CAPÍTULO 23: TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Auora: Anna Frank García

INTRODUCCIÓN

El abordaje del tratamiento farmacológico de la demencia desde una

perspectiva amplia nos conduciría a tener que considerar el tratamiento de las

demencias degenerativas primarias y también el de las demencias

secundarias. Puesto que los avances de los últimos tiempos han permitido

abandonar las actitudes nihilistas con respecto al tratamiento de la enfermedad

de Alzheimer (EA) y los ensayos clínicos con diversos compuestos están

sentando las bases para continuar recorriendo un camino esperanzador, vamos

a circunscribirnos a comentar aquí las tendencias actuales en el tratamiento

farmacológico de esta última. Como se puede apreciar en la tabla I, existen

más de medio centenar de compuestos farmacológicos involucrados en el

tratamiento de la EA. Algunos ya están comercializados y su eficacia está

reconocida, mientras que la mayor parte de ellos están todavía en fase de

estudio.

Es obvio que el tratamiento deberá ser individualizado para cada paciente que

se presente en nuestra consulta en demanda de ayuda. Para ello será

necesario establecer una estrategia global, donde el primer paso consistirá en

establecer un diagnóstico certero, no sólo de la enfermedad, sino también del

estadío evolutivo y de la situación sociosanitaria [1, 4].

Es sabido que el diagnóstico definitivo de la enfermedad, según los criterios

NINCDS-ADRDA, se basa en la constatación histopatológica de las lesiones

cerebrales características que permiten diferenciar la EA de otras demencias

[5]. Las lesiones comienzan, fundamentalmente, en los núcleos subcorticales

colinérgicos: el núcleo basal de Meynert, el septum medial y la banda diagonal

de Broca, y se extienden también al córtex entorrinal, sobre todo a la corteza

hipocampal CA1, y a amplias zonas de la corteza cerebral asociativa en

regiones fronto-parieto-temporales [6]. Estas lesiones, resumidamente,

consisten en: la acumulación de material amiloide en las paredes vasculares, el

depósito de proteína b-amiloide formando placas seniles [7], la degeneración

neurofibrilar a consecuencia de la hiperfosforilación de la proteína Tau de los

microtúbulos neuronales, la degeneración granulovacuolar hipocampal, los

cuerpos de Hirano y la pérdida de neuronas y dendritas, con la consiguiente

reducción del número de sinapsis [8]. La presencia de todas estas lesiones

está relacionada con varios procesos patogénicos, aún no bien conocidos,

entre los que, sin duda, se encuentran el depósito de proteína ß-amiloide que

juega un papel primordial, así como la hiperfosforilación de la proteína Tau en

los microtúbulos neuronales, ciertos posibles procesos inflamatorios en células

microgliales, mecanismos de neurotoxicidad secundaria a la presencia de

radicales libres y otros posibles mecanismos de capital importancia en el

desarrollo global de la EA.

Desde un punto de vista simplificador, podemos dividir este complicado

entramado de factores etiológicos y mecanismos patogénicos en tres

apartados: en primer lugar, las causas primarias responsables, es decir, los

mecanismos etiológicos que son el punto de partida de la EA; en segundo

lugar, los mecanismos patogénicos que provocan la progresividad de la

enfermedad y, por fin, las consecuencias derivadas de tales lesiones una vez

establecidas, es decir, de los mecanismos fisiopatológicos directamente

involucrados en el desarrollo y empeoramiento de los síntomas de la EA: déficit

cognitivos (mnésicos, lenguaje, praxias, gnosias) y no cognitivos (trastornos

neuropsiquiátricos, afectivos y neuroconductuales).

Todos ellos son la expresión final de la alteración de múltiples sistemas de

neurotransmisión, de los cuales, sin duda, el más característico es el de la

acetilcolina (ACh), si bien también se alteran otros como los de la serotonina,

noradrenalina, somatostatina, etc. [9].

Es muy probable que el inicio de estos procesos etiológicos y fisiopatológicos

ocurra en unas etapas netamente preclínicas, cuando todavía el sujeto no

muestra ninguna manifestación de la EA. Su evolución progresiva va a

determinar, a partir de un momento dado, el inicio de los síntomas que

permitirán llegar al diagnóstico clínico de la EA, a ser posible en una etapa

precoz. Posteriormente, los daños histológicos y los defectos en los sistemas

de neurotransmisión cerebral serán los responsables de la historia natural de la

EA que conduce de un modo inexorable a la muerte.

Así pues, a falta de un tratamiento curativo en el momento actual, el enfoque

terapéutico de la EA podría clasificarse de una forma didáctica en tres

apartados: tratamiento preventivo, estabilizador y sintomático (tabla II).

TRATAMIENTO PREVENTIVO DE LAS DEMENCIAS

Sería aquél que lograse evitar la puesta en marcha de la enfermedad. Desde

luego, constituye todavía un gran desafío ya que, en el presente, no existe

ningún tratamiento preventivo definitivo. Ello es lógico si nos detenemos a

analizar el desconocimiento que existe acerca de los factores etiológicos de la

EA.

Sin lugar a dudas, aparte de la edad avanzada, que constituye el principal

factor de riesgo conocido y condiciona mecanismos de apoptosis y de pérdida

neuronal, hay otros factores que, probablemente, deben ejercer papeles

causales importantes y/o determinantes. Entre ellos cabe mencionar los

mecanismos genéticos subyacentes en casos familiares de inicio temprano

(mutaciones en genes de APP, PS-1, PS-2) y casos esporádicos de inico tardío

(polimorfismos del gen APOE y otros, como el gen de la a2-macroglobulina,

gen del receptor de las proteínas de baja densidad, etc.) [10, 13].

Así pues, no es imposible que en un futuro más o menos cercano puedan

desarrollarse fármacos capaces de corregir tales defectos y sentar las bases

del tratamiento preventivo de la EA. Estos tratamientos podrían consistir en

terapias génicas que permitan sustituir el gen mutante por otro sano, o bien,

anular el efecto del polimorfismo regulador del gen APOE sobre su expresión.

Sin embargo, no hay que olvidar que, seguramente, existen otros factores –

genéticos y ambientales– todavía desconocidos y debemos remarcar que, hoy

día, estos planteamientos terapéuticos no pasan de ser meras hipótesis de

trabajo de investigación. En definitiva, en el momento presente todavía no

podemos hablar de existencia de tratamiento preventivo contra la EA.

TRATAMIENTO ESTABILIZADOR

Podríamos definirlo como aquél que lograse detener o enlentecer los procesos

patogénicos responsables de las lesiones histopatológicas y, por lo tanto, de la

muerte neuronal y la pérdida de las conexiones sinápticas interneuronales.

El tratamiento estabilizador también constituye otro gran desafío, y existe un

enorme interés por su consecución, como lo demuestra el gran número de

ensayos clínicos que se están llevando a cabo en la actualidad y cuyos

enfoques son diversos (tabla III). A continuación mencionamos algunos

ejemplos:

Fármacos anti-amiloide

Estudios recientes, in vitro y con ratones transgénicos (manipulados

genéticamente con proteínas mutantes humanas de proteína precursora del

amiloide (APP) o de presenilinas y desarrollan un modelo de enfermedad

parecido al de la EA) están aportando interesantes evidencias sobre el efecto

neurotóxico que el depósito de proteína ß-amiloide es capaz de ejercer sobre

las neuronas. En este contexto, tal vez se puedan producir avances

terapéuticos, en un futuro a medio plazo, mediante la utilización de fármacos

que impidan el depósito de esta sustancia, reduciendo la formación de las

placas seniles. Parece ser que el mecanismo por el cual la APP se transforma

en péptido ß-amiloide, es a través de la acción de proteasas específicas

(secretasas). Cuando la que interviene es la a-secretasa, la APP se transforma

en péptido soluble, que no da lugar a efectos perjudiciales. Sin embargo,

cuando actúan la ß- y la g-secretasa, el péptido ß-amiloide resultante es más

largo (40-42 aminoácidos) y, al acumularse, es responsable de la formación de

placas seniles y del efecto neurotóxico. Por lo tanto, una diana terapéutica

consistirá en desarrollar inhibidores de ß- y g-secretasas con el fin de desplazar

la acción enzimática hacia la a-secretasa. En esta misma línea de investigación

también se están estudiando los efectos de la aplicación crónica de agonistas

colinérgicos en cultivos de células, ya que parece que éstos son capaces de

potenciar la vía enzimática de la a-secretasa [14]. Asimismo, como parece que

la acumulación de proteína ApoE ejerce por sí misma también un efecto

neurotóxico y facilita el del péptido ß-amiloide, otra posible diana terapéutica

consistiría en buscar fármacos capaces de inhibir el acúmulo de proteína ApoE.

Recientemente se han llevado a cabo experimentos con ratones transgénicos,

a los que se les inmunizó con fragmentos de proteína ß-amiloide. Al cabo de

unos meses se observó que estos roedores no habían desarrollado placas

amiloides, a diferencia de un grupo control de ratones igualmente transgénicos,

que no habían sido inmunizados [15]. Estos experimentos sugieren que la

inmunización con proteína ß-amiloide podría constituir una posible vía

terapéutica contra la EA, pero no debemos olvidar que todavía esto no es

aplicable en humanos, aparte de que también ignoramos hasta qué punto el

depósito de amiloide es causa o efecto de un proceso etiopatogénico más

complejo.

Fármacos anti Tau

Aparte del depósito de péptido ß-amiloide, otro punto clave en la patogenia de

la EA lo constituyen los ovillos neurofibrilares. De hecho, se ha hallado una

fuerte correlación entre el número de ovillos neurofibrilares corticales y la

intensidad del deterioro cognitivo, mientras que tal relación no se ha

evidenciado con el número de placas seniles.

Sabeluzol, un derivado del benzotiazol, se encuentra entre los fármacos que

bloquean in vitro la hiperfosforilación de la proteína Tau y que, por lo tanto,

podrían interferir con la formación de los mismos. Algunos estudios han hallado

mejoría en la memoria de pacientes con epilepsia tratados con este fármaco y,

aunque ello ha abierto ciertas expectativas sobre su posible utilización en la

EA, no hay datos concluyentes que aporten evidencia de su posible efecto

beneficioso y, según parece, se han interrumpido los estudios con este fármaco

en EA.

Fármacos antiinflamatorios

Agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINES)

Observaciones de estudios epidemiológicos, en los que se constataba que la

prevalencia de EA entre pacientes con enfermedades reumatológicas tratados

crónicamente con AINES era significativamente inferior a la de la población

general [16], sirvieron de punto de partida para llevar a cabo algunos ensayos

terapéuticos con indometacina, sin lograr demostrar claros beneficios y, por el

contrario sí un alto número de efectos secundarios [17]. No obstante, se siguen

hallando evidencias que parecen demostrar ciertos mecanismos inflamatorios

en la patogenia de la EA, por lo que estudiar los efectos de este tipo de

tratamiento continúa siendo motivo de interés [18] y en una publicación reciente

de un metaanálisis de 17 estudios epidemiológicos, se demuestra que el riesgo

relativo de desarrollo de EA se reduce hasta en un 50% en algunos de ellos

[19].

Actualmente se está investigando el posible papel preventivo de una nueva

generación de AINES, los inhibidores selectivos de la ciclo-oxigenasa 2 (COX-

2). Se sabe que la ciclo-oxigenasa, también llamada prostaglandina sintetasa,

presente en la inflamación, posee dos isoformas, la COX-1 y la COX-2. Esta

última es de origen neural y de capital importancia en el proceso inflamatorio;

además, se encuentra sobreexpresada en cerebros de pacientes con EA en

comparación con cerebros de sujetos control y se postula que podría

desempeñar un papel decisivo en la neurodegeneración [20]. Por ello, la

inhibición selectiva de la COX-2 podría ejercer una acción neuroprotectora en

la EA. Es muy importante resaltar el hecho de que los inhibidores de la COX-2,

al ser selectivos y no modificar la acción de la COX-1, no producen muchos

menos efectos secundarios gastrointestinales, a diferencia de los AINES

tradicionales. Hay varios estudios en marcha que analizan la eficacia de

inhibidores de COX-2 para frenar la evolución de EA y también para retrasar su

inicio en pacientes con trastorno cognitivo leve.

Corticoesteroides

También se está investigando la acción de la prednisona, al suponer que ésta

puede actuar contra las citokinas y la activación del complemento y la microglía

más eficazmente que los AINES. Hace escaso tiempo que se ha finalizado un

estudio con prednisona, sin que por el momento estén disponibles los

resultados [21].

Fármacos antioxidantes

Deprenilo y vitamina E

Es sabido que en la EA existe un considerable incremento de actividad de la

monoaminooxidasa-B (MAO-B) cerebral, claramente superior al que cabría

esperar por efecto simple de la edad. Este aumento de MAO-B origina un

incremento de la deaminación oxidativa de monoaminas, con la subsiguiente

formación de peróxidos de hidrógeno y otros radicales libres resultantes de la

peroxidación lipídica, que dañan la membrana neuronal, rompiendo su

integridad [22]. El sistema nervioso central (SNC) es particularmente vulnerable

a la peroxidación lipídica, debido a su elevada concentración de lípidos, y

estudios in vitro han demostrado que la proteína ß-amiloide es capaz de

generar radicales libres en células en cultivo.

La vitamina E (a-tocoferol) es una vitamina liposoluble capaz de bloquear la

peroxidación lipídica, y el l-deprenilo (selegilina) es un IMAO-B. Ambos

fármacos poseen, por lo tanto, acción antioxidante.

En estudios in vitro se han logrado paliar los efectos neurotóxicos del péptido

ß-amiloide mediante la modulación de los efectos oxidantes de los radicales

libres con fármacos como la vitamina E, entre otros. Es más, la vitamina E

promueve un aumento de la supervivencia de neuronas hipocámpicas in vitro y

puede restaurar la función de neuronas colinérgicas de cerebros de ratas [23],

por lo que también ejercería una acción neuroprotectora.

Estudios con l-deprenilo han suscitado un interés creciente en el tratamiento de

la EA. Hay numerosos ensayos clínicos y se puede decir que, en general, los

resultados han sido modestos [24, 25].

Hay que destacar un ensayo terapéutico a doble ciego, controlado con placebo,

de dos años de duración, en pacientes con EA moderada o severa llevado a

cabo con l-deprenilo en dosis de 10 mg/día y vitamina E en dosis de

2000UI/día. Los resultados demostraron que la eficacia de cada fármaco por

separado o en combinación era superior a la del placebo y eran capaces de

mejorar la supervivencia global de los pacientes, de retrasar su

institucionalización y retrasar la pérdida de habilidades para actividades

básicas de la vida diaria, aunque en ausencia de claros beneficios sobre las

funciones cognitivas [26]. La publicación de este estudio ha modificado la

práctica clínica en los Estados Unidos de América y muchas personas con EA

son tratadas con vitamina E. Actualmente hay estudios en marcha para evaluar

la eficacia de la vitamina E en el retraso de la conversión del trastorno cognitivo

leve en demencia.

Lazabemida

La lazabemida es otro IMAO-B que ejerce acción antioxidante y que se estudió

en un ensayo clínico, sin que se pudiera demostrar su eficacia para alterar el

curso de la EA, por lo que al parecer los resultados no han llegado a publicarse

[27].

Rifampicina

La rifampicina es otro fármaco que tal vez resulte eficaz porque posee

propiedades antioxidantes al ser un eliminador de radicales libres in vitro [28].

Idebenone y coenzima Q

Se ha podido comprobar en algunos estudios que estos fármacos son capaces

de estimular in vitro la acción del factor neurotrófico neural o "Nerve Grow

Factor" (NGF), por lo que han sido objeto de algún ensayo terapéutico sin que

los resultados hayan demostrado beneficios de un modo concluyente [29].

Idebenone es una benzoquina relacionada estructuralmente con la coenzima

Q, cuyo mecanismo de acción se desconoce, aunque se especula que puede

ser un antioxidante al eliminar los radicales libres y al inhibir la peroxidación

lipídica. En un estudio con este fármaco, los enfermos con EA que recibieron

entre 90 y 360 mg parecían mejorar en ciertas escalas clínicas. Los efectos

secundarios consistieron en trastornos gastrointestinales, cefalea e irritabilidad

[30]. Actualmente se están llevando a cabo estudios en fase III en los Estados

Unidos.

Más recientemente se ha propuesto otro compuesto similar, el AIT-082 [31], sin

que hasta ahora se conozcan sus resultados.

Acetil-L-carnitina (ALCAR)

ALCAR es un agonista colinérgico parcial, supuestamente capaz de estabilizar

la membrana neuronal modificando la función mitocondrial mediante la

eliminación de la acumulación tóxica de ácidos grasos de cadena larga. Posee

también acción antioxidante al mitigar el daño producido por la acción de los

radicales libres.

Su acción terapéutica también ha sido estudiada y, los resultados no sólo no

fueron concluyentes, sino que, incluso, en los pacientes de más de 65 años, se

apreció un mayor empeoramiento entre los tratados que entre el grupo control y

sólo en un subgrupo de pacientes en los que la EA se inició a edad más joven y

que presentaban una progresión clínica más rápida el tratamiento resultó eficaz

[32].

Gingko biloba

El gingko biloba es un extracto derivado del árbol subtropical que lleva este

nombre y se cree que posee acción antioxidante. Hay unos pocos estudios que

sugieren que podría ser beneficioso en el tratamiento de la EA, pero la mayoría

están realizados en muestras con escaso número de pacientes. El estudio más

amplio [33] presentó un excesivo número de abandonos, por lo que se

cuestionan sus resultados.

Factores neurotróficos y fármacos neuroprotectores

Los factores neurotróficos son esenciales para el desarrollo y el mantenimiento

de las neuronas. Pueden rescatar neuronas tras axonotomía y atenúan los

efectos de ciertos tóxicos in vitro. Por ello se han propuesto como potenciales

agentes terapéuticos contra una gran variedad de enfermedades del SNC,

incluída la EA.

Factor de crecimiento neural (NGF)

El factor de crecimiento neural o "Nerve Grow Factor (NGF)" ha acaparado la

atención en los últimos años como posible tratamiento de la EA porque, según

parece, mejora la supervivencia de las neuronas colinérgicas [34]. No obstante,

es bastante difícil de administrar por el momento, ya que requiere la vía

intraventricular o en forma de "spray" nasal y se han producido algunas

complicaciones muy serias con su uso, como engrosamiento leptomeníngeo y

dolores en extremidades inferiores.

Propentofilina

También podemos mencionar dentro del apartado de las terapias

neuroprotectoras a la propentofilina (derivado de xantina), que ejerce una

posible acción beneficiosa en demencia vascular y en EA al inhibir la formación

de radicales libres y reducir las concentraciones de otro agente neurotóxico, el

glutamato [35]. Este fármaco parece que también mejora la liberación de ACh y

estimula la acción del NGF in vitro. Finalmente se ha descartado como fármaco

activo.

Estrógenos

La terapia estrogénica es otra vía de investigación actual que, en base a las

observaciones epidemiológicas de mujeres postmenopaúsicas, ha hecho

suponer que los estrógenos pueden tener efecto neurotrófico e incrementar la

transmisión de ACh en las células piramidales de la región CA1 del hipocampo

[36]. Cada vez parecen existir más evidencias que ponen de manifiesto que los

estrógenos juegan un papel importante en el funcionamiento cognitivo. En

localizaciones específicas de los cerebros tanto de hombres como de mujeres

hay neuronas sensibles a estrógenos. En núcleos del cerebro basal anterior,

cuyas neuronas degeneran en el curso de la EA, se han hallado receptores

para estradiol circulante. También se ha visto que receptores estrogénicos co-

localizan con receptores de baja afinidad para el NGF en neuronas colinérgicas

del cerebro basal anterior [37]. También se ha comunicado que los estrógenos

regulan los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) en el hipocampo [38].

En algunas mujeres postmenopáusicas se producen síntomas psicológicos que

incluyen trastornos de atención, concentración, memoria, alteraciones

emocionales como irritabilidad y depresión. Varios estudios han demostrado el

efecto beneficioso del tratamiento con estrógenos, revirtiendo la depresión en

dichas pacientes postmenopáusicas. Por otra parte, mujeres con EA que

recibían tratamiento hormonal sustitutivo (THS) puntuaron mejor en pruebas

cognitivas que otras mujeres de su misma edad también con EA, pero sin THS

[39]. Así, se piensa que el descenso de estrógenos relacionado con la edad

podría empeorar el proceso de pérdida neuronal y reducir el umbral para la

expresión clínica de los síntomas.

Los estudios que se han llevado a cabo en mujeres han sido heterogéneos en

lo que se refiere tanto a dosis, como combinaciones con progesterona,

duración, etc. Asimismo, los resultados son muy variables, ya que unos

estudios señalan claros beneficios mientras que otros no. Además, el tamaño

de la muestra ha sido, en general, escaso.

Existen varios ensayos clínicos con tratamiento estrogénico en EA en los que

los resultados señalan mejoría en aspectos cognitivos y emocionales,

concretamente, en atención, orientación, memoria, cálculo, ánimo e interacción

social [40]. No obstante, es obvio que sólamente son aplicables a mujeres

postmenopáusicas y, además, todavía no está determinado con exactitud el

riesgo de neoplasias a largo plazo derivado de su uso prolongado. Hay

actualmente dos estudios en marcha que prometen resultados más fiables que

los que hasta ahora ha habido. Uno de ellos está subvencionado por el Instituto

Nacional de Salud estadounidense y consiste en la administración de premarin

en dosis de 0,625 mg o 1,25 mg a mujeres postmenopáusicas

histerectomizadas. Se va a determinar tras un seguimiento de 1 año si la THS

mejora la cognición y si puede reducir la proporción de pacientes que tras ese

tiempo sufre deterioro cognitivo. El segundo estudio es muy interesante y tiene

por objetivo evaluar la eficacia de la THS en la prevención primaria de la EA.

Incluye más de 8.500 mujeres mayores de 64 años que no presentan ningún

indicio de trastorno cognitivo y se les va a realizar un seguimiento clínico de un

mínimo de 5 años [41].

En definitiva, todavía no se pueden establecer recomendaciones específicas

sobre la indicación de la terapia estrogénica para el tratamiento de la EA,

aunque los indicios que apuntan hacia un beneficio son cada vez más

consistentes.

Restauración de la hemostasis del calcio

Antagonistas del calcio

Se postula que uno de los posibles mecanismos de neurotoxicidad del depósito

del péptido ß-amiloide sería a través de la alteración de la homeostasis del

calcio neuronal. Con el fin de rescatar a estas neuronas de dicho efecto, surgió

la idea de utilizar antagonistas del calcio. Los resultados de estas terapias son

poco concluyentes y hay datos contradictorios. Unos estudios in vitro parecen

demostrar un efecto protector de la neurotoxicidad provocada por el depósito

de péptido ß-amiloide cuando a las neuronas en cultivo se las trata con

bloqueantes de los canales del calcio voltaje-dependientes [42]; sin embargo,

otros estudios no ofrecen resultados favorables [43].

Por su parte, los ensayos clínicos llevados a cabo con nimodipino en EA

tampoco han logrado demostrar ningún enlentecimiento de la progresión de la

enfermedad [44].

Modulación de la excitotoxicidad

Antagonistas de receptores de glutamato (NMDA)

Varios estudios han tratado de averiguar si se puede paliar la neurotoxicidad

del depósito de péptido ß-amiloide mediante la modulación de la excitotoxicidad

dependiente de los receptores de glutamato. Existe alguna evidencia favorable

basada en datos de estudios preclínicos, que apoyan un posible efecto con

Memantine en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas,

incluida la EA. Así, varias compañías farmacéuticas están actualmente

interesadas en proseguir estos estudios y en desarrollar fármacos que sean

bien tolerados [45].

Sin embargo, otros resultados son escasamente alentadores, ya que en células

de hipocampo en cultivo, expuestas a la acción neurotóxica de péptido b

amilode, no se logró reducir la tasa de muerte neuronal al suministrar

antagonistas de receptores NMDA, tales como APV y MK 801 [27]. Así pues,

aunque en la EA se postula un efecto excitotóxico todavía son escasos los

ensayos clínicos que utilizan antagonistas de receptores NMDA / AMPA, por lo

que los posibles beneficios de estas terapias están aún por demostrar.

Así pues, en síntesis, podemos considerar que la eficacia real de todas estas

medidas terapéuticas englobadas en este apartado bajo el nombre genérico de

terapias estabilizadoras, no está demostrada en la actualidad, por lo que su

utilización sólo es justificable dentro de protocolos terapéuticos controlados.

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

Fármacos destinados a mantener las funciones cognitivas

Los resultados de los estudios de neurotransmisores en los últimos años

demuestran la importancia crucial que el déficit de la transmisión colinérgica

ejerce sobre las alteraciones de la memoria en la EA, hasta el punto de

considerar a la "hipótesis colinérgica" como el eje central de la enfermedad

[46]. Esto explica que los fármacos que palían este defecto son los que han

generado, hasta la fecha, las mayores esperanzas. Existen varios grupos de

fármacos que intentan restaurar la neurotransmisión colinérgica (tabla IV).

El uso de fármacos que pretenden mejorar el rendimiento cognitivo plantea

múltiples cuestiones complejas. Por ejemplo, cuáles deben ser los síntomas

diana para poder considerar que un tratamiento es verdaderamente eficaz; cuál

debe ser el diseño del estudio, la dosis óptima de fármaco, etc. Hasta ahora los

ensayos clínicos, en general, se han centrado sobre todo en los síntomas

cognitivos y, de ahora en adelante, seguramente se tendrá que poner más

énfasis en evaluar si enlentecen realmente la evolución (analizando si existe

retraso significativo en la necesidad de institucionalizar a los pacientes

tratados) y también en la evaluación de prevenir o, al menos, retrasar el inicio

de la enfermedad. Los estudios que se diseñen con tales fines deberán analizar

los efectos de estos fármacos a largo plazo, durante largos períodos de tiempo,

con series muy amplias de pacientes. Esto hará que dichos estudios sean

costosos, complicados y largos. No obstante, serán imprescindibles para

continuar ganando nuevas batallas en esta guerra que enfrenta a la comunidad

científica internacional y a los pacientes y sus familias contra la enfermedad de

Alzheimer.

Inhibidores de acetilcolinesterasa (IAChE)

Los IAChE están siendo ampliamente utilizados para intentar preservar la

cognición en la EA desde que se comercializó el primero de ellos –tacrina–

hace ya más de cuatro años.

Hasta hace no mucho, afirmábamos que su utilidad quedaba restringida a las

etapas iniciales de la enfermedad una vez comenzados los síntomas, puesto

que en estadios más avanzados carecían de eficacia, al no haber suficientes

neuronas colinérgicas indemnes. Sin embargo, existen ciertos indicios que

abren la posibilidad de que también ejerzan acción en etapas más avanzadas

porque parece que también pueden tener otros mecanismos de acción.

Además, se ha podido constatar que estos fármacos no sólo ejercen acción

sobre la cognición, sino que también mejoran síntomas conductuales

reduciendo la agitación la ansiedad y la apatía [47].

Hoy disponemos ya de tres fármacos comercializados, tacrina, donepezilo y

rivastigmina, que contrarrestan, en parte, tales déficit colinérgicos y pueden

lograr un enlentecimiento en la progresión del deterioro, tal y como han

demostrado los diferentes estudios al comparar sus efectos con placebo [18,

49, 50].

Aparte de ellos, están en desarrollo muchos otros fármacos que también

mejoran la transmisión colinérgica, como otros anticolinesterásicos

(metrifonate, galantamina, fisostigmina, eptastigmina, huperizina) (tabla IV).

En la mayoría de ensayos con estos fármacos la variable primaria de eficacia

ha sido la demostración de mejoría en las funciones cognitivas y, en general,

los estudios se han basado en dos tipos de escalas: la "Alzheimer´s Disease

Assessment Scale-Cognitive portion" (ADAS-Cog) y otra escala de Impresión

Clínica Global de cambio. La diferencia promediada entre los grupos de

pacientes que recibieron fármaco activo con respecto a los que recibieron

placebo al cabo de 6 meses resultó de 3-5 puntos más favorable al fármaco

activo en la ADAS-Cog. Estas diferencias indican que los IAChE proporcionan

aproximadamente un retraso de la curva evolutiva de la EA en torno a unos

seis meses, lo que implica una modesta estabilización de la enfermedad.

En una revisión sobre la eficacia con donepezilo se objetivó una mejoría

significativa con la dosis de 5 mg durante 24 semanas de 2,6 [1, 8, 3, 5] puntos

en la escala ADAS-Cog y una odds ratio de 2,4 [1, 6, 3, 4] en la Impresión

Clínica Global [51]. En otro estudio llevado a cabo con rivastigmina se indica

que, con las dosis máximas (entre 6 y 12 mg/día), la mejoría al cabo de 26

semanas fue de 2,4 [1, 6, 3, 8] puntos en ADAS-Cog y la odds ratio resultó de

2,4(1,6-3,8) en la impresión clínica global de cambio. En este grupo de

pacientes hubo bastantes abandonos a causa de los efectos secundarios [52].

En la tabla V se recogen algunas de las características farmacológicas de los

IAChE. Cabe destacar, además, que tanto tacrina como donepezilo y

rivastigmina precisan un período de ajuste de dosis al inicio del tratamiento

para evitar, en lo posible, la aparición de efectos secundarios, en su mayoría de

tipo muscarínico, tales como náuseas y vómitos, episodios diarreicos,

calambres musculares, etc. Si se utiliza tacrina se debe vigilar exhaustivamente

la función hepática mediante la realización seriada de análisis de

transaminasas. Estadísticamente es a la sexta semana del inicio, cuando se

debe esperar la máxima elevación plasmática de estas enzimas. En el caso de

tacrina, existe una contraindicación absoluta de uso en pacientes con

insuficiencia hepática, y en todos los IAChE, en general, su uso está

contraindicado en casos de ulcus gastroduodenal activo, asma, enfermedad

pulmonar obstructiva reagudizada y arritmias y otros trastornos de la

conducción cardíaca, como la enfermedad del seno.

Aunque no pueden ni deben establecerse normas rígidas para el uso de estos

fármacos, ya que su manejo debe hacerse de forma individualizada, podemos

destacar algunos aspectos comunes a todos ellos y en la tabla VI se recogen

algunas recomendaciones que pueden ser de utilidad práctica.

La evidencia presente demuestra que los tratamientos basados en esta

hipótesis colinérgica son esencialmente tratamientos sintomáticos [53] y se

pueden plantear las siguientes reflexiones:

• Los efectos son modestos, aunque en algunos pacientes son más notorios.

• Hasta ahora no se han hecho estudios en estadios muy precoces o en los

más tardíos de la enfermedad.

• ¿Qué traducción real tienen los resultados favorables en las escalas

cognitivas o en la impresión clínica del investigador, sobre la situación real,

cotidiana del enfermo?

• Deberán establecerse grupos de trabajo de ámbito internacional para unificar

criterios y proponer guías terapéuticas, estudios de farmacoeconomía, y, tal

vez, seleccionar variables primarias de eficacia más "robustas", como es el

tiempo que transcurre hasta la institucionalización o hasta la dependencia

extrema.

Agonistas de receptores muscarínicos postsinápticos

Lógicamente, los agonistas de receptores muscarínicos postsinápticos

deberían considerarse como los sucesores naturales de los IAChE, puesto que

estos últimos actúan estimulando no sólo a los receptores muscarínicos

postsinápticos, sino también a los presinápticos. El estímulo de tales receptores

presinápticos provoca una inhibición de la liberación de la acetilcolina. Así

pues, los agonistas de receptores postsinápticos M1 poseen, en teoría, un perfil

mejor desde el punto de vista farmacológico, que los IAChE [54]. Además,

existen ciertas evidencias de que la estimulación selectiva de receptores M1

interfiere con el procesamiento de APP y reduce la secreción de péptido ß-

amiloide [55].

Sin embargo, aparte de estos planteamientos teóricos favorables, la realidad es

que su utilización en ensayos clínicos no ha demostrado la eficacia esperada.

Dos ensayos clínicos, uno con xanomelina [56] y otro con SB202026 [57], no

han resultado favorables, debido al elevado número de efectos adversos, sobre

todo cuadros sincopales en el primero (hasta en un 12,6% de las personas que

recibieron dosis altas de este fármaco) y, a la ausencia de un claro beneficio

por parte del segundo, que no mostró diferencias estadísticamente

significativas con respecto al placebo.

Es posible que en el futuro se desarrollen agonistas muscarínicos desprovistos

de efectos secundarios periféricos, aunque de forma especulativa se podría

vaticinar una escasa eficacia debido a la naturaleza fásica y no tónica del

funcionamiento de los sistemas de proyección colinérgica [54]. De todos

modos, si realmente interfieren con el procesamiento de APP, todavía no se

debe desestimar su posible eficacia en EA. De hecho, hay varios ensayos

clínicos en curso, cuyos resultados proporcionarán mayor información.

Agonistas de receptores nicotínicos

El papel de la transmisión colinérgica nicotínica en la EA no es tan bien

conocido como la muscarínica. Debido a que la activación de receptores

nicotínicos parece que aumenta la supervivencia de las neuronas colinérgicas,

se puede especular que podrían resultar útiles en el tratamiento de la EA [58].

Además, estudios experimentales indican que el IAChE Galantamina también

posee estas propiedades de agonista nicotínico. Hasta el momento todavía no

se disponen de resultados de ensayos clínicos.

Fármacos para el control de síntomas neuropsiquiátricos, afectivos y

conductuales

Entre los síntomas neuropsiquiátricos, afectivos y de conducta podemos

mencionar depresión, agitación, agresividad, insomnio, alucinaciones,

vagabundeo, ideas paranoides, entre otros, y éstos suelen ser mucho peor

tolerados por los familiares que los trastornos puramente cognitivos. Por lo

tanto, es imprescindible adquirir un adecuado manejo en el uso de todos estos

fármacos sintomáticos, cuya administración debe individualizarse en cada caso

y ser rigurosamente supervisada (tabla VII) [59, 60].

Para el manejo de la depresión, que frecuentemente ocurre en etapas iniciales

de la EA, los nuevos antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de

serotonina (sertralina, paroxetina, etc.) parecen ofrecer una alternativa

interesante frente a los tricíclicos en pacientes con EA, al carecer de efectos

anticolinérgicos.

Los neurolépticos son requeridos, en ocasiones, para el control de la agitación

y cuadros de confusión mental, de reacciones catastróficas, de ideas

paranoides y crisis psicóticas, y de las conductas agresivas e, incluso, violentas

que pueden presentar estos pacientes durante el curso evolutivo de su

enfermedad.

Pueden resultar útiles tanto el haloperidol y la clorpromazina, como la

tioridazina o la risperidona, aunque los nuevos, como estos últimos, ofrecen la

ventaja de interferir en menor grado con los receptores D2, por lo que sus

efectos extrapiramidales son significativamente menores. En cualquier caso,

siempre deberán usarse en las dosis mínimas eficaces y de forma puntual, no

más de dos semanas seguidas, dado que pueden provocar serios efectos

secundarios y desencadenar un incremento del deterioro cognitivo.

Por su parte, los ansiolíticos e hipnóticos, que en ocasiones serán necesarios,

también deben utilizarse siempre con precaución en pacientes con demencia,

puesto que pueden ocasionar efectos paradójicos e inducir mayor agitación

como resultado de una excesiva sedación y confusión.

Por este motivo, las benzodiacepinas suelen ser mal toleradas, y resulta

preferible la buspirona. En caso de usar benzodiacepinas, para los trastornos

del sueño, deben elegirse las de vida media corta, como por ejemplo triazolam

o loracepan y, en su defecto, otros fármacos útiles pueden ser el clometiazol o

pequeñas dosis de neurolépticos sedantes [61]. No es recomendable utilizar

contra el insomnio antihistamínicos por sus efectos anticolinérgicos. El hidrato

de cloral, que es una alternativa con escasos efectos adversos y que podría ser

de utilidad, no se encuentra disponible en nuestro país. De todos modos, el

primer paso para corregir los trastornos del ritmo vigilia-sueño, antes de

instaurar ningún tratamiento farmacológico, consiste en evitar los períodos

diurnos de siestas.

CONCLUSIONES

En un futuro, esperemos que no muy lejano, cuando todos los tipos de medidas

terapéuticas que hemos comentado estén disponibles, el tratamiento se

realizará, lógicamente, combinando varias de ellas según las características de

cada paciente. Seguramente, el uso conjunto de varios fármacos consiga tener

un efecto sinérgico en el tratamiento, por lo que no será extraño suministrar

simultáneamente antioxidantes, como la vitamina E con AINES, como los

inhibidores de COX 2, y un fármaco anticolinesterásico.

En cualquier caso, es preciso señalar la importancia de llevar a cabo un

cuidadoso seguimiento clínico, vigilando cualquier posible proceso intercurrente

–y tratable– que pudiera presentarse en el curso de la enfermedad y determinar

una peor evolución [62, 63]. De hecho, la llamada "regla de las mitades" ha

sido ampliamente reconocida al demostrar que el adecuado diagnóstico y

tratamiento de enfermedades concomitantes, como son la diabetes, las

cardiopatías o las broncopatías crónicas –que ocurren en más de la mitad de

los casos de pacientes con demencia–, hace que el déficit cognitivo mejore en

la mitad de los pacientes adecuadamente tratados y que dicha mejoría persista

al menos un año en la mitad de ellos [64].

También hay que recordar la importancia de revisar cuidadosa y

pormenorizadamente todos los fármacos que el paciente esté tomando para

otros procesos (no hay que olvidar que la mayoría de enfermos de EA superan

los 65 años de edad y es muy frecuente que padezcan enfermedades

concomitantes que requieran medicaciones múltiples). Es preciso evitar, en la

medida de lo posible, fármacos que produzcan efectos deletéreos sobre la

cognición, especialmente los que posean efectos anticolinérgicos y, siempre

que se pueda, se deberán suprimir todos aquéllos que no estén

verdaderamente indicados [65]. Es de extraordinaria importancia poder ofrecer

a los médicos de atención primaria y a otros profesionales implicados en el

tratamiento de la EA un programa educacional polifacético que incluya

seminarios con neurólogos y con líderes de opinión en demencia, para mejorar

la adhesión de las guías terapéuticas que se establezcan en reuniones de

consenso [66].

Para concluir, deseamos insistir en la importancia de proporcionar a los

familiares, sobre todo al cuidador principal, una clara información sobre la EA y

las limitaciones actuales de su tratamiento, evitando la confusión y la creación

de falsas expectativas basadas exclusivamente en el deseo de contentar a los

afectados. Además, es preciso proporcionar un correcto asesoramiento acerca

de los cuidados generales y del manejo domiciliario que estos pacientes

requieren.

Todos los que estamos involucrados en el tratamiento de las demencias

debemos ofrecer el máximo apoyo posible a los pacientes y a sus familiares, ya

que no se debe olvidar la gran carga social, económica y emocional que están

obligados a soportar.

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FÁRMACOS IMPLICADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

1 Fármacos Comercializados

MECANISMO DE ACCIÓN Eficacia para síntomas cognitivos, demostrada en ensayos clínicos - Tacrina - Donepezilo - Rivastigmina

Inhibición reversible de AChE Inhibición reversible de AChE Inhibición seudoirreversible de AChE

Eficacia no concluyente, pendiente de confirmación con más ensayos clínicos

- Metrifonate - Vitamina E (α-tocoferol) - l-deprenilo (selegilina) - Rifampicina - Indometazina - Inhibidores selectivos de la Ciclooxigenasa-2 - Prednisona - Gingko Biloba - Estrógenos - Nimodipino - Pentoxifilina - Piracetam cdp Colina - Inhibidores selectivos recaptación serotonina - Risperidona, Olanzapina - Haloperidol, clorpromazina, tioridazina - Benzodiacepinas

Inhibidor irreversible de AchE Antioxidante Inhibidor de Monoaminooxidasa B Antioxidante Antiinflamatorio clásico Antiinflamatorio de nueva generación Antiinflamatorio esteroideo Antioxidante Neuroprotección, neurotrófico Bloqueante de canales Ca++ voltaje-dependientes Neuroprotector Neuroprotector Antidepresivos Neurolépticos atípicos Neurolépticos convencionales Ansiolíticos, hipnóticos

2

Fármacos no comercializados, en estudio en distintas fases de investigación

MECANISMO DE ACCIÓN - Propentofilina (Fase III) - Melatonina - Acetil-l-carnitina (ALCAR) (Fase III) - Eptastigmina (Fase III) - Galantamina (Fase II) - Fisostigmina (Parches dérmicos) (Fase III) - Memantina (Fase II) - Huperizina A (En China) - Xanomelina (parches dérmicos) (Fase II) - AF102B (Fase III) - Neotrofina (AIT082) (Fase II - Cerebrolysin (Fase II/III)

Neuroprotector Hormona reguladora ciclo circadiano Antioxidante, función mitocondrial Inhibidor de AchE (efecto prolongado) Inhibidor reversible AChE Inhibidor AChE Antagonista receptores NMDA Inhibidor de AChE Agonista muscarínico selectivo M1 Agonista muscarínico selectivo M1 Neurotrófico Neurotrófico

- Linipiridina (Fase III) Aumenta liberación ACh, DA, 5HT,Glu

3

Fármacos cuya investigación en Enfermedad de Alzheimer está interrumpida

- ABT-418 - Besipirdina - Idebenone - LU 25-109 - Melamelina - Oxiracetam - Fisostigmina (vía oral) - Sabeluzole - Suritozole - SB202026 - Velnacrina - Xanomelina (vía oral)

Ach: acetilcolina; IAChE: inhibidor de acetil colinesterasa; DA: dopamina; 5HT: serotonina; Glu: glutamato (Fuente: Alzheimer Research Forum, 1999: http://www.alzforum.org)

ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS FARMACOLÓGICAS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

Tratamiento Preventivo Tratamiento Estabilizador Tratamiento Sintomático Sólo experimentación de laboratorio (In vitro y con animales)

Experimentación de laboratorio (In vitro y con animales)

Humanos: NO existe Humanos: sólo en protocolos terapéuticos Humanos: fármacos comercializados en usfármacos sin comercializar que están en fade ensayo clínico

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Terapias génicas Otros

- Proteasas de APP - Bloqueo fosforilación proteína Tau - Bloqueo de procesos de activación microglial (fármacos antiinflamatorios) - Control del "estrés oxidativo" (fármacos antioxidantes) - Rescate de neuronas (terapias neuroprotectoras) - Control de mecanismos de excitotoxicidad - Regulación de homeostasis mitocondrial - Otros

- Síntomas cognitivos (IAChE) - Síntomas neuro-psiquiátricos, (Neurolépticos, ansiolíticos) - Síntomas afectivos (Antidepresivos) - Otros

APP: proteína precursora de amiloIAChE: inhibidores de acetil colinester

TRATAMIENTO ESTABILIZADOR

DIANA TERAPÉUTICA MECANISMO DE ACCIÓN Y FÁRMACOS 1 Contra la formación de placas seniles Impedir el depósito de péptido ß-amiloide

- Inhibición selectiva de ß- y α-secretasas - Favorecer la acción α-secretasa - Agonistas colinérgicos? - Contrarrestar sobreexpresión APOE

2 Contra formación ovillos neurofibrilares Bloquear fosforilación proteína Tau

Inhibidores de fosforilación Tau - Sabeluzole

3 Contra activación microglial 2º a ß-amiloide Fármacos antiinflamatorios

- No esteroideos - Esteroideos - Indometacina, Inhibidores COX-2 - Prednisona

4 Contra el "stress oxidativo" Impedir acúmulo radicales libres y peroxidación lipídica

Fármacos antioxidantes - Deprenilo (Selegilina) - Vitamina E (α-tocoferol) - Coenzima Q - Idebenone - Propentofilina - Ginkgo Biloba Estabilizadores de membrana neuronal - L-acetil carnitina (ALCAR) - Otros Regular homeostasis mitocondrial

- Antagonistas de Ca++ Impedir excitotoxicidad - Bloqueantes NMDA

5 Contra la destrucción y la muerte neuronal Aumentar supervivencia neuronal

Neuroprotectores - IMAO-B- Selegilina - Lazabemida, Idebenone - Otros Factores neurotróficos - Factor de crecimiento neural (NGF) - Idebenone - Propentofilina - AIT-082 - Estrógenos - Otros

FÁRMACOS QUE PUEDEN POTENCIAR TRANSMISIÓN COLINÉRGICA, CON POSIBLE ACCIÓN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIM

• Precursores de Acetilcolina - Colina - Lecitina-

• Agonistas muscarínicos - Xanomelina - Melamelina - SB 202026 - Acetil-L-carnitina (ALCAR) - Otros

• Agonistas nicotínicos?

• Anticolinesterásicos - Tacrina - Donepezilo - Rivastigmina - Metrifonate - Fisostigmina - Eptastigmina - Galantamina - Huperizina A - Otros

• Rescate de neuronas colinérgicas - Factor de crecimiento neural (NGF) - Estrógenos? - Otros

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DE LOS INHIBIDORES DE ACETIL-COLINESTERASA (AChE)

TACRINA DONEPEZILO RIVASTIGMINA METRIFONATE Nombre comercial Cognex Aricept Exelon Prometax Familias Acridinao Piperidina Carbamato Organofosforad Rango dosis /día 80-160 mg 5-10 mg 6-12 mg 60-80 mg Nº Tomas /día 4 1 2 1 Selectividad sobre esterasas AChE=BchE AChE>BChE AChE>BChE AChE=BChE Tipo de inhibición Reversible Reversible Pseudoirreversible Irreversible Inhibición competitiva No Mixta Desconocida Sí, después NO Biodisponibilidad 17-33% 100% 140% Desconocida Interferencia absorción con comidas SÍ NO SÍ NO

T 1/2 plasma 1,3-2 horas 70-80 horas 2 horas Metrifonate: 2 h DDVP: 4 h

Unión a proteínas 75% 96% 40% 0 Metabolismo Hepático Hepático Extrahepático Extrahepático Hepatotoxicidad SÍ NO NO NO

AChE: acetilcolinesterasa; BChE: butirilcolinesterasa; DDVP: metabolito de metrifon

RECOMENDACIONES GENERALES PARA LA UTILIZACIÓN DE ANTICOLINESTERÁSICOS

• Establecer el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer probable, en estadio leve a moderado.

• Hacer una historia clínica pormenorizada para descartar enfermedades que contraindiquen su uso.

• Revisar todos los fármacos que tome el paciente y suprimir los que ejerzan acción

anticolinérgica (si es posible).

• Iniciar el tratamiento con las dosis más bajas e ir incrementándolas lentamente, a intervalos regulares hasta alcanzar dosis óptimas.

• Monitorizar la tolerancia del fármaco: reducir la dosis en caso de efectos secundarios y volver a reanudar los incrementos de dosis más lentamente, hasta llegar a la dosis máxima tolerada en cada caso.

• Suspender el fármaco en caso de intolerancia, efectos secundarios no controlables, cuando el paciente vaya a recibir anestesia general y, en el caso particular de tacrina, si hay hepatotoxicidad o aumento de transaminasas.

• Establecer intervalos regulares (p.ej., semestrales) de seguimiento clínico para evaluar eficacia sobre las funciones cognitivas.

• Si no se aprecia eficacia clínica y la enfermedad progresa a estadio severo, plantear supresión provisional del fármaco durante 1-2 meses y al cabo de ese tiempo reevaluar al paciente para comprobar si el deterioro se acentúa más o permanece estable.

• Si en la reevaluación se constata que el deterioro no ha aumentado tras la supresión provisional, plantear la supresión definitiva.

• Si en la reevaluación se constata que el deterioro se ha acrecentado notablemente tras la supresión provisional, plantear la reintroducción del fármaco, empezando nuevamente con las dosis más bajas e incrementándolo progresivamente.

POSIBLES TRATAMIENTOS CONTRA LOS SÍNTOMAS NEUROPSIQUIÁTRICOS Y DE LA CONDUCTA

Dosis óptima diaria Nº tomas Efectos 2º e Intensidad* Síntomas conlos que se us

ANTIDEPRESIVOS Fluoxetina Sertralina Paroxetina Otros

10-20 mg

50 mg 10-30 mg

1 matutina

" "

Ansiedad, náuseas, cefaleas

Similares

Depresión

NEUROLÉPTICOS Haloperidol Tioridazina Risperidona Clozapina Olanzapina

0,5-5 mg

10-150 mg 0,5-3 mg

6,25-150 mg 5-20 mg

1-3 1-3 1-3 1-3 1-3

Park. Sedac. Hipotens. Anticol. Agranulo. +++ + + + NO +/++ +++ +++ ++ NO

+ ++ ++ NO NO + +++ +++ +++ +++ + + + + NO

Agresividad AlucinacionesTrastornos deconducta Ideación paranoide

ANSIOLÍTICOS Atax. Sedac. Hipoten. Caída Mareo Cefa. Agit. BENZODIACEPINAS Loracepam Oxacepam

0,5-4 mg 10-60 mg

1-2 1-2

En menor grado que otras benzodiacepinas Ansiedad

OTROS HIPNÓTICOS Clometiazol Zolpidem

190-570 mg

5-10 mg

1-3

1 nocturna

Dependientes de las dosis

Insomnio

ANTIDEPRESIVOS SEDANTES Buspirona Trazodona Venlafaxina

10-50 mg 50-300 mg 37,5-75 mg

1-3 1-3 2

OTROS FÁRMACOS Carbamacepina Valproato Clonacepam

300 mg

1.000-2.000 mg 0,5-2 mg

1-3 1-2 1-3

Trastornos deconducta

*Intensidad: + = leve; ++ = moderada; +++ = grPark. = Parkinsonismo; Sedac. = Sedación; Hipotens. = Hipotensión ortostática; Anticol. = Efectos anticolinérgic

Agranulo. = Agranulocitosis; Atax. = Ataxia; Cefa. = Cefalea; Agit. = Agitación paradó