CAPITULO 21. Farmacoterapia de las epilepsias

Las epilepsias son trastornos frecuentes, y a menudo devastadores. Se han identificado mas de 40 formas diferentes de epilepsia. Las convulsiones epilépticas suelen producir alteraciones transitoria del conocimiento, dejan al individuo en riesgo de lesión corporal. El tratamiento es asintomático, los fármacos disponibles inhiben las convulsiones, no se cuenta con profilaxia eficaz ni con métodos de curación. Para el paciente, cumplir con el régimen prescrito es un problema de primer orden, dada la necesidad de tratamiento a largo plazo, los agentes terapéuticos conllevan efectos adversos.Los mecanismos de acción de los fármacos anticonvulsivos encajan en tres categorías principales. Los medicamentos eficaces contra las formas más frecuentes de crisis epilépticas, que son las convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera secundaria, parecen actuar por dos mecanismos. Uno limita la activación repetitiva y sostenida de una neurona, por estado inactivado de los canales de Na+ activados por voltaje. El otro en un incremento de la inhibición sináptica mediada por ácido gamma-aminobutírico (GABA). Los fármacos eficaces contra crisis de ausencia, limitan la activación de un canal del Ca2+.

TERMINOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN DE LAS CONVULSIONES EPILÉPTICAS

Él termino convulsión es un trastornotransitorio de la conducta, causado por la activación desordenada, sincrónica y rítmica de neuronas cerebrales. Epilepsia trastorno de la función cerebral que se caracteriza por el surgimiento periódico e impredecible de convulsiones. Estas pueden ser “no epilépticas” cuando se evocan en un cerebro normal mediante electrochoque o agentes convulsivos químicos, o “epilépticas”. Los fármacos de uso actual inhiben las convulsiones, denominándolos anticonvulsivos.Se considera que las convulsiones se originan en la corteza cerebral. Las crisis epilépticas se han clasificado en convulsiones parciales, que se inician de manera focal en un sitio cortical, y generalizadas, que abarcan con amplitud ambos hemisferios desde el principio. Las manifestaciones conductuales en las crisis convulsivas dependen de las funciones que ejerza normalmente el sitio de la corteza donde se originan las convulsiones. Ejemplo. La crisis convulsiva que afecta a la corteza motora se relaciona con sacudidas clónicas de la parte del cuerpo controlada por esa región de la corteza. Una convulsión parcial simple se vincula con preservación del conocimiento o estado de conciencia. Una convulsión parcial compleja conlleva un trastorno del conocimiento. La mayor parte de las convulsiones parciales complejas se originan en el lóbulo temporal. Ejemplo de convulsiones generalizadas las de ausencia, las mioclónicas y las tonicoclónicas.

CLASIFICACIÓN DE CONVULSIONES EPILÉPTICAS

CONVULSIONES PARCIALES:Parciales simplesCaracterísticas – Diversas manifestaciones que dependen de las regiones de la corteza activada por la crisis convulsiva (ej., Si la corteza motora representa al pulgar izquierdo, se producensacudidas de dicho dedo; si la corteza somatosensorial representa al pulgar izquierdo, se producirán parestesias del pulgar izquierdo) que duran aproximadamente 20 a 60 s. El aspecto clave es la conservación del conocimiento.Anticonvulsivos clásicos – carbamazepina, fenilhidantoina, fenobarbital, primidona y valproatoFármacos anticonvulsivos de creación reciente – Gabapentina y lamotriginaParciales complejasCaracterísticas – Perdida del conocimiento que dura 30 s a 2 min., en muchos casos aunada a movimientos propositivos, como chasquear los labios o agitar la mano.Anticonvulsivos clásicos – Carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoina, primidona y valproatoFármacos anticonvulsivos de creación reciente – Gabapentina y lamotriginaParciales con convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera secundaria.Características – la convulsión simple o parcial compleja evoluciona hasta convulsiones tónico clónica, con perdida del conocimiento y contracciones sostenida (tónicas) de los músculos de todo el cuerpo, a lo que siguen periodos de contracción (convulsiones clónicas), que en su forma característica duran uno a dos minutos.Anticonvulsivos clásicos – Carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoina, primidona y valproatoFármacos anticonvulsivos de creación reciente – Gabapentina y lamotrigina

CONVULSIONES GENERALIZADAS:Crisis de ausenciaCaracterísticas – Inicio repentino de perdida del conocimiento, aunado a mirada fija e interrupción de las actividades que se estaban efectuando, y que dura de manera característica menos de 30 segundos.Anticonvulsivos clásicos – Clonazepam, etosuximida y valproatoFármacosanticonvulsivos de creación reciente – Lamotriginaconvulsión mioclónicaCaracterísticas – Contracción muscular breve (quizá de un segundo de duración) de tipo choque eléctrico ya sea circunscrita a parte de una extremidad, o generalizada.

Anticonvulsivos clásicos – Valproatoconvulsión tónico clónicaCaracterísticas – Lo mismo que en el caso de las convulsiones parciales con convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera secundaria, salvo que no van precedidas por una convulsión parcial.Anticonvulsivos clásicos – Carbamazepina, fenobarbital, fenilhidantoina, primidona y valproato

Aparte de las clasificaciones de las convulsiones epilépticas, existe otro que especifica los síndromes epilépticos, es decir, grupos de síntomas que suelen concurrir y que incluyen tipo de convulsión, causa, edad de inicio y otros factores. Se ha identificado mas de 40 tipos distintos de síndromes epilépticos, clasificados en epilepsias parciales y epilepsias generalizadas. Las parciales constituyen cerca de 60 % de todas las formas de epilepsia. La causa consiste, con mayor frecuencia, en lesión de alguna parte de la corteza, como tumor, malformación del desarrollo, lesión por traumatismo o choque. Con menor frecuencia hay un origen genético. Las epilepsias generalizadas suelen caracterizarse por uno o más de los tipos de convulsiones y constituyen casi 40 % de todas las formas epilépticas. La causa suele ser genética. La epilepsia generalizada más común se denomina epilepsia mioclónica juvenil, y representa cerca del 10 % de todos los síndromes. La edad de inicio suele ser el principio de la adolescencia, y el trastorno se expresa por convulsiones mioclónicas y tonicoclónicas y porcrisis de ausencia.

NATURALEZA Y MECANISMO DE LAS CONVULSIONES Y FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS

Epilepsias parciales. Hace mas de un siglo, John Hughlings Jackson, postulo que las convulsiones eran causadas por “descargas ocasionales, repentinas, excesivas, rápidas y locales de la sustancia gris” , y que sobrevenía una crisis convulsiva generalizada cuando el tejido cerebral normal se veía invadido por actividad convulsiva iniciada en un foco anormal. En el decenio de 1930, por actividad eléctrica a partir de piel cabelluda del ser humano, demostró que las diversas formas de esta enfermedad eran anormalidades de la excitabilidad neuronal.

Epilepsias de inicio generalizado: crisis de ausencia. A diferencia de las convulsiones parciales originadas en regiones de la corteza cerebral, las convulsiones de inicio generalizado se originan en la activación reciproca del tálamo y de dicha corteza. Entre las diversas formas están las crisis de ausencia dio origen a la idea de que sincronizaba descargas convulsivas una estructura situada en el tálamo el tallo encefálico

Criterios genéticos en las epilepsias. Epilepsias parciales. Casi todos los casos de epilepsia parcial en seres humanos parecen ser adquiridos a través de una lesión focal de la corteza. La epilepsia parcial se hereda conforme a un patrón mendeliano.

FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS: CONSIDERACIONES GENERALES

Historia. El fenobarbital fue el primer compuesto orgánico sintético en el que se reconoció actividad anticonvulsiva (Hauptmann, 1912); sus propiedades sedantes para suprimir las convulsiones. Merritt y Putnam (1938) describieron que la fenilhidantoina suprimía las convulsiones sin generar efectos sedantes.Los medicamentos que aparecieron antes de 1965 fenobarbital; fenilhidantoina, oxazolidindionas y succinimidas. Sustancias después de 1965 son benzodiazepinas (Clonazepam y clorazepato), un iminoestilbeno (carbamazepina), ácido carboxílico (ácido valproico), feniltriazina (lamotrigina)

Aspectos terapéuticos. El fármaco anticonvulsivo ideal suprimirá todas las convulsiones, sin generar efectos adversos de ninguna clase. Desafortunadamente, los medicamentos de uso actual logran el control de la actividad convulsiva, no sin causar, en muchos casos, efectos adversos que varían en gravedad desde trastorno mínimo del SNC hasta muerte por anemia aplástica o insuficiencia hepática. Él médico afronta, el riesgo de seleccionar el fármaco apropiado o la combinación que logre el mejor control de las convulsiones, a nivel aceptable de efectos indeseables. Por lo general se pueden suprimir las convulsiones hasta en 50 % de los pacientes, y esta supresión mejora en grado importante en una proporción adicional de 25 %. Se obtienen mejores resultados en pacientes con diagnostico reciente, lo cual depende de factores como tipo de actividad convulsiva, antecedentes familiares y gravedad de las anomalías neurológicas concomitantes.Para reducir la toxicidad, suele buscar el tratamiento con un solo fármaco. Si no se eliminan las convulsiones con concentraciones plasmáticas adecuadas del medicamento inicial, se prefiere sustituir al primer fármaco por un segundo. Quizá se requiera terapéutica con fármacos múltiples, en especial cuando ocurren dos o más tipos de convulsiones en el mismo paciente.El régimen terapéutico final debe determinarse según la valoración clínica del efectos y la toxicidad.HIDANTOINA

FenilhidantoinaLa fenilhidantoina (difenilhidantoina; Dilantin) es eficaz contra todos los tipos de convulsiones parciales y tonicoclónicas, pero no contra las crisis de ausencia.

Historia. Biltz sintetizo la fenilhidantoina en 1908, su actividad anticonvulsiva no se descubrió hasta 1938Este fármaco no es sedante a dosis ordinarias.

Efectos farmacológicos. Sistema nervioso central. La fenilhidantoina actividad anticonvulsiva sin producir depresión general del SNC. A dosis toxicas, puede originar signos excitadores y, a valores letales, cierto tipo de rigidez de descerebración.La fase tónica característica se puede abolir por completo, pero quizá intensifique y prolongue la fase convulsiva clónica residual.Mecanismo de acción. La fenilhidantoina limita la activación repetitiva de los potenciales de acción evocados por la despolarización sostenida de las neuronas de la medula espinal. Este efecto es mediado por retraso en la velocidad de recuperación de los canales del Na+ activados por voltaje a partir de la inactivación.

Propiedades farmacocinéticas. Se ven influidas, por su solubilidad acuosa limitada y su eliminación dependiente de la dosis.La fenilhidantoina es un ácido débil, con una pKa de casi 8.3; su solubilidad en agua es limitada, incluso en el intestino. Tras la inyección intramuscular el fármaco se precipita en el sitio de inyección y se absorbe con lentitud y de manera impredecible; por tanto, no ha de darse nunca por esta vía.Por vía oral, la absorción es lenta, a veces variable, y en ocasiones incompletas. Puede ocurrir concentración plasmática, y en ocasiones incompletas. Puede ocurrir concentración plasmática tres horasdespués de administrar una sola dosis, o de manera tardía, hasta 12 h después. Después de su absorción se distribuye con rapidez por todos los tejidos.Se fija (casi 90 %) en proteínas plasmáticas, principalmente albúmina. La fijación fraccionada en los tejidos, entre ellos el cerebro, es aproximadamente la misma que la del plasma. El volumen es de casi 0.6 L/kg. La concentración en LCR es igual a la del plasma.Menos de 5 % se excreta por la orina sin cambios. El resto sé metaboliza en el retículo endoplásmico hepático. El metabolito parahidroxifenílico, es inactivo. A concentraciones terapéuticas suelen obtenerse cifras de vida media de 20 a 60 h.

Toxicidad. Los efectos tóxicos de la fenilhidantoina dependen de la vida de administración, el tiempo de exposición y el régimen de dosificación. Cuando se da por vía intravenosa en el tratamiento urgente, los signos tóxicos más notables son arritmias cardiacas, con hipotensión o sin ella, depresión del SNC. Aunque ocurre toxicosis cardiaca con mayor frecuencia en los pacientes geriátricos y en

quienes portan cardiopatía diagnosticada, se puede desarrollar también en pacientes jóvenes y sanos. Estas complicaciones se tornan mínimas si el fármaco se administra a un ritmo menor de 50 mg/min. La sobre dosificación oral aguda da por resultado signos con efectos en el cerebelo y el sistema vestibular. Las dosis altas se han relacionado con atrofia cerebelosa notable. Los efectos tóxicos de la medicación prolongada son también, efectos cerebelosos y vestibulares, incluyen otras acciones en el SNC, cambios de la conducta, incremento de la frecuencia de las convulsiones, síntomas gastrointestinales, hiperplasia gingival,osteomalacia y anemia megaloblástica. El hirsutismo es un efecto adverso muy preocupante en mujeres jóvenes. Los efectos adversos graves, entre ellos los de piel, medula ósea e hígado, son probablemente manifestaciones de alergia al fármaco.El efecto mas sostenido de la sobre dosificación es de toxicidad para los sistemas nerviosos central y periférico. Son frecuentes nistagmo, ataxia, diplopía y vértigos, y otros efectos cerebelosos y vestibulares. También visión borrosa, midriasis y oftalmología. Entre los cambios de la conducta están hiperactividad, confusión, torpeza, somnolencia y alucinaciones.Se produce hiperplasia gingival en casi 20 % de todos los sujetos durante el tratamiento crónico.Es posible reducir los trastornos gastrointestinales, incluso náusea, vómito, dolor epigástrico y anorexia, mediante ingestión del medicamento con los alimentos o dividido en dosis mas frecuentes.Los efectos endocrinos inhibición de la descarga de hormona antidiurética Hiperglucemia y glucosuria tal vez se deban a inhibición de la secreción de insulina. La fenilhidantoina incrementa el metabolismo de la vitamina K, y reduce la concentración de proteínas dependientes de esta vitamina que son importantes para el metabolismo normal del Caa+ en el hueso.Entre las reacciones de hipersensibilidad se encuentran erupción morbiliforme en 2 a 5 % de los pacientes y, a veces, reacciones cutáneas más graves, síndrome de Stevens-Johnson. Se ha informado lupus eritematoso sistémico y necrosis hepática potencialmente mortal. Entre las reacciones hematológicas están neutropenia y leucopenia. Reportes de aplasia eritrocítica, agranulocitosis y trombocitopenia. La anemiamegaloblástica se atribuye a trastornos de la absorción del folato y reacciona a la administración de ácido fólico.

Concentraciones plasmáticas del fármaco. Por lo general, se logra control de las convulsiones con concentraciones superiores a 10 (g/ml, en tanto se desarrollan efectos tóxicos como nistagmo con cifras cercanas a 20 (g/ml. La ataxia es evidente a concentraciones de 30 (g/ml, y el letargo a las de 40 (g/ml.

Interacciones farmacológicas. La administración concurrente de cloranfenicol, dicumarol, disulfiram, isoniazida, fenetidina o algunas sulfonamidas puede

incrementar la concentración de fenilhidantoina en plasma. Diversos compuestos, entre ellos sulfisoxazol, salicilicos y tolbutamida, pueden competir por los sitios de fijación en las proteínas plasmáticas. El valproato y fenilbutazona reducen tanto la tasa metabólica de la fenilhidantoina como su fijación a proteínas plasmáticas.La carbamazepina, que puede intensificar el metabolismo de la fenilhidantoina. A la inversa la fenilhidantoina reduce la concentración de carbamazepina; incrementa la velocidad de depuración de la teofilina, y cuando se administran de manera simultanea ambos fármacos, se reducen también las cifras plasmáticas de fenilhidantoina.El fenobarbital disminuye la absorción oral de fenilhidantoina. El etanol genera efectos oponentes similares sobre la inactivación de la fenilhidantoina.Este fármaco intensifica el metabolismo de los corticosteroides, y que puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales.

Aplicaciones terapéuticas. Epilepsia. La fenilhidantoina es uno de los anticonvulsivos mas utilizados y resulta eficaz contra convulsiones parciales y tonicoclónicas, pero no en lascifras de ausencia.La dosis diaria inicial para adultos es de 5 a 6 mg/kg. El régimen puede incrementarse a intervalos de una semana de dosificación baja, pero a intervalos de dos semanas cuando esta pase de 300 mg/día. Rara vez se toleran dosis mayores de 600 mg/día. En niños (4 a 8 mg/kg de peso corporal al día).

Otras hidantoinasMefenilhidantoina. Efectos farmacológicos y metabolismo. Eleva el umbral convulsivo y es sedante. Se absorbe con rapidez después de la administración oral.Aplicaciones terapéuticas y toxicidad. La mefenilhidantoína apareció en 1945 para el tratamiento de la epilepsia. La vida media del metabolito activo es de casi 95 h. La mefenilhidantoína genera ataxia, hiperplasia gingival, malestar gástrico e hirsutismo en menos grado que fenilhidantoina, y menos sedación que el fenobarbital, es habitual la intoxicación grave por este compuesto. Entre los efectos adversos están erupción morbiliforme, fiebre, linfadenopatía, anemia aplástica, leucopenia, pancitopenia, agranulocitosis, hepatotoxicosis, periarteritis nodosa y lupus eritematoso.La dosificación diaria es de 200 a 600 mg en adultos y de 100 a 400 mg en niños.Etotoína. Apareció en 1957, se empleo solo en ocasiones, principalmente como auxiliar de otros fármacos. La dosificación diaria ordinaria para el adulto es de 2 a 3 g. Divididos, en cuatro a seis dosis.Los efectos adversos frecuentes son erupción cutánea, malestar gastrointestinal y somnolencia. Se ha informado linfadenopatía. La vida media plasmática es casi de cinco horas.

BARBITÚRICOS ANTICONVULSIVOS

Fenobarbital

El fenobarbital (Luminal) primer anticonvulsivo orgánico eficaz. Tiene toxicidadrelativamente baja.

Propiedades anticonvulsivas. La mayor parte de los barbitúricos posee propiedades anticonvulsivas. El fenobarbital ejerce acción anticonvulsiva máxima a dosis inferiores a las requeridas para la hipnosis. Es activo en la mayor parte de las pruebas anticonvulsivas.

Mecanismo de acción. El fenobarbital inhibe las convulsiones por la intensificación de las reacciones al GABA. A concentraciones que exceden a las terapéuticas, limita la activación repetitiva sostenida.

Propiedades farmacocinéticas. La absorción oral es completa, lenta en cierto grado; concentraciones plasmáticas máximas varias horas después de administrar una sola dosis. Se fija en una proporción de 40 a 60 %, y en un grado similar a los tejidos, entre ellos el cerebral. El volumen de distribución es de casi 0.5 L/kg de peso. La pKa es de 7.3, y hasta 25 % de una dosis se elimina sin cambios mediante excreción renal dependiente del pH; el resto se inactiva por acción de las enzimas microsomicas hepáticas. La vida media plasmática del fenobarbital es de 100 h en el adulto y más prolongada en neonatos.

Toxicidad. La sedación, efecto adverso más frecuente, observado en todos los pacientes, pero se desarrolla tolerancia. Ocurren nistagmo y ataxia con la dosificación excesiva. En ocasiones produce irritabilidad e hiperactividad en niños, y agitación y confusión en los sujetos de avanzada edad.En 1 a 2 % de los pacientes, sobreviene una erupción escarlatiniforme o morbiliforme. Infrecuente la dermatitis exfoliativa. Se ha observado hipoprotrombinemia con hemorragia en los neonatos de mujeres que han recibido fenobarbital durante el embarazo; la vitamina K es eficaz en eltratamiento o la profilaxia. Se produce anemia megaloblástica que reacciona al folato, y osteomalacia que responde a dosis altas de vitamina D.

Concentraciones plasmáticas del fármaco. Durante el tratamiento prolongado en adultos, la concentración plasmática es de 10 (g/ml por dosis diaria de 1 mg/Kg de peso; en niños, el valor es de 5 a 7 (g/ml por 1 mg/Kg de peso.Las relaciones entre concentración plasmática y sus efectos adversos varían con

el desarrollo de tolerancia. No suele haber sedación, nistagmo ni ataxia con concentraciones menores de 30 (g/ml durante el tratamiento prolongado.

Interacciones farmacológicas. Las cifras plasmáticas se pueden incrementar hasta 40 % durante la administración concurrente de ácido valproico.

Aplicaciones terapéuticas. El fenobarbital es eficaz para tratar las convulsiones tonicoclónicas generalizadas y las parciales.La dosis diaria habitual para adultos es de 1 a 5 mg/Kg (60 a 250 mg). La vida media en plasma promedia 100 h, requieren semanas para llegar al estado de meseta. La dosis diaria en niños es de 3 a 5 mg/Kg de peso, que se dividen en dos porciones.

Otros barbitúricos

Mefobarbital. (Mebaral) propiedades farmacológicas, toxicidad y aplicaciones clínicas del mefobarbital son las mismas que las del fenobarbital.

DESOXIBARBITURICOS

Primidona

La primidona (Mysoline) es eficaz contra las convulsiones parciales y tonicoclónicas.

Propiedades anticonvulsivas. La primidona es similar al fenobarbital, es mucho menos potente para antagonizar las convulsiones inducidas por el pentilenotetrazol.

Propiedades farmacocinéticas. La primidona se absorbe con rapidez y casi por completo después de administraciónoral, concentraciones plasmáticas de tres horas después de la ingestión. La vida media plasmática es variable entre cinco y 15 horas.L primidona se convierte en dos metabolitos activos, fenobarbital y feniletilmalonamida (PEMA), con vida media de la PEMA en plasma es de 16 h, se acumulan durante el tratamiento prolongado. Casi 40 % se excreta sin cambios por la orina.

Toxicidad. Los síntomas mas frecuentes son sedación, vértigo, mareos, náuseas, vómitos, ataxia, diplopía y nistagmus. En ocasiones, los efectos adversos son demasiado intensos cuando se inicia la terapéutica.

Son infrecuentes los efectos adversos graves, se han notificado erupción morbiliforme, leucopenia, b, lupus eritematoso sistémico y linfadenopatía, reacciones psicóticas agudas, enfermedad hemorrágica en el neonato, anemia megaloblástica y osteomalacia.

Concentraciones plasmáticas del fármaco. Durante el tratamiento a largo plazo, las cifras plasmáticas de primidona y fenobarbital promedian entre 1 a 2 (g/ml, por dosis diaria de 1 mg/Kg de peso.

Aplicaciones terapéuticas. La primidona es de utilidad contra las convulsiones tonicoclónicas generalizadas y contra las convulsiones tanto simples como parciales complejas. Ineficaz contra las crisis de ausencia. La dosificación diaria para el adulto es de 750 a 1 500 mg, en varias dosis; en niños menores de ocho años de edad, lo recomendable es 10 a 25 mg/Kg de peso.

IMINOESTILBENOS

Carbamazepina

La carbamazepina (Tegretol). Se ha utilizado desde el decenio de 1960 para tratar la neuralgia del trigémino. En la actualidad, se considera un medicamento primario para las convulsiones parciales y tonicoclónicas.

Efectos farmacológicos. Losefectos de la carbamazepina son similares a los de la fenilhidantoina, la carbamazepina genera reacciones terapéuticas en pacientes maniacodepresivos, además tiene efectos antidiuréticos.Mecanismo de acción. Igual que la fenilhidantoina, la carbamazepina limita la activación repetitiva de potenciales de acción evocados por la despolarización sostenida de la medula espinal o las neuronas corticales conservadas in vitro. Este fenómeno aparece mediado por un decremento en la velocidad de recuperación de los canales del Na+ activados por voltaje, a partir de la inactivacion. Estas acciones se manifiestan con concentraciones dentro de los limites terapéuticos del fármaco en el LCR del ser humano.

Propiedades farmacocinéticas. Son complejas. Dependen de su solubilidad acuosa limitada y de la capacidad de muchos anticonvulsivos.Administrada por vía oral, la carbamazepina se absorbe con lentitud y de manera errática. Suelen observarse cifras plasmáticas máximas en plazo de cuatro a ocho horas después de la ingestión, pero se puede retrasar hasta 24 horas. El medicamento se distribuye con rapidez por todos los tejidos. Ocurre fijación a proteínas plasmáticas aproximadamente de 75 %.

La metabolización produce 10,11-epóxido. Este metabolito es tan activo como el compuesto original y sus concentraciones en plasma y cerebro pueden llegar a 50 %. El 10,11-epóxido sé metaboliza hasta compuestos inactivos, que se excretan por la orina. Durante el tratamiento a largo plazo, la vida media en plasma varia entre 10 y 20 horas.

Toxicidad. La intoxicación aguda con carbamazepina puede culminar en estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y depresión respiratoria.Durante el tratamiento prolongado, los efectos adversos más frecuentes son somnolencia, vértigo, ataxia, diplopía y visión borrosa. Puede incrementarse la frecuencia de convulsiones, sobre todo en caso de sobre dosificación. Otros efectos adversos son náuseas, vómito, toxicosis hematológica grave (anemia aplásica, agranulocitosis) y reacciones de hipersensibilidad (dermatitis, eosinofilia, linfadenopatía y esplenomegalia). Una complicación tardía es la retención de agua, con disminución de la osmolaridad y la concentración del Na+ en plasma, en sujetos geriátricos cardiópatas.Se desarrolla cierta tolerancia a los efectos neurotóxicos, mediante incremento gradual del régimen de dosificación o ajuste de la dosis de sostén. Se han informado anomalías hepáticas o pancreáticas durante el tratamiento. Hay leucopenia leve transitoria en casi 10 % de los enfermos durante el inicio de la terapéutica, se ha observado también trombocitopenia transitoria. En el 2 % de los sujetos, se presenta leucopenia persistente, que requiere suspender la administración del fármaco.

Concentraciones plasmáticas del fármaco. Se han informado cifras terapéuticas de 6 a 12 (g/ml.

Interacciones farmacológicas. Fenobarbital, fenilhidantoina y valproato pueden aumentar el metabolismo de la carbamazepina. La administración de carbamazepina disminuye las concentraciones del valproato, reduce cifra plasmática como el efecto terapéutico del haloperidol. Propoxifeno y eritromicina pueden inhibir el metabolismo de la carbamazepina.

Aplicaciones terapéuticas. La carbamazepina es de utilidad en convulsiones tonicoclónicas generalizadas y convulsiones parciales tanto simples como parciales complejas. Sedeben vigilar las funciones renales y hepáticas, y los datos hematológicos.La carbamazepina fue introducida en la terapéutica por Blom, en 1960, y en la actualidad es el compuesto primario en el tratamiento de las neuralgias del trigémino y glosofaríngea. Eficaz para mitigar el dolor tabético.El tratamiento de la epilepsia suele iniciarse a una posología de 200 mg, que se

reparten en dos tomas al día para tornar mínimos los efectos adversos. La dosificación se incrementa gradualmente hasta un nivel de 600 a 1 200 mg/dia en adultos, y de 20 a 30 mg/Kg de peso en niños. Se recomienda dividir la ingestión diaria en tres o cuatro dosis.El tratamiento de la neuralgia del trigémino suele iniciarse con dosis de 200 mg/día, se puede incrementar de manera gradual, según se requiera, hasta un nivel de 1 200 mg/día si se tolera bien.

SUCCINIMIDAS

EtosuximidaLas succinimidas se obtuvieron a partir de medicamentos eficaces menos tóxicos que oxazolidindionas para el tratamiento de crisis de ausencia. La etosuximida (Zarontin) para tratar epilepsia primaria.

Efectos farmacológicos. La característica mas relevante a dosis no toxicas es la protección contra las convulsiones motoras clónicas a dosis no toxicas, la etosuximida no inhibe la extensión tónica de las convulsiones por electrochoque o convulsiones de ignición o activación inducida.Mecanismo de acción. La etosuximida reduce las corrientes del Ca2+ de bajo umbral en las neuronas talámicas. A concentraciones clínicas, inhibe la corriente T; reduce sin modificar la dependencia del voltaje de la inactivacion de estado de meseta. La etosuximida no inhibe la activación repetitiva sostenida ni incrementa las reacciones del GABA aconcentraciones clínicas. La etosuximida inhibe las crisis de ausencia.

Propiedades farmacocinéticas. La absorción parece ser completa, y ocurren concentraciones plasmáticas máximas dentro de las tres horas siguientes a la administración de una sola dosis oral. No se fija en grado importante a proteínas plasmáticas. El volumen de distribución promedia 0.7 L/Kg de peso.Se excreta proporción del 25 % sin cambios en orina. La restante sé metaboliza por acción de las enzimas microsómicas hepáticas. El metabolito hidroxietil, constituye cerca de 40 % del fármaco administrado, es inactivo, y se excreta como tal en la orina. La vida media plasmática es de 40 a 50 horas en el adulto y de cerca de 30 horas en el niño.

Toxicidad. Los efectos adversos relacionados con la dosis, los más frecuentes son manifestaciones gastrointestinales (náuseas, vómito y anorexia) y efectos en el SNC (somnolencia, letargo, euforia, mareos, cefalalgia e hipo). Se genera cierta tolerancia a estos efectos. Se han informado síntomas de tipo parkinsoniano y fotofobia. Han ocurrido inquietud, agitación, ansiedad, agresividad, incapacidad

para concentrarse.También hay urticaria y otras reacciones cutáneas, síndrome de Stevens-Johnson, lupus eritematoso sistémico, eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia y anemia aplásica. Se han producido varias muertes por depresión de la médula ósea.

Aplicaciones terapéuticas. La etosuximida es más eficaz que la trimetadiona contra las crisis de ausencia .La dosis inicial de 250 mg en niños de 3 a 6 años de edad, y de 500 mg en los mayores y en adultos, se incrementa en 250 mg a intervalos semanales, hasta que se controlan lasconvulsiones o sobreviene intoxicación. En ocasiones, se requiere dosificación dividida para prevenir la náusea o la somnolencia que conlleva una sola dosis diaria. La dosis de sostén es de 20 mg/Kg de peso al día. Precaución si la dosis diaria excede de 1 500 mg en adultos o de 750 a 1 000 mg en niños.

ÁCIDO VALPROICO

El ácido valproico (Depakene). Las propiedades anticonvulsivas del valproato se descubrieron por casualidad.

Efectos farmacológicos. El ácido valproico eficaz para inhibir las convulsiones en diversos modelos. Bloquea la extensión tónica de los cuartos traseros, y en los de convulsiones por ignición o activación inducida, sin causar intoxicación. El ácido valproico inhibe las convulsiones motoras clónicas. Su eficacia en crisis de ausencia, convulsiones parciales y tonicoclónicas generalizadas.

Mecanismo de acción. En neuronas aisladas, el ácido valproico a concentraciones terapéuticas inhibe la activación repentina sostenida, inducida por la despolarización de las neuronas corticales o de la medula espinal. Acción semejante a las de fenilhidantoina y carbamazepina. El ácido valproico no modifica las reacciones neuronales al GABA.

Propiedades farmacocinéticas. El ácido valproico se absorbe con rapidez y por completo después de la administración oral. Se observa concentración plasmática máxima en plazo de una a cuatro horas. El volumen de distribución es de unos 0.2 L/Kg de peso. El grado de su fijación a proteínas plasmáticas suele ser de 90%, pero la fracción fija se reduce al incrementarse la concentración total.

Casi no se excreta valproato sin cambios por orina o heces. A dosis terapéuticas, la mayor parte del medicamento seconvierte en el éster conjugado del ácido glucurónico, el resto queda a cargo del metabolismo mitocondrial. La vida media

del valproato es de casi 15 horas, pero se reduce en los pacientes que toman otros antiepilépticos.

Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes consisten en síntomas gastrointestinales transitorios, como anorexia, náuseas y vómito, en cerca de 16 % de los pacientes. Los efectos en el SNC consisten en sedación, ataxia y temblor; síntomas poco frecuentes. En ocasiones, se observan erupción, alopecia y estimulación del apetito. Ocurre aumento de las enzimas hepáticas en plasma hasta en 40 % de los enfermos. Una complicación infrecuente es la hepatitis fulminante, en muchos casos mortal. El examen de patología revela esteatosis microvesicular, la incidencia de insuficiencia hepática fue de 1:10 000. a disminuido a casi 1:50 000.

Concentraciones plasmáticas. Es de 30 a 100 (g/ml.

Interacciones farmacológicas. La interacción entre valproato y fenobarbital. Las concentraciones plasmáticas de este ultimo se incrementa hasta 40 % cuando se administra valproato. Su vida media se prolonga, y se incrementa su excreción urinaria sin cambios. El valproato puede bloquear también el metabolismo de la fenilhidantoina.

Aplicaciones terapéuticas. En las crisis de ausencia, convulsiones parciales y generalizadas. La dosis inicial suele ser de 15 mg/kg, que se incrementa a intervalos semanales 5 a 10 mg/kg de peso al día, hasta alcanzar una dosis diaria máxima de 60 mg/kg de peso. Debe darse en dosis repartidas cuando la dosificación total excede de 250 mg.

OXAZOLIDINDIONAS

Trimetadiona (Tridione) eficaz para tratar las crisis de ausencia.Efectos farmacológicos. La propiedad anticonvulsiva es protector contra las convulsiones producidas por pentilenotetrazol, es bastante inferior a la fenilhidantoina en su capacidad para modificar el patrón de las convulsiones máximas por electrochoque.Trimetadona sé desmetiliza hasta dimetadiona, metabolito; las concentraciones terapéuticas libres en suero varían entre 3 y 9 (M. La dimetadiona inhibe las corrientes del Ca2+ del tipo T en neuronas talámicas disociadas, a concentraciones de valor terapéutico.

Propiedades farmacocinéticas. La trimetadiona se absorbe con rapidez en el tubo digestivo; alcanza su concentración plasmática máxima después de una sola dosis

en plazo de 0.5 a 2 h. No se fija en grado importante a proteínas plasmáticas y se distribuye con uniformidad por los tejidos. Dimetadiona se excreta sin cambios por la orina con una vida media de seis a 13 días.

Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes son sedación y hemeralopia (visión borrosa bajo luz brillante, o efecto de resplandor).Efectos indeseables menos frecuentes, pero más graves, son dermatitis exfoliativa y otras erupciones cutáneas, discrasias sanguíneas, hepatitis y nefrosis. No es infrecuente la neutropenia moderada (20%); han ocurrido pancitopenia fulminante y anemia aplástica, también lupus eritematoso y linfadenopatía; síndrome miasténico.

Concentraciones plasmáticas del fármaco. De trimetadiona promedia 0.6 (g/ml dosis diaria de 1 mg/kg de peso. Cifras plasmáticas del metabolito activo son 20 veces superiores (12 (g/ml por mg/kg de peso). La cifra plasmática de dimetadiona suele conservarse por arriba de 700 (g/ml para el control de convulsiones.

Aplicaciones terapéuticas.La trimetadiona se emplea solo para tratar las crisis de ausencia. A causa de su toxicidad potencial grave, requiere supervisión medica constante, sobre todo durante el primer año de tratamiento. La dosis diaria habitual es de 900 a 2 400 mg en el adulto y de 20 a 40 mg/kg (300 a 900 mg) en el niño.

BENZODIAZEPINAS

La principal aplicación clínica se refiere a sus efectos sedantes y ansiolíticos. Utilidad en el tratamiento de las epilepsias. Son muchas benzodiazepinas con propiedades anticonvulsivas, pero solo el Clonazepam (Klonopin) y el clorazepato (Tranxene) para el tratamiento a largo plazo de algunos tipos de convulsiones. Diazepam (Valium) y lorazepam (Ativan) tienen funciones terapéuticas del estado epiléptico.

Propiedades anticonvulsivas. En animales es más relevante la prevención de las convulsiones inducidas por pentilentetrazol por las benzodiazepinas. El Clonazepam potente para antagonizar los efectos del pentilentetrazol. Las benzodiazepinas, entre ellas Clonazepam, suprime la amplitud de las convulsiones por ignición o activación inducida y las crisis generalizadas causadas por estimulación de la amígdala, pero no destruyen la descarga anormal en el sitio de estimulación. Tiene actividad anticonvulsiva en seres humanos con gran variedad de trastornos de este tipo, con excepción de las convulsiones tonicoclónicas generalizadas.

Mecanismo de acción. Los efectos anticonvulsivos de las benzodiazepinas en gran parte de su capacidad para intensificar los incrementos inducidos por el GABA en la conductancia del Cl-. A concentraciones de importancia terapéutica, el diazepam y otras benzodiazepinas activas potencian los efectos inhibidores.Aconcentraciones mas altas, el diazepam y otras benzodiazepinas pueden reducir la activación sostenida de alta frecuencia de las neuronas, un efecto semejante a las acciones de fenilhidantoina, carbamazepina y valproato.

Propiedades farmacocinéticas. Las benzodiazepinas se absorben bien por vía oral, y las cifras plasmáticas máximas en plazo de una a cuatro horas.1). Se logran pronto efectos centrales, pero se disipan con rapidez conforme los fármacos pasan a otros tejidos. El diazepam se redistribuye con especial rapidez, con una semirredistribución cercana a una hora. El grado de fijación de las benzodiazepinas a proteínas plasmáticas se correlaciona con su solubilidad en lípidos, y varia entre 99 % en el caso del diazepam, y 85 % en el del clonazepam.El metabolito principal del diazepam, N-desmetildiazepam, menos activo que el original. La vida media del diazepam en plasma es de uno a dos días. La vida media del Clonazepam en plasma es de casi un día. El lorazepam, su vida media en plasma es de casi 14 horas.

Toxicidad. La intoxicación aguda por benzodiazepinas es infrecuente, con la posología clínica. Ejemplo, ingestión oral de hasta 60 mg (niños pequeños) o de 100 mg (adultos) de clonazepam sin secuelas permanentes; el tratamiento consiste en lavado gástrico y medidas de sostén.Los principales efectos adversos del tratamiento oral a largo plazo con Clonazepam son somnolencia y letargo. Se genera en 50 % de los pacientes al inicio del tratamiento, pero tiende a desaparecer con la administración continua. Otros efectos adversos son hipotonía, disartria y mareos. Puede ocurrir problemas con trastornos de la conducta, sobre todo en niños, que consisten en agresividad,hiperactividad, irritabilidad y dificultad para concentrarse. A veces, se exacerban las convulsiones, y puede desencadenarse estado epiléptico si la medicación se interrumpe de manera repentina.

Concentraciones plasmáticas del fármaco. las cifras plasmáticas eficaces del Clonazepam varían entre 5 y 70 (g/ml.

Aplicaciones terapéuticas. El Clonazepam es de utilidad para tratar las crisis de ausencia, convulsiones mioclónicas en niños. Suele desarrollarse tolerancia a sus efectos anticonvulsivos después de uno a seis meses de administración. Dosificación inicial para el adulto no debe pasar de 1.5 mg al día, y de 0.01 a 0.03

mg/kg de peso al día en niños. La dosificación se puede incrementar cada tres días en cantidades de 0.25 a 0.5 mg al día en niños y de 0.5 a 1 mg al día en adultos. La dosis máxima recomendada es de 20 mg al día en adultos y de 0.2 mg/kg de peso al día en niños.En la actualidad el diazepam es el medicamento preferido para el tratamiento del estado epiléptico. Contra el estado epiléptico, se administra diazepam por vía intravenosa a una velocidad no mayor de 5 mg/min. Dosis usual para el adulto es de 5 a 10 mg, puede repetirse a intervalos de 10 a 15 min., hasta alcanzar una dosis máxima de 20 mg. Se repite en plazo de dos a cuatro horas, no deben darse mas de 100 mg durante un periodo de 24 horas.El clorazepato resulta eficaz para tratar las convulsiones parciales. La dosis máxima inicial es de 22.5 mg/día divididos en tres partes para el adulto, y de 15 mg/día divididos en dos dosis en niños. Las dosis diarias deben aumentarse en no más de 7.5 mg durante cualquier semana determinada. La dosis máxima recomendada es de 90 mg/día para eladulto y de 60 mg/día para niños. No se recomienda el clorazepato en menores de nueve años de edad.

OTROS FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS

Gabapentina

La Gabapentina (Neurontin) para tratamiento de las convulsiones parciales, con generalización secundaria o sin ella.

Efectos farmacológicos y mecanismos de acción. Bloquea convulsiones clónicas inducidas por el pentilentetrazol. Su eficacia es paralela a la del ácido vaproico. La Gabapentina parece actuar por un mecanismo nuevo; incrementa la descarga de GABA mediante un proceso aun no identificado.

Farmacocinética. Se absorbe bien por vía oral y no sé metaboliza en el ser humano. Se excreta sin cambios por la orina. Su vida media es de cinco a nueve horas. El uso concurrente de gabapentina no afecta las concentraciones plasmáticas de fenilhidantoina, carbamazepina, fenobarbital o valproato.

Aplicaciones terapéuticas. Estudios doble ciego en pacientes con convulsiones parciales refractarias, manifestaron que la adicción de gabapentina a otros fármacos anticonvulsivos daba resultados superiores al placebo. La disminución de las convulsiones inducida por la gabapentina fue de casi 27 %, en comparación con 12 % en el caso del placebo.La Gabapentina suele ser eficaz a dosis de 900 a 1 800 mg al día repartidos en tres tomas. El tratamiento inicia con una dosificación baja (300 mg una vez el

primer día), que se incrementa todos los días 300 mg hasta que se llega a la dosificación eficaz.Toxicidad. Los efectos adversos más frecuentes son somnolencia, mareos, ataxia y fatiga. Suelen ser de leves a moderados, y desaparecen en plazo de dos semanas.

Lamotrigina

La lamotrigina (Lamictal) derivado defeniltriazina, para tratar convulsiones parciales en adultos cuando se utiliza combinado con otros fármacos.

Efectos farmacológicos y mecanismos de acción. La lamotrigina inhibe la extensión tónica, bloquea la activación repetida sostenida inducida por la despolarización de las neuronas de la medula espinal in vitro, acción compatible con el bloqueo de los canales de Na+.

Farmacocinética. La lamotrigina se absorbe por completo desde el tubo digestivo, y sé metaboliza por glucuronidación. La vida media plasmática de una sola dosis es de cadi 24 horas. El empleo simultaneo de fenilhidantoina, carbamazepina, fenobarbital o prednisona reduce la vida media de la lamotrigina hasta cerca de 15 horas.

Aplicaciones terapéuticas. Ensayos doble ciego de sujetos con convulsiones parciales refractarias. Cerca de 25 % de los pacientes tratados con lamotrigina tuvo un decremento de por lo menos 50 % en la frecuencia de convulsiones. Los estudios preliminares de lamotrigina pueden ser eficaces en las crisis de ausencia. En pacientes que han estado tomando un anticonvulsivo inductor de las enzimas hepáticas (como carbamazepina, fenilhidantoina, fenobarbital o primidona, pero no valproato) la lamotrigina debe darse al principio a dosis de 50 mg/día durante dos semanas. A continuación, la dosis se incrementa a 50 mg dos veces al día, por otras dos semanas y, por ultimo, se efectúan incrementos de 100 mg/día, cada semana, hasta alcanzar una dosificación de sostén de 300 a 500 mg/día, repartida en dos dosis. En los pacientes que toman valproato además de un fármaco anticonvulsivo inductor de enzimas, la dosis inicial debe ser de 25 mg cada tercer día durante dos semanas, seguida de unincremento a 25 mg/día, durante dos semanas; a continuación, la dosis se puede aumentar 25 a 50 mg/día cada una a dos semanas, hasta alcanzar un régimen de sostén de 100 a 150 mg/día, divididos en dos dosis.

(-Vinil GABA

Él (-vinil GABA (GVG: vigabatrina; Sabril), primer anticonvulsivo. La finalidad era incrementar la inhibición sináptica mediada por GABA mediante bloqueo irreversible de la enzima degradadora, GABA transaminasa. El fármaco inhibe tanto la extensión tónica, como las convulsiones por ignición o activación inducida. El GVG es eficaz contra las convulsiones parciales y generalizadas de manera secundaria. Los principales efectos adversos son trastornos psiquiátricos, entre ellos depresión y psicosis.

Acetazolamida

La acetazolamida, prototipo de inhibidores de la anhidrasa carbónica. En ocasiones es eficaz contra las crisis de ausencia, su utilidad se ve limitada por el desarrollo rápido de tolerancia.

Felbamato

El felbamato (Felbatol) es un dicarbamato, para tratar las convulsiones parciales.Las concentraciones de importancia clínica, inhiben las reacciones evocadas por NMDA, y potencian las evocadas por el GABA en registros de voltaje.El felbamato era útil contra las convulsiones en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut. Dicho síndrome es un trastorno de la infancia que se caracteriza por tipos múltiples de convulsiones, retraso mental y estado refractario a la medicación anticonvulsiva.

PRINCIPIOS GENERALES Y ELECCIÓN DE FÁRMACOS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS EPILEPSIAS

Él diagnóstico y el tratamiento oportuno de los trastornos convulsivos con un solo medicamento ofrece probabilidades de lograr periodos prolongados libres de convulsiones, con elriesgo mas bajo de intoxicación. Identificar la causa de la epilepsia, con el fin de descubrir una lesión corregible, ya sea estructural o metabólica. La finalidad del tratamiento será conservar al paciente libre de convulsiones sin alterar sus funciones normales.La medicación debe iniciarse con un solo fármaco. se valoraran resultados iniciales. La dosis se incrementa según lo requieran el control de las convulsiones o las limitaciones de la toxicidad, mediante vigilancia de las concentraciones plasmáticas.Si un solo compuesto no brinda control de las convulsiones en la dosificación máxima tolerada, debe efectuarse sustitución por otro medicamento. Al interrumpir una medicación, la dosificación ha de reducirse siempre de manera gradual para abatir el riesgo de desencadenar estado epiléptico. La frecuencia y gravedad de la

intoxicación se reduce al evitar los regímenes de dos o más medicamentos (en particular quienes presentan mas de un tipo de problema convulsivo) no se controlan de manera adecuada si no se emplean simultáneamente dos o más anticonvulsivos. Es apropiado efectuar vigilancia a largo plazo, con exámenes neurológicos y posiblemente EEG y estudios imagenológicos. La eficacia del tratamiento es la regularidad de la medicación.

Duración del tratamiento. En un estudio prospectivo, el tratamiento de sujetos con crisis convulsivas generalizadas o parciales se interrumpió después de dos años de ausencia de las convulsiones; se incluyo solo a pacientes tratados con un solo fármaco (fenilhidantoina, carbamazepina o valproato). La tasa global de recaídas (en plazo de tres años) fue de casi 33 %.Estos resultados son alentadores, aun es imposible ofrecer guíasbásicas claras en quienes se pueden interrumpir el tratamiento. Estas decisiones se toman considerando el caso particular.Si se decide suspender la administración de los anticonvulsivos, debe efectuarse de manera gradual durante un periodo de meses. Se incrementa el riesgo de estado epiléptico al detener de manera repentina el tratamiento.

Convulsiones tonicoclónicas parciales y generalizadas de manera secundaria, de tipos simple y complejo. La carbamazepina y la fenilhidantoina fueron los compuestos más eficaces en el tratamiento de convulsiones tonicoclónicas parciales o generalizadas con un solo fármaco. Con los cuatro fármacos se relacionaron disminución de la libido e impotencia (carbamazepina, 13 %; fenobarbital, 16 %; fenilhidantoina, 11 %; y primidona, 22 %.

Crisis de ausencia. La etosuximida y valproato son útiles para tratar las crisis de ausencia. Pueden quedar libres de crisis de este tipo entre 50 y 75 % de los pacientes con diagnostico reciente. En caso de existir convulsiones tonicoclónicas o de surgir durante el tratamiento, el medicamento de primera elección será el valproato.

Convulsiones mioclónicas. El ácido valproico es el fármaco preferido para tratar las convulsiones mioclónicas del síndrome de epilepsia juvenil.

Convulsiones febriles. Una proporción de 2 a 4 % de los niños presenta una crisis convulsiva relacionada con una enfermedad febril. Solo 2 a 3 % se vuelven epilépticos en los años ulteriores. Diversos factores se relacionan con el mayor riesgo de desarrollar epilepsia: trastorno neurológico preexistente o retraso del desarrollo, antecedentes familiares de epilepsia o crisis convulsiva febril complicada (es decir, la queduro mas de 15 min). Presentes todos estos factores

el riesgo será de solo 10 %.La preocupación relacionada con el mayor riesgo de que se desarrolle epilepsia, u otras secuelas neurológicas hizo que muchos médicos prescribieran fármacos anticonvulsivos de manera profiláctica después de una crisis convulsiva febril. El diazepam administrado por vía rectal en el momento de la crisis febril puede prevenir las convulsiones recurrentes.

Convulsiones en lactantes y niños pequeños. Los espasmos mioclónicos infantiles con hipsarritmia son resistentes a los anticonvulsivos ordinarios; los medicamentos más adecuados son corticotropina o adrenocorticosteroides. Se han empleado con buenos resultados ácido valproico, clonazepam. La fenilhidantoina carece de eficacia y puede causar inquietud e hiperactividad en niños pequeños.

Profilaxis de la epilepsia parcial. Se manifiestan diversas formas de epilepsia parcial meses o años después de la producción de una lesión cerebral.ia La lesión traumática del cerebro es la causa mas frecuente. A consecuencia de lesión de la corteza producida por accidente vascular cerebral.

Estado epiléptico y otras urgencias convulsivas. El estado epiléptico es una urgencia neurológica. Su mortalidad varia entre 3 y 35 %. La finalidad del tratamiento es la terminación rápida de la actividad convulsiva clínica y eléctrica; cuando más se retrase el tratamiento de la crisis de estado epiléptico, tanto más difícil será controlarlo y más probable que ocurra lesión cerebral permanente. Importancia critica en el tratamiento es un plan bien definido, con administración inmediata de fármacos eficaces, a dosis adecuadas, y atención de la hipoventilación ehipotensión. Los fármacos deben darse solo por vía intravenosa; útil la terapéutica rectal con diazepam o paraldehído.Se ha demostrado la eficacia de diversos fármacos para tratar el estado epiléptico; 1) Las benzodiazepinas son potentes y eficaces en la terapéutica inicial del estado epiléptico. Diazepam y lorazepam. El diazepam 0.2 mg/kg de peso en el adulto) entra pronto en el cerebro y detiene rápidamente las convulsiones. Debe administrarse un fármaco de acción mas prolongada, como fenilhidantoina (15 a 20 mg/kg de peso en adultos), para suprimir las convulsiones recurrentes. Otra opción es utilizar lorazepam (0.1 mg/kg de peso), por su acción más duradera. 2) La fenilhidantoina intravenosa (15 a 20 mg/kg de peso) permite tratar pacientes en estado epiléptico y 3) El fenobarbital intravenoso (20 mg/kg de peso en el adulto) eficaz para tratar el estado epiléptico.En la asistencia del estado epiléptico, tiene importancia critica en el cuidado adecuado de la respiración y circulación, el tratamiento farmacológico inmediato.

Tratamiento anticonvulsivo y embarazo. Las tasas de niños nacidos muertos y de

mortalidad infantil son mas altas en las madres epilépticas. Los hijos de mujeres con epilepsia que recibieron medicación anticonvulsiva durante los primeros meses del embarazo tienen mayor incidencia de diversos defectos del nacimiento. Los anticonvulsivos son la causa 1) Concentración mas alta en el plasma de madres de niños malformados 2) Tasas mas bajas de malformación en hijos de epilépticas tratadas, en comparación con aquellas que recibieron tratamiento anticonvulsivo, y 3 ) Tasas mas altas de malformaciones en los descendientes expuestos durante lavida intrauterina a combinaciones de fármacos. Se ha relacionado a la espina bífida con el consumo materno de valproato, y el riesgo de defecto del tubo neural. Las malformaciones relacionadas con el uso de carbamazepina durante el embarazo con defectos craneofaciales, hipoplasia de las uñas de los dedos y retraso del desarrollo.