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CAPITULO IV

NERVAL:

ÁCIDOS OMEGA-3 y VITAMINAS DEL GRUPO B INFLUENCIA SOBRE EL ESTADO COGNITIVO.

1. Nerval®.

o Composición.

o Modo de empleo.

o Advertencias.

2. Justificación de Omega-3.

o Función cerebral.

o Resultado de la suplementación.

3. Justificación de Vitaminas B6, Ácido fólico y B12.

o Función cerebral:

Hiperhomocisteína.

Formación de mielina.

o Homocisteína y deterioro cognitivo.

o Resultado de la suplementación.

4. Conclusiones: “TIEMPO PERDIDO ES CEREBRO PERDIDO”.

* DOCUMENTO DE USO INTERNO EXCLUSIVAMENTE. Prohibida la reproducción (total o parcial), difusión o distribución de este documento.

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1. NERVAL

1.1. ¿QUÉ ES NERVAL?

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2. JUSTIFICACIÓN DEL OMEGA-3.

Los ácidos grasos omega-3 poliinsaturados son constituyentes normales de las membranas celulares y son esenciales para la función cerebral normal.

Esto es debido a que en las neuronas, el DHA se debe encontrar formando parte de los fosfolípidos de la membrana neuronal, principalmente como fosfatidiletanolamina y fosfatidilserina. Este último es el principal fosfolípido ácido en las membranas celulares del cerebro (Breckenridge et al., 1972).

Si se estima que cada cerebro humano posee en torno a 1011 neuronas: es decir, unos cien mil millones, el DHA en condiciones ideales y de manera fisiológica debiera de ser casi el 30% de las grasas de la corteza cerebral.

Pero además estos fosfolípidos son también una parte integral del sistema vascular encargado directamente de la nutrición y oxigenación neuronal y, por tanto indirectamente de la función cerebral.

2.1. FUNCIÓN DEL DHA A NIVEL CEREBRAL. Hay múltiples mecanismos que explican el modo en que el DHA afecta a la función cerebral.

El ácido docosahexaenoico (DHA) presenta en su cadena 22 carbonos y 6 enlaces dobles.

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La cantidad de dobles enlaces en un ácido graso está directamente relacionada con la flexibilidad de la molécula. El DHA, que cuenta con seis enlaces dobles, pueden adoptar muchas innumerables conformaciones por su alta poliinsaturación (Feller et al., 2002).

Este número de dobles enlaces son los responsables de la mayor y mejor fluidez, flexibilidad, permeabilidad y actividad de las enzimas ligadas a la membrana de las que forman parte constitutiva.

El DHA formando parte fundamental de los fosfolípidos de membrana en las neuronas:

PUEDEN MEJORAR LA EFICIENCIA DE LA MEMBRANA

SINÁPTICA (canales iónicos asociado a neuroreceptores) en eventos que son fundamentales para la neurotransmisión (Salem et al., 2001); (Teague et al., 2002).

DHA facilitando la plasticidad sináptica y / o mejorar la fluidez de la membrana sináptica.

El contenido de DHA en las membranas celulares de las neuronas altera la disponibilidad de neurotransmisores.

Modula las moléculas de transducción de señales de los receptores acoplados a proteínas de membrana:

o FACTORES NEUROTRÓFICOS.

o FACTORES NEUROENDOCRINOS.

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El factor neurotrófico derivado del cerebro, también conocido como BDNF, es una proteína que, en los seres humanos, es codificada por el BDNF gen. El BDNF es un miembro de la neurotrofina sustancias que actúan como "factores de crecimiento nervioso", NGF. El mecanismo por el BDNF afecta el metabolismo y la plasticidad sináptica parece implicar el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1).

El resultado es que de manera directa o, a través del IGF-1, el BDNF parece: o Producir diferenciación de las células madre o stem

cell neuronales induciendo el crecimiento y diferenciación neural y sináptico.

o Intervenir en la apoptosis neuronal.

o Participar en fenómenos plásticos como: Remodelación sináptica.

Aumento de las conexiones sinápticas.

Diferenciación y crecimiento neuronal.

Todas estas acciones vienen determinadas por la unión de BDNF a su receptor de membrana (TrkB), o en su caso del IGF-1 al suyo (IGFReceptor).

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El DHA parece mejorar la actividad del BDNF por dos mecanismos: o MEJORA DEL METABOLISMO MITOCONDRIAL Y POR TANTO

DE LA PRODUCCIÓN DE ENERGÍA por estar formada la membrana mitocondrial por DHA. (Valentine & Valentine, 2004).

o MEJORA DE LA EFICIENCIA Y PERMEABILIDAD DE LOS

SISTEMAS DE RECEPTORES ENCLAVADOS EN LAS

MEMBRANA NEURONAL.

AFECTA A LA SINAPTOGÉNESIS. En el adulto, el DHA se encuentra en las dendritas neuronales, donde puede estar implicado en la extensión y el establecimiento del árbol dendrítico que ocurre durante la formación de la memoria y la adquisición de capacidades de aprendizaje las modificaciones que se originan en la plasticidad del cerebro. Se ha encontrado como la suplementación dietética de DHA eleva los niveles de BDNF hipocampo y mejora la función cognitiva en modelos de roedores de trauma cerebral.

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AFECTA A LA DIFERENCIACIÓN NEURONAL: NEUROGÉNESIS. El balance energético y los ácidos grasos n-3 han marcado efectos sobre la plasticidad sináptica mediante cambios en la expresión génica de factores neurotróficos.

Aunque se requiere una aclaración más detallada de los mecanismos, los ácidos grasos omega-6 y omega-3 podrían regular la expresión génica al actuar como hormonas “esteroides”.

EL DHA TAMBIÉN INTERVIENE EN LA GENERACIÓN DE

METABOLITOS ACTIVOS, COMO LOS EICOSANOIDES (6) Y

OTRAS SUSTANCIAS QUE PODRÍAN TENER UNA FUNCIÓN

NEUROPROTECTORA frente a la inflamación y el estrés oxidativo en el tejido neuronal, como la Neuroprotectina.

A todos estos efectos directos sobre la estructura del tejido neuronal se debe sumar EL BENEFICIO VASCULAR DEL DHA.

La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA), que presta asesoramiento científico a los responsables políticos, ha confirmado que se han demostrado unos claros beneficios para la salud con la ingesta de ácidos omega-3 poliinsaturados (ácido docosahexaenoico y eicosapentaenoico) en la dieta, ya que contribuye a lo siguiente:

o MANTENIMIENTO DE UNA PRESIÓN ARTERIAL NORMAL.

o MANTENIMIENTO DE UNOS NIVELES NORMALES

DE TRIGLICÉRIDOS EN LA SANGRE.

o FUNCIONAMIENTO NORMAL DEL CORAZÓN.

Además, el DHA contribuye a: o MANTENIMIENTO DE UNOS NIVELES NORMALES DE

TRIGLICÉRIDOS EN LA SANGRE.

A NIVEL DEL SISTEMA NERVIOSO, LA FORMACIÓN DE LA

MEMBRANA NEURONAL ES UN FACTOR DETERMINANTE DE LA

FUNCIONALIDAD, EN EFICIENCIA Y EN TEMPORALIDAD, DE DICHA

NEURONA.

o LA EFSA AFIRMA QUE EL ÁCIDO GRASO POLIINSATURADO DHA PRESENTA LA CAPACIDAD DE MANTENIMIENTO DE LA FUNCIÓN CEREBRAL.

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2.2. SUPLEMETACIÓN CON DHA.

En base a todo lo estudiado con anterioridad, y si recordamos que el DHA resulta ser un ácido graso esencial y necesita de ingesta para garantizar niveles óptimos, resulta fácil entender que la deficiencia nutricional producirá repercusiones en la formación de los fosfolípidos de membrana, y la falta de DHA será sustituida por otros ácidos grasos con menos enlaces dobles y por ello, menos flexibles y reactivos.

2.2.1. REPERCUSIÓN SOBRE VOLUMEN DEL CEREBRO EN LA

VEJEZ.

Si recordamos que alrededor de un 25-30% de la grasa cerebral debe de ser omega-3, resulta interesante comprobar que esta relación con la formación de estructuras neuronales tiene una repercusión macroscópica, objetivable mediante técnicas de imagen:

El estudio de Neurology se ha llevado a cabo con 1.111 mujeres con una edad media de 70 años, que participaban en una investigación sobre la memoria (Women’s Health Initiative Memory Study). A estas mujeres les midieron el nivel en glóbulos rojos de dos de los ácidos grasos eicosapentaenoico (EPA) y el docosahexaenoico (DHA).

Las mujeres cuyos niveles de ácidos grasos eran dos veces el de la media (7,5% frente al 3,4%) tenían un volumen cerebral un 0,7% mayor. Y esta cantidad, que puede parecer insignificante, equivalía “A RETRASAR LA PÉRDIDA

NORMAL DE LAS CÉLULAS CEREBRALES QUE TIENE LUGAR CON

EL ENVEJECIMIENTO EN UNO A DOS AÑOS”.

Además los niveles más altos de omega-3 se correspondían también con un volumen en el área del hipocampo un 2,7% mayor. El hipocampo desempeña un papel clave en la formación de la memoria y en la enfermedad de Alzheimer comienza a atrofiarse incluso antes de que aparezcan los primeros síntomas.

Pottala JV and cols. Higher RBC EPA + DHA

corresponds with larger total brain and

hippocampal volumes: WHIMS-MRI Study.

Neurology. 2014 Feb 4;82(5):435-42.

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A participantes en el estudio Framingham libres de demencia con una media de 67 años se les midieron los niveles de DHA y se pudo correlacionar como BAJOS

NIVELES DE DHA SE ASOCIAN CON LOS VOLÚMENES

CEREBRALES MÁS PEQUEÑOS Y UN PATRÓN "VASCULAR" DEL

DETERIORO COGNITIVO, INCLUSO EN PERSONAS LIBRES DE

DEMENCIA CLÍNICA.

Tan ZS and cols. Red blood cell ω-3 fatty acid levels and markers of

accelerated brain aging. Neurology. 2012 Feb 28;78(9):658-64.

2.2.2. REPERCUSIÓN SOBRE EL DETERIORO COGNITIVO: MANTENIMIENTO Y DISMINUCIÓN DE RIESGO.

Poblaciones con altas ingestas de DHA y mayores niveles en plasma presentan menor tendencia a pérdidas cognitivas.

Estudio de seguimiento de 899 hombres y mujeres que no tenían demencia al inicio del estudio, con una edad media de 76,0 años, y fueron seguidos durante una media de 9,1 años para observar el desarrollo de todas las causas de la demencia y enfermedad de Alzheimer.

AQUELLOS SUJETOS SITUADOS EN EL CUARTIL MÁS ALTO (25%)

DE NIVELES DE DHA ASOCIARON UNA REDUCCIÓN SIGNIFICATIVA

DEL 47% EN EL RIESGO DE DESARROLLAR TODAS LAS CAUSAS

DE LA DEMENCIA.

Schaefer EJ and cols. Plasma phosphatidylcholine docosahexaenoic

acid content and risk of dementia and Alzheimer disease: the

Framingham Heart Study. Arch Neurol. 2006 Nov;63(11):1545-50.

Estudio Zutphen Elderly, 210 participantes entre 70 a 89 y seguimiento entre los años 1990 y 1995, realizando valoraciones cognitivas. Se calculó la ingesta de EPA y DHA (EPA + DHA) para cada participante.

Se utilizó un análisis de regresión lineal múltiple con múltiples ajustes para evaluar las asociaciones y se concluyó que una diferencia promedio de aproximadamente 380 mg/día en la ingesta de EPA + DHA se asoció con una diferencia de 1,1 puntos en el descenso de función cognitiva (P = 0,01).

UN CONSUMO MODERADO DE EPA+DHA PUEDE POSPONER EL

DETERIORO COGNITIVO EN LOS HOMBRES DE EDAD AVANZADA.

Van Gelder BM and cols. Fish consumption, n-3 fatty acids, and

subsequent 5-y cognitive decline in elderly men: the Zutphen Elderly

Study. Am J Clin Nutr. 2007 Apr;85(4):1142-7.

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Estudio en el que se hizo un seguimiento promedio de 21 años, a un total de 1.449 individuos con edad 65-80 años observó que EL CONSUMO MODERADO DE GRASAS NO

SATURADAS EN LA MEDIANA EDAD ES UN FACTOR DE

PROTECCIÓN FRENTE AL DESARROLLO DE DEMENCIA, mientras que un consumo moderado de grasas saturadas puede aumentar el riesgo de demencia y AD, especialmente entre los portadores de ApoE 4.

Por lo tanto, las intervenciones en la dieta pueden modificar potencialmente el riesgo de demencia, sobre todo entre individuos genéticamente susceptibles.

Laitinen MH and cols. Fat intake at midlife and risk of dementia and

Alzheimer's disease: a population-based study. Dement Geriatr Cogn

Disord. 2006;22(1):99-107.

Resulta de especial interés los resultados que la ingesta de la Dieta Mediterránea ha presentado en estudios altamente rigurosos. Aunque el patrón dietético mediterráneo o Dieta Mediterránea (MetDiets) es un término que está abierto a la interpretación, generalmente se refiriere a las dietas ricas en frutas, verduras, frutos secos, cereales integrales y el pescado y alta en grasas no saturadas. Esta dieta sería alta en ácidos grasos monoinsaturados (que se encuentran en el aceite de oliva, los aguacates y las nueces) y ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (que se encuentra en nueces, semillas, pescado y vegetales de hojas verdes).

De especial interés pueden resultar las referencias:

Sólo recientemente se ha asociado la mayor adherencia a la dieta de tipo mediterránea, sobre todo en relación con ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga, con una disminución de deterioro cognitivo. La dieta mediterránea combina varios alimentos, micro-y macronutrientes que por separado han sido propuestos como posibles factores de protección contra la demencia y síndromes predemencia.

Solfrizzi V. and cols. Mediterranean diet in predementia and dementia

syndromes. Curr Alzheimer Res. 2011 Aug;8(5):520-42.

COMO RESULTADO DE TODOS ESTOS ESTUDIOS LA EFSA, AGENCIA EUROPEA DE SEGURIDAD ALIMENTARIA, HA

CONFIRMADO Y PERMITE QUE SE HAGA REFERENCIA DE MANERA

EXPRESA AL BENEFICIO CLARO PARA LA SALUD DEL DHA EN EL

MANTENIMIENTO DE LA FUNCIÓN CEREBRAL NORMAL.

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Anteriores estudios observacionales informaron efectos beneficiosos de la dieta mediterránea (DietMed) sobre la función cognitiva, pero los resultados fueron inconsistentes. Se evaluó el efecto sobre la cognición de una intervención nutricional mediante MedDiets en comparación con una dieta control baja en grasas.

Se evaluaron 522 participantes con alto riesgo vascular (44,6% hombres, 74,6 años ± 5,7 años en la evaluación cognitiva) inscrito en un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, de prevención primaria (PREDIMED), después de una intervención nutricional comparando dos MedDiets (complementado con cualquiera de extra- aceite de oliva virgen (AOVE) o frutos secos) versus una dieta control baja en grasas. Rendimiento cognitivo global fue examinado por Mini Examen del Estado Mental (MMSE) y test del reloj (CDT) después de 6,5 años de la intervención nutricional.

LA INTERVENCIÓN CON MEDDIETS MEJORADAS, PARECE

MEJORAR LA COGNICIÓN EN COMPARACIÓN CON UNA DIETA BAJA

EN GRASA.

Martinez-Lapiscina EH, Clavero P, Toledo E, et al. Mediterranean diet

improves cognition: the PREDIMED-NAVARRA randomised trial. J Neurol

Neurosurg Psychiatry. 2013;84:1318-1325

2.2.3. REPERCUSIÓN SOBRE EL DETERIORO COGNITIVO: MEJORA.

El hecho de que existan multitud de estudios que demuestran disminuciones significativas de DHA en determinadas áreas cerebrales en pacientes con enfermedad de Alzheimer (Prasad et al., 1998) y especialmente hay disminuciones significativas de DHA en cortex frontal e hipocampo (Soderberg et al., 1991), es la hipótesis científica de la intervención con DHA para mejorar estados establecidos de demencia.

Existen multitud de estudios en animales, fundamentalmente en modelos marinos, que parecen concluir que existe una mejora, no solo estructural si no también funcional en el deterioro cognitivo tras la ingesta de omega-3.

SE HA ENCONTRADO COMO LA SUPLEMENTACIÓN DIETÉTICA DE

DHA ELEVA LOS NIVELES DE BDNF HIPOCAMPO Y MEJORA LA

FUNCIÓN COGNITIVA EN modelos de roedores de trauma cerebral.

Wu A, Ying Z, Gómez-Pinilla F. Dietary Omega-3 fatty acids normalize

BDNF levels, reduce oxidative damage, and counteract learning disability

after traumatic brain injury in rats. J Neurotrauma 2004;21:1457–1467.

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En estos modelos animales el DHA ha demostrado el efecto beneficioso.

Hashimoto M, et al. Chronic administration of docosahexaenoic acid

ameliorates the impairment of spatial cognition learning ability in

amyloid β-infused rats. J Nutr 2005;135:549–555.

Calon F, et al. Docosahexaenoic acid protects from dendritic pathology

in an Alzheimer’s disease mouse model. Neuron 2004;43:633–645.

Estos resultados no se han trasladado de manera concluyente a pacientes humanos con demencia instaurada.

Existe quién aboga por la idea de que la efectividad de la intervención de la suplementación exógena puede verse interferida por:

Problemas de sesgo en la selección de participantes en el estudio.

Imposibilidad de comparar dosis, ciertos estudios administran “aceite de pescado”, otros “ácidos grasos polinsaturados” o PUFA´s.

Yurko-Mauro K and cols. Beneficial effects of docosahexaenoic acid on

cognition in age-related cognitive decline. Alzheimers Dement. 2010

Nov;6(6):456-64.

Cognitive and cardiovascular benefits of docosahexaenoic acid in aging

and cognitive decline.Yurko-Mauro K. Curr Alzheimer Res. 2010

May;7(3):190-6.

EL AUMENTO DE LA INGESTA DE DHA Y EPA ES BENEFICIOSA

PARA LA SALUD MENTAL EN LAS PERSONAS MAYORES CON

DETERIORO COGNITIVO LEVE. El aumento de la ingesta de n-3 PUFA puede reducir los síntomas depresivos y el riesgo de progresión a la demencia.

Sinn N. and cols. Effects of n-3 fatty acids, EPA v. DHA, on depressive

symptoms, quality of life, memory and executive function in older adults with

mild cognitive impairment: a 6-month randomised controlled trial.

Br J Nutr. 2012 Jun;107(11):1682-93.

LA INGESTA DIARIA DE UN SUPLEMENTO DE 900 MG DE DHA

DURANTE 24 SEMANAS MEJORA TANTO LA MEMORIA COMO EL

APRENDIZAJE EN INDIVIDUOS QUE PADECEN DETERIORO

COGNITIVO ASOCIADO A LA EDAD O DECAE O ARCD (Age Releted Cognitive Decline).

Yurko-Mauro K and cols. Beneficial effects of docosahexaenoic acid on

cognition in age-related cognitive decline. Alzheimers Dement. 2010

Nov;6(6):456-64.

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3. JUSTIFICACIÓN DE LAS VITAMINAS B.

3.1. FUNCIÓN DE LAS VITAMINAS B A NIVEL CEREBRAL.

El déficit de las vitaminas del grupo B tiene repercusión sobre: - La producción energética de muchos tejidos, incluyendo el

cerebro, debido a la actividad como coenzimas que muchas de estas vitaminas tienen.

- Acúmulo de un aminoácido denominado homocisteína.

- Acúmulo de MetilmalonilCoA.

3.1.1. HIPERHOMOCISTEINEMIA.

La homocisteína es un aminoácido no esencial presente en el cuerpo. Este aminoácido azufrado originado metabólicamente de la metionina, (aminoácido esencial), aparte de ser precursor y componente de péptidos y proteínas, desempeña una importante función metabólica al participar en un sistema de transferencia de grupos metilos.

La única fuente de homocisteína en los humanos es desmetilación de la metionina, esta metionina procede de:

Dieta, ingesta de proteinas animales.

Catabolismo o destrucción de proteínas endógenas.

Esta homocisteína, formada por desmetilación de la metionina es metabolizada fundamentalmente a través de 2 posibles vías:

Remetilación.

Transulfuración.

Aminoácido:

Componentes básicos

de las proteínas.

De los cuales 9 son

esenciales, es decir,

necesarios en la

dieta porque no

pueden sintetizarse

en el organismo.

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Como hemos visto en el capítulo de vitaminas EL METABOLISMO

DE LA HOMOCISTEÍNA ESTÁ UNIDO AL DE ALGUNAS VITAMINAS DEL

GRUPO B, ESPECIALMENTE EL ÁCIDO FÓLICO O VITAMINA B9; LA

VITAMINA B12 Y LA VITAMINA B6 implicada en su eliminación.

VÍA DE LA REMETILACIÓN: La vía de remetilación permite la recuperación de metionina desde la homocisteína. Se trata de una reacción catalizada por el enzima metionina sintasa.

Necesita cofactores derivados de vitaminas del complejo B: La VITAMINA B12, actúa como cofactor necesario e

imprescindible de esta reacción.

El ÁCIDO FÓLICO, concretamente uno de los derivados del THF (tetrahidrofolato o base activa del ácido fólico) sirve de fuente donadora del grupo metilo para la aparición de Metionina.

VÍA DE LA TRANSULFURACIÓN: La vía de transulfuración permite la eliminación de homocisteína vía renal por la síntesis del aminoácido cisteína.

La reacción clave de esta vía es la catalizada por la cistationina ß-sintasa, que necesita de un derivado de la VITAMINA B6 COMO COFACTOR.

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En la actualidad se sabe que las causas reales del incremento de homocisteína plasmática se debe fundamentalmente a:

DEFECTOS CONGÉNITOS ENZIMÁTICOS:

o Deficiencia de 5-10 metilentetrahidrifolato reductasa o MTHFR.

o Deficiencia de cistationina ß-sintetasa.

o Deficiencia metionina-sintetasa.

o Deficiencia del metabolismo B12.

DÉFICITS NUTRITIVOS, CONCRETAMENTE, VITAMÍNICOS:

o Vitamina B9 o ácido fólico.

o Vitamina B12 o cobalamina.

o Vitamina B6.

OTROS FACTORES QUE INFLUYEN EN SUS NIVELES EN SANGRE:

o Estilo de vida, edad, sexo y estado hormonal:

Dietas ricas en proteínas animales.

Dietas pobres en vitaminas.

La edad tiende a incrementar los niveles en sangre de homocisteína.

Las premenopáusicas, por la influencia estrogénica, presentan niveles menores de homocisteína que las postmennopáusicas.

La homocisteína disminuye alrededor de un 50 % en el embarazo recuperando sus valores pocos días postparto.

o Patologías previas:

Insuficiencia Renal: como se elimina por el riñón, en caso de fracaso renal se acumula.

Se eleva la homocisteína en: Diabetes, Hipotiroidismo, Psoriasis, Lupus, Cánceres,...

Yatrogenia:

Metotrexato: Fármaco desarrollado inicialmente como antineoplásico.

Anticonvulsivantes por mecanismo similar al metotrexato, aunque la inhibición es menos fuerte: ácido valproico, fenobarbital, carbamacepina,...

Anticonceptipos hormonales orales.

Tuberculostáticos como el trimetoprim.

Yatrogenia:

Cualquier situación

adversa producida en

un paciente por un

medicamento o

tratamiento quirúrgico.

Metotrexato:

El mecanismo descrito

clásicamente es la

inhibición de la

dihidrofolatoreductasa

(DHFR) que reduce el

ácido fólico a las

formas tetrahidrofolato.

Según Asociación

Americana del

Corazón:

- normalidad: 5-15

µmol/L

- hiperhomocisteinemia

moderada: 15-30

µmol/L

- hiperhomocisteinemia

intermedia: 30-100

µmol/L

- hiperhomocisteinemia

severa: > 100

µmol/L

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MECANISMOS DE PRODUCCIÓN DE ENFERMEDAD.

Introducción.

La homocisteína y su metabolismo han sido objeto de especial interés a partir de los años 60, cuando se describió que un grupo de pacientes con defectos genéticos cursaban con un aumento de la excreción urinaria de homocistina proveniente de la homocisteína. Estos pacientes presentaban frecuentemente ectopia del cristalino, signos y síntomas derivados de afectación ósea y neurológica, así como trombosis arteriales y venosas. Las oclusiones vasculares que se producen en esta enfermedad son graves y cursan con la muerte de aproximadamente el 50% de los individuos afectos antes de los treinta años de edad. La base bioquímica de la forma más frecuente de homocistinuria, denominada clásica, es la deficiencia congénita de la enzima cistationina beta-sintasa.

En 1969, McCully hizo la observación clínica de que los niveles elevados de homocisteína en plasma se asociaban con enfermedad vascular.

El concepto de factor de riesgo independiente o mayor, hace referencia a que la existencia de alteraciones en dicho factor puede, por sí sólo y en ausencia de otros factores asociados, producir patología vascular. Sitúa a la hiperhomocisteinemia al mismo nivel que los factores clásicos como la hipertensión arterial, el tabaquismo o la hipercolesterolemia.

En la actualidad es conocido que alteraciones genéticas en la expresión de los genes que sintetizan determinados enzimas relacionados con la homocisteína, como la metiltetrahidofolato reductasa, produce elevaciones menos marcadas de la homocisteína en plasma, que ocurren en el 5 a 7% de la población.

Desde entonces un número creciente de estudios clínicos y epidemiológicos demuestran que la elevación moderada de la concentración de homocisteína plasmática

constituye un FACTOR DE RIESGO INDEPENDIENTE DE

PADECER ENFERMEDAD VASCULAR con afectación de:

o Sistema vascular periférico.

o Sistema vascular coronario.

o Sistema vascular cerebral.

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Fisiopatología.

Aunque debemos de insistir en la idea de que la homocisteína es un aminoácido necesario en el organismo al proveer de metionina cuando ésta es necesaria, los niveles elevados por encima de las cifras normales se han relacionado con alteraciones vasculares importantes.

Se conoce en la actualidad como la oxidación de homocisteína genera potentes radicales libres, como son el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y el anión hidroxilo.

Estos son responsables de: I.- LESIÓN DIRECTA DEL ENDOTELIO.

II.- DISFUNCIÓN ENDOTELIAL.

III.- FORMACIÓN DE PLACAS DE ATEROMA.

I.- LESIÓN DIRECTA DEL ENDOTELIO. Es posible, tras un exhaustivo análisis del endotelio sometido a una carga alta de homocisteina, observar lesiones de este tapizado interno de los vasos.

La homocisteína es un tóxico endotelial al producir un importante incremento de los radicales libres a su nivel. II.- DISFUNCIÓN DEL ENDOTELIO. El endotelio tiende a mejorar todo lo que pueda la circulación de la sangre en su interior.

Es por ello, que en situaciones de normalidad tiende a:

Dilatarse.

Evitar que se le adhieran plaquetas.

Evitar trombos.

Evitar que se depositen sustancias, ...

Endotelio vascular:

Células planas que

tapizan el interior de

los vasos sanguíneos.

Tiene múltiples

funciones. En ellas

residen mecanismos

que intervienen en el

control de la presión

arterial, coagulación,

entre otras cosas.

Cuando sufre un daño

o no funciona

adecuadamente se

produce diferentes

patologías. Esto produce:

Laceración de la lámina elástica interna por acción de la elastasa.

Hiperplasia de las células musculares lisas.

Aumento de la síntesis del tejido conectivo extracelular.

SE PRODUCE UNA PÉRDIDA DE CONTINUIDAD DEL ENDOTELIO

JUNTO A UN ENGROSAMIENTO DE LA PARED.

Elástica interna:

Fina capa o lámina de

tejido conectivo donde

descasa o asienta el

endotelio, separándolo

de la capa muscular

del vaso.

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La hiperhomocisteinemia altera completamente la función endotelial. El incremento de la homocisteína imposibilita, por parte de las células endoteliales, la capacidad de mantener la producción adecuada de las diferentes sustancias capaces de garantizar su correcta funcionalidad

Disminución de la síntesis endotelial de óxido nítrico y prostaciclinas. El endotelio es capaz de producir vasodilatadores muy eficaces como son la prostaciclina, pero sobre todo el óxido nítrico. Ambos, además son capaces de impedir la agregación de las plaquetas, hecho que puede llegar a desencadenar toda la cascada de la coagulación.

Alteraciones endoteliales que afectan a factores endoteliales de la coagulación.

El endotelio es capaz de producir sustancias con actividad: o Procoagulante:

Favorecedoras de la formación del coágulo de fibrina.

o Anticoagulación: Tendente a impedir la formación del coágulo de fibrina.

o Fibrinolítica: Promueve la lisis o ruptura del coágulo una vez formado.

o Antifibrinolítica: Actividad que impide la destrucción del coágulo previamente formado.

Los incrementos de homocisteína en la sangre alteran completamente este equilibrio endotelial.

La hiperhomocisteinemia altera la producción endotelial de ambas sustancias.

LA DISMINUCIÓN DEL ÓXIDO NÍTRICO Y PROSTACICLINAS:

Facilita la adhesión de las plaquetas favoreciendo la actividad proagregante plaquetaria: TENDENCIA A

LOS FENÓMENOS TROMBÓTICOS.

Altera la vasodilatación dependiente del endotelio mediada por ambas sustancias favoreciendo la vasoconstricción: TENDENCIA A LA HIPERTENSIÓN.

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Las alteraciones más importantes inducidas por hiperhomocisteinemia acaban por favorecer la actividad procoagulante y disminuir la acción fibrinilítica: TENDENCIA A LOS FENÓMENOS TROMBÓTICOS.

ACTIVIDAD COAGULANTE FAVORECIDA por: o Incremento de la actividad del Factor V

endotelial;

o Disminuye la activación de la Proteína C. Sustancia encargada de prevenir la coagulación y la trombosis.

o Disminuye síntesis y actividad de la Antitrombina III. Ésta es un inhibidor natural potente de la trombina y de factores de coagulación IXa, Xa, XIa, XIIa.

o Disminuye la síntesis de heparán sulfato endotelial.

ACCIÓN FIBRINOLÍTICA DISMINUIDA por: o Disminución del Activador Tisular del

Plasmimógeno. La función de éste es la de convertir el plasminógeno en plasmina e impedir la progresión del coágulo, su disminución favorecería el crecimiento del coágulo.

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III.- FORMACIÓN DE PLACAS DE ATEROMA. La gran tendencia a la oxidación y a la formación de un número ingente de radicales libre afecta a algo más que al endotelio.

La tendencia a la aterogénesis se debe fundamentalmente:

La PEROXIDACIÓN DE LOS LÍPIDOS DE LAS LIPOPROTEÍNAS

PLASMÁTICAS, FUNDAMENTALMENTE DE LAS

LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD (LDL), con la formación de hidroxicolesteroles altamente aterogénicos.

En la actualidad se conoce un metabolito de la homocisteína que en normalidad se produce en cantidades mínimas, pero al aumentar significativamente la concentración del aminoácido circulante puede incrementarse su formación: tiolactona de homocisteína. Este metabolito:

o Es capaz de combinarse también con las partículas de LDL, lo que trae como consecuencia su agregación y captación por los macrófagos de la íntima arterial y las células espumosas de las placas de ateroma en formación.

o Puede incrementar el daño oxidativo a nivel endotelial.

La degradación de ácidos grasos polinsaturados y la formación de lisolecitina son factores menos importantes.

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Todas estas alteraciones a nivel vascular justifica no sólo el que sea definido como FACTOR INDEPENDIENTE DE RIESGO DE

PATOLOGÍA VASCULAR.

Todo ello es la base que acaba dando lugar a las manifestaciones clínicas de la hiperhomocisteinemia debido a: FENÓMENOS VASCULARES ANÓMALOS:

De tipo atero-trombótico.

De tipo vasoconstrictivo.

3.1.2. CONVERSIÓN DE METILMALONIL-COENZIMA A EN SUCCINIL-COENZIMA A.

El déficit vitamínico no sólo produce un incremento de los niveles de homocisteína sino que además y como hemos visto anteriormente una de las formas de la vitamina B12, es el COFACTOR NECESARIO PARA LA ACTIVIDAD DEL ENZIMA L-METILMALONIL-COA MUTASA. Esta enzima cataliza la conversión de Metilmalonil-CoA en Succinil-CoA.

El metilmalonil-CoA está implicado en la degradación de los ácidos grasos de número impar.

EL DÉFICIT DE ESTA VITAMINA B12 DETERMINARÁ ALTERACIONES

DEGENERATIVAS EN EL PROCESO CONTINUO DE RENOVACIÓN DE LA

MIELINA POR NO PODER UTILIZAR LOS ÁCIDOS GRASOS NECESARIOS

PARA SU SÍNTESIS.

LA MIELINA O SUSTANCIA BLANCA CUBRE TANTO LOS

NERVIOS PERIFÉRICOS COMO ESTÁ PRESENTE A NIVEL

ENCEFÁLICO POR LO QUE SU ALTERACIÓN PUEDE DAR DESDE

NEUROPATÍA PERIFÉRICA A DEMENCIA.

En resumen, la hiperhomocisteinémia, cualesquiera que sean las causas que la produce desencadena:

1. LESIÓN DIRECTA EN LA PARED ENDOTELIAL.

2. FORMACIÓN DE PLACAS DE ATEROSCLEROSIS.

3. CRECIMIENTO DE LAS FIBRAS MUSCULARES DE

VASOS.

4. AUMENTA EL TONO VASOCONSTRICTOR.

5. AUMENTA LA ACTIVIDAD ADHERENTE Y AGREGANTE

PLAQUETARIA.

6. ESTIMULA LA ACTIVIDAD COAGULANTE.

7. DISMINUYE LA ACTIVIDAD FIBRINOLÍTICA.

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3.2. RELACIÓN DE LA HOMOCISTEÍNA CON EL DETERIORO COGNITIVO.

Diversos estudios epidemiológicos han puesto de manifiesto la RELACIÓN ENTRE LA HOMOCISTEÍNA Y DETERIORO COGNITIVO EN

SUJETOS DE EDAD, como el de Miller en Sacramento, el de Ravaglia en Bolonia, o el de Seshadri (2002) en Framingham.

Miller J W, Green R, Ramos M I, Allen L H, Mungas D M, Jagust WJ et al.

Homocysteine and cognitive function in the Sacramento Area Latino Study

on Aging. Am J Clin Nutr 2003; 78: 441-7.

Ravaglia , Forti P, Maioli F.

Homocysteine and cognitive performance in healthy elderly subjects.

Arch Gerontol Geriatr. 2004; Suppl 9: 34

Seshadri S, Beiser A, Selhub J, Jacques P, Rosenberg I, D´Agostino R B et

al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer’s

disease. N Engl J Med 2002; 346; 476-83.

Parece que la relación de la homocisteína con el deterioro cognitivo es progresiva. Así, con homocisteínas bajas los test cognitivos presentan resultados mejores que con niveles elevados de homocisteína plasmática.

Los estudios de cohorte como el de Framingham (Seshadri 2002) sugieren una relación causal, puesto que la demencia aparece muchos años después de ser detectada la hiperhomocisteinemia.

La homocisteína puede ocasionar microangiopatía, estrés oxidativo y disfunción endotelial responsable de los fenómenos vasoconstrictivos y aterotrombótico.

También se sugiere que la homocisteína puede alterar el tejido nervioso por otros mecanismos: combinándose con la prealbúmina (transtiretina) transformándola en amiloide (Lim et al 2003), siendo bien conocida la relación con la enfermedad de Alzheimer.

Esta afectación vascular es responsable de la disminución en el aporte de oxígeno y nutrientes a encéfalo, pudiendo, de esta manera formar parte del mecanismo de enfermar que acontece en los deterioros cognitivos.

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3.3. SUPLEMETACIÓN CON VITAMINAS B6, B9 y B12.

3.3.1. REPERCUSIÓN SOBRE VOLUMEN DEL CEREBRO EN LA

VEJEZ.

Existen estudios que han correlacionado niveles bajos de vitaminas B, como la B12 con menores volúmenes cerebrales.

Estudio en el participaron 121 personas mayores de 65 años de Chicago. Se midieron los niveles de vitamina B12, pruebas de memoria y otras habilidades cognitivas. Un promedio de cuatro años y medio más tarde, imágenes por resonancia magnética midieron el volumen cerebral total y otros signos de daño cerebral. LA DEFICIENCIA DE B12, PUEDE AFECTAR A LA COGNICIÓN

MEDIANTE LA REDUCCIÓN DE VOLUMEN TOTAL DEL CEREBRO. Tangney CC and cols. Vitamin B12, cognition, and brain MRI measures: a

cross-sectional examination. Neurology. 2011 Nov 8;77(19):1773.

Estudio con 107 personas de entre 61 y 87 años a quienes se les realizaron escáneres cerebrales, test de memoria, exámenes físicos y análisis para medir el nivel de vitamina B12 en la sangre. Tras el análisis de los resultados se concluye que BAJOS

NIVELES DE VITAMINA B12 DEBEN SER INVESTIGADOS COMO

UNA CAUSA MODIFICABLE DE LA ATROFIA DEL CEREBRO Y DE

LA PROBABILIDAD DE DETERIORO COGNITIVO POSTERIOR EN

LOS ANCIANOS. Vogiatzoglou A. and cols. Vitamin B12 status and rate of brain volume loss

in community-dwelling elderly. Neurology. 2008 Sep 9;71(11):826-32.

Científicos de la Oxford University han llevado a cabo este estudio de dos años de duración, con 168 voluntarios con DCL que recibieron una píldora con altas dosis de ácido fólico, vitamina B6 y B12, o una pastilla placebo, tratándose de una intervención farmacológica y no vitamínica. En promedio el cerebro de quienes tomaron las vitaminas se redujo a una tasa del 0,76% anual, mientras que entre quienes consumieron placebo el promedio de reducción cerebral fue del 1,08%. EL RITMO ACELERADO DE LA ATROFIA CEREBRAL EN

ANCIANOS CON DETERIORO COGNITIVO LEVE PUEDE SER

FRENADO POR EL TRATAMIENTO CON VITAMINAS

REDUCTORAS DE HOMOCISTEÍNA.

Smith AD. and cols. Homocysteine-lowering by B vitamins slows the rate of

accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment: a randomized

controlled trial. PLoS One. 2010 Sep 8;5(9):e12244.

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3.3.2. REPERCUSIÓN SOBRE LA HOMOCISTEINA Y LA

COGNICIÓN. En su estudio de 7 años, los investigadores tomaron

muestras sanguíneas (vitamina B12 y homocisteína) de 271 finlandeses de entre 65 y 79 años que no tenían demencia al inicio del estudio. Durante este tiempo, 17 personas desarrollaron enfermedad de Alzheimer. El estudio descubrió que POR CADA AUMENTO

MICROMOLAR EN LA CONCENTRACIÓN DE LA HOMOCISTEÍNA, EL RIESGO DE ALZHEIMER AUMENTABA UN 16 POR CIENTO, mientras que cada aumento picomolar en la concentración de la forma activa de la vitamina B12 reducía el riesgo en un 2 por ciento.

Hooshmand B. and cols. Homocysteine and holotranscobalamin and

the risk of Alzheimer disease: a longitudinal study. Neurology. 2010

Oct 19;75(16):1408-14.

Estudio en 274 sujetos sin demencia de entre 65 y 79 años los que se tomaron muestras (Vitamina B12, ácido fólico y homocisteína), evaluó en cognición global, memoria episódica, función ejecutiva, la expresión verbal y velocidad psicomotora fueron evaluados; a inicio del estudio y otra vez a los 7 años. Después de excluir 20 casos de demencia incidente, aumentó homocisteína se mantuvo asociado con un peor rendimiento en la memoria episódica, las funciones de ejecución y la expresión verbal. LA CONCLUSIÓN ES QUE LOS NIVELES DE VITAMINA B12, ÁCIDO FÓLICO Y HOMOCISTEÍNA SE RELACIONAN TRAS 7 AÑOS

CON LA FUNCIÓN COGNITIVA, INCLUSO EN ANCIANOS NO

DEMENTES. SE NECESITAN ENSAYOS ALEATORIOS PARA DETERMINAR EL

IMPACTO DE LA VITAMINA B12 Y LOS SUPLEMENTOS DE ÁCIDO

FÓLICO EN LA PREVENCIÓN DEL DETERIORO COGNITIVO EN

LOS ANCIANOS.

Hooshmand B. and cols. Associations between serum homocysteine,

holotranscobalamin, folate and cognition in the elderly: a longitudinal

study. J Intern Med. 2012 Feb;271(2):204-12.

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3.3. CONCLUSIONES.

Existen base científica importante que correlaciona el funcionamiento de determinadas funciones cognitivas con los niveles plasmáticos de ciertos nutrientes básicos.

DHA: Se afirma, por parte de la EFSA, con una evidencia

científica alta, que el ácido graso poliinsaturado DHA

PRESENTA LA CAPACIDAD DE MANTENIMIENTO DE LA FUNCIÓN

CEREBRAL.

EXISTE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA QUE CONCLUYE QUE 900

MG/DÍA MEJORA LA MEMORIA Y EL APRENDIZAJE EN MAYORES

DE 55 AÑOS.

Vitaminas del grupo B: Existe una RELACIÓN DIRECTA ENTRE LOS NIVELES DE

VITAMINAS DEL GRUPO B (ÁCIDO FÓLICO, VITAMINA B6, B12)

Y LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE HOMOCISTEÍNA.

La evidencia científica ha relacionado NIVELES ELEVADOS

DE HOMOCISTEÍNA CON DIFERENTES GRADOS DE DETERIORO

COGNITIVO.

Las disminuciones de los niveles plasmáticos de homocisteína, tras ingesta de estas vitaminas, pudiera disminuir el riesgo de deterioro cognitivo.

La vitamina B6 presenta la aprobación de la EFSA entre otra declaraciones en:

o FUNCIONAMIENTO NORMAL DEL SISTEMA NERVIOSO.

o FUNCIONAMIENTO NORMAL DEL METABOLISMO

DE HOMOCISTEÍNA.

o FUNCIONAMIENTO NORMAL DEL METABOLISMO

PRODUCTOR DE ENERGÍA.

El ácido fólico presenta la aprobación de la EFSA entre otra declaraciones en:

o NIVEL NORMAL DE HOMOCISTEÍNA.

La vitamina B12 presenta la aprobación de la EFSA entre otra declaraciones en:

o METABOLISMO ENERGÉTICO NORMAL.

o FUNCIONAMIENTO NORMAL DEL METABOLISMO

DE HOMOCISTEÍNA.

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El cada vez mayor envejecimiento de nuestra población y el incremento importante de las expectativas de vida están incrementando la prevalencia de enfermedades crónicas y degenerativas.

Esto justifica la preocupación de las autoridades y profesionales sanitarios en detectar enfermedades que alteren la calidad de vida y el grado de independencia de este grupo de población para poner en funcionamiento programas integrales de control de estas enfermedades.

En las enfermedades de afectan al tejido cerebral se dice que “tiempo no tratado es tiempo perdido”; pero existe un grupo de enfermedades que afectan al tejido cerebral donde la evidencia científica demuestra que “tiempo perdido es cerebro perdido”.

Dentro de este grupo se encuentran aquellos procesos fisiológicos del envejecimiento, o los agravamientos de los mismos que se encuentran relacionados de manera significativa con determinados nutrientes básicos, estamos refiriéndonos al Deterioro Cognitivo y su relación con el DHA y las vitaminas del grupo B.

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