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Capitulo 2Inmunología

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Capítulo 2: Inmunología:

I. Terminología.

II. Integrantes del Sistema Inmune.

III. Invasión / Inmunidad.

IV. Mecanismos de defensa.

V. Inmnunidad Innata.

VI. Inmunidad Adaptativa.

VII. Inmunopatología.

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Capítulo 2 Inmunología

Objetivo:

Los objetivos del capítulo son conocer los componentes del Sistema

Inmune. Entender los distintos tipos de respuesta ante sustancias

extrañas. Distinguir la respuesta del organismo ante el ataque de un

virus o una bacteria y conocer las consecuencias de posibles fallos en

el sistema inmune. Diferenciar lo propio de lo extraño, y mantener los

mecanismos de la denominada vigilancia inmune, atributo esencial de

nuestro organismo que permite controlar cualquier alteración que

pueda surgir como consecuencia de un proceso infeccioso, alérgico,

tumoral…etc.

Los apartados que veremos en este capítulo serán:

A. Terminología

B. Integrantes del SI

C. Invasión/Inmunidad

D. Mecanismos de Defensa

E. Inmunidad Innata

F. Inmunidad Adaptativa

G. Inmunopatología

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A. TERMINOLOGÍA

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A. TERMINOLOGÍA

Para poder adentrarnos en el campo de la inmunología es necesario

tener claros los siguientes conceptos:

¿Qué ocurre cuando falla el sistema que reconoce lo propio y

excluye lo extraño?

Puede ocurrir Tolerancia: “Falta de respuesta inmune frente a un

antígeno o grupo de antígenos”. Se puede producir por varios

motivos:

Inmunología: Históricamente se definió como el estudio de la protección

frente a la enfermedad infecciosa. En la actualidad este concepto se ha

ampliado, ya que muchos de los mecanismos involucrados contra la

infección también participan en la defensa frente a agentes no infecciosos y

porque muchos de los mecanismos de resistencia a la infección que son

capaces de eliminar sustancias extrañas pueden en determinadas

circunstancias producir enfermedad o daño en los tejidos.

Inmunidad “Es una reacción del organismo a sustancias extrañas

(microorganismos y macromoléculas) independientemente de las

consecuencias fisiológicas o patológicas de esta reacción”. En definitiva

podría resumirse en el conjunto de mecanismos de defensa de los animales

frente a agentes extraños. Se adquiere al nacer y va madurando y

consolidándose durante los primeros años de vida.

Sistema Inmune: Conjunto de células, moléculas, tejidos y órganos linfoides

responsables de la inmunidad.

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- Antígenos secuestrados (sustancias propias del organismo que

normalmente no están expuestas al sistema inmune)

- Por mecanismos patológicos que afectan a la respuesta de los

linfocitos B y linfocitos T.

Autoinmunidad: “Reactividad frente a estructuras propias”. El

sistema inmune genera una respuesta inmune frente a sus propias

estructuras, como si fueran un antígeno extraño.

Elementos inmunogénicos

• Inmunógenos: sustancia capaz de generar respuestas

inmunes.

• Antígeno: sustancia que se une específicamente a un

anticuerpo.

• Epítopos o determinante antigénico: Porción de la

molécula reconocida por el anticuerpo.

• Haptenos: antígeno que por su tamaño no es lo

suficientemente grande como para inducir respuesta

inmune, pero unido a moléculas de mayor tamaño si genera

respuesta inmune.

• Adyuvantes: sustancia que administrada junto a un

antígeno, aumenta de forma inespecífica la respuesta

inmunitaria al mismo.

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B. INTEGRANTES DEL S.I.

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B. INTEGRANTES DEL S.I

El sistema inmunitario está formado por:

1.- Órganos con cápsula bien definida (bazo, timo, ganglios linfáticos

y médula ósea).

2. –Acumulaciones difusas de tejido linfoide – Tejido linfoide asociado

a mucosas MALT (amígdalas, placas de Peyer) Linfocitos de las

mucosas.

Los órganos y tejidos linfoides se dividen en:

Primarios o centrales: Médula ósea y Timo

Secundarios o Periféricos: Bazo, ganglios linfáticos, MALT.

Órganos Linfoide Primarios:

Médula ósea: se encuentra distribuida en el interior de todos los

huesos, principalmente en los huesos largos. En ella se producen las

células madre linfopoyéticas, precursoras de los Linfocitos B y T, y

macrófagos.

Timo: órgano situado encima del corazón. Juega un papel crucial en

la maduración de los linfocitos T.

Órganos Secundarios o Periféricos:

Bazo: Localizado en la parte izquierda de la cavidad abdominal. En el

bazo se produce el contacto con antígenos llegados por vía

sanguínea. En él se encuentran todos los tipos celulares necesarios

para generar respuesta inmune ( LcT y B, células NK, células

Presentadoras de AG, macrófagos…).

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Ganglios linfáticos: Son formaciones nodulares que se encuentran

intercaladas en el trayecto de los vasos linfáticos, formando las

cadenas ganglionares. Su función es la de retener los antígenos que

pueden llegar a través de los vasos linfáticos bien absorbidos desde la

piel (ganglios superficiales) o bien procedentes de vísceras internas

(ganglios profundos).

En ellos se dan las condiciones ambientales para que los linfocitos B y

T inmunocompetentes recién formados puedan interaccionar entre sí

y con los antígenos y así poder ejercer su función en la respuesta

inmune. Cada órgano linfoide secundario se encarga de controlar una

determinada región del organismo.

MALT: Agrupaciones de tejido linfoide no encapsulado, como son las

amígdalas y las placas de Peyer. Se encargan de los antígenos que

atraviesan la mucosa.

En cuanto a las células que integran el sistema inmune:

Linfocitos B: Células que reconocen determinantes antigénicos de

los patógenos extracelulares. Contribuyen a la destrucción del

patógeno secretando anticuerpos (inmunoglobulinas).

Linfocitos T: Células que reconocen al antígeno gracias a su

receptor específico para antígeno de la célula T (TCR). Cooperan con

los linfocitos B en la producción de anticuerpos (1), Liberan citoquinas

que activan a los fagocitos y a otros linfocitos para destruir patógenos

fagocitados (2) y reconocen específicamente células propias

infectadas por virus y las destruyen (3).

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Células Natural Killer: Son una clase de linfocitos que reconocen de

forma inespecífica y destruyen, células del huésped infectadas con

virus y ciertas células tumorales.

Monocitos/Macrófagos: Los Monocitos están presentes en la

sangre y los Macrófagos presentes en los tejidos. Son células

fagocitarias, con la peculiaridad de tener capacidad para fagocitar de

forma repetitiva. Además de su función fagocítica también son células

presentadoras de antígeno.

Granulocitos Neutrófilos/Eosinófilos/Basófilos: Su única función

es la de fagocitar, no son células presentadoras de antígeno. Su vida

media es muy corta, por lo que no tienen capacidad de fagocitar de

forma repetida. Los más abundantes son los neutrófilos, los

eosinófilos tienen un papel crucial ante la invasión por parásitos y los

basófilos al liberar histamina ejercen un papel crucial en el proceso de

alergia.

Factores Solubles:

Complemento: Son un conjunto de proteínas, que se activan en

cascada, y entre sus funciones están las de: estimular la fagocitosis,

aumentar el flujo sanguíneo, aumentar la permeabilidad capilar,

quimiotaxis… Juegan un papel crucial en el proceso inflamatorio.

Citoquinas: Son péptidos y proteínas, producidas por los linfocitos,

que permiten la comunicación entre las células durante la respuesta

inmunitaria. Cada citocina actúa sobre un tipo específico de célula

que expresa receptores para dicha citoquina. Dentro del grupo de las

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citoquinas podemos encontrar Interferones, Interleucinas, Factores

estimuladores de colonias….

Anticuerpos: Son las formas solubles de los receptores de antígeno

expresados por los LB, cuando éstos son estimulados por Antígeno.

Reconocen al antígeno y lo recubren, para que sea reconocido y

digerido por las células fagocitarias.

76

C. INVASIÓN / INMUNIDAD

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C. INVASIÓN / INMUNIDAD

Vivimos rodeados por millones de virus, bacterias y microorganismos,

la mayoría del tiempo no nos percatamos que estamos bajo ataque

de estos patógenos.

Esto se debe a que estamos protegidos por un elaborado sistema de

defensa “Sistema inmune”. Solo cuando estas defensas se rompen,

los microorganismos pueden invadir nuestros cuerpos,

multiplicándose y causando efectos dañinos que reconocemos como

signos y síntomas de enfermedad.

Nuestros cuerpos son capaces de restringir la entrada de

microorganismos, limitando el ingreso, identificando cualquier agente

potencialmente peligroso que sea capaz de acceder al interior del

cuerpo y tomando acción para destruirlos. Los mecanismos que nos

protegen contra el ataque de los patógenos se denominan

globalmente, inmunidad.

DEFENSA Inmunidad

Ingreso restringido

Identifica

Destruye

Patógenos

ATAQUE

78

D. MECANISMOS DE DEFENSA

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D. MECANISMOS DE DEFENSA

Todas estas células, tejidos y órganos están integrados formando el

sistema inmune, siendo su objetivo el de poder coordinar la respuesta

inmune, consistente en:

- Reconocimiento del agente infeccioso o material extraño.

- Elaboración de una respuesta adecuada para su eliminación.

Para llevar a cabo una respuesta inmune coordinada, el ser humano

tiene dos líneas de defensa interrelacionadas que permiten

protegernos de los organismos patógenos. Estas son la inmunidad

innata/ natural/ inespecífica y la inmunidad adaptativa / adquirida/

específica.

La inmunidad innata: es la primera línea de defensa contra un

vasto número de patógenos en el ambiente. Esta restringe la entrada

de los microorganismos al cuerpo y ayuda a destruir a aquellos que

lo logren. Está presente desde el nacimiento, y ejerce su función

antes de que los patógenos entren al organismo, siendo efectivos

contra un amplio rango de agentes. Es la línea de defensa

inespecífica porque reacciona siempre de la misma manera tanto ante

diferentes agentes infecciosos como de otras sustancias con carácter

antigénico, que siempre funciona de la misma manera

independientemente de la naturaleza del agente agresor.

La inmunidad adaptativa es una segunda línea de defensa que

entra en acción secuencialmente, cuando son superadas las defensas

de la inmunidad innata. Solo se activa después de que los patógenos

han entrado al cuerpo y depende de la habilidad del sistema inmune

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para reconocer el material “extraño”, respondiendo a su presencia y

disponiendo de él apropiadamente. La inmunidad adaptativa trata

primero de limitar la multiplicación de los patógenos, o la difusión de

cualquier antígeno y evitar que causen daños. Mas tarde, a través de

los mecanismos de memoria, nos previene de sufrir repetidamente

esas mismas infecciones o agresiones. Los mecanismos de la

inmunidad adaptativa son específicos de cada patógeno y se

desarrollan en respuesta a la vacunación o la infección.

81

E. INMUNIDAD INNATA

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E. INMUNIDAD INNATA

Empecemos con la inmunidad innata:

Para que un patógeno pueda causar daño, debe ser capaz de entrar

en el organismo, tarea que no es fácil, ya que el organismo ha

desarrollado una serie de barreras anatómicas y físicas diseñadas

para impedir la entrada de los microorganismos patógenos. Si tales

barreras son vencidas, muchos de estos patógenos serán destruidos

por células especializadas en llevar a cabo el proceso de fagocitosis.

La respuesta innata es llevada a cabo por células (fagocitos y

células Natural killer) y por factores solubles (complemento y otras

proteínas de fase aguda)

Los fagocitos (Monocitos/macrófagos, neutrófilos) reconocen de

forma inespecífica a los microorganismos, los ingieren y los

destruyen. Lo mismo ocurre con las células NK, pero éstas son más

específicas frente a células infectadas por virus y de células

tumorales.

Las proteínas o reactantes de fase aguda Ej. Proteína C reactiva

y las proteínas del complemento recubren a los microorganismos de

forma inespecífica, para servir de señal a otras células.

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Las barreras anatómicas y físicas forman parte de la

inmunidad innata, por su función de barrera, limitando la

invasión del cuerpo por microorganismos potencialmente

patógenos:

La piel proporciona una barrera física que es impermeable a la

mayoría de los virus y bacterias, ya que está compuesta de varias

capas de células muertas, recubiertas de una proteína - queratina,

que se renueva con cierta periodicidad. Además proporciona una

barrera química constituida por las secreciones de las glándulas

sebáceas y sudoríparas que, al ser ácidas y contener enzimas,

pueden eliminar muchos patógenos.

Por otro lado, existen zonas del cuerpo (externas e internas) no

recubiertas por piel, como son los ojos, el intestino, el tracto

respiratorio y el tracto urinario, donde la presencia de fluidos, o de

tapizado ciliar, colabora en la eliminación de los microorganismos.

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En el caso concreto, de que los microorganismos fueran capaces de

superar las barreras físicas, entrarían en acción una serie de

mecanismos de defensa inespecíficos con actividad antimicrobiana. Es

el caso de las enzimas con actividad antimicrobiana, presentes en los

fluidos corporales, ejemplo, la lisozima, localizada en la nasofaringe,

lágrimas, sudor, sangre, pulmones, tracto genitourinario…), la beta-

lisina, producida por las plaquetas, la espermita, presente en el

semen….

Las membranas mucosas del tracto respiratorio también están

equipadas con cilios, que barren el moco y cualquier partícula

atrapada en él que fluye hacia la garganta en donde son expelidas o

tragadas. La mayoría de patógenos que son ingeridos dentro del

tracto Gastro Intestinal son destruidos por las condiciones ácidas del

estómago, y los que logren sobrevivir al ácido es probable que sean

destruidos por las enzimas y el medio alcalino en el intestino delgado.

Microbiota: Definido por el conjunto de microorganismos (flora

microbiana) presentes en un determinado nicho ecológico o

localización corporal. La microbiota normal del organismo evita la

colonización del sujeto por microorganismos exógenos, ya que los

invasores potenciales deben competir por los nutrientes y por el

espacio para su crecimiento. En definitiva, la flora, bien transitoria o

permanente, declara una guerra biológica frente a cualquier

microorganismo que trate de vivir en su territorio.

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Las células fagocitarias pueden diferenciarse en dos grupos

celulares:

- Monocitos-Macrófagos: Fagocitan de forma repetida, son

además células presentadoras de antígenos (junto con las

células dendríticas y los linfocitos B), por lo que una vez

procesado el antígeno, expondrán los determinantes

antigénicos en su superficie a los receptores de los Linfocitos T.

- Granulocitos: Constituidos por los Neutrófilos, Basófilos y

Eosinófilos. Fagocitan muy rápido, pero no de forma repetitiva.

No son células que presenten antígenos.

Monocitos-Macrófagos:

Los monocitos-macrófagos, proceden de la línea mieloide,

diferenciándose primero como promonocitos, en la médula ósea,

transformándose en monocitos en sangre periférica y en macrófagos

en los diferentes órganos.

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A diferencia de los granulocitos, los monocitos y macrófagos además

de ser células fagocitarias también pueden presentar antígenos a los

linfocitos cooperadores.

Granulocitos:

Granulocitos Neutrófilos:

Son los más abundantes. Su función es capturar y destruir

sustancias extrañas a través de la fagocitosis. Su capacidad de

activación es muy rápida, pero de poca duración, por lo que su

capacidad para volver a fagocitar es muy limitada.

Granulocitos Eosinófilos:

Pasan de médula ósea a bazo, donde maduran y posteriormente

pasan a torrente circulatorio y de ahí a los tejidos. Su vida media

es muy corta, menos de una hora. Son muy eficaces en las

parasitosis.

Granulocitos Basófilos:

Son los menos abundantes, su actividad está ligada a la liberación

de histamina e intervienen en los procesos de inflamación aguda.

Presentan un gran número de gránulos en su citoplasma

Fagocitan muy rápido, pero no de forma repetitiva porque su vida

media es baja. No presentan antígenos.

Dentro de los factores solubles que participan en la Inmunidad

Natural/innata/Inespecífica, cabe destacar al Complemento:

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- Formado por un conjunto de 18 proteínas séricas y 10 proteínas

de membrana que se activan mediante reacciones en cascada

conduciendo a una gran variedad de respuestas biológicas.

- Entre sus funciones biológicas: Defensa frente a infección por

microorganismos, iniciación de la respuesta inflamatoria y

eliminación de inmunocomplejos circulantes en el torrente

circulatorio.

- Existen tres vías de activación:

- Vía Alternativa: Se activa de forma espontánea ante la

presencia de un gran número de agentes extraños. (

Respuesta inmune Natural)

- Vía Clásica: Se activa ante la formación de complejos

Antígeno-Anticuerpo (Respuesta inmune Adquirida)

- Vía de las lectinas

Las principales actividades del sistema de complemento son:

88

1.- Citolísis: A través de la polimerización sobre superficies celulares

y la formación de poros: los organismos extraños son eliminados por

lisis osmótica.

2.- Opsonización: A través de los fragmentos C3 depositados sobre la

superficie celular. Las células fagocitarias ingieren las partículas u

organismos a través de receptores específicos CR1, CR3, CR4.

3.- Anafilatoxinas: Se encargan de desgranular mastocitos liberando

histamina, y aumentar la permeabilidad vascular.

4.- Actividad quimiotáctica: Regulan la actividad de los monocitos y

neutrófilos.

5.- Inmunocomplejos: Para evitar el daño tisular deben ser

solubilizados, limitados en tamaño y opsonizados.

El sistema de complemento actúa tanto en la Inmunidad Natural

como en la Adquirida.

El mecanismo utilizado por las células fagocitarias es conocido

como fagocitosis:

Fagocitosis: Un mecanismo de defensa contra los patógenos que

han logrado tener éxito en la invasión es la fagocitosis, un proceso en

el cual unas células especializadas engloban y destruyen al invasor.

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Quimiotaxis o Atracción:

Se liberan sustancias quimiotácticas al activarse el complemento, en

la zona en la que se encuentra el patógeno. Las células fagocitarias

son atraídas por tales sustancias.

Adherencia / Opsonización / Fijación:

Unión del macrófago a la partícula extraña, gracias a que los

fagocitos en su superficie tienen receptores para inmunoglobulinas y

para componentes del complemento. Receptores que reconocen al

anticuerpo o a los componentes del complemento que recubre al

determinante antigénico.

Ingestión / Vacuolización:

A través de pseudópodos, la partícula extraña es englobada e

incorporada al fagosoma.

Digestión /Destrucción:

90

La partícula es digerida por la activación de las enzimas hidrolíticas

contenidas en los lisosomas.

La mayoría de microorganismos son destruidos en minutos.

Usualmente la fagocitosis es un proceso extremadamente eficiente.

Puede limpiar millones de organismos invasores de los tejidos en tan

solo minutos.

Aparte de su valor al eliminar los patógenos y desechos de los

tejidos, los fagocitos son importantes ya que juegan un importante

papel en la siguiente etapa de la batalla contra la infección, el

desarrollo de la inmunidad adquirida específica.

91

F. INMUNIDAD ADAPTATIVA

92

F. INMUNIDAD ADAPTATIVA

Mientras las defensas no-específicas, que acabamos de ver, tratan de

hacerle frente al patógeno invasor, el cuerpo se está preparando para

su segunda línea de defensa: la inmunidad adaptativa.

La inmunidad adaptativa se caracteriza por su extraordinaria

especificidad y su capacidad de recordar y responder con

mayor intensidad tras exposiciones repetidas al mismo

microorganismo.

La respuesta Inmunitaria adaptativa, puede ser de dos tipos:

- Inmunidad Humoral: Mediada por anticuerpos que son

producidos por los Linfocitos B. Principal mecanismo de

defensa frente a microorganismos extracelulares y sus

toxinas.

- Inmunidad Celular: Mediada por Linfocitos T, es el principal

mecanismo de defensa frente a microorganismos

intracelulares.

La inmunidad adaptativa tiene tres características claves: memoria,

especificidad y diversidad. Estas tres características son la que

hacen que las personas que se recuperan de ciertas infecciones se

vuelven menos propensas a poder volver contraerlas.

La inmunidad adaptativa o inmunidad específica adquirida, al igual

que la inmunidad natural también es capaz de reconocer sustancias

“extrañas” y tomar la apropiada acción para destruirlas. A aquellas

sustancias reconocidas como extrañas y que son capaces de

desencadenar una respuesta inmune específica se les denomina

antígenos. Veremos que hay dos formas principales por las cuales el

cuerpo reconoce y reacciona frente al antígeno. Estos mecanismos

93

dependen del comportamiento de los llamados linfocitos. Así que

también veremos las propiedades de estas células – su origen,

circulación y rol en las diferentes respuestas inmunes.

Debemos tener claro hasta este momento que el sistema inmune es

altamente complejo. Las descripciones aquí presentes deben tenerse

en cuenta como una introducción rápida para desarrollar este tema –

un tema cuyo conocimiento se amplia cada vez más en muchas áreas

específicas de la medicina.

Las respuestas inmunes específicas/adaptativas pueden dividirse

en respuestas mediadas por anticuerpos y respuestas mediadas por

células.

• Las respuestas inmunes mediadas por células dependen de

la proliferación y diferenciación de células especializadas.

Algunas de estas pueden reconocer células que contienen

antígenos y pueden destruirlas. Algunas producen proteínas

biológicamente activas mientras que otras actúan como células

de ayuda y orquestan la respuesta inmune. La inmunidad

mediada por células es importante cuando se trata de luchar

contra infecciones en donde los patógenos se encuentran

dentro de células.

94

• La respuesta inmune mediada por anticuerpos, algunas

veces llamada respuesta humoral, resulta en la generación de

proteínas especiales llamadas anticuerpos que reaccionan

específicamente con los antígenos que estimularon la respuesta

y preparan los antígenos para ser destruidos. La inmunidad

mediada por anticuerpos es efectiva contra patógenos que

circulan libremente en la sangre y fluidos tisulares.

Ambos mecanismos de la respuesta inmune tienen dos fases: una

fase de reconocimiento en la cual el antígeno es reconocido como

extraño y una fase efectora en la cual el antígeno es eliminado.

Los linfocitos juegan un papel vital en ambos tipos de respuesta

inmune. Por ello, vamos a tratar el tema de los linfocitos más a

fondo.

Respuesta Inmune Adaptativa: Linfocitos

Los linfocitos son células que se forman en la médula ósea a partir de

las células madre precursoras.

95

Después de formarse, algunos migran al timo donde maduran antes

de ser liberados al torrente sanguíneo. Estos son conocidos como

linfocitos T, o simplemente como células T, la letra T indica que se

derivaron del Timo.

Otros linfocitos permanecen en la médula ósea y maduran allí antes

de ser liberados al torrente sanguíneo. Estos son conocidos como

linfocitos B o células B. La letra B recuerda que se originaron en la

médula ósea (lo que históricamente se refiere a la bursa de

Fabricio, un órgano del sistema inmune de las aves).

Los linfocitos B, son los responsables de la producción de

anticuerpos.

Los Linfocitos T, presentan antígenos a las células B para que

éstas produzcan anticuerpos, pero además son los

responsables de la respuesta inmune adaptativa celular.

Hay un gran número de linfocitos – cerca de un billón de ellos –

circulando en el organismo, pasando a través del bazo, los nódulos

linfáticos y otros tejidos linfoides y regresando de nuevo a la

sangre a través de los vasos linfáticos que drenan los tejidos

corporales. Esta circulación continua de linfocitos asegura que por lo

menos uno de ellos pronto encontrará cualquier patógeno que haya

entrado al cuerpo.

Cuando un patógeno invade al cuerpo, alguno de ellos será drenado

al sistema linfático y procesado por los macrófagos y otras células

fagocitarias. Estas, presentan los antígenos a los linfocitos,

comenzando una cadena de eventos que se enfoca en la eliminación

del patógeno.

96

Cada individuo nace con una población de linfocitos inmaduros.

Cada linfocito puede ser activado por un único antígeno, por lo que

cada linfocito es específico.

Se estima que el pool de linfocitos inmaduros es capaz de reconocer

cerca de 10 millones diferentes de antígenos, pero sólo unos pocos de

esta población total serán activados por un antígeno particular.

Cuando un linfocito inmaduro que es específico para un antígeno

concreto es activado por dicho antígeno, empieza a proliferar,

produciéndose una colonia completa de clones, cada uno de los

cuales es idéntico a la célula progenitora original. Así cada clon de

linfocitos tiene la misma especificidad hacia el antígeno que

originalmente estimuló su formación.

La selección de los linfocitos específicos frente a un antígeno a

menudo se conoce como selección clonal y la producción de clones

de los linfocitos se conoce como proliferación o expansión clonal.

97

Si el linfocito que originalmente fue estimulado era una célula T, las

células que proliferan se diferencian en células efectoras. Estas

incluyen células T helper, o células TH, que juegan un importante

papel organizando todos los tipos de respuesta inmune, linfocitos

citotóxicos o LCTs, que matan a las células que contienen antígenos

directa o indirectamente y las células T de memoria.

Si el linfocito que fue originalmente estimulado era una célula B, las

células que proliferan se diferencian en células efectoras que

causan una respuesta inmune mediada por anticuerpos y

células B de memoria.

Miraremos los mecanismos de las respuestas mediadas por células y

por anticuerpos con más detalle en un momento.

Antes de hacer esto, debemos notar la importancia de las células de

memoria que son producidas en la respuesta inmune. Estas

persisten en el cuerpo, circulando en la sangre y la linfa por años,

listas a enfrentar las futuras invasiones del antígeno que

originalmente estimuló su formación.

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Respuesta Primaria y Secundaria

Con lo visto hasta ahora es posible tratar el porqué para muchos

agentes infecciosos, las reinfecciones son menos sintomáticas o

incluso no llegan a producir enfermedad.

Cuando un patógeno particular invade el cuerpo por primera vez,

solo unos pocos linfocitos serán activados por este, y la respuesta

inmune tardará más tiempo en desarrollarse. Esta respuesta se

conoce como respuesta inmune primaria.

En la respuesta inmune primaria se generan linfocitos de memoria

que recordarán la estructura de cada epítopo del antígeno para

posibles futuras infecciones.

Se caracteriza por:

- Producirse en ganglios linfáticos y bazo

- y presentar títulos bajos de Anticuerpos.

Cuando el mismo patógeno invade el cuerpo por segunda vez, gracias

a las células de memoria preexistentes, la respuesta a la invasión

será mucho más rápida y más potente y el patógeno será eliminado

antes que cause los signos y síntomas. Este tipo de respuesta se

conoce como respuesta inmune secundaria, más rápida, más

potente y más eficaz.

La respuesta secundaria, se caracteriza por:

Producirse en la médula ósea, el bazo y los ganglios linfáticos.

Generar mayores títulos de anticuerpos y de más larga duración.

99

Inmunidad adaptativa mediada por Anticuerpos

Las dos posibles respuestas mediadas por la Inmunidad adaptativa,

hemos visto que eran:

La respuesta mediada por anticuerpos y la respuesta mediada por

células.

La respuesta mediada por anticuerpos nos proporciona nuestra

principal línea de defensa frente a los patógenos en la sangre y otros

fluidos corporales. Es eficaz frente a patógenos extracelulares:

Bacterias/Fases extracelulares de la infección vírica/Parásitos. Es

ineficaz frente a patógenos intracelulares.

Además es importante para combatir muchas infecciones bacterianas

y virales, controlando la diseminación de patógenos en el organismo

y controlando la extensión de la infección. Veamos como trabaja.

Los linfocitos B – las células claves en la respuesta mediada por

anticuerpos – son activados por una interacción del antígeno con los

receptores específicos en la superficie del linfocito.

100

La activación de los linfocitos B puede ser por dos vías:

Estimulación T-independiente

Estimulación T-dependiente

Una vez estimulados los linfocitos se expresarán los Anticuerpos o

Inmunoglobulinas, que se encargarán de neutralizar a los antígenos.

Algunos antígenos, como los polisacáridos y algunas endotoxinas

bacterianas, pueden interactuar con los linfocitos B

directamente. Estos son conocidos como antígenos T-

independientes.

La mayoría de los antígenos, sin embargo, requieren la

colaboración de las células T en pro de inducir la proliferación y

diferenciación de los linfocitos B. Estos antígenos se les conoce

como antígenos T-dependientes.

Cuando un antígeno que ha sido procesado por una célula

presentadora de antígeno se presenta a un linfocito T, la célula T

activada lleva el mensaje antígeno-específico al linfocito B con la

misma especificidad antigénica. El linfocito B es estimulado por este

contacto a través de la acción de las citoquinas (interleucinas)

secretadas por la célula T presentadora de antígeno. La estimulación

del Linfocito B por la acción de estas citoquinas liberadas por el

Linfocito T, estimula a los Linfocitos B y por tanto habrá Linfocitos B

de memoria.

En cambio si es el antígeno quien estimula directamente al LB, no se

generan Linfocitos B de memoria.

101

Estimulación de Linfocitos B por Antígenos T- independientes

Algunos antígenos, como los polisacáridos y algunas endotoxinas

bacterianas, pueden interactuar con los linfocitos B directamente.

Estos son conocidos como antígenos T- independientes. La

activación de los linfocitos B por estos Antígenos, sin la participación

de los Linfocitos T, hace que la respuesta inmunitaria generada por

estos antígenos sea diferente de la respuesta a los antígenos

dependientes del timo, ya que:

- Al no haber participación de los linfocitos T no hay células B de

memoria tras la infección primaria. (Porque para que se formen

células B de memoria son necesarios mediadores “citoquinas

liberadas por el LcT”)

- La respuesta secundaria es de intensidad similar a la primaria.

(Al no haber Lc B de Memoria)

Estimulación T-dependiente

102

Es la vía de activación de Linfocitos B, utilizada por la mayoría de

antígenos, se conoce como T-dependiente porque requiere de la

colaboración de las células T.

El proceso puede comenzar de dos formas:

- Con el reconocimiento del AG por el Macrófago/Monocito, quien

procesa al antígeno (Fagocitosis) y expone en su superficie los

determinantes antigénicos, que serán presentados a los receptores de

los Linfocitos T.

- O bien puede comenzar por un proceso que todavía no hemos visto,

y que vamos a detallar en breve.

El Linfocito B ha expresado Inmunoglobulinas en su membrana,

Inmunoglobulina unida específicamente al antígeno, formando el

inmunocomplejo AG-AC. En ese caso el Linfocito B se comporta como

célula presentadora de Antígeno, y lo presenta a los receptores

ubicados en la membrana de los Linfocitos T.

A partir de este momento se produce un intercambio de información

entre los linfocitos B y T, dando lugar a la activación y proliferación

de ambos linfocitos, T y B.

Al producirse liberación de citoquinas por parte del Linfocito T, se

produce activación de LB y por tanto se formarían LB de memoria.

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Proliferación y transformación de Linfocitos B

Una vez estimulados, los linfocitos B proliferan y se diferencian en

células plasmáticas y células B de memoria. La proliferación y

transformación es asistida por ciertas citoquinas,

principalmente interleucinas producidas por las células TH2.

Las células plasmáticas están programadas para sintetizar grandes

cantidades de proteínas especiales llamadas anticuerpos, los cuales

tienen estructuras idénticas a las del receptor de la superficie celular

del linfocito B.

Las respuestas primarias de anticuerpos frente a antígenos T-

independientes y frente antígenos T-dependientes son esencialmente

similares, aunque es ligeramente más débil en el caso de los T-

independientes. La principal diferencia, reside sin embargo en que

los antígenos T-independientes no inducen una memoria inmune.

Como consecuencia, las respuestas secundarias a los dos tipos de

antígenos difieren en gran medida. La respuesta secundaria a los

antígenos T-independientes es básicamente la misma que la

respuesta primaria pero la respuesta secundaria a los antígenos T-

dependientes es mucho más fuerte.

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Los anticuerpos son secretados en la respuesta inmune por los

Linfocitos B, circulando en la sangre y fluidos tisulares.

Cuando entran en contacto con un antígeno cuya estructura es la

misma a la que estimuló su formación, se unen a él como una llave

con una cerradura, para formar un complejo antígeno-anticuerpo.

Algunas veces la formación del complejo antígeno-anticuerpo puede

ser todo lo necesario para eliminar lo dañino del antígeno. Por

ejemplo, las toxinas letales producidas por algunas bacterias son

inactivadas por la combinación con anticuerpos específicos anti-

toxina. El complejo formado luego es eliminado por fagocitosis.

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Más a menudo, sin embargo, la formación del complejo antígeno-

anticuerpo es solo el primer paso en una secuencia que lleva a la

eliminación del antígeno. Una forma en la cual los anticuerpos

promueven la destrucción del antígeno es a través de la opsonización.

La combinación del antígeno y el anticuerpo hace al antígeno más

susceptible para ser atacado por células fagocitarias.

En infecciones bacterianas, los anticuerpos también pueden activar la

familia de proteínas del complemento. Una serie de reacciones que

promocionan la fagocitosis y la destrucción de las bacterias.

Otra función de los anticuerpos es la toxicidad mediada por células

dependiente de anticuerpos (o ADCC). Aquí los anticuerpos

proporcionan una unión que une al antígeno a una célula citotóxica.

Esta puede ser una célula T citotóxica u otro tipo de linfocito conocido

como célula Asesina Natural (o Natural Killer).

Estructura del Anticuerpo (Inmunoglobulina)

Los anticuerpos son altamente específicos y solo se combinan con el

antígeno que provocó su formación, como si se tratara de una llave

que entra en una cerradura. Ya que hay miles de antígenos

diferentes, debe haber miles de anticuerpos distintos, cada uno

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procedente de un clon distinto de linfocitos. Sin embargo, todos los

anticuerpos comparten ciertas propiedades estructurales y biológicas.

Para empezar todos se encuentran en la fracción plasmática de

proteínas conocida como gammaglobulinas. Debido a su papel en la

inmunidad, algunas veces se les denominan inmunoglobulinas, con la

abreviatura Ig.

Su unidad estructural básica consiste en dos cadenas peptídicas

largas y otras dos cortas. Estas son cadenas de aminoácidos, unidos

juntos por puentes disulfuro en una forma de Y. Las puntas

superiores de la Y contienen dos sitios que se unen al antígeno,

mientras la base de la Y lleva los sitios de función efectora. Es aquí

donde los fagocitos atacan a los complejos antígeno-anticuerpo,

donde el complemento se activa y donde las células citotóxicas se

unen.

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Tipos de Inmunoglobulinas

Hay cinco clases diferentes de anticuerpos:

La IgM esta compuesta de cinco "monómeros" en forma de Y unidos

mediante sus troncos. La IgM generalmente es el primer anticuerpo

secretado durante la respuesta inmune. Constituye el 10% del total

de inmunoglobulinas.

La IgG, el anticuerpo mas abundante en la sangre, esta compuesto

de un solo "monómero". Puede atravesar la placenta.

La IgA generalmente es un dímero de dos monómeros unidos por sus

troncos. Es abundante en los tractos digestivo y respiratorio.

La IgE, está compuesta de un monómero. Esta implicada en las

alergias y en la respuesta inmune frente a diversos patógenos, en

especial frente a los parásitos.

La IgD es un monómero, que generalmente se encuentra unido a las

membranas plasmáticas de las células B. Su función no es conocida;

puede funcionar principalmente como antígeno receptor.

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En una respuesta inmune primaria, la IgM es el primer anticuerpo

formado. Esta aparece alrededor del quinto día después del contacto

inicial con el antígeno y su nivel pico aparece alrededor del séptimo

día. Entonces comienza una producción en onda de la IgG. Esto es

llamado el fenómeno “switch” el cual ocurre cuando, por alguna

razón, las colonias de células productoras de anticuerpos cambian de

la producción de IgM a la producción de IgG, aunque los anticuerpos

producidos aún son específicos al antígeno original.

Después que ha ocurrido la respuesta primaria al antígeno T-

dependiente, muchas de las células de memoria que permanecen

serán productoras de IgG. Esto es el porqué una respuesta

secundaria a este tipo de antígeno involucra principalmente los

anticuerpos IgG. La respuesta secundaria por anticuerpos ocurre

mucho más pronto que la primaria – cerca de un día. Esta también

es mucho más fuerte, produciendo de 10 a 100 veces más

anticuerpos en respuesta a niveles mucho menores del antígeno.

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Papel de la inmunidad mediada por células

La respuesta inmune mediada por células es particularmente

importante para combatir infecciones por patógenos que invaden las

células. Esta respuesta es responsable de la destrucción de las

células que han sido invadidas por virus, matando estas células antes

que nuevas partículas virales sean sintetizadas. Esta también

destruye las células que han sido infectadas por bacterias que son

capaces de sobrevivir intracelularmente.

Los mecanismos de la respuesta inmune mediada por células juegan

un papel crucial en la inducción de la memoria inmune y son

responsables de la generación de células y sustancias biológicamente

activas que modulan todos los tipos de respuesta inmune.

Bacterias Intracelulares: Mycobacterium tuberculosis, Legionella

pneumophila, Listeria monocytogenes, Salmonella typhi

Mecanismo de la inmunidad mediada por células

Los linfocitos T no pueden responder directamente a un antígeno. La

primera etapa de la respuesta inmune mediada por células hacia un

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antígeno involucra la modificación del antígeno por células

especializadas y su presentación a los linfocitos T. Hay una variedad

de estas células presentadoras de antígenos, o CPA, en el cuerpo,

que incluyen los macrófagos, y especialmente las células

dendríticas, cuya función es clave en la iniciación y en la calidad de

la respuesta inmunitaria adaptativa. Las células dendríticas se

encuentran en grandes números en los nódulos linfáticos, mucosas y

en la piel, especialmente en la dermis. Un subtipo de estas, son las

células de Langerhans presentes en la epidermis.

Cuando una CPA encuentra un antígeno lo engloba y lo incorpora

dentro de su célula. Allí el antígeno es desintegrado en pequeños

fragmentos que se unen con otras moléculas en la célula y son

transportados a la superficie celular. El complejo unido a la

membrana ahora está listo para la presentación del antígeno, es

decir, para interactuar con un receptor en un linfocito T que es

específico para este antígeno particular.

Mecanismo de la inmunidad mediada por células

Cuando el complejo antigénico es presentado al linfocito T con un

receptor de apareamiento, el complejo encaja en el receptor bajo el

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esquema llave-cerradura. La célula T es estimulada y responde

produciendo citoquinas, pequeñas proteínas solubles que actúan

como agentes señalizadores y alteran el comportamiento celular. Un

número de citoquinas son llamadas interleucinas y algunas de estas

inducen a los linfocitos T a proliferar, produciendo una clonación de

células T. Las interleucinas secretadas por las CPAs también pueden

estar involucradas.

Las células T que han proliferado son capaces de producir más

citoquinas, que son las que juegan un papel vital en el control del

sistema inmune.

Linfocito T Helper

Un grupo particular de células T tienen un número de importantes

funciones reguladoras. Estas son llamadas células T o células TH.

Las células T helper están actualmente divididas en dos poblaciones,

caracterizadas por las propiedades de las citoquinas que producen.

Las células TH1 producen citoquinas que activan otras células T,

incluyendo las células T citotóxicas y otras células inflamatorias como

los macrófagos.

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Las células TH2, como las que veremos en seguida, producen

citoquinas que activan a los linfocitos B y entonces estimulan la

producción de anticuerpos.

El que una célula T primeriza se diferencie a célula TH1 o TH2 parece

que depende de la naturaleza del antígeno y la forma en que es

presentado. Algunos desarrollos recientes en vacunología han

mostrado formas en las cuales las células TH1 o TH2 pueden

inducirse selectivamente. Aplicando este conocimiento puede ser

posible aumentar la memoria inmune y mejorar la protección

proporcionada por las vacunas. Hace ya mas de 25 años, que se

introdujo el concepto paradigmático de la diferenciación celular de los

linfocitos T cooperadores (helper) como Th1 y Th2, lo que ha

ayudado a comprender muchos de los fenómenos de la inmunidad

adaptativa. Recientemente este concepto dual, se ha expandido en

forma de reconocer a un tercer participante en la regulación de las

células T, las Th17, productoras de la IL-17, siendo una línea celular

dentro de las células T cooperadoras (helper) totalmente

independientes de Th1 y Yh2 y con funciones distintas,

especialmente en la eliminación de patógenos, que no han sido

adecuadamente manipulados por la acción de Th1 y Th2. Además las

Th17, son potentes inductoras de inflamación tisular y ha sido

relacionada con la patogenia de algunas enfermedades autoinmunes

y otras enfermedades humanas inflamatorias

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Linfocito T Citotóxico

Otro grupo de células T, conocidas como células T citotóxicas o LCTs,

son responsables de las destrucción de células que han sido

infectadas con virus u otro patógeno intracelular.

Las células T citotóxicas se unen a los antígenos en sus células

blanco. Una vez unidas, liberan una variedad de citoquinas incluyendo

interferones e interleucinas. Estos tienen un rango de propiedades

incluyendo la habilidad de matar virus, atraer macrófagos, estimular

la fagocitosis, promover la proliferación de linfocitos e inhibir el

crecimiento celular. Todas estas actividades pueden ayudar a

eliminar los patógenos. Es importante notar que, aunque las

reacciones que liberan citoquinas son específicas, la acción de las

citoquinas no lo es –actuarán sobre cualquier patógeno que se

encuentre cerca.

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Linfocitos T de memoria

Finalmente, en nuestra inspección a los linfocitos T, no debemos

olvidar las células T de memoria. Estas son células de larga vida que

persisten en la sangre y tejidos linfoides manteniendo al cuerpo

preparado para montar una rápida respuesta contra el patógeno que

estimuló su formación.

Las células de memoria son formadas cuando las células T citotóxicas

no están expuestas al antígeno por un largo periodo. Ellas

gradualmente detienen su producción de citoquinas y se vuelven

células latentes.

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Defensas frente a las bacterias

La respuesta inmunitaria frente a las bacterias dependerá de:

- La estructura de la superficie bacteriana

- Los mecanismos por los que inducen su patogenicidad

Según la estructura de la superficie bacteriana:

- Bacterias Gram Positivo: Fagocitosis

- Bacterias Gram Negativo: Citotoxicidad mediada por

complemento y Acción de linfocitos T citotóxicos.

Según los mecanismos de patogenicidad:

- Bacterias cuya toxicidad está ligada a toxinas: Anticuerpos

- Mecanismos relacionados con la bacteria per se: Citotoxicidad

mediada por linfocitos T citotóxicos.

De los mecanismos propios de la respuesta natural más frecuentes

frente a bacterias es de destacar:

- Activación del complemento

- Fagocitosis

- Liberación de citoquinas

- Activación de Natural Killer

- y por supuesto las barreras anatómicas

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Defensas frente a virus

Respuesta Natural:

Partícula viral (virión): Vía alternativa del complemento

Célula infectada: Células NK, Interferón...

Respuesta Adquirida:

Partícula viral (virión): Anticuerpos y Fagocitosis

Célula infectada: Linfocitos T citotóxicos y Anticuerpos

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G. INMUNOPATOLOGÍAS

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G. INMUNOPATOLOGÍAS

Ya por último destacar que existen patologías asociadas al Sistema

Inmune, que se conocen como Inmunopatologías:

Estas pueden ser:

Inmunodeficiencias: cuando el sistema inmune es inadecuado o

ineficiente, quien padece de inmunodeficiencia es probable que sufra

de infecciones recurrentes, persistentes, severas o inusuales. Dicho

de otro modo reducción o desaparición de las defensas. Ej. SIDA.

Autoinmunidad: cuando se produce ataque de las células propias.

Sin distinguir lo propio de lo ajeno. Ej. Esclerosis Múltiple.

Hipersensibilidad: Respuesta exagerada ante sustancias inocuas Ej.

Alergias

También podrían incluirse entre las inmunopatologías, el cáncer

(cuando falla la inmunovigilancia ante células tumorales Ej. Sarcoma)

y los rechazos a trasplantes.

Son muchos los factores que pueden provocar una disminución de la

respuesta inmune, aunque las formas en que hacen esto aún no

están muy claras.

Las respuestas inmunes a menudo son más débiles en los más

jóvenes ya que su sistema inmune no ha sido completamente

desarrollado, aunque esta debilidad está parcialmente compensada

por los anticuerpos transferidos desde la madre durante el embarazo.

Y durante la senectud, las infecciones a menudo son frecuentes y

prolongadas, sugiriendo que la eficiencia del sistema inmune contra

algunos patógenos declina con la edad.