del sistema inmune innato, el complemento actúa inmediatamente para comenzar el proceso de remoción y resolución de problemas. El complemento actúa con las celulas inflamatorias del sistema inmune innato y con aquellas de la inmunidad

adquirida o adaptativa. También interactua con proteínas de la coagulación y sistemas productores de quininas, entre otros.

La activación del complemento es regulada estrechamente y esta diseñada para eliminar a microbios invasores mientras se produce un "daño colateral" mínimo, el cual podría resultar en la destrucción de los propios tejidos del huésped. Las proteinas del complemento en la circulación no son activadas hasta que reciben un estimulo provocado por el encuentro con una célula bacteriana, un virus o un complejo inmune, un tejido dañado u otra substancia que usualmente no esta presente en el cuerpo.

La activación del complemento es un evento en cascada similar a la caída de una fila de piezas de domino. Tiene que seguir un orden especifico para que se alcance el resultado final. Las proteinas circulantes se han agrupado en tres vías de activación, basándose en el tipo de substancias y las proteinas que inician esta activación. Si tu visualizas un tridente, las tres púas representan una vía de activación diferente, mientras que el mango representa el mecanismo lítico por el cual la cascada finalmente destruye la amenaza, sin importar cual vía de activación comenzó la respuesta. El diagrama en la Figura 1 representa las vías de activación.

La Vía Clásica (CP) es activada principalmente por inmunoglobulinas (anticuerpos, incluidos los autoanticuerpos) que están unidas a antígenos - ya sea en la fase fluida como complejos inmunes solubles o en las superficie de las membranas celulares u otros tejidos.

Complemento es el termino usado para describir un grupo de proteínas séricas que son de importancia critica en nuestras defensas contra las infecciones. Existen deficiencias de cada uno de los componentes individuales del complemento. Los pacientes con deficiencias del complemento se encuentran con problemas clínicos que dependen del rol especifico de la proteína del complemento en el funcionamiento normal.

Descripción del Sistema del Complemento y de sus Vías

CAPITULO 16; FIGURA 1

Classical Pathway(CP)

Opsonization

Lectins, MASPs

AlternativePathway(C3b) Inflammation

C1qrs

C4, C2

C4, C2

C4bC3b

TerminalPathways(shared)

C5, C6, C7, C8, C9 LysisLectinPathway(LP)

C3b, D, B C3

, P

C3aC5a

C3

91 | FI Manual para Pacientes y Familiares

Deficiencias del Complemento

(Descripción del Sistema del Complemento y de sus Vías continuación)

Los agregados de inmunoglobulinas, como el de las crioglobulinas, también activan la CP. Los componentes de la CP son el C1q, C1r, C1s, C2 y C4. La CP fue la primera en ser descubierta pero es la mas reciente en términos evolutivos.

La Vía de las Lectinas (LP) es similar a la CP excepto por los dos primeros pasos. La lectina de unión a manosa (MBL), las Ficolinas y la Colectina pueden iniciar la LP. Asociadas a estas se encuentran las enzimas llamadas MASPs (de las iniciales en ingles para Serin Proteasas Asociadas a MBL). El C2 y C4 también participan en la LP. Se cree que la LP es la vía del complemento más primitiva evolutivamente y la primera en reaccionar antes de que ocurra la respuesta de la inmunidad adaptativa.

La Vía Alternativa (AP) es iniciada por fragmentos del componente del complemento C3. Otros elementos de la AP son el Factor B, el Factor D y la properdina. Una característica única de la AP es la presencia del único regulador positivo en el sistema del complemento, la Properdina. La Properdina le hace posible al circuito de amplificación de la vía alternativa la puesta en marcha de un mecanismo muy eficiente para poner grandes cantidades de C3b en la superficie de celulas activadoras, en los complejos proteicos o en las partículas de las inmediaciones del sitio de activación. Debido a que la habilidad del C3b para unirse a estas superficies se deteriora rápidamente, la activación se limita solo a la región cercana al sitio de escisión del C3. Esta limitación en el tiempo es otro mecanismo de control para la vía del complemento.

La Vía Terminal (TP) es el conjunto final de pasos en el proceso de activación del complemento, la cual forma una lesión u hoyo en la membrana (complejo de ataque a la membrana o MAC) que destruye a las bacterias susceptibles o a otras celulas que activan el complemento en su superficie. La TP depende por lo menos de alguna

de las otras vías para iniciar el proceso que entonces sera completado. Los componentes de la TP son C3, C5, C6, C7, C8 y C9. Una fase fluida del MAC llamada Complejo Terminal del Complemento (TCC) se puede encontrar en la circulación después de que ocurre la activación del complemento, este es un marcador útil en las pruebas de activación del complemento.

Los mecanismos de control para prevenir una actividad desordenada (y el daño tisular) se encuentran presentes en cada vía. El inhibidor de esterasa C1 (C1-inh) es un inhibidor de la proteasa serina (SERPIN) que actúa formando un complejo con enzimas activadoras para atraparlas e inactivarlas. Junto con otras enzimas del sistema de coagulación es importante en el control de la activación de C1r y C1s en la CP, y en el control de las MASPs en la LP.

La interacción dinámica entre las diferentes vías del complemento y sus procesos de control involucran otros sistemas de proteínas plasmáticas, como las enzimas del sistema de coagulación, enzimas de las celulas inflamatorias, y sustancias como la histamina liberada por las celulas del ambiente local. Todos estos participantes influyen en el resultado de un evento de activación. La mayoría del tiempo el resultado es favorable para el huésped, con el reconocimiento del peligro y el regreso rápido a una situación normal. Las enfermedades que ocasionan una activación descontrolada o un desempeño inadecuado de las funciones del complemento son frecuentemente el resultado de una deficiencia o una discapacidad sutil heredada de uno o varios de los componentes del complemento.

92

depuración rápida

estrechamente relacionada con el desarrollo de lupus

moribundas. son depurados de la circulación cuando se unen a los receptores de complemento en los en el el

crecer demasiado como para ser depurados fácilmente

dentro d

recurrentes, enfermedad autoinmune o episodios de

frecuentemente dramatica, o in�amación intestinal, la cual

los problemas potenciales relacionados al complemento

misma presentación debe incrementar la sospecha de una

cuales son heredadas en condiciones autonómicas

excepción en el caso de la en la el se encuentra en el cromosoma enfermedad heredada de manera (Véase el capitulo titulado "Herencia.")

frecuentemente pueden identi�car un defecto heredado e

claramente la de�ciencia del componente del complemento con la menor cantidad de pruebas posibles mientras se

así

terapia para las enfermedades encuentra en la infancia actualmente, pero en el futuro próximo deberá haber mas opciones disponibles.

De�ciencias en la Vía Clásica: C1q, C1r, C1s, C4, C2, C1-Inh

FI Manual para Pacientes y Familiares

93 | FI Manual para Pacientes y Familiares

Deficiencias del Complemento

MBL, ficolina-M, ficolina-L, ficolina-H, CL-11, MASPsLa deficiencia de MBL es bastante común, afectando aproximadamente al 5-30% de los individuos. Existe controversia sobre la importancia de las Lectinas en la inmunidad, pero la mayoría de autores esta de acuerdo en que los primeros meses de la vida de un bebe dependen de la habilidad de la Vía de las Lectinas para combatir

infecciones bacterianas, esto durante el periodo en el cual los anticuerpos maternos disminuyen y la producción de anticuerpos propios del niño no esta funcionando completamente. Otros estudios han demostrado la susceptibilidad aumentada al virus del herpes simple tipo 2, influenza A, Pseudomona aeruginosa y Staphylococcus aureus.

Deficienicia de Componentes de la Vía de las Lectinas

complejos re-solubles, los cuales pueden manejarse con la depuración a través del hígado y el bazo. Si se fracasa en la realización de esto, los complejos grandes no son solubles y forman depósitos en los tejidos, convirtiéndolos en un sitio de inflamación. Si las celulas moribundas no son depuradas por la actividad no inflamatoria de la CP pueden servir como fuentes de auto antígenos alterados con el potencial para inducir la producción de autoanticuerpos.

La deficiencia de C2 es la deficiencia del complemento mas común en las poblaciones Caucásicas, con una frecuencia estimada entre 1 en cada 10,000 a 1 en cada 20,000 pacientes homocigotos C2-deficientes. La deficiencia de C2 es encontrada en una proporción un poco más grande en los pacientes con SLE que en los controles saludables. Dentro de las inmunodeficiencias primarias, la deficiencia de C2 es encontrada en niños pequeños que tienen infecciones recurrentes, infecciones de las vías respiratorias altas por Streptococcus pneumoniae o por organismos similares. Por lo común estos niños sufren frecuentemente de infecciones del oído y de resfriados.

El angioedema hereditario (HAE) es una enfermedad causada por una deficiencia de la proteína de control de la CP, la C1-Inh. Los síntomas generalmente comienzan en la pubertad pero pueden comenzar antes. Estos individuos tienen hinchazón recurrente en las extremidades, la cara,

los labios, la laringe o el tracto gastrointestinal. Estos pacientes describen una sensación de plenitud pero no de dolor o de prurito en el área afectada, a excepción de aquellos con edema abdominal, los cuales frecuentemente experimentan dolor abdominal agudo. Las ultimas dos formas de presentación mencionadas son las de mayor preocupación, ya que puede ocurrir sofocación si la vía aérea es obstruida, y el edema agudo de la región abdominal produce dolor intenso que frecuentemente conlleva a una cirugía exploradora.

El mecanismo para la producción de esta hinchazón o edema no involucra las enzimas del complemento, sino que involucra a la vía generadora de quininas. Es la vía de producción de bradicinina la responsable de los cambios de permeabilidad en los tejidos, cambios causantes del edema. Los tratamientos agudos incluyen el inhibidor C1, una terapia de reemplazo (disponible como producto recombinante o plasma-derivado); el ecallantide, un inhibidor de la calicreína; y el icatibant, un antagonista del receptor de bradicinina-2. Los tratamientos profilácticos incluyen andrógenos atenuados y el inhibidor C1.

(Deficiencias en la Vía Clásica: C1q, C1r, C1s, C4, C2, C1-Inh continuación)

Deficiencias del Complemento

FI Manual para Pacientes y Familiares | 94

Las deficiencias de componentes de la vía clásica y de la vía de las Lectinas se acompañan principalmente de infecciones respiratorias altas, otitis media, junto con síntomas similares a los del lupus. Cualquier deficiencia del complemento debe ser tratada como una inmunodeficiencia, y el paciente debe ser inmunizado contra los posibles microbios candidatos para su deficiencia. Las respuestas de anticuerpos deben ser revisadas después de la vacunación, ya que la inhabilidad para activar el complemento afecta la respuesta inmune en cierto grado. Actualmente no existen tratamiento específicos para las deficiencias del complemento. La prevención de infecciones y el tratamiento apropiado de las mismas (usualmente con antibióticos) cuando ocurren, son la clave del cuidado de los pacientes con estas deficiencias. En algunos casos se ha intentado el uso de plasma fresco congelado, pero conlleva el riesgo de que el paciente produzca anticuerpos contra el componente faltante del complemento, por lo que su uso prolongado no esta

recomendado. Los antibióticos profilácticos pueden ser usados si el paciente experimenta infecciones de repetición, otra opción es la vigilancia cercana con tratamiento rápido de problemas. La mayoría de estos pacientes eventualmente desarrollara anticuerpos contra la bacteria dañina y no se enfermara tan seguido.

Los niños con deficiencia de Properdina (ligada al X), adicionalmente a las vacunas usuales de la niñez, deben ser inmunizados contra Neisseria meningitidis. Frecuentemente hay una historia familiar con un tío u otro pariente que murió por infección por Neisseria en una edad temprana. Las deficiencias de los otros componentes de la vía alternativa y de las proteinas de la vía terminal también son susceptibles a Neisseria meningitidis y los pacientes deben ser inmunizados. En estos individuos también deben revisarse los títulos de anticuerpos contra la vacuna.

Tratamiento de las Deficiencias del Complemento

Factores D, B y ProperdinaLa deficiencia de factor D es muy rara y solo se ha descrito en dos familias. Las dos familias tuvieron múltiples miembros con una historia de infecciones serias. El factor B es una proteína de fase aguda e incrementa durante la inflamación. Solo existe un reporte no confirmado de esta deficiencia en humanos.

La Properdina es la única proteína del complemento ligada al X. Esta proteína es sintetizada por los monocitos, celulas granulociticas y células-T. Se han identificado varias formas mutantes de la proteína que resultan en una función disminuida de la AP. La deficiencia de Properdina incrementa la susceptibilidad a infecciones por organismos miembros de la familia Neisseria. El organismo más prominente en este grupo es la N. Meningitidis, causa de una forma seria de meningitis. Las historias familiares típicas incluyen parientes masculinos que han tenido o han fallecido a causa de infecciones por Neisseria.

Proteínas de Control de la Vía AlternativaLas deficiencias del factor H están ligadas a una amplia variedad de síntomas. La deficiencia completa de factor H ocasiona una activación descontrolada de la AP y una depleción del C3. Esta forma de deficiencia de factor H es similar, en cuanto a su presentación, a las deficiencias de los componentes finales, debido a los niveles bajos o ausentes de C3. Recientemente se han publicado datos que demuestran que tan critico es el rol de esta proteína de control de complemento para mantener saludables un numero importante de tejidos. Adicionalmente a las infecciones bacterianas, la deficiencia o disfunción del factor H y la desregulación resultante de la AP están asociadas con varias formas de enfermedad renal, incluyendo el Síndrome Hemolítico Urémico atípico (aHUS), así como la degeneración macular relacionada a la edad (AMD). Estas enfermedades son ejemplos de los procesos de control que se alteran en la superficie de los órganos afectados.

Deficienicas de la Vía Alternativa