Capitulo 17

CAPITULO 17

HIPNOTICOS y SEDANTES; ETANOL

William R. Hobbs, Theodore W Rall y Todd A. Verdoorn

Gran variedad de agentes tienen capacidad para deprimir la función del sistema nervioso central (SNC), con la consecuente tranquilización o somnolencia (sedación). Los fármacos sedllntes e hipnóticos antiguos deprimen al SNC de una manera dependiente de la dosis, con producción progresiva de sedación, sueño, pérdida del conocimiento, anestesia quirúrgica, coma y, por último, depresión letal de la respiración y la regulación cardiovascular. Los depresores del SNC que se estudian en este capítulo son los barbitúricos, además de diversos sedantes e hipnóticos de estructura química distinta (p . ej . , paraldehído, hidrato de e/oral). En el capítulo ¡ 4 se estudian los anestésicos volátiles.

Las benzodiazepinas, que se estudian también en este capítulo, tienen sólo una capacidad limitada para producir depresión profunda y potencialmente mortal del SNC. Aunque pueden causar coma en dosis muy altas, no tienen capacidad de inducir un estado de anestesia quirúrgica por sí mismas}� de hecho, son incapaces de causar depresión respiratoria letal o colapso cardiovascular, a menos que se encuentren presentes también otros agentes depresores del SNC. A causa de esta cualidad de seguridad, las benzodiazepinas han sustituido en grado importante a los agentes más antiguos para el tratamiento del insomnio y la ansiedad.

Los sedantes hipnóticos, en particular las benzodiazepinas, se usan también para producir sedación y amnesia antes de los procedimientos quirúrgicos u operatorios o durante ellos, y algunos de los agentes de este grupo, en particular ciertos barbitúricos, se emplean en dosis altas para inducir o conservar la anestesia quirúrgica (cap. 14). Algunos barbitúricos y benzodiazepinas se utilizan como antiepilépticos (cap. 20), y unas cuantas benzodiazepinas pueden prescribirse como relajantes musculares (cap. 22). En el capítulo 18 se analiza la función de las benzodiazepinas y otros agentes en la farmacoterapia de la ansiedad.

Los depresores del SNC incluyen también los alcoholes alifáticos, en particular el etanol. Este alcohol comparte muchas propiedades farmacológicas con los fármacos sedantes e hipnóticos que no son del grupo de las benzodiazepinas. Sin embargo, es limitada su utilidad para tratar los trastornos del sueño, y en muchos casos puede causar más trastornos que beneficios. En este capítulo se insistirá en los aspectos de las acciones del etanol que se pueden comparar con los de otros agentes sedantes hipnóticos. En el capítulo 24 se estudia el abuso de etanol y de otros depresores del SNC. En una sección aparte se analiza la caracterización, el diagnóstico y el tratamiento de las diversas formas de insomnio.

Un sedante disminuye la actividad, modera la exci tación y tranquil iza en general a la persona que lo rec ibe, en tan to que un fármaco hipnótico produce somnolencia y facil ita la iniciac ión y la conservación de un estado de sueño similar al sueño natural en sus características electroencefalográficas, y a partir del cual se puede despertar con fac ilidad al paciente. Este último efec to se denomina, en ocasiones, hipnosis, pero el sueño inducido por los fármacos h ipnóticos es d istin to del estado pasivo inducido de manera artificial de sugestionabilidad llamado también hipnosis.

Los sedantes hipnóticos que no son benzodiazepinas pertenecen a un grupo de agentes que d eprimen al sistema nervioso central (SNC) de una manera relativamente no selec tiva, dependiente de la dosis, con tranquilización progresiva y somnolencia (sedación), sueño (hipnosis farmacológica), pérdida del conocimiento, coma, anestesia quirúrgica y depresión mortal de la respiración y de la regulac ión cardiovascular. Comparten estas propiedades con gran número de sustancias químicas, entre ellas los anestésicos generales y los alcoholes alifáticos, en particular el etanol. Con un grado razonable de precisión, sólo se pueden defi-

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nir dos puntos básicos en el gran espectro de l a depresión del S NC causada por concentraciones c recientes de estos agentes: anestesia quirúrgica, estado en el cual los estímulos productores de dolor no desenc adenan reacciones de conducta o autonómic as (c ap . 13), y muerte, resultante de una depresión de l as neuronas bulbares suficiente para que se trastorne l a coord inación de l a función cardiovascular y de la respiración. Los "puntos de corte" en concentrac iones más bajas de los depresores del S NC están definidos con menor p rec isión en términos de déficit de l a función cognoscitiva (p. ej., atención a los estímulos amb ientales) o l as destrezas motoras ( p. ej., atax ia), o l a intensidad de los estímu los sensoriales neces arios p ara desenc adenar cierta reacción refleja o de conducta. Dentro de este espectro no necesariamente encaj an otros índices importantes de la actividad disminuida del S NC, como analgesia y supresión de l as convulsiones; quizá no se encuentren en concentraciones sub anestésicas de un fánnaco depresor del S NC (p. ej., un b arb itú rico), o se pueden lograr con sedación mínima u otras pruebas de depresión del S NC (p. ej., con aspi rina, dosis bajas de opio ides, fenilhidantoína y etosuximid a).

La sedación es un efecto secundario de muchos fármacos que no son depresores generales del S NC (p. ej., ant ih istamínicos, neurolépticos). Aunque éstos pueden intens ific ar los efectos de los depresores del S NC, suelen producir efectos terapéuticos más espec íficos en concentraciones bastante más baj as que las que c ausan depresión importante de l S NC . Por e jemp lo, no pueden inducir anestesia qu irúrg ica en ausencia de otros agentes. Los sedantes h ipnóticos del g rupo de las benzodi azepinas son similares a estos agentes; aunque pueden c ausar coma en dosis muy altas, no producen ni anestesia quirúrgica n i intoxic ac ión mortal s in l a presencia de otros fánnacos con acciones depresivas en el S NC. Más aún, ciertos congéneres pueden antagonizar de manera específica l as acc iones de las benzodi azepinas, sin desencadenar efectos importantes en su ausencia. Esta constel ación de propiedades pone a las benzodi azepinas en un grupo independiente de los otros fármacos sedantes h ipnóticos, e imparte un grado de seguridad que ha mot ivado que aquel las h ayan despl azado en gran medida a fármacos más antiguos p ara el tratamiento del insomnio y l a ansiedad.

Historia. Desde la antigüedad se han empleado bebidas alcohólicas y pociones que contienen láudano y diversas hierbas para inducir el sueño. El primer agente que se introdujo de manera específica como sedante, y poco después como hipnótico, fue el bromuro, a mediados del siglo XIX. Hidrato de cloral, paraldehído, uretano y sulfonal empezaron a usarse antes de la aparición del barbital, en 1903, y del fenobarbital en 1 9 12. Su eficacia dio impulso a la síntesis y ensayos de más de 2 500 barbitúricos, de los cuales se comercializaron cerca de 50. Los barbitúricos dominaron a tal grado esa época que antes de 1 960 se lanzó al mercado, con buenos resultados, menos de una docena de otros sedantes hipnóticos.

La separación parcial de las propiedades sedantes, hipnóticas y anestésicas y las propiedades anticonvulsivas que caracterizaban al fenobarbital motivó la búsqueda de agentes con efectos más selectivos en las funciones del SNC. En consecuencia, a finales del decenio de 1930 y principios del de 1940 aparecieron en el comercio anticonvulsivos relativamente no sedantes, en particular fenilhidantoína y trimetadiona (cap. 20). El advenimiento de la clorpromazina y el meprobamato a principios del decenio de 1950, con sus efectos tranquilizantes en animales, y el desarrollo de métodos más especializados para valorar los efectos de estos fármacos en la conducta, prepararon la escena para la síntesis del c1ordiazepóxido por Stembach en 1957, y el descubrimiento de su peculiar patrón de acciones, por Randall (Symposium, 1 982). La introducción del clordiazepóxido en la medicina clínica, en 196 1, abrió la era de las benzodiazepinas; se han sintetizado más de 3 000 de estos compuestos, se ha sometido a prueba la actividad biológica de más de 120 de ellos, y cerca de 35 se encuentran en aplicación clínica en diversas regiones del mundo. La mayor parte de las benzodiazepinas que han llegado al mercado se seleccionaron por su potencia ansiolítica alta en relación con su función depresora del SNC; sin embargo, todas poseen propiedades sedantes hipnóticas en grados variables, y estas propiedades se aprovechan con amplitud en clínica, sobre todo para promover el sueño. Debido principalmente a su baja capacidad de causar depresión mortal del SNC, las benzodiazepinas han desplazado a los barbitúricos como sedantes hipnóticos.

Durante el último decenio se puso de manifiesto que todas las benzodiazepinas en aplicación clínica tienen capacidad para promover la fijación del neurotransmisor inhibidor principal, ácido y-aminobutírico (GABA), en subtipos de receptores del GABA que existen como canales de cloruro de multisubunidades y compuerta de ligando. Las benzodiazepinas amplifican la corriente iónica inducida por el GABA. Las investigaciones farmacológicas han ofrecido pruebas de la heterogeneidad entre los sitios de fijación y de acción de las benzodiazepinas, en tanto que las investigaciones bioquímicas y de biología molecular han revelado las múltiples variedades de subunidades que constituyen los canales del cloruro de compuerta del GABA, expresados en neuronas diferentes. Como la composición de la subunidad parece regular la interacción con los diversos rhoduladores alostéricos de estos canales, se han realizado incontables esfuerzos para encontrar agentes que manifiesten una combinación diferente de propiedades del tipo de las que poseen las benzodiazepinas que pueden reflejar acciones selectivas sobre uno o más subtipos de receptores del GABA. Un resultado de estos esfuerzos ha sido la aparición reciente del zolpidem, uno de varios compuestos del grupo de la imidazopiridina que parecen ejercer efectos sedantes hipnóticos al interactuar con un sub grupo de sitios de fijación de las benzodiazepinas. Se encuentran en marcha investigaciones de otros compuestos de muchas otras clases químicas.

BENZODIAZEPINAS

Aunque estas sustanc ias en c línic a e jercen efectos cualitativamente s emejantes, l as diferencias cuantitativas importantes en sus espectros farmacodinámicos y sus propiedades farmacocinéticas h an d ado por resultado d iversos


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p atrones de aplic ación te rapéutica. Hay motivos para c reer que diversos mecanismos de acción contribuyen en grados v ariables a los efectos sedantes hipnóticos, rel ajantes muscul ares, ansiolíticos y anticonvu lsivos de l as benzodiazepinas. Aunque de éstas só lo se comentarán en detalle aquel las que se emplean de m anera p rimordial p ara la

Capitulo /"7 Hi!!/u)ticos _1' sedaN,','". ¡'flil/O/ 387

hipnosis, en este c ap ítulo se describirán las p ropiedades gene rales del g rupo y las dife renci as importantes entre los diversos agentes (caps. 1 8 y 20).

Propiedades químicas. En el cuadro 17-1 se ilustran las estructuras de las benzodiazepinas, disponibles en Estados Uni-

, Cuadro 17-1. Benzodiazepinas: nombres y estructuras·

Benzodiazepina R, R,

Alprazolam [Anillo triazol fusionado]b Brotizolamt [Anillo triazol fusionado]b Clordiazepóxido' (-) -NHCHJ Clobazama,t -CH) �O Clonazepam -H �O Clorazepato -H �O Demoxepama.t.t -H �O Diazepam -CH] �O Estazolam [Anillo triazol fusionado]J Flumazenila [Anillo triazol fusionado]c Flurazepam ---CH2CH2N(C2Hs)2 �O Halazepam ---CH2CF) �O Lorazepam -H �O Midazolam {Anillo imidazo fusionado]f Nitrazepamt -H �O Nordazepamt.� -H �O Oxazepam -H �O

....... CH2 Prazepamt -CH -CH I �O

2 ......... eH 2 Quazepam ---CH2CFJ �S Temazepam -CH) �O Triazolam [Anillo triazol fusionado]h

R,

-H -H -H -H -H

-COO -H -H -H -H -H -H

-OH -H -H -H

-OH

-H

-H -OH -H

R,

-CI

--- ---------R/

-H [Anillo tieno A]e -CI

-CI -H -CI -H

-NO, -CI -CI -H -CI -H -CI -H -CI -H -F (=0 en C5]g -CI -F -CI -H -CI -CI -CI -F

-NO, -H -CI -H -CI -H

-CI -H

-CI -F -CI -H -CI -CI

* Las notas al pie identificadas por letras se refieren a alteraciones de la fónnula general; las notas identificadas por símbolos incluyen otros comentarios.

t No disponible para su aplicación clínica en Estados Unidós. +: Metabolito principal del clordiazepóxido. § Metabolito principal del diazepam y otras benzodiazepinas; se llama también nordiazepam y desmetildiazepam.

No hay sustitutivo en la posición 4. salvo en el caso de clordiazepóxido y demoxepam, que son N�óxidos; R4 es -CH) en el flumazenil, en el cual no hay doble enlace entre las posiciones 4 y 5; R.,¡ es =0 en el clobazam. en el cual la posición 4 es e y la posición 5 es N.

[",0 1 t=N b , 'N ....... N ....... C1'

1 2\

g No hay anillo C.

e

Br ......... /8, N C C ....... j ......... " A " d C--C,s

C� .[ HC:::::<",N HC=N, �

I ' � . P-C-OC2Hs ....... N ....... CyN ....... ........C" 1 2\ 1 2\ 1 ",O 1

b=N, f ' CH ........ .N-....... Cf'

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388 SCCciÚII IJI Fúrll1(1{"os con acci(Jn en el sistema IIcn'ioso cCl1tral

dos, lo mismo que las de los compuestos que se describirán más adelante. El término benzodiazepina se refiere a la parte de la estructura, compuesta por un anillo benceno (A) fusionado con un anillo de diazepina de siete miembros (B). Sin embargo, como todas las benzodiazepinas importantes contienen un sustitutivo 5-aril (anillo C) y un anillo l ,4-diazepina, el término se refiere ahora a las 5-aril-1 ,4-benzodiazepinas. Diversas modificaciones en la estructura de los sistemas de anillos han producido compuestos con actividades similares; entre ellos están las 1,5-benzodiazepinas (p. ej., c/obazam) y la sustitución del anillo benceno fusionado (A) con sistemas heteroaromáticos como tieno (p. ej., brotizolam) (Fryer, en Symposium, 1983). La naturaleza química de los sustitutivos en las posiciones 1 a 3 puede variar con amplitud e incluir anillos triazol o imidazol fusionados en las posiciones l y 2. La sustitución del anillo C con una función ceto en la posición 5 y un sustitutivo metil en la 4 son aspectos estructurales importantes del antagonista de la benzodiazepina llamado flumazenil (RoMAzlcoN; Ro 15-1788; véase Haefely, 1983).

Además de los derivados de la benzodiazepina o de la imidazobenzodiazepina, se ha sintetizado gran número de compuestos no benzodiazepínicos que compiten con las benzodiazepinas clásicas o con el flumazenil por sitios de fijación específicos en el SNC (Gardner y col., 1993). Entre ellos están representantes de las j3-carbolinas (que contienen un núcleo indol fusionado con un anillo de piridina), las imidazopiridinas (p. ej., zolpidem; véase más adelante), las imidazopirimidinas y las imidazoquinolonas, y las ciclopirrolonas (p. ej., zopiclona).

Propiedades farmacolÍlgicas

Todos los efectos de las benzodiazepinas se producen, virtualmente, por acciones de estos fármaco s en el S NC. Los más relevantes son sedación, hipnosi s, di sminución de la ansiedad, relajación muscular, a mne sia anterógrada y actividad anticonvulsiva. Sólo dos efecto s de e stos fármacos parecen resultar de acciones en los tejidos periféricos: vasodilatación coronaria, que se observa después de la administración intravenosa de dosis terapéuticas de ciertas benzodiazepinas, y bloqueo neuromuscular, que ocurre sólo con las dosis muy altas.

Se han observado in vivo e in vitro diverso s efectos del tipo de los producidos por las benzodiazepinas, y se han clasificado como efectos agonistas completos (e s decir, que i mitan las acciones de agente s como diazepam, con ocupación fraccionaria de los sitios de fijación relativamente baja) o efectos agonistas parciales (e s decir, producen menos efectos máximo s o requieren una ocupación relativamente alta en comparación con agentes como el diazepam). Algunos compuestos tienen efecto s opuestos a los del diazepam en ausencia de agonistas del tipo de las benzodiazepinas, y se han denominado agonistas inversos; se reconocen también agonistas inversos parciales. La generalidad de estos efectos se puede revertir o prevenir mediante el antagoni sta de las benzodiazepinas flumazenil, lo que i mplica mediación por uno o más subtipos de sitios

de fijación de las benzodiazepinas. Además, lo s representante s de diversas clases de compuestos se comportan como el flumazenil, y su única función e s bloquear los efectos de los agonistas o de los agonistas inverso s.

Sistema nervioso central. Aunque las benzodiazepinas afectan la actividad a todos los niveles del neuroeje, ciertas estructuras se afectan en un grado mucho mayor que otras. En general no son depresores neuronale s, como los barbitúricos. Todas tienen perfiles farmacológicos muy semejantes. De todas maneras, estos fármacos difieren en su selectividad y, por tanto, varía en grado con siderable la utilidad clínica de cada uno.

Conforme se incrementa la dosis de una benzodiazepina, la sedación progresa hasta hipnosi s y, a continuación, a e stupor. El material clínico publicado al respecto se ocupa a menudo de los efectos "ane sté sico s" y de las aplicacione s de ciertas benzodiazepinas, pero e stos fármaco s no producen aneste sia general verdadera, puesto que sigue persi stiendo la percepción por parte del paciente, y no puede lograrse relajación suficiente para pe nnitir la intervención quirúrgica. Sin e mbargo, en do si s "preane stésicas" sobreviene amne sia de lo s sucesos sub secuentes a la administración del fármaco, lo cual puede crear la ilusión de anestesia previa.

El descubrimiento reciente de una base molccular para múltiples subtipos de receptores de la benzodiazepina (véa

se más adelante) brinda justificación para intentar separar las acciones ansia líticas de estos fár macos, de su s efectos sedante s e hipnóticos. Sin embargo, sigue siendo un problema distinguir entre estas propiedades. Las mediciones de an siedad y sedación son difíciles en el ser humano, y no está clara la validez de los modelos animales de an siedad y sedación. La existencia de múltiples receptores para las benzodiazepinas explica cn parte la diversidad de las reacciones farmacológicas en las diferentes e species.

Modelos animales de ansiedad. En éstos, la atención se ha dirigido principalmente a la capacidad de las benzodiazepinas para incrementar la conducta locomotora, de alimentación o de inge:;;tión de agua, que se ha suprimido mediante estímulos nuevos o aversivos. En estas pruebas, conductas animales que hasta ese punto se habían recompensado con alimentos o agua, se castigan de manera periódica con un choque eléctrico. El tiempo durante el cual se aplican los choques se convierte en señal mediante algún indicio auditivo o visual, y los animales no tratados dejan de actuar casi por completo cuando perciben el indicio. Las diferencias en las reacciones de conducta durante los periodos de castigo y sin castigo se elimina con los agonistas de las benzodiazepinas, por lo general en dosis que no reducen la tasa de reacciones no castigadas o producen otros signos de trastorno de la función motora. Asimismo, las ratas colocadas en un ambiente no familiar manifiestan conducta exploradora notablemente reducida (neo fobia), a diferencia de las tratadas con benzodiazepinas. Los analgésicos opioides y los fánnacos neurolépticos (antipsicóticos) no incrementan las conductas suprimidas,


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y fenobarbital y meprobamato lo hacen sólo en dosis que reducen también las conductas espontáneas o no castigadas, o que causan ataxia.

La diferencia entre la dosis requerida para alterar la función motora y la necesaria para incrementar la conducta castigada varía con amplitud entre las benzodiazepinas, y depende de la especie y del protocolo experimentaL Aunque estas diferencias pueden haber estimulado el lanzamiento al mercado de algunas benzodiazepinas como sedantes hipnóticos selectivos, no han pennitido evaluar con precisión la magnitud de los efectos sedantes entre las benzodiazepinas que se han comercializado como ansiolíticos. Tolerancia. Se han citado estudios sobre la tolerancia en animales para apoyar la hipótesis de que los efectos desinhibido res de estos fármacos están separados de sus efectos sedantes y atáxicos. Por ejemplo, hay tolerancia a los efectos depresivos sobre la conducta recompensada o neutra después de varios días de tratamiento c(Jn benzodiazepinas; los efectos desinhibidores de los fármacos en la conducta castigada se incrementan al principio y disminuyen después de tres a cuatro semanas (File, 1985). Aunque la mayoría de los pacientes que ingieren de manera crónica benzodiazepinas informan que la somnolencia desaparece en plazo de unos cuantos días, no suele observarse tolerancia al trastorno de algunos parámetros del rendimiento psicomotor (p. e)., seguir con la vista un objeto en movimiento). El desarrollo de tolerancia a los efectos ansia líticos de las benzodiazepinas es motivo de discusión (Lader y File, 1987). Sin embargo, muchos pacientes pueden conservarse por sí mismos bajo una dosis sumamente constante; los incrementos o las disminuciones de la dosificación parecen corresponder a los cambios en los problemas o las tensiones. De todas maneras, algunos pacientes no reducen la dosificación cuando la tensión se alivia, o bien, la incrementan constantemente sin motivo evidente. Esta conducta se puede acompañar de dependencia progresiva al fánnaco (Woods y col., 1987; DuPont, 1988).

Algunas benzodiazepinas inducen hipotonía muscular sin alterar la locomoción nonnal, y pueden disminuir la rigidez en víctimas de parálisis cerebral. Sin embargo, a diferencia de los efectos en animales, hay sólo un grado limitado de selectividad en los seres humanos. En dosis no sedantes, el clonazepam produce relajación muscular en los pacientes, no así el diazepam y la mayor parte de las benzodiazepinas. Ocurre tolerancia tanto a los efectos relajantes musculares como a los atáxicos de estos fármacos.

Desde el punto de vista experimental, las benzodiazepinas inhiben la actividad convulsiva inducida por pentilenotetrazol y picrotoxina, pero se suprimen las convulsiones inducidas por estricnina y por electrochoque máximo, sólo con dosis que también alteran en un grado importante la actividad locomotora. Clonazepam, nitrazepam y nordazepam están entre los compuestos con más actividad anticonvulsiva selectiva que la mayor parte de las otras benzodiazepinas. Las benzodiazepinas suprimen también las convulsiones fóticas en el babuino, y las convulsiones por abstinencia de etanol en el ser humano. Sin embargo, la tolerancia a estos efectos anticonvulsivos ha limitado la utilidad de las benzodiazepinas para el tratamiento de los trastornos convulsivos en el ser humano (cap. 20).

Aunque se han observado efectos analgésicos de las benzOrdiazepinas en animales de experimentación, sólo es evidente una analgesia transitoria en seres humanos después de la adminis-

Capitulo j 7 Hlpllútico,\' y sedantes; ('{UI/O! 389

tración intravenosa. Estos efectos pueden consistir, en realidad, en producción de amnesia. Sin embargo, está claro que estas sustancias no causan hiperalgesia, a diferencia de los barbitúncos. Efectos en el EEG y las etapas del sueño. Los efectos de las benzodiazepinas en el EEG obtenido en estado de vigilia son similares a los de otros sedantes hipnóticos. Disminuye la actividad a, pero aumenta la actividad rápida de bajo voltaje. Hay tolerancia a estos efectos.

La mayor parte de las benzodiazepinas reduce la latencia del sueño, en especial cuando se emplean por primera vez, y disminuyen el número de veces que despierta el receptor y el tiempo dedicado a la etapa O (etapa de vigilia). El tiempo en la etapa 1 (somnolencia descendente) suele reducirse, y hay disminución relevante en el tiempo dedicado al sueño de ondas lentas (etapas 3 y 4). Muchas benzodiazepinas incrementan el tiempo desde la iniciación del huso del sueño hasta la primera descarga de sueño de movimientos oculares rápidos (RE M), y el tiempo dedicado al sueño REM suele acortarse también. Sin embargo, el número de ciclos de sueño REM suele incrementarse, sobre todo durante la parte tardía del periodo que duenne el individuo.

A pesar del acortamiento del sueño de etapa 4 y del sueño REM, el efecto neto de la administración de benzodiazepinas consiste de manera característica en un incremento del tiempo total que duerme el paciente, principalmente por aumento del tiempo dedicado a la etapa 2 (que es la fracción principal del sueño no REM). El efecto es máximo en los sujetos con tiempo de sueño total basal más corto. Además, a pesar del incremento en el número de ciclos REM, disminuyen el número de cambios hacia las etapas de sueño más ligero ( l y O) Y la cantidad de movimientos corporales. No se ven afectadas las concentraciones máximas nocturnas de honnona del crecimiento, prolactina y honnona luteinizante en el plasma. Durante la administración nocturna crónica de benzodiazepinas suelen disminuir los efectos en las diversas etapas del sueño en el transcurso de unas cuantas noches. Cuando se interrumpe la administración de estos fánnacos, el patrón de los cambios inducidos por ellos en los parámetros del sueño puede "rebotar", y hacerse especialmente notable un incremento en la cantidad y la densidad del sueño REM. Sin embargo, si la dosificación no ha sido excesiva, los pacientes suelen observar sólo que duennen un poco menos, en vez de experimentar exacerbación del insomnio.

Aunque se han observado algunas diferencias en el perfil de los efectos que ejercen las diversas benzodiazepinas, su empleo suele impartir una sensación de sueño profundo o reparador. Por tanto, no está claro a cuál efecto ejercido en los aspectos del sueño se puede atribuir esta sensación. Por eso, las variaciones en las propiedades fannacocinéticas de las benzodiazepinas individuales, más que cualquier otra diferencia potencial en sus propiedades fannacodinámicas, parecen ser aspectos determinantes mucho más importantes de la utilidad de los fármacos disponibles por sus efectos en el sueño.

Blancos moleculares para la acción de las benzodiazepinas en el SNC, Los blancos moleculares p rincipales de l as b enzodi azepinas son los recepto res d e los neurotransmisores inhibidores act iv ados di rectam ent e por el aminoácido llamado ácido y-aminobutí rico (GABA). El tipo


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]90 Se('( uin Uf Fllrmt1c().\ CO/1 (/CCÚJI/ en el sisf('ma I/erdoso central

principal de receptor de GABA en el cerebro, denominado receptor GABAA, e s un canal de cloruro integral de la membrana que media la mayor parte de la neurotran smi sión inhi bidora rápida en el si stema nervioso central . La acción de las benzodiazepinas no altera a los receptore s GABAB, que tienen siete dominios de amplitud de membrana y están acoplados a sus mecanismos de transducción de señales por proteínas G. Según la hipótesi s del receptor GAB AA para la acción de las benzodiazepinas, é stas se fijan directamente al complejo de receptor y canal de iones, y modulan de manera alostérica su acti vidad. A diferencia de los barbitúricos, las benzodiazepinas no funcionan como compuerta directa de los receptores GABAA, pero requieren GABA para expre sar sus e fecto s. Se inclinan en favor de esta hipótesi s di versas pruebas bioquímicas y funcionale s. Las benzodiazepinas radiomarcadas y los análogo s del GABA se fijan con gran avidez a las membranas cerebrales (nanomolar). Las benzodiazepinas modulan la fijación al sitio del GABA, y éste altera de manera alostérica la fijación de aquéllas. Los agonistas t ípicos de e stos agente s incrementan la magnitud de la corriente de cloruro generada por la acti vación del receptor GABAA, con lo que potencian los e fectos del GAB A por todo el si stema nervioso. Más aún, la conducta y los efectos electrofisiológicos de las benzodiazepinas suelen reducirse o pre venirse mediante tratamiento pre vio con antagonistas a nivel del receptor GABAA, como bicuculina. Se han de scubierto ciertos congéneres de las benzodiazepinas que bloquean con potenc ia y selecti vidad tanto la fijación de alta afinidad como los efectos biológicos desencadenados por otras benzodiazepinas. Un antagoni sta de este tipo, el flumazenil, tiene aplicación clínica para re vertir los e fectos de las dosis altas de benzodiazepinas.

La prueba más firme de que las benzodiazepinas actúan directamente en los receptores GAB AA deriva de la clonación molecular de su bunidades codificadoras de cONA del complejo del receptor GAB AA (Schofield y col., 1 987; Pritchett y col., 1 989b). Cuando se expresan las subunidades apropiadas (véase más adelante) en células heterólogas, se producen sitios de fijación de benzodiazepinas de alta afinidad junto con receptore s que median a las conductancias de cloruro acti vadas por el GABA. Las benzodiazepinas potencian las corrientes medidas en e stas células. Las propiedades de los receptores expre sados son bastante semejante s a las de los receptore s GABAA que se encuentran en la mayor parte de las neuronas centrales.

El receptor GABAA consiste, probablemente, en un pentámero de subunidades homólogas. Hay 14 subunidades diferentes, que se clasifican, según la semejanza de su secuencia de aminoácidos, en cuatro familias de subunidades. Se han identificado seis variantes a, tres {3, tres variantes y y dos Ó. No ha podido identificarse la estructura subunitaria precisa de los receptores de GABA nativos, pero se supone que la mayor parte de estos receptores siguen un motivo (motij) en el cual se ensamblan una unidad a, una {3 y una y en un receptor funcional con estequio-

metría un tanto incierta. La multiplicidad de las subunidades podría generar también heterogeneidad en los receptores GABAA y, por extensión, en los receptores concurrentes de benzodiazepinas, lo que brinda la base molecular para la diversidad fannacológica de los receptores de estos últimos fánnacos, receptores ya identificados mediante estudios de la conducta. bioquímicos y funcionales.

Los trabajos sobre receptores GABA" clonados han demostrado que el requisito mínimo para la producción de un sitio de fijación de benzodiazepinas de alta afinidad es el coensamh!e de una subunidad a, una f3 y una y (Pritchett y col., 19R9b). Sin embargo, las benzodiazepinas pueden potenciar las corrientes de GABA mediadas por combinaciones de subunidades a y y o f3 y y.

Las combinaciones de subunidades a y {3 producen receptores GABAA funcionales, pero ni fijan a las benzodiazepinas ni éstas los potencian. Aunque se requiere la subunidad y para conferir un sitio de fijación de benzodiazepinas "completo" sobre los receptores GABA,\" la subunidad a parece controlar la farmacología del sitio receptor de benzodiazepinas. Por ejemplo, las combinaciones que contienen la subunidad a 1 son fannacológicamente diferentes de los receptores que contienen las subunidades (12 o a, (Pritchett y col., 1989a). Las diferencias entre estos receptores son reminiscentes de la heterogeneidad farmacológica identificada mediante los estudios de fijación de radioligandos a las membranas cerebrales. Los receptores que contienen la subunidad a� no fijan al diazepam con gran afinidad, pero parecen ser selectivos para el agente RO 15-4513. que se ha sometido a prueba como antagonista de la conducta alcohólica (Lüddens y col., 1990).

Aunque es inmenso el número de diferentes receptores GABA" que podrían originarse con el ensamble de diferentes subunidades, no se ha identificado aún esta diversidad extrema en las neuronas centrales. Están en estudio la magnitud real de la heterogeneidad del receptor GABAA en el sistema nervioso central, y su participación en el funcionamiento cerebral, pero hasta la fecha no se han asignado subtipos particulares del receptor GABAA a conductas o trastornos patológicos determinados. Fenómenos eléctricos mediados por el receptor GABAA: pro

piedades in vivo. Puede explicarse la seguridad extraordinaria de las benzodiazepinas por la naturaleza autolfmitada de la depresión neuronal que requiere la descarga de un neurotransmisor inhibidor endógeno para expresarse. Aunque los barbitúricos tienen efectos semejantes en dosis bajas, activan también de manera directa a los receptores del GABA en dosis más altas, y causan depresión profunda del SNC (véase más adelante). Más aún, la capacidad de las benzodiazepinas para activar conductas suprimidas y producir sedación se puede atribuir, en parte, a la potenciación de las vías GABAérgicas que sirven para regular la estimulación de neuronas que contienen diversas monoaminas (cap. 12). Se sabe que estas neuronas promueven la alteración de la conducta y son mediadores importantes de los efectos inhibidores del miedo y el castigo por la conducta. Por último, es posible racionalizar los efectos inhibidores en la hipertonía muscular o la diseminación de la ar-tividad convulsiva, mediante potenciación de circuitos GABAérgicos inhibidores a diversos niveles del neuroeje.

En la mayor parte de los estudios efectuados in vivo o in situ, la administración local o general de benzodiazepinas reduce la actividad eléctrica espontánea o evocada de neuronas mayores


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(grandes) en todas las regiones del cerebro y la médula espinal. La actividad de estas neuronas se encuentra regulada, en parte, por pequeñas interneuronas inhibidoras (predominantemente GABAérgicas). distribuidas en tipos de circuitos tanto de retroalimentación como de anteroalimentación (cap. 12). La magnitud de los efectos producidos por las benzodiazepinas puede variar en gran medida, y depende de factores como tipos de circuitos inhibidores que están operando, fuentes e intensidad de la estimulación excitadora y manera en que se efectúan y valoran las manipulaciones experimentales. Por ejemplo, en muchos casos los circuitos de retroalimentación abarcan sinapsis inhibidoras poderosas sobre el soma neuronal, cerca de la colina axoniana, con inervación predominante de vías recurrentes. La aplicación sináptica o exógena de GABA a esta región incrementa la conductancia del cloruro, y puede prevenir la descarga neuronal al efectuar cortocircuito de las corrientes eléctricas que, de otra manera, despolarizarían a la membrana del segmento inicial. Por tant,9, las benzodiazepinas prolongan en grado notable el periodo después de la activación breve de las vías GABAérgicas recurrentes durante el cual ni los estímulos excitadores espontáneos ni los aplicados pueden evocar descarga neuronal; la bicuculina revierte este efecto. Bases moleculares para la regulación, por las benzodiazepina!)', de los fenómenos eléctricos mediados por el receptor GABAA• Estudios electrofisiológicos in vitro han mostrado que la intensificación que causan las benzodiazepinas de las corrientes de cloruro inducidas por el GABA es resultado primario de incremento de la frecuencia de descargas de abertura de los canales de cloruro, producido por cantidades submáximas de GABA (Twyman y col., 1989). La transmisión sináptica medida después de la estimulación de fibras aferentes es potenciada por las benzodiazepinas en concentraciones de importancia terapéutica. Se ha observado, también, que las benzodiazepinas prolongan las corrientes posinápticas inhibidoras en miniatura espontáneas (IPSC). Aunque los barbitúricos sedantes incrementan estas corrientes de cloruro, lo hacen al prolongar la duración de los acontecimientos de abertura de canales individuales. Sin embargo, a diferencia de los barbitúricos, las benzodiazepinas no tienen efecto en la conductancia del cloruro en ausencia de GABA.

El análisis cinético de canales únicos de receptores GABAA indica que las benzodiazepinas alteran, probablemente, la fijación del GABA a los receptores, a la vez que tienen poco efecto en la cinética de la abertura y el cierre de los canales, después de que queda fijo el GABA (Rogers y col., 1994). Las mediciones macroscópicas de las corrientes mediadas por el receptor GABAA indican que las benzodiazepinas desplazan hacia la izquierda la curva de concentración y reacción del GABA, sin incremeptar la corriente máxima evocada por este ácido. Considerados en conjunto con los datos obtenidos in vivo, éstos son compatibles con un modelo en el cual las benzodiazepinas ejercen sus acciones principales al incrementar la ganancia de la neurotransmisión inhibidora mediada por los receptores GABAA•

Corno se señaló antes, se han descubierto ciertas benzodiazepinas experimentales, y otros compuestos relacionados desde el punto de vista estructural, que no sólo reducen las corrientes de cloruro inducidas por el GABA, sino que, además, promueven las convulsiones y producen otros efectos in vivo opuestos a los inducidos por las benzodiazepinas que hoy se aplican en clínica (Gardner, 1988; Gardner y col., 1993). Estos compuestos se han

denominado agonistas inversos de los receptores putativos de benzodiazepina. Unos cuantos compuestos, en particular el flumazenil, pueden bloquear los efectos tanto de las benzodiazepinas que se emplean en clínica como de los agonistas inversos in vitro e in vivo, pero por sí mismos carecen de acciones perceptibles.

Los adelantos conceptual es producidos por los estudios moleculares han reforzado la hipótesis de que las benzodiazepinas actúan principalmente a ni vel de los r eceptores GABA,. Más aún, la di versidad molecular ayuda a esclarecer muchas observaciones previas que parecían contraponerse a esta hipótesis (véanse algunas revisiones sobre el tema, en DeLorey y Olsen, 1 992; Do ble y Martin, 1 992; Seighart, 1 992; Ragan y col., 1 993, y Symposium 1 992). De todas maneras, es dificil reconciliar algunas observaciones con la hipótesis de que todos los efectos de las benzodiazepinas son mediados por vía de r eceptores GABA,. Las concentraciones bajas induc en efectos depresores en las neuronas del hipocampo que no bloquean la bicuculina o la picrotoxina (Pole, 1988). La inducción de sueño en ra tas por es tas sustancias es también insensib1 e a la bicucul ina y a la picrotoxina, p ero Se previene con flumazenil (Mendelson, 1 992). En concentraciones más altas, correspondientes a las que producen hipnosis y amnesia durante la medicación preanestésica (cap. 14) o a las logradas durante el tratami ento del estado epiléptico (cap. 20), las acciones de las benzodiazepinas pueden incluir la participación de otros mecanismos; entre ellos, la inhi bición de la captación de adenosina y la potenciación resultante de las acciones de es te depreso r n euronal en dógeno (Phillis y O'Regan, 1 988), lo mismo que la inhibición indep endiente del GABA de las corri entes de Ca", la descarga de n eurotransmisores dep endi entes de este mismo ion y los canales de Na' sensi bles a la tetrodotoxina (Macdonald y McLean, 1 986).

El complejo macromolecular que contiene canales de cloruro regulados por GABA puede ser, también, sitio de acción de los anestésicos generales, el etanol (véase más adelante) y ciertos metabolitos de los esteroides endógenos (Symposium, 1992). Entre los últimos tiene interés particular la aJopregnanolona (3ahidroxi,5a-dihidroprogesterona). Este compuesto, metabolito de la progesterona que se puede fonnar en el cerebro a partir de precursores presentes en la circulación, lo mismo que de los sintetizados por las células gliaJes, produce efectos del tipo de los barbitúricos, incluso promoción de las corrientes de cloruro inducidas por GABA, e intensificación de la fijación de benzodiazepinas y agonistas GABAérgicos. Al igual que los barbitúricos, las concentraciones más altas del esteroide activan las corrientes de cloruro en ausencia de GABA, y sus efectos no requieren la presencia de una subunidad y en los receptores GABAA expresados en las células transfectadas. A diferencia de los barbitúricos, sin embargo, el esteroide no puede reducir las reacciones excitadoras al glutamato (véase más adelante). Estos efectos se producen con gran rapidez y son mediados por interacciones en los sitios que se encuentran sobre la superficie


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celular. Antes se empleó un congénere de la alopregnanolona (alfaxalona) en Europa para la inducción de la anestesia.

Respiración. Las dosis hip nóticas de be nzodiazep inas carecen de e fecto e n la respiración en los sujetos nOrmales. En dosis altas, como las empleadas para la medicación preanestésica o para e ndoscop ia, deprimen levemente la ve ntilación al veolar y causan ac idos is respiratoria como resultado de disminución del impulso hipóxico más que del hipercápnico; estos efectos se i ntensifican en los pac ie ntes con e nfennedad pulmonar obstructiva cró nica (EPOC), y puede n producirse h ipoxia al veolar, narcosis por CO2 o ambas cosas. Estos fármacos pueden causar apnea durante la anestesia o cuando se dan con opioides, y los pacientes gra veme nte intoxicados con benzodiazepina suelen requerir asistenc ia respiratoria sólo cuando han i ngerido también otro fármaco depresor del S NC, con mayor frecuenc ia alcohol.

En contraste, las dosis hip nóticas de be nzodiazep inas puede n empeorar los trastornos respiratorios relacionados con el sueño, al afectar de manera adversa el control de los músculos de las vías respiratorias superiores, o disminuir la reacción vent ilatoria al CO2 (Guilleminault, e n Symposium, 1 990b ). Este último efecto puede ser suficiente para causar h ipove nt ilación e h ipoxemia e n algunos pac ie ntes con EPOC grave, aunque las be nzodiazep inas pueden mejorar el sueño y su estructura e n algunos casos. En pac ie ntes con apnea obstructiva del sueño (AOS), las dosis h ip nóticas de be nzodiazepinas pueden d isminuir el tono muscular e n las vías respiratorias superiores e intensificar el impacto de las cris is apne icas e n la hipoxia al veolar, la h ipertensión pulmonar y la carga ve ntricular card iaca. Muchos médicos cons ideran que la AOS es contraindicación para el consumo de alcohol o el uso de cualquier sedante hip nótico, e ntre ellos las be nzodiazepinas; se debe tener cuidado también e n los pacie ntes que regularmente roncan, porque la o bstrucción parcial de las vías resp iratorias se puede co nvertir e n AOS bajo la influenc ia de estos fármacos. Además, las benzodiazepinas pueden promover la aparició n de cris is de apnea durante el sueño REM (aunada a disminución de la saturación de oxígeno) e n pacie ntes que se recuperan de infarto de m iocardio (Guilleminault, en Symposium, 1 990b); sin embargo, no se ha investigado el impacto potenc ial de estos fármacos e n la supervivenc Ia de los cardiópatas.

Aparato cardiovascular. Los efectos cardio vasculares de las be nzodiazepinas son menores e n sujetos normales, sal vo en caso de intox icación grave; ya antes se mencionaro n los efectos ad versos e n pacie ntes co n trastornos o bstruct ivos del sueño o cardiopatía. En dosis preanestésicas, todas las benzodiazepinas d isminuyen la presión arterial e incrementan la frecuenc ia cardiaca. Con el m idazolam, los ,fectos parece n secundarios a disminuc ió n de la resisten::ia periférica, pero con diazepam son secundarios a d is-

minución del trabajo del ve ntrículo izquierdo y del gasto cardiaco. El diazepam incrementa el flujo sanguíneo coronario, pos iblemente por u na acción que aume nta las concentraciones intersticiales de ade nosi na, y la acumulación de este meta bol ito cardiodepresor puede explicar también los e fectos inotrópicos negativos de este último fármaco. A grandes dosis el m idazolam dism inuye en grado co nsiderable tanto el flujo sanguíneo c erebral como la asimilación cerebral de oxígeno (Nuge nt y col., 1 982 ).

Tubo digestivo. Algunos gastroenterólogos co nsideran que las be nzodiazepinas mejoran diversos trastornos gastro intestinales "relacionados con la ansiedad". Son escasas las pruebas de acciones directas dc esta clase. Estos fánnacos protegen e n parte contra las úlceras por estrés en la rata, y el diazepam dismi nuye en grado notable la secreción gástrica nocturna en seres humanos.

Absorción, destino y eliminación. Las propiedadcs fisicoquímicas y farmacoci néticas de las be nzod iazepi nas afectan en gran medida su utilidad cl ínica. En la forma no io nizada todas tienen coeficientes altos d e distribución en lípidos y agua; de todas maneras, su lipofilicidad varía más de 50 veces, según la polaridad y la electronegatividad de los diversos sustituti vos .

En esencia, todas las be nzodiazcpi nas se absorben por completo, con excepción del clorazepato; este fá rmaco se descarboxila con rapidez e n el jugo gástrico hasta Ndesmetil -diazepam (nordazepam), que a continuación se absorbe por completo. Algu nas be nzodiazep inas (p. ej., prazepam y flurazepam ) llegan a la c irculación general sólo en fonna de metabolitos activos.

Los fármacos act ivos a nivel del receptor de las be nzodiazepi nas se pueden clasificar e n cuatro categorías, según su vida media: 1 ) benzodiazepinas de acció n ultrabreve ; 2 ) age ntes de acción breve con (1/2 me nor de seis horas, e ntre ellos el triazolam, la no be nzod iazepi l)a zolpidem ( t'/2 de cerca de dos horas); y la zopiclona (t1/2 ci nco a seis horas), 3 ) age ntes de acción intermedia con tl/2 de seis a 24 h, entre ellos estazolam y temazepam, y 4) agentes de acción prolongada con tl/2 mayor de 24 h, e ntre ellos flurazepam y quazepam (véanse las vidas medias de los agentes individuales, e n el apéndice II).

Las benzodiazepi nas y sus metabol itos activos se fijan en proteínas plasmáticas. El grado de la fijació n se relac io na con su solubilidad e n l íp idos, y varía 70% e n el caso del alprazolam y casi 99% e n el del d iazepam. La concentración e n el líquido cefalorraqu ídeo (LCR) es aproximadamente igual a la que t ie ne el fármaco libre e n el plasma. Aunque puede haber competenc ia con otros fármacos que se fijan e n proteínas, no se han informado e jemplos que tengan importancia cl ínica.

Las co nce ntraciones plasmáticas de la mayor parte de las benzodiazepinas manifiestan patrones compatibles con modelos de dos compartimie ntos (cap. 1 ), pero parecen


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más apropiados l os modelos de tres comparti mientos para los compuestos c on la s olubilidad más alta en l ípidos. Por tanto, ocurre c aptación r ápida de las benzodiazepinas en el cerebro y otros órganos c on gran perfusión después de la administración intravenosa ( o de la administración oral de un c ompuesto de absorción r ápida); l a captación rápida va seguida de l a fase de redistribución hacia l os tejidos que están bien perfundidos, en especial músculo y tejido adip oso. La redistribución es más rápida para l os fármacos c on la s olubilidad más alta en lípidos. En ocasiones, en los regímenes que se usan para la sedación durante l a noche, la vel ocidad de redistribución puede influir más que la de bi otransformación, en la duración de l os efectos en el SNC (Dettli, en Symp osium, 1986a). La cinética de la redistribución del di azepam y otras ben zodiazepinas lipófilas se c omplica por la circulación entero hep ática. L os vo-

• ¡úmenes de distribución de las benzodiazepinas s on gran-des (ap éndice 11), y en muc hos casos se incrementan en an cianos (Swift y Stevenson, en Symposium, 1983) . Estos fármacos cru zan la barrera placentaria y se secretan a través de la leche materna.

Las bcn zodiazepinas se meta bali zan en gran medida, parti cularmente p or efecto de diversos sistemas enzimáticos mi crosómicos en el hígado. Como se generan metabolitos acti vos que se biotransforman c on mayor lentitud que el compuesto originari o, el tiempo de acción de muchas benzodiazepinas guarda p ocas relaciones con l a vida media del fármaco que se administró. Por ejemplo, la vida media del flura zepam en el plasma es de d os a tres horas, pero la de un metabolito activo mayor (N-desalquilflurazep am) es de 50 h o más. A la inversa, la vel ocidad de biotransformación de l os agentes que se inacti van por reacción inicial es un aspecto determinante de i mp ortancia de lo que dura su acción; entre estos agentes están üxa zepam, lora zepam, temazepam, triazolam y midazolam. El metabolismo de las ben zodiazepinas se produce en tres etapas principales. En el cuadro 17-2 se i lustran éstas y las relaci ones entre l os fármac os y sus metabolitos.

En el caso de las benzodiazepinas que tienen un sustitutivo en la posición l (o en la 2) del anillo diazepina, la fase inicial y más rápida del metabolismo consiste en modificación del sustitutivo, eliminación del mismo o ambas cosas. Con la excepción de triazolam, alprazolam, estazolam y midazolam, que contienen un anillo triazol o imidazol fusionado, los productos finales son compuestos N-desalquilados; éstos poseen actividad biológica. Un compuesto de esta clase, el nordazepam, es un metabolito de primera importancia común a la biotransformación de diazepam, c1orazepato, prazepam y halazepam; se forma también a partir del demozepam, metabolito importante del clordiazepóxido.

La segunda etapa del metabolismo consiste en hidroxilación en la posición 3, y también suele dar por resultado un derivado activo (p. ej., oxazepam a partir del nordazepam). Las tasas de estas reacciones suelen ser mucho más lentas que las de la primera etapa (vidas medias mayores de 40 a 50 h), de modo que no ocurre acumulación apreciable de los productos hidroxilados

('ojJiw!o J 7 HiplllíllCliI' .1' sedantes. e!al/o/ 393

con sustitutivos intactos en la posición l . Hay dos excepciones importantes a esta regla: 1) se acumulan cantidades pequeñas de temazepina durante la administración crónica de diazepam (no se ilustra en el cuadro 17-2), y 2) después de la restitución del azufre por oxígeno en el quazepam, la mayor parte del 2-oxoquazepam resultante se hidroxila con lentitud en la posición 3, sin eliminación del grupo N-alquilo. Sin embargo, sólo se acumulan cantidades pequeñas de derivado 3-hidroxil durante la administración crónica de quazepam, porque este compuesto se conjuga a un ritmo extraordinariamente rápido. En contraste, el N-desalquilflurazepam que se forma por la vía metabólica "menor" se acumula durante la administración de quazepam, y contribuye en grado importante al efecto clínico global.

La tercera fase o etapa principal del metabolismo es la conjugación de los compuestos 3-hidroxilo, principalmente con ácido glucurónico; las vidas medias de estas reacciones suelen ser de seis a 12 h, Y los productos son invariablemente inactivos. La conjugación es la única vía principal de metabolismo disponible para el oxazepam y el Jorazepam, y es la preferida para el temazepam a causa de la conversión más lenta de este compuesto en oxazepam. Triazolam y alprazolam se metabolizan principalmente por hidroxilación inicial del grupo metilo sobre el anillo triazol fusionado; la ausencia de un residuo de cloro en el anillo e del alprazolam vuelve considerablemente lenta esta reacción. Los productos, llamados en ocasiones compuestos ahidroxilados, son muy activos pero se metabolizan con gran rapidez, sobre todo por conjugación con ácido glucurónico, de modo que no ocurre acumulación apreciable de metabolitos activos. El anillo triazol fusionado del estazolam carece de grupo metilo, y se hidroxila sólo en un grado limitado; la principal vía de su metabolismo consiste en la formación del derivado 3-hidroxilo. Se forman también en grado importante los derivados hidroxilo correspondientes de triazolam y alprazolam. En comparación con los compuestos que tienen el anillo triazol, la velocidad de esta reacción para los tres fánnacos suele ser extraordinariamente rápida, y también se conjugan u oxidan los compuestos 3-hidroxilo con rapidez hasta derivados de la benzofenona antes de su excreción.

El midazolam se metaboliza con rapidez, primordialmente por hidroxilación del grupo metilo del anillo imidazo fusionado; sólo se forman cantidades pequeñas de compuestos 3-hidroxilo. El compuesto a-hidroxilado, que tiene actividad biológica apreciable, se elimina con una vida media de una hora después de su conjugación con ácido glucurónico. Se ha observado acumulación variable, en ocasiones importante, de este metabolito, durante la administración en solución intravenosa (Oldenhof y col., 1988).

Los anillos aromáticos (A y C) de las benzodiazepinas se hidroxilan sólo en grado pequeño. El único metabolismo importante en estos sitios es la reducción de los sustitutivos 7-nitro del clonazepam, nitrazepam y flunitrazepam; las vidas medias de estas reacciones suelen ser de 20 a 40 h. Las ami nas resultantes son inactivas, y se acetilan en grados variables antes de su excreción.

Como al parecer las benzodiazepinas no inducen de modo importante la síntesis de enzimas microsómicas hepáticas, su administración crónica no suele dar por resultado metabolismo acelerado de otras sustancias ni de las propias benzodiazepinas. Cimetidina y anticonceptivos orales inhiben la N-desalquilación y la 3-hidroxilación de las benzodiazepinas. Etanol, isoniazida y fenilhidantoÍna son menos eficaces a este respecto. Estas reac-


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394 Sccción Iff Fármacos (01/ acción en ('{ �istcma nelTioso ccntral

Cuadro 1 7-2. Relaciones metabólicas principales entre algunas de las benzodiazepinas*

Clordiazepóxido (1)

Desmetil-c!ordiazepóxido (1)

1 Diazepam (L) 1

1 Clorazepato (S) 1

1 Halazepam (S) 1

I Flurazepam (S) I N-Hidroxietil-, flurazepam (S)

I Quazepam (L) I , 2-0xo-quazepam (L)

I Estazolam (I)t I

1 Triazolam (S)t I , a-Hidroxi-triazolam (S)

I Alprazolam (I)t I , a-Hidroxial-prazolam (S)

I Midazolam (S)t I , a-Hidroximi-dazolam (S)

•

•

�

----¿

Compuestos N-desalquilados

D emoxepam (L)

1 Nordazepam (L)

N-Desalquilflu-razepam (L)

A --

,1

1

•

,

,

Compuestos 3-hidroxi/ados

Temazepam (1)

I I L

Oxazepam (1)

Lorazepam (I)

3-Hidroxi derivado (l)

2-0xo-3-hidroxi-quazcpam (S)

3-Hidroxi derivado (S)

,..

1 , G

I L , U e

, U

R

O

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1

D , A

e 1

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N

,

,

'" Los compuestos cuyos nombres aparecen encerrados en recuadro están a dlSposlciOn en Estados Unidos. Las vidas medias aproximadas de diversos compuestos se indican entre paréntesis; S (acción breve), t1 2 < 6 h; 1 (acción intermedia), t1 2 = 6 a 24 h; L (acción prolongada), t/ll = > 24 h. Salvo el c!orazepato, todos los compuestos tienen actividad biológica; no se ha establecido la actividad del 3-hidroxidesalquilflurazepam. El c10nazepam (que no se ilustra) es un compuesto N-desalquílico que se metaboliza primordialmente por reducción del grupo 7-N02 hasta la amina correspondiente (inactiva), a lo que sigue acetilación. Su vida media es de 20 a 40 h.

t En el texto se describen las otras vías metabólicas.

ciones suelen reducirse en mayor grado en los pacientes ancianos y en los que tienen hepatopatía crónica, en comparación con las que se caracterizan por conjugación.

De manera ideal, un agente hipnótico útil tendría una acción que se inicia con rapidez al tomarse a la hora de dormir, una acción lo bastante sostenida para facilitar el sueño durante toda la noche, y ninguna acción residual a la mañana siguiente. En teoría, entre las benzodiazepinas que suelen usarse como agentes hipnóticos, el triazolam se ajusta más a esta descripción. A causa de la tasa lenta de eliminación del desalquilflurazepam, el flurazepam (o quazepam) podría parecer inconveniente para esta finalidad. Sin embargo, en la práctica parece haber algunas desventajas en

el empleo de agentes que tienen una tasa relativamente rápida de desaparición; entre estas desventajas están el insomnio matutino que experimentan algunos pacientes, y mayor probabilidad de insomnio de rebote al interrumpir la administración del fármaco (Gillin y col., 1 989; Roehrs y col., en Symposium, 1 990b; Roth y Roehrs, 1 992). Si se elige con cuidado el régimen de dosificación, podrán emplearse con gran eficacia flurazepam y otras benzodiazepinas con tasas más lentas de eliminación (Vogel, 1 992). Bellantuono y colaboradores ( 1980), Greenblatt ( 1 991 ), Greenblatt y Wright ( 1 993), Greenblatt y colaboradores ( 1983a, 1 983b, 1 983c, 1 99 1 ), Hilbert y Battista ( 1 99 1 ) y Schütz ( 1982) han revisado la biotransformación y las propiedades farmacocinéticas de las benzodiazepinas.


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Efectos adversos. Cabe esperar que, para el momento en que alcanzan su concentración plasmática máxima, las do si s hipnóticas de benzodiazepinas produzcan grados variables dc aturdimiento. laxitud, incremento del tiempo de reacción, incoordinación motora, trastorno de las funciones mentales y motoras. confusión y amnesia anterógrada. La cognición se afecta en menor grado que el rendimiento motor. Todos estos efectos pueden trastornar en gran medida las capacidade s para conducir veh ículo s y efectuar otra s tarcas p sicomotoras. La interacción con el ctanol puede ser especialmente grave. Cuando el fármaco se administra en el momento en que el paciente pretende dormir, la persi stencia de estos e fecto s durante las horas de vigilia es adversa. Esto s efectos residuales están relacionado s claramente con la dosis y pueden ser insidioso s, puesto que la mayor parte de los sujetos no estiman en su magnitud el gfado de su tra storno. Puede haber también somnolencia residual durante el día como efecto adverso, aunque el tratamiento farmacológico eficaz puede reducir la somnolencia diurna re sultante del insomnio crónico (Dement, 199 1 ). La intensidad y la incidencia de la toxicosis del S NC suelen incrementarse al avanzar la edad; participan factores tanto farmacocinéticos como farmacodinámicos (Meyer. 1982; Swift y col., en Symposium, 1983; Monane, 1 992).

Otros efectos adverso s relati vamente frecuentes son debilidad, ce falalgia, visión borro sa, vértigos, náusea y vómito, malestar epigástrico y diarrea; en algunos de los indi viduo s que reci ben e stos fármacos puede haber artralgias, dolor de tórax e incontinencia. Las benzodiazepinas anticon vul si vas incrementan, en ocasione s, la frecuencia de las convulsione s en pacientes epilépticos.

Al final de este capítulo se comentarán los posibles efecto s adverso s de las alteraciones en el patrón del sueño.

Efectos psicológicos adversos. Las benzodiazepinas pueden producir efectos paradójicos. Por ejemplo, el flurazepam incrementa en ocasiones la incidencia de pesadillas, sobre todo durante la primera semana, y en otras causa locuacidad, ansiedad, irritabilidad, taquicardia y sudación. Se han informado durante el empleo de diversas benzodiazepinas amnesia, euforia, inquietud, alucinaciones y conducta hipomaniaca. En algunos usuarios se ha observado exteriorización de conducta extraña no inhibida, en tanto que pueden haber hostilidad y furia en otros; en conjunto, estos fenómenos se llaman reacciones de desinhibición

o descontrol. En ocasiones, el empleo de estos agentes se acompaña también de paranoia, depresión e ideación suicida. La incidencia de estas reacciones paradójicas o de des inhibición es rara, y parece relacionarse con la dosis. A causa de informes de una mayor incidencia de confusión y conductas anormales, se ha prohibido la venta de triazolam en el Reino Unido. Sin embargo, la revisión de la FDA declaró que el triazolam es seguro y eficaz en dosis bajas de 0.125 a 0.25 mg. Hindmareh ( 1993) encuestó a médicos familiares ingleses que habían cambiado la prescripción de sus pacientes desde el triazolam hasta otros hipnóticos después de la prohibición en el Reino Unido, y encontró que los pacientes no tenían menos efectos adversos con los tratamientos

Capítulo 1 7 Hipnóticos v sedantes: etano! 395

nuevos. Este informe concuerda con los estudios controlados ,ue no brindan apoyo a la conclusión de que estas reacciones

ocurran con mayor frecuencia con una diazepina determinada que con otras (Jonas y col., 1992; Rothschild, 1992).

Aunque las benzodiazepinas tienen reputación de causar sólo una incidencia baja de abuso y dependencia, no debe soslayarse la posibilidad de esta complicación adversa con el empleo crónico. Puede haber dependencia leve en muchos pacientes que han tomado dosis terapéuticas de benzodiazepinas de manera regular durante periodos prolongados. Los síntomas de supresión pueden consistir en intensificación temporal de los problemas que motivaron originalmente su empleo (p. ej., insomnio, ansiedad) . Pueden ocurrir también disforia, irritabilidad, sudación, sueños desagradables, temblores, anorexia y desmayos o mareos. De ahí que sea prudente disminuir el régimen de dosificación de manera gradual cuando se va a interrumpir el tratamiento. Durante los regímenes terapéuticos ordinarios, pocos individuos incrementan su ingestión sin instrucciones para hacerlo, y son muy pocos los que manifiestan conducta compulsiva de búsqueda del fármaco al interrumpirse la benzodiazepina. Los pacientes que tienen antecedentes de consumo de sustancias o alcohol son los más proclives a emplear estos agentes de manera inapropiada, y suele ocurrir abuso en el consumo de benzodiazepinas como parte de un patrón de adicción a sustancias múltiples. Estos individuos rara vez prefieren las benzodiazepinas a los barbitúricos o incluso al alcohol, pero a menudo las combinan con estas sustancias para potenciar su efecto (p. ej.,

alcohol, opiáceos) o para reducir su toxicidad (p. ej., cocaína). Las dosis altas de benzodiazepinas durante periodos prolongados puede causar síntomas más graves después de interrumpir el fármaco, como agitación, depresión, pánico, paranoia, mialgias, fasciculaciones musculares e incluso convulsiones y delirio. El documento de Woods y colaboradores ( 1 992) y un informe editado por DuPont ( 1 988) contienen una revisión de la dependencia de las benzodiazepinas y de su abuso.

A pesar de los efectos adversos que se han revisado, las benzodiazepinas son fármacos relativamente seguros. Incluso las dosis gigantescas son rara vez mortales, a menos que se tomen junto con otras sustancias. El etanol contribuye en forma frecuente a las defunciones en que participan las benzodiazepinas, y no es raro el coma verdadero en ausencia de otro depresor del SNC. Aunque la sobredosificación rara vez causa depresión cardiovascular o respiratoria grave, las dosis terapéuticas pueden trastornar en mayor grado la respiración en pacientes que experimentan enfermedad pulmonar obstructiva crónica o apnea obstructiva del sueño (véase antes, lo referente a los efectos de la respiración).

Puede haber gran variedad de reacciones alérgicas, hepatotóxicas y hematológicas a las benzodiazepinas, pero la incidencia es bastante baja; estas reacciones se han relacionado con el uso de flurazepam y triazolam, pero no de temazepam. Las grandes dosis ingeridas justo antes del trabajo de parto o durante el mismo pueden causar hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria leve en el neonato. El abuso por parte de la embarazada entraña el peligro de síndrome de abstinencia en el neonato.

Salvo por los efectos aditivos de otros sedantes o hipnóticos, han sido infrecuentes los inf:mnes de interacciones fannacodinámicas de importancia clínica entre las benzodiazepinas y otras sustancias. El etanol incrementa tanto la velocidad de absorción de las benzodiazepinas como la depresión concomitante del SNC.


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396 S,'c, /1)1/ III F,in/l(hO.\ {'Oll acl'i¡in ('1/ el sistema l/(.Iyiu.\.() celllr,,/

Valproato y benzodiazepinas en combinación pueden causar crisis psicóticas. Ya se han mencionado las interacciones fannacológicas,

Aplicaciones terapéuticas

En el cuadro 17-3 se resumen las aplicaciones terapéuticas y las vías de administración de cada una de las benzodiazepinas que se expenden en la actualidad en Estados Unidos. Debe insistirse en que la mayor parte de estos fármacos se pueden emplear indistintamente. Por ejemplo, puede administrarse diazepam para tratar los síntomas de abstinencia del alcohol, y la mayor parte de las benzodiazepinas funcionan como hipnóticos. En general, los usos terapéuticos de una benzodiazepina determinada dependen de su vida media y quizá no coincidan con las indicaciones del instructivo contenido en los envases. Las benzodiazepinas que resultan útiles como anticonvulsivos tienen una vida media prolongada, y se requiere que entren con rapidez en el cerebro para que sean eficaces en el tratamiento del estado epiléptico. Es conveniente una vida media breve en el caso de los hipnóticos, aunque entraña la desventaja de incremento de la proclividad al abuso y la gravedad de la abstinencia después de interrumpir la administración crónica. En cambio, los agentes que combaten la ansiedad deben tener una vida media prolongada, a pesar de la desventaja del riesgo de déficit neuropsicológicos causados por su acumulación.

Más adelante en este mismo capítulo se analiza el empleo de las benzodiazepinas como hipnóticos y sedantes (véanse también Symposium, 1990b; Teboul y Chouinard, 1991; Vogel, 1992; Dement, 1992; Walsh y Engelhardt, 1992; Maczaj, 1993). En los capitulas 1 8 y 20 se estudia el empleo de las benzodiazepinas como agentes contra la ansiedad y como anticonvulsivos, respectivamente, y en los capítulos 13 y 1 4 se describen sus funciones en la medicación preanestésica y en la anestesia, respectívamente. En el capítulo 22 se comenta la utilidad de estas sustancias como relajantes musculares.

Zolpidem. El zolpidem (AMBlEN) es un sedante hipnótico no benzodiazepínico que entró en el mercado estadounidense en 1993, después de cinco años de aplicación en Europa. Se clasifica como una irnidazopiridina, y tiene la siguiente estructura química:

ZOLPIDEM

Aunque en ténninos generales sus acciones son similares a las de las benzodiazepinas. el zolpidem produce sólo efectos anti-

convulsivos débiles en animales de experimentación, y sus acciones sedantes relativamente potentes parecen ocultar los efectos ansiolíticos en diversos modelos animales de ansiedad (Langtry y Benfield, 1990). Aunque la administración crónica de zolpidem a roedores no causa intolerancia a sus efcl:tos sedantes, ni signos de abstinencia cuando se interrumpe su administración y se inyecta flumazenil (Perrault y col., 1992), se han observado signos de tolerancia y dependencia fisica con la administración crónica de zolpidem a babuinos (Griffiths y coL, 1992).

A diferencia de las benzodiazepinas, el zolpidem tiene poco efecto en las etapas del sueño en sujetos nonnales. El fármaco es tan eficaz como las benzodiazepinas para acortar la latencia del sueño y prolongar el tiempo total de éste en pacientes que experimentan insomnio. Se ha informado que después de interrumpir la administración de zolpidem persisten hasta durante una semana los efectos beneficiosos sobre el sueño (Herrmann y col., 1993), pero ha ocurrido también un leve insomnio de rebote durante la primera noche (anónimo, 1993). Se ha observado sólo rara vez tolerancia y dependencia física, y en circunstancias insólitas (Cavallaro y coL, \993; Morselli, 1993). De hecho, la mejoría del tiempo de sueño de los insomnes crónicos inducida por el zolpidem resultó sostenida en un estudio durante seis meses de tratamiento sin signos de abstinencia o rebote después de interrumpir la administración del fármaco (Kurnrner y col., 1993). De todas maneras, el zolpidem se encuentra aprobado en la actualidad sólo para el tratamiento a corto plazo del insomnio, a pesar de las consecuencias benignas de su administración crónica. En dosis terapéuticas ( l O a 20 mg; 5 a 10 mg en los ancianos), el zolpidem produce con poca frecuencia sedación diurna residual o amnesia, y también es baja la incidencia de otros efectos adversos (p. ej., manifestaciones gastrointestinales, mareos). Al igual que lo que ocurre con las benzodiazepinas, las grandes dosis de zolpidem no causan depresión respiratoria grave, a menos que se estén ingiriendo también otros agentes (p. ej., alcohol) (Gamier y col., 1 994). Las dosis hipnóticas incrementan la hipoxia y la hipercarbia en los pacientes con apnea obstructiva del sueño.

El zolpidem se absorbe con facilidad por el tubo digestivo; el metabolismo hepático de primer paso da por resultado una biodisponibilidad oral cercana a 70%, pero este valor es más bajo cuando el fármaco se ingiere con alimentos, a cafisa de la absorción más lenta y el aumento del flujo sanguíneo hepático. El zolpidem se elimina casi por completo por conversión hasta productos inactivos en el hígado, sobre todo por oxidación de los grupos metilo sobre los anillos fenilo e imidazopiridina, hasta los ácidos carboxílicos correspondientes. Su vida media en el plasma se acerca a dos horas en los individuos con flujo sanguíneo o función hepática nonuales. Este valor se puede incrementar al doble o más en los sujetos con cirrosis, y tiende también a ser mayor en los pacientes de edad avanzada; a menudo es necesario ajustar el régimen de dosificación en ambas categorías de pacientes. Aunque se encuentra poco zolpidem o ninguno sin cambios en la orina, la eliminación del fármaco es más lenta en los pacientes con insuficiencia renal crónica, sobre todo por incremento en el volumen manifiesto de distribución.

Langtry y Benfield (1990) y Hoehns y Perry (\993) han revi· sado las propiedades del zolpidem y su utilidad terapéutica.

Flumazenil. Eljlumazenil (ROMAZICON) es una imidazobenzodiazepina (cuadro 1 7- 1 ) que actúa como antagonista especifico


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('upír/lto j -; ffij1llIJtic()\' l' seduntes: ('{un oí :vn

Cuadro 17-3, Nombres comerciales, vías de administración y aplicaciones terapéuticas de las benzodiazepinas

Compuesto (nombre

comercial)

Alprazolam (XA'\JAX)

Clordiazepóxido (LIIlR1UM, otros preparados)

Clonazepam (KWl\'OP1N)

Clorazepato (TRANXENE, otros preparados)

Diazepam (V AL1U�, otros preparados)

Estazolam (PROSOYl)

Flurazcpam (DALMANE)

Halazepatn (PAX1PA\1)

Lorazepatn (AT1VA,N)

Midazolam (VERSED)

Oxazepam (SERAX)

Quazepam (DORAL)

Tema:zepam (RES"l ORll)

Triazolam (HALCJON)

Vías de administración*

Oral

Oral, 1M, IV

Oral

Oral

Oral, IM, IV

Oral

Oral

Oral

Oral, 1M, IV

IV, 1M

Oral

Oral

Oral

Oral

Ejemplos de aplicaciones terapéuticasf

Trastornos de ansiedad, agorafobia

Trastornos de ansiedad, tratamiento de la abstinencia de alcohol, premedicación anestésica

Trastornos convulsivos, tratamiento auxiliar en caso de manía aguda y en ciertos trastornos de los movimientos

Trastornos de ansiedad, trastornos de los movimientos

Trastornos de ansit:dad, estado epiléptico, relajación del músculo estriado, premedicación anestésica

Insomnio

Insomnio

Trastornos de ansiedad

Trastornos de ansiedad, medicación prcanestésica

:V1edicación prcancstésica y transoperatoria

Trastornos de ansiedad

Insomnio

.nsomnio

Insomnio

Comentarios

Los síntomas de abstinencia pueden ser particulannente graves

De acción prolongada y de autoajuste decreciente a causa de los metabolitos activos

Sc crea tolerancia a los efectos anticonvulsivos

Profármaco; la actividad se debe a la formación de nordazepam durante la absorción

Benzodiazepina prototípica

Contiene un anillo triazol; los efectos adversos pueden ser semejantes a los del triazolam

Se acumulan metabolitos activos con el empleo crónico

La actividad se debe en gran medida a la conversión metabólica en nordazepam

Se metaboliza sólo por conjugación

Es la benzodiazepina inactivada con mayor rapidez que se emplea para premedicación anestésica

Se metaboliza solamente por conjugación

Se acumulan metabolitos activos con el consumo crónico

Se metaboliza principalmente por conjugación

Benzodiazepina inactivada con mayor rapidez, que sirve para tratar el insomnio; puede tener efectos adversos molestos durante el día

12 ± 2

1 0 ± 3.4

2.3 ± 5

2.0 ± 0.9

43 ± 1 3

1 0 a 24

74 ± 24

14

1 4 ± 5

1 .9 ± 0.6

8.0 ± 2.4

39

I I ± 6

2.9 ± LO

Dosificación sedante e hipnótica

ordinaria, mg'i[

50 a 100, qd-qid§

J.75 a 20, bid a qid§

5 a lO, tid a qid§

l a 2

1 5 a 30

2 a 4

--#

15 a JO, tid a qid§

7.5 a 1 5

7.5 a JO

0. 1 2 5 a 0.25

* 1M, inyección intramuscular; IV, administración intravenosa; qd, una vez al día; bid, dos veces al día; tid, tres veces al día; qid, cuatro veces al día,

t Los usos terapéuticos se identifican como ejemplos, para poner de relieve que la mayor parte de las benzodiazepinas se pueden administrar de manera indistinta. En general, las aplicaciones terapéuticas de una benzodiazepina detenninada se relacionan con su vida media y pueden no equivaler a las indicaciones que contiene al producto comercial. Este aspecto se trata con mayor amplitud en el texto.

::: Puede diferir la vida media del metabolito activo. Véase el apéndice 11 para mayor información, , Para mayor infonnación posológica, véanse capítulo 1 4 (anestesia), capítulo 1 8 (ansiedad) y capítulo 20 (trastornos convulsivos). § Aprobado como sedante hipnótico sólo para el tratamiento de la supresión de alcohol; las dosis en el individuo no tolerante serían menores. # Las dosis recomendadas varían considerablemente según la aplicación específica, el estado del paciente y la administración concomitante de

otros fármacos.


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398 Sección IJ/ Fármacos eo" acción en ei sistema ncrl'ioso central

de las benzodiazepinas. Es el primero de estos agentes que se ha sometido a pruebas clínicas extensas, y se autorizó su aplicación clínica en 199 J . Como ya se señaló, el flumazenil se fija con gran afinidad a sitios específicos, en los que antagoniza de manera competitiva la fijación y los efectos alostéricos de las benzodiazepinas y otros ligandos. Se antagonizan los efectos tanto electro fisiológicos como conductuales del agonista o de las benzodiazepinas agonistas inversas o de las p-carbolinas. En estudios en animales, las acciones farmacológicas intrínsecas del flumazenil han sido sutiles; en ocasiones, con dosis bajas se observan efectos similares a los de los agonistas inversos, en tanto que con frecuencia se manifiestan con dosis altas efectos leves del tipo de los causados por las benzodiazepinas. Las pruebas de actividad intrínseca en el ser humano son aún más vagas, salvo por efectos anticonvulsivos modestos en dosis altas. Sin embargo, no se puede confiar en los efectos anticonvulsivos para evaluar su utilidad terapeutica, puesto que la administración de flumazenil puede desencadenar convulsiones en ciertas circunstancias (véase más adelante).

Se dispone sólo de un preparado de flumazenil para administración intravenosa. Aunque se absorbe con rapidez después de su administración oral, llega a la circulación general menos de 25% del fármaco a consecuencia del metabolismo hepático extenso de primer paso; las dosis orales eficaces tienden a producir cefalalgia y mareos (Roncari y col., 1 993). Tras la administración intravenosa, el flumazenil se elimina casi por completo por metabolismo hepático, hasta productos inactivos con una vida media de cerca de una hora; por tanto, la duración de los efectos clínicos es breve, y suelen persistir sólo durante 30 a 60 minutos.

Las indicaciones primarias para el empleo del flumazenil son el tratamiento en caso de sospecha de sobredosificación de benzodiazepinas, y la reversión de los efectos sedantes producidos por estos agentes cuando se administran durante la anestesia general o los procedimientos diagnósticos o terapéuticos. Se encuentra en investigación el valor potencial del flumazenil para tratar la encefalopatía porta general que se presenta en la insuficiencia hepática (Gyr y Meier, 1991).

Se prefiere la administración de una serie de pequeñas inyecciones a la de una sola inyección de saturación. La administración de un total de 1 mg de flumazenil durante uno a tres minutos suele bastar para abolir los efectos de las dosis terapéuticas de las benzodiazepinas; los pacientes en quienes se sospecha sobredosificación de éstas deben reaccionar de manera adecuada a una dosis acumulativa de 1 a 5 rng administrada durante

dos a 10 min, y la falta de reacción a 5 rng de flumazenil sugiere con firmeza que la causa principal de la sedación no es una benzodiazepina. Quizá se requieran ciclos adicionales de tratamiento con tlumazenil dentro de un plazo de 20 a 30 min si reaparece la sedación. El flumazenil carece de eficacia en la sobredosificación de un solo fármaco de los grupos de barbitúricos o antidepresores tricíclicos; se han infonnado efectos varíabies o retrasados en los pacientes comatosos intoxicados con alcohol. Por lo contrario, la administración de flumazenil puede generar el inicio de convulsiones en estas circunstancias; este riesgo es particularmente alto en los pacientes intoxicados con antidepresores tri cíclicos (Spivey, 1992). Se pueden desencadenar convulsiones u otros síntomas de abstinencia en pacientes que han estado tomando benzodiazepinas durante periodos prolongados y en los cuales puede haberse originado tolerancia,

dependencia o ambas cosas. Brogden y Goa ( ¡ 988, ¡ 99 ¡ ) y Hoffman y Warren ( 1993) han revisado las propiedades y las aplicaciones terapéuticas del flumazenil.

BARBITURICOS

Los barbitúricos disfrutaron de un periodo prolongado de aplicación extensa como sedantes hipnóticos; sin embargo, salvo por unas cuantas aplicaciones especializadas, han sido sustituidos en gran medida por las benzodiazepinas, fánnacos mucho más seguros. Se puede encontrar una descripción más detallada de los barbitúricos en la quinta edición de esta obra.

Propiedades químicas. El ácido barbitúrico es la 2A,6-trioxohexahidropirimidina. Este compuesto carece de actividad depresiva central, pero la presencia de grupos alquilo o arilo en la posición 5 le confiere actividades sedantes hipnóticas y, en ocasiones, de otros tipos. En el cuadro 17-4 se muestra la fórmula estructural general de los barbitúricos, y las estructuras de los compuestos más importantes.

El grupo carbonilo en la posición 2 adopta el carácter ácido a causa de la tautomerización lactam-Iactim ("ceto"-"enol"), que se ve favorecida por su localización entre los dos nitrógenos amido electronegativos. La forma lactim se favorece en solución alcalina, y se producen sales. Los barbitúricos en los que el oxígeno en C2 está sustituido por azufre se denominan, en ocasiones, tiobarbitúricos (tiobarbituratos). Estos compuestos son más liposolubles que los oxibarbitúricos correspondientes. En general, los cambios estructurales que incrementan la solubilidad en lípidos disminuyen la duración de la acción y la latencia para la iniciación de la actividad, aceleran la degradación metabólica y en muchos casos incrementan la potencia hipnótica,

Propiedades farmacológica;

!Los barbitúricos deprimen con carácter reversible la acti. vidad de todos los tejidos excitables. El SNC

' es particular

mente sensible, e incluso cuando se administran en concentraciones anestésicas, son débiles los efectos directos sobre los tejidos periféricos excitables. Sin embargo, en caso de intoxicación aguda por barbitúricos sobrevienen déficit en las funciones cardiovasculares y periféricas de otras clases.

Sistema nervioso central. Los barbitúricos pueden producir todos los grados de depresión del SNC, que varían entre sedación leve y anestesia general. En el capítulo 14 se comenta el uso de estos agentes para anestesia general. Algunos de ellos, en particular los que contienen un sustitutivo 5-fenil (fenobarbital, mefobarbital) poseen actividad anticonvulsiva selectiva (cap. 20). Sus propiedades contra la ansiedad no son equivalentes a las ejercidas por las benzodiazepinas, sobre todo con respecto al grado de sedación que se produce. Los barbitúricos pueden tener efectos eufóricos (euforizantes).

Salvo por las actividades anticonvulsivas del fenobarbital y sus congéneres, en los barbitúricos la selectividad y el índice


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Compuestos (nombres

comerciales)

Amobarbital (AMYTAL)

Aprobarbital (ALURATE)

Butabarbital (BunsoL, otros preparados)

Butalbital

Mefobarbital (MEBARAL)

Metohexital (BREVITAL)

Cuadro 17-4.Estructuras, nombres comerciales§ y propiedades farmacológicas principales de barbitúricos representativos

R, R5a

-H -C2H5

-H -CH,CH=CH,

-H -C2H5

-H -CH,CH=CH,

-CH) -CZH5

-CII) -CH2CH=CH2

FORMULA GENERAL R3" ,f'0

/�-C" /Rsa (o S =)* O=C� �C"

N-C� RSb

R"

-CH,CH,CH(CH,),

-CH(CH,),

-CH(CH,)CH,CH,

CH,CH(CH,),

-<Q> -CH(CH,)C�CH,CH,

H/ "O

Vías de administraciónt

Oral, 1M, IV

Oral

Oral

Oral

Oral

IV

Vida media, horas

10 a 40

14 a 34

35 a 50

35 a 88

1 0 a 70

3 a 5:::

,


Insomnio, sedación preoperatoria, tratamiento de urgencia de las convulsiones

Insomnio

Insomnio, sedación preoperatoria

Se expende en combinación con agentes analgésicos

Trastornos convul-sivos, sedación durante el día

Inducción y con-servación de la anestesia

Comentarios

Sólo se emplea la sal de sodio para la administración parenteral

Se excreta en gran medida sin cambios por la orina. La alcalinización urinaria incrementa mucho la excreción

La redistribución acorta a ocho horas el tiempo de acción de dosis únicas

Eficacia terapéutica dudosa. Otros barbitúricos pueden incrementar la reacción a los estímulos dolorosos

Anticonvulsivo de segunda línea

Sólo existe la sal de sodio. Las inyecciones únicas brindan cinco a siete minutos de anestesiaa

(Continúa)

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Cuadro 17-.... Estructuras, nombres comerciales§ y propiedades farmacológicas principales de barbitúricos representativos (Continuación)

Compuestos (nombres

comerciales) R, ---- --, ----Pentobarbital

(NEMBUTAL)

Fenobarbital (LUMTNAL, otros preparados)

Secobarbital (SECONAL)

Tiopental (PENTOTAL)

-H

-H

-H

-H

R"

-C2Hs

-C2Hs

-CH2CH=CH2

-C2Hs

§ Nombres comerciales en Estados Unidos .

FORl\1ULA CiEN ERAL: R3 O " l' N�C Asa

/ 3 ,/ (o S =)* o=e� le,

N�e� ASb H/ "o

R"

-CH(CH,)CH,CH,CII,

Q

-CH(CH,)CH,CH,CII,

-CH(CH,)CH,CH,CII,

Vías de administraciónt

Oral, 1M, IV, rectal

Oral, 1M, IV

Oral, 1M, IV, rectal

I.V., rectal

• O salvo en el caso del tiopental, en el cual está sustituido por S. t 1M, inyección intramuscular; IV, administración intravenosa.

Vida media. horas

1 5 a 50

80 a 120

15 a 40

8 a lO!


Insomnio, sedación preoperatoria, tratamiento de urgencia de las convulsiones

Trastornos convulsi vos, estado epiléptico, sedación diurna

Insomnio, sedación preoperatoria, tratamiento de urgencia dc las convulsiones

Inducción o conservación de la anestesia, sedación preoperatoria, tratamiento de urgencia de las convulsiones

Comentarios

Sólo se emplea la sal de sodio para la administración parenteral

Anticonvulsivo de primera línea; sólo se emplea la sal de sodio para la administración parenteral; se excreta hasta 25% sin cambios por la orina

Sólo existe la sal de sodio

Sólo existe la sal de sodio; las inyecciones únicas brindan periodos breves de anestesiat

t El valor representa la vida media tenninal a causa del metabolismo hepático; la redistribución después de la administración parentera! produce efectos que duran sólo unos minutos.

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terapéutico son bajos. Por tanto, no es posible lograr un efecto deseado sin pruebas de depresión general del SNC. La percepción del dolor y la reacción al mismo se conservan relativamente sin cambios hasta el momento en que se pierde el conocimiento, y en dosis pequeñas incrementan la reacción a los estímulos dolorosos. De ahí que no pueda confiarse en ellos para producir sedación o sueño en presencia de dolor incluso moderado. En algunos individuos, y en ciertas circunstancias, como en presencia de dolor, los barbitúricos causan excitación manifiesta en vez de sedación. El hecho de que ocurra esta excitación paradójica con otros depresores del SNC, sugiere que puede deberse a depresión de los centros inhibidores. Efectos en las etapas del sueño. Las dosis hipnóticas de barbitúricos incrementan el tiempo total de sueño y alteran las etapas de éste de una manera dependiente de la dosis. Al igual que las benzodiazepinas, estos fánnacos disminuyen la latencia del sueño, el núme{o de despertares y las duraciones de los sueños REM y de ondas lentas. Durante la administración nocturna repetitiva sobreviene cierta tolerancia a los efectos en el sueño en plazo de unos cuantos días, y el efecto en el tiempo total de sueño se puede reducir hasta en 50% después de dos semanas de administración. La interrupción produce incrementos de rebote de todos los aspectos que, según se ha infonnado, disminuyen los barbitúricos. Kay y colaboradores (1976) y Mendelson y colaboradores (1977) han revisado los efectos de los barbitúricos en el sueño.

Tolerancia. Puede ocurrir tolerancia tanto farmacodinámica (funcional) como fannacocinética. La primera contribuye más al efecto disminuido que la segunda. Con la administración crónica de dosis gradualmente crecientes sigue creándose tolerancia fannacodinámica durante un periodo de semanas a meses, según el régimen de dosificación, en tanto que la tolerancia fannacocinética alcanza su máximo en unos cuantos días a una semana. La tolerancia a los efectos en el talante, la sedación y la hipnosis se produce con mayor rapidez, y es de mayor magnitud que a los efectos anticonvulsivos y letales; por tanto, confonne se incrementa la tolerancia disminuye el índice terapéutico. La tolerancia fannacodinámica a los barbitúricos confiere tolerancia a todos los fánnacos depresores del SNC, entre ellos el etanol.

Abuso y dependencia. Se abusa de los barbitúricos, al igual que de otros depresores del SNC, y algunos individuos desarrollan dependencia. En el capítulo 24 se analizan estos temas.

Sitios y mecanismos de acción en el SNC. Los barbitúricos actúan por todo el SNC; las dosis no anestésicas suprimer¡ de preferencia las reacciones polisinápticas. Disminuye la facilitación, y suele intensificarse la inhibición. El sitio de inhibición es posináptico --como sucede en las células corticales y piramidales del cerebelo y en el núcleo cuneifonne, la sustancia negra y las neuronas talámicas de relevo-, o bien, presináptico, como ocurre en la médula espinal. Se intensifica la inhibición primordialmente a nivel de las sinapsis en las que la neurotransmisión es mediada por el GABA que actúa en los receptores GABA,.

Los barbitúricos ejercen varios efectos definidos en la transmisión sináptica excitadora e inhibidora. Por ejemplo, el (-)pentobarbital incrementa la conductancia del cloruro inducida por el GABA y deprime las corrientes de Ca2+ activadas por vol-

( a!'IUlilJ / - /fll" I(J[;t'(',\ '1 ",'¡unll'l, ('/1/1101 401

taje en concentraciones similares (por debajo de 10 �.M) en neuronas aisladas del hipocampo; por arriba de I 00 �M, se incrementa la conductancia del cloruro en ausencia de GABA (ffrench-Mullen y col., 1993). El fenobarbital es menos eficaz y mucho menos potente para producir estos efectos, en tanto que el (+)-pentobarbital tiene sólo actividad débil. Por tanto, las propiedades anticonvulsivas más selectivas del fenobarbital y su Índice terapéutico más alto pueden explicarse por su menor capacidad para causar depresión profunda de la función neuronal, en comparación con los barbitúricos anestésicos.

Como se señaló en párrafos anteriores, los mecanismos subyacentes a las acciones de los barbitúricos sobre los receptores GABA, parecen ser diferentes de los de los receptores de GABA o de benzodiazepinas, por motivos como: 1) aunque los barbitúricos intensifican también la fijación de GABA a los receptores GABAA de una manera dependiente del cloruro y sensible a la picrotoxina, promueven (en vez de desplazar) la fijación de benzodiazepinas. 2) Los barbitúricos aumentan las corrientes de cloruro inducidas por GABA al provocar los periodos durante los cuales ocurren descargas de apertura del canal, más que por incremento de la frecuencia de estas descargas, como lo hacen las benzodiazepinas. 3) Sólo se requieren subunidades a y {J (y no y) para la acción de los barbitúricos. Por último, 4) los incrementos inducidos por los barbitúricos en la conductancia del cloruro no se ven afectados por la supresión de los residuos de tirosina y treonina en la subunidad{3 que gobierna la sensibilidad de los receptores GABAA a la activación por los agonistas (Amin y Weiss, 1 993).

Las concentraciones subanestésicas de barbitúricos pueden reducir también las despolarizaciones inducidas por el glutamato (cap. 12; Macdonald y McLean, 1982); sólo parecen quedar afectados los subtipos de AMPA de receptores del glutamato sensibles al kainato o al quiscualato (Marszalec y Narahashi, 1993). Los barbitúricos bloquean también a los receptores AMPA recombinantes. El pentobarbital suprime, en concentraciones más altas que producen anestesia, la activación repetitiva de alta frecuencia de las neuronas, al parecer por inhibición de la función de los canales de Na+ sensibles a la tetrodotoxina dependientes del voltaje; en este caso, ambos estereoisómeros son de eficacia aproximadamente igual (Frenkel y col., 1 990). En concentraciones más altas aún se reducen las conductancias del K + depen-dientes del voltaje. .

En conjunto, las observaciones de que los barbitúricos activan a los receptores GABAA inhibidores e inhiben a los receptores AMPA excitadores pueden explicar los efectos depresores de estos agentes en el SNC. MacDonald y McLean (1986), OIsen (1987) y Saunders y Ho ( 1990) han revisado el mecanismo de acción de los barbitúricos.

Estructuras nerviosas periféricas. Los barbitúricos deprimen de manera selectiva la transmisión en los ganglios autonómicos, y reducen la excitación nicotÍnica por los colinésteres. Este efecto explica, al menos en parte, la disminución de la presión arterial que producen los oxibarbitúricos intravenosos y la intoxicaci6n grave por barbitúricos. A nivel de las uniones neuromusculares, se intensifican los efectos de bloqueo tanto de tubocurarina como de decametonio durante la anestesia con barbitúricos. Probablemente, estas acciones se deban a la capacidad de los barbitúricos, en concentraciones hipnóticas o anestésicas, de inhibir el paso de corriente a través de los receptores coli-


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402 Sá'cúú¡ 111 FúrmllCt)s con accir)1/ ('1/ el sistema I/ervioso c{'lItral

nérgicos nicoHnicos. Al parecer participan varios mecanismos diferentes, y es manifiesta la escasa estereoselectividad (Roth y col., 1989).

Respiración. Los barbitúricos deprimen tanto el impulso respiratorio como los mecanismos encargados del aspecto rítmico de la respiración. Disminuye el impulso neurógeno con dosis hipnóticas, pero por lo general no en mayor grado que durante el sueño natura1. Sin embargo, el impulso neurógeno queda esencialmente abolido con una dosis tres veces mayor que la normal para inducir el sueño. Estas dosis suprimen también el impulso hipóxico y, en menor grado, el impulso quimiorreceptor. En dosis aún más altas disminuyen el impulso hipóxico poderoso. Sin embargo, el límite entre los planos más superficiales de anestesia quirúrgica y la depresión respiratoria peligrosa es suficiente para que se usen barbitúricos de acción ultrabreve, con precauciones adecuadas, como agentes anestésicos.

Los barbitúricos deprimen sólo levemente los reflejos protectores, hasta que el grado de intoxicación es suficiente para originar depresión respiratoria grave. Pueden ocurrir tos, estornudos, hipo y laringospasmo cuando se administran como anestésicos intravenosos. En realidad, el laringospasmo es una de las principales complicaciones de la anestesia con barbitúricos.

Aparato cardiovascular. Cuando se administran por vía oral en dosis sedantes o hipnóticas, los barbitúricos no producen efectos cardiovasculares manifiestos de importancia, salvo una leve disminución de la presión arterial y de la frecuencia cardiaca, como la que ocurre durante el sueño normal. En general, los efectos de la anestesia con tiopental en el aparato cardiovascular son benignos en comparación con los de los anestésicos volátiles; por tanto, no suelen ocurrir cambios en la presión arterial media o, en todo caso, ésta disminuirá. La disminución del gasto cardiaco suele bastar para superar el aumento de la resistencia periférica total calculada. que a veces conlleva un incremento de la frecuencia cardiaca. Los reflejos cardiovasculares quedan embotados por inhibición parcial de la transmisión ganglionar. Esto resulta más evidente en los pacientes COn insuficiencia cardiaca congestiva o choque hipovolémico cuyos reflejos están operando al máximo, en los cuales los barbitúricos pueden causar disminución excesiva de la presión arterial. Como los barbitúricos alteran también los ajustes cardiovasculares reflejos a la insuflación pulmonar, la respiración a presión positiva deberá emplearse con precaución, y sólo cuando sea necesario para conservar la ventilación pulmonar subsecuente en pacientes que se encuentran anestesiados O están intoxicados con un barbitúrico.

Otros cambios cardiovasculares observados a menudo cuando se administran tiopental u otros barbitúricos intravenosos después de la medicación preanestésica ordinaria, consisten en disminución del flujo plasmático renal y del flujo sanguineo cerebral, con reducción notable del LCR. Aunque se observan arritmias cardiacas sólo con poca frecuencia, la anestesia intravenosa con barbitúricos puede incrementar la incidencia de arritmias ventriculares, sobre todo cuando se encuentran en el paciente también adrenalina y halotano. Las concentraciones anestésicas de barbitúricos tienen efectos electro fisiológicos directos en el corazón; además de deprimir a los canales del Na+, reducen la función de por lo menos dos tipos de canales del K' (Nattel y col., 1 990; Pancrazio y col., 1993). Sin embargo, ocurre depresión directa de la contractilidad cardiaca sólo cuando se dan dosis

que superan varias veces las necesarias para causar anestesia, lo que tal vez contribuya a la depresión cardiovascular vinculada con la intoxicación aguda por barbitúricos.

Thbo digestivo. Los oxibarbitúricos tienden a disminuir el tono de la musculatura gastrointestinal y la amplitud de sus contracciones rítmicas. El sitio de acción es en parte periférico y en parte central, según la dosis. Una dosis hipnótica no disminuye en grado importante el tiempo de vaciamiento gástrico en el ser humano. El alivio de diversos síntomas gastrointestinales con las dosis sedantes se debe. probablemente en gran medida, a su acción central depresora.

Hígado. Los efectos mejor conocidos de los barbitúricos en el hígado son los que ejercen en el sistema microsómico metaboIizador de fármacos (cap. 1) . De manera aguda, estos agentes se combinan con varias especies de citocromo P450 e interfieren de manera competitiva con la biotransformación de diversos fármacos de otra clase, lo mismo que de sustratos endógenos, como los esteroides; otros sustratos pueden inhibir de manera recíproca la biotransformación de los barbitúricos. Pueden producirse interacciones farmacológicas aun cuando las otras sustancias y los barbitúricos se sometan a oxidación por sistemas enzimáticos microsómicos diferentes.

La administración crónica produce un incremento notable en el contenido de proteínas y lípidos del retículo endoplásrnico liso hepático, lo mismo que en las actividades de la glucuroniltransferasa y de las oxidasas que contienen citoCTomo P450. El efecto inductor de estas enzimas da por resultado incremento de la tasa metabólica de diversos fármacos y sustancias endógenas, incluso hormonas esteroides, colesterol, sales biliares y vitaminas K y D. Se produce también un incremento en la tasa del metabolismo de los barbitúricos, que explica en parte la tolerancia a estos fármacos. Muchos sedantes hipnóticos, diversos anestésicos y etanol se metabolizan también por acción de las enzimas micTosómicas, o inducen a éstas, y puede ocurrir cierta tolerancia cruzada por este motivo. No todas las biotransfonnaciones microsómicas de los fármacos y de los sustratos endógenos se ven afectadas en el mismo grado, pero una regla práctica conveniente consiste en que, a la inducción máxima en el ser humano, las tasas son aproximadamente doblCfi. El efecto de inducción no se limita a las enzimas microsómicas; por ejemplo, ocurre un incremento en la sintetasa del ácido o-aminolevuHnieo (ALA), enzima mitocondrial, y de la deshidrogenasa del aldehído, enzima citoplásmica. El efecto de los barbitúricos en la sintetasa del ALA puede causar exacerbaciones peligrosas de la enfermedad en personas con porfirla intermitente.

Riñón. Pueden ocurrir oliguria o anuria graves en la intoxicación grave por barbitúricos, sobre todo por efecto de hipotensión notable.

Absorción, destino y eliminación. Cuando se buscan sus efectos sedantes hipnóticos, los barbitúricos suelen administrarse por vía oral (cuadro 1 7-4). Estas dosis se absorben con rapidez y, probablemente, por completo; las sales de sodio se absorben con mayor facilidad que los ácidos libres correspondientes, sobre todo a partir de las fonnulaciones líquidas. El inicio de la acción varía entre 1 0 y 60


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min, según el agente y la formulación, y se retrasa por la presencia de alimentos en el estómago. Cuando son necesarias, las inyecciones intramusculares de soluciones de las sales de sodio deberán aplicarse de manera profunda en grandes músculos, con objeto de evitar el dolor y la posible necrosis que pueden resultar en los sitios más superficiales. En el caso de algunos agentes, se cuenta con preparados especiales para administración rectal. La vía intravenosa suele reservarse para el tratamiento del estado epiléptico (fenobarbital sódico) o por la inducción o la conservación de la anestesia general (p. ej., tiopental, metohexital).

Los barbitúricos se distribuyen con amplitud y cruzan con facilidad la placenta. Los muy liposolubles, encabezados por, los que se emplean para inducir la anestesia, experimentan redistribución después de su inyección intravenosa. Su captación en tejidos menos vascularizados, en especial el músculo y la grasa, hace que disminuya la concentración de estos agentes en el plasma y el cerebro. En el caso de tiopental y metohexital, esto da por resultado despertar de los pacientes en plazo de 5 a 1 5 min después de la inyección de las dosis anestésicas ordinarias.

Con excepción del aprobarbital y el fenobarbital, que son menos liposolubles, el metabolismo casi completo, con conjugación o sin ella, de los barbitúricos en el hígado, precede a su excreción renal. La oxidación de los �adicales a nivel de C5 es la biotransformación más importante que produce la terminación de la actividad biológica. La oxidación da por resultado formación de alcoholes, cetonas, fenoles o ácidos carboxílicos, que pueden aparecer en la orina como tales o como conjugados del ácido glucurónico. En algunos casos (p. ej., fenobarbital), una vía metabólica importante es la N-glucosilación. Otros sistemas de biotransformación consisten en N-hidroxilación, desulfuración de los tiobarbitúricos hasta oxibarbitúricos, abertura del anillo del ácido barbitúrico, y N-desalquilación de los N-alquilbarbitúricos hasta metabolitos activos (p. ej. , mefobarbital o fenobarbital). Cerca de 25% del fenobarbital y casi todo el aprobarbital se excretan sin cambios por la orina. Su secreción renal se puede incrementar en gran medida mediante diuresis osmótica, alcalinización de la orina o ambos métodos.

La eliminación metabólica de los barbitúricos es .más rápida entre las personas jóvenes que en ancianos y en lactantes, y las vidas medias se incrementan durante el embarazo, en parte por el volumen ampliado de distribución. En muchos casos la hepatopatía crónica, en particular la cirrosis, incrementa la vida media de los barbitúricos biotransformables. La administración repetida, en especial de fenobarbital, acorta la vida media de los barbitúricos que se metabolizan a consecuencia de inducción de las enzimas tnicrosómicas (véase antes). Freudenthal y Carroll ( 1 973) Y Breimer ( 1977) revisaron las biotransformaciones y la farmacocinética de los barbitúricos.

Capítulo 1 7 Hipnóticos y sedantes: etanol 403

Los datos del cuadro 1 7-4 indican que ninguno de los barbitúricos empleado para la hipnosis en Estados Unidos parece tener una vida media lo bastante breve para que el fármaco se elimine virtualmente por completo en 24 h. Sin embargo, las relaciones entre 10 que dura la acción y la semi eliminación se complican, en parte, porque los enantiómeros de los barbitúricos activos desde el punto de vista óptico suelen diferir tanto en sus potencias biológicas como en sus tasas de biotransformación. De todas maneras, todos estos agentes se acumularán durante la administración repetitiva, a menos que se efectúen ajustes apropiados en el régimen de dosificación. Más aún, la persistencia del fármaco en el plasma durante el día favorece la tolerancia y abuso.

Efectos adversos. Efectos ulteriores. La somnolencia puede durar sólo unas cuantas horas después de administrar una dosis hipnótica de barbitúrico, pero en ocasiones se manifiesta depresión residual del SNC al día siguiente. Incluso en ausencia de pruebas francas de depresión residual, pueden ser demostrables alteraciones sutiles del talante y trastornos del juicio y de las capacidades motoras finas. Por ejemplo, se ha demostrado que una dosis de 200 mg de secobarbital trastorna la capacidad para conducir vehículos o pilotear aviones durante l O a 22 h. Los efectos residuales pueden adoptar también la forma de vértigos, náusea, vómito o diarrea, o manifestarse en ocasiones como excitación franca. El usuario puede despertar un poco intoxicado y sentirse eufórico y lleno de energía; más tarde, conforme las demandas de las actividades diurnas plantean un desafio a las facultades posiblemente trastornadas, el usuario puede manifestar irritabilidad y mal humor. Excitación paradójica. En algunas personas, los barbitúricos producen de manera repetida excitación más que depresión, y el paciente puede dar la impresión de encontrarse en estado de ebriedad. Este tipo de idiosincrasia es relativamente frecuente en pacientes geriátricos y debilitados, y ocurre más a menudo con fenobarbital y Nmetilbarbitúricos. Dolor. Los barbitúricos suelen prescribirse para el dolor miálgico, neurálgico o artrítico circunscrito o difuso, pero a menudo no son eficaces, sobre todo en pacientes psieoneuróticos con insomnio. Pueden causar inquietud, excitación e incluso delirio cuando se administran en presencia de dolor. Hipersensibilidad. Se producen reacciones alérgicas, especialmente en personas proclives a trastornos como asma, urticaria, angioedema y trastornos semejantes. Las reacciones de hipersensibilidad en esta categoría consisten en tumefacción localizada, en particular de párpádos, mejillas o labios, y dermatitis eritematosa. En determinadas ocasiones el fenobarbital causa dermatitis exfoliativa, que puede ser mortal; en muchos casos, la erupción cutánea concurre con fiebre, delirio y cambios degenerativos notables en el hígado y otros órganos parenquimatosos.


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404 Secciún /11 Farma('()s con accion en el sistema I/cn'ioso central

Interaccionesfarmacológicas. Los barbitúricos se combinan con otros agentes depresores del SNC para producir depresión grave; el etanol es el agente dañino más frecuente, y son también comunes las interacciones con antihistamínicos. Además isoniazida, metilfenidato e inhibidores de la monoaminooxidasa incrementan los efectos depresores del SNC.

Los barbitúricos inhiben de manera competitiva el metabolismo de algunos otros fármacos. Sin embargo, el mayor número de interacciones farmacológicas es resultado de inducción de enzimas microsómicas hepáticas y de desaparición acelerada de muchos fármacos y sustancias endógenas. Se apresura el metabolismo de las vitaminas D y K, lo que puede poner un obstáculo a la mineralización ósea y a la absorción más baja del Ca2+ en pacientes, que toman fenobarbital, todo lo cual puede ser causa de los casos notificados de defectos de la coagulación en neonatos cuyas madres han estado tomando este fármaco. La inducción de las enzimas hepáticas intensifica el metabolismo de las hormonas esteroides endógenas, lo que puede causar trastornos endocrinos, lo mismo que de los anticonceptivos orales, lo que daría por resultado embarazo no deseado. Los barbitúricos inducen, además, generación hepática de metabolitos tóxicos de los anestésicos clorocarbonados y el tetracloruro de carbono y, en consecuencia, promueven la peroxidación de los lípidos, lo que facilita la necrosis periporta del hígado causada por estos agentes.

Otros efectos adversos. Como los barbitúricos intensifican la síntesis de porfirina, están contraindicados de manera absoluta en pacientes con porfiria intermitente aguda o portiria "veteada". En dosis hipnóticas son menores los efectos de los barbitúricos sobre el control de la respiración; sin embargo, en presencia de insuficiencia pulmonar puede presentarse depresión respiratoria grave, por lo que están contraindicados estos fármacos. La inyección intravenosa rápida de un barbitúrico puede producir colapso cardiovascular antes que sobrevenga la anestesia, de modo que los signos del SNC de anestesia profunda pudieran no ofrecer una advertencia adecuada de la intoxicación inminente. La presión arterial puede disminuir hasta niveles de choque; incluso la inyección intravenosa lenta de barbitúricos suele causar apnea, y en ocasiones laringospasmo, tos y otros problemas respiratorios.

Intoxicación por barbitúricos )

La incidencia de intoxicación y envenenamiento por barbitúricos ha disminuido en grado notable en los últimos años, sobre todo a consecuencia de reducción del uso de estos fármacos como sedantes hipnóticos. Aun así, la intoxicación por barbitúricos es un problema clínico de importancia; sobreviene la muerte en un pequeño porcentaje de casos. La mayor parte de éstos son resultado de intento de suicidio, pero algunos se deben a intoxicación accidental en niños o en sujetos que abusan de drogas. La dosis letal varía según muchos factores, pero es probable que haya

intoxicación grave cuando se ha ingerido de una sola vez una dosis más de 1 0 veces la dosis hipnótica completa. Si se encuentran en el organismo alcohol u otros fármacos depresores, serán más bajas las concentraciones capaces de causar la muerte.

En caso de intoxicación grave, el paciente se encuentra en estado comatoso; la respiración se afecta en fase temprana. Puede ser lenta o rápida y superficial. La observación simple de la respiración se presta a confusiones con respecto al volumen real por minuto y el grado de acidosis respiratoria e hipoxia cerebral. Por último, la presión arterial disminuye a causa del efecto del fármaco y la hipoxia de los centros vasomotores bulbares; contribuye también la depresión de la contractilidad cardiaca y de los ganglios simpáticos. Es probable que las complicaciones pulmonares (atelectasia, edema y bronconeumonía) y la insuficiencia renal sean complicaciones mortales de la intoxicación grave por barbitúricos.

El tratamiento óptimo de la intoxicación aguda se basa en medidas generales de sostén. Sólo rara vez se requieren hemodiálisis o hemoperfusión, y los estimulantes del SNC incrementan la mortalidad. La terapéutica actual es aplicable para la mayor parte de casos de intoxicación por cualquier depresor del SNC.

Debe prestarse atención constante a la conservación de vías respiratorias permeables y a la ventilación adecuada del paciente, lo mismo que a la prevención de la neumonía; se administraL rá oxígeno. Después de tomar las precauciones necesarias para evitar la aspiración del contenido gástrico, se pensará en efectuar lavado del estómago, si han pasado menos de 24 horas después de la ingestión, puesto que el barbitúrico puede reducir la motilidad gastrointestinal. Después del lavado, la adminÍstración de carbón activado y de un catártico (como sorbitol) puede acortar la vida media de los agentes menos liposolubles, como el fenobarbital. Si son satisfactorias las funciones renal y cardiaca, y el paciente se encuentra hidratado, la diuresis forzada y la alcalinización de la orina acelerarán la excreción del aprobarbital y del fenobarbital. Deben tomarse medidas para prevenir o tratar la atelectasia, y se iniciará la ventilación mecánica cuando esté indicado.

En caso de una intoxicación aguda intensa por barbitúricos, uno de los peligros principales para el paciente es el colapso circulatorio. En muchos casos éste ingresa al hbspital con hipotensión grave o choque, y su deshidratación suele ser también grave. Se debe corregir la hipovolemia y, si es necesario, brindar apoyo a la presión arterial con dopamina. La insuficiencia renal aguda consecutiva, con choque e hipoxia, constituye tal vez la sexta parte de las defunciones. Deberá instituirse hemodiálisis en caso de insuficiencia renal. Gary y Tresznewsky ( 1983) revisaron la intoxicación por barbitúricos y su tratamiento.


€[ uso de barbitúricos como sedantes hipnóticos ha disminuido en grado importantísimo, a causa de la falta de especificidad de efecto de estos fármacos en el SNC, de que tienen un índice terapéutico más bajo que las benzodiazepinas, de que ocurre tolerancia con mayor frecuencia que con éstas, de que es mayor la proclividad al abuso, y de que es considerable el número de interacciones farmaco-


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lógicasjEn el cuadro 1 7-4 se señalan las aplicaciones principales de los barbitúricos individuales. Al igual que las benzodiazepinas, la selección de un barbitúrico, en particular para una indicación terapéutica determinada, se basa primordialmente en consideraciones farmacocinéticas.

Aplicaciones en el SNC. Aunque los barbitúricos han sido sustituidos en gran medida por benzodiazepinas Y otros compuestos para la sedación durante el día, fenobarbital y butabarbital siguen estando disponibles como "sedantes", en muy diversas combinaciones de eficacia dudosa, para el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales y el asma. Se encuentran también en combinaciones analgésicas, posiblemente con efecto contraproducente. En ocasiones se ,utilizan barbitúricos, en especial butabarbital y fenobarbital, para antagonizar los efectos estimulantes adversos en el SNC de diversos fármacos como efedrina, dextroanfetamina y teofilina, aunque un criterio preferido es ajustar el régimen de dosificación o efectuar sustitución alternativa de los agentes primarios. El fenobarbital sigue siendo un agente muy utilizado, y quizás el único eficaz, para la abstinencia de agentes hipnosedantes (Martin y col., 1 979).

Aún se siguen empleando barbitúricos para el tratamiento de urgencia de las convulsiones, como sucede en caso de tétanos, eclampsia, estado epiléptico, hemorragia cerebral e intoxicación por fármacos que causan convulsiones; sin embargo, las benzodiazepinas suelen ser superiores para estas aplicaciones. El fenobarbital sódico es el de uso más frecuente, por su eficacia anticonvulsiva. Sin embargo, cuando se da por vía intravenosa se pueden requerir 1 5 min o más para que alcance concentraciones máximas en el cerebro. Los barbitúricos de acciones ultracorta y corta tienen una tasa más baja de acción anticonvulsiva e hipnótica, y estos fármacos y los agentes anestésicos de inhalación se emplean sólo cuando debe recurrirse a la anestesia general para controlar convulsiones que son refractarias a otras medidas. Suele elegirse al diazepam para el tratamiento de urgencia de las convulsiones. En el capítulo 20 se analiza el empleo de los barbitúricos para el tratamiento sintomático de la epilepsia.

Siguen utilizándose agentes de acción ultracorta, como tiopental y metohexital, como anestésicos intravenosos (cap. 14). En niños se recurre a la administración rectal de metohexital para inducir la anestesia o para sedarlos· durante los procedimientos imagenológicos (Manuli y Davies, 1993). En ocasiones se usan barbitúricos de acciones breve y ultrabreve como auxiliares de otros agentes, a fin de producir anestesia obstétrica. En diversos estudios no ha podido comprobarse una depresión importante de la respiración en lactantes nacidos a término, pero, por supuesto, son más susceptibles a este problema los prematuros. Ya que es dificil la valoración de los efectos en el feto y el neonato, lo prudente es evitar el empleo de barbitúricos en obstetricia.

Capítulo 1 7 Hipnóticos y sedantes: etanol 405

Los barbitúricos sirven como auxiliares diagnósticos y terapéuticos en psiquiatría, aplicaciones que se conocen como narcoanálisis y narcoterapia, respectivamente. Se ha administrado amobarbital en concentraciones bajas directamente en la carótida, antes de neurocirugía, como medio para identificar al hemisferio cerebral dominante para el habla. Hace poco se amplió la aplicación de este procedimiento para incluir uné} valoración neuropsicológica más extensa de los pacientes con trastornos convulsivos resistentes al tratamiento médico que pueden beneficiarse de una intervención quirúrgica (Smith y Riskin, 199 1).

Las dosis anestésicas de barbitúricos atenúan el edema cerebral resultante de intervención quirúrgica, traumatismo craneoencefálico o isquemia cerebral, y pueden disminuir el tamaño del infarto e incrementar la supervivencia. Los anestésicos generales no brindan esta protección. Sin embargo, el procedimiento no está exento de un grave peligro, y se ha puesto en duda el beneficio final para el paciente (Shapiro, 1 985; Smith y Riskin, 1 99 1 ).

Aplicaciones metabólicas hepáticas. Como los barbitúricos incrementan la cantidad de glucuroniltransferasa hepática y de proteína Y fijadora de bilirrubina, se ha empleado fenobarbital con buenos resultados para tratar la hiperbilirrubinemia y el kernicterus en el neonato. Funciona igualmente bien el barbitúrico no depresor fetabarbital (N-fenilbarbital). Este puede mejorar el transporte hepático de bilirrubina en pacientes con ictericia hemolítica.

.'

FARM ACOS SEDANTES H IPNOTlCOS

DIVE RSOS

COI� el paso de los años se han empleado muchos fármacos con estructuras diversas, por sus propiedades sedantes hipnóticas. Siete de ellos se encuentran aún en el mercado en Estados Unidos: paraldehído (apareció antes que los barbitúricos), hidrato de cloral, etclorvinol, glutetimida, metiprilón, etinamato y meprobamato (apareció un poco antes que las benzodiazepinas). Con excepción del meprobamato, las acciones farmacológicas de estos fármacos son similares a las de los barbitúricos: son depresores generales del SNC que pueden producir hipnosis profunda con poca analgesia o ninguna; sus efectos en las etapas del sueño son semejantes a los de los barbitúricos; su índice terapéutico es limitado, y la intoxicación aguda, que causa depresión respiratoria e hipotensión, se trata de manera semejante a la intoxicación con barbitúricos; su empleo crónico puede dar por resultado tolerancia y dependencia física; por último, el síndrome consecutivo al consumo crónico puede ser grave y poner en peligro la vida. Las propiedades del meprobamato guardan cierta semejanza con las de las benzodiazepinas, pero este fármaco tiene un potencial claramente superior de abuso, y sus efectos contra la ansiedad son menos selectivos. En consecuencia, el uso clínico de estos agentes ha disminuido notablemente. Sin embargo, algunos de ellos aún resultan útiles en ciertos casos, sobre todo para pacientes hospitalizados.

En el cuadro 17-5 se presentan las estructuras químicas y las propiedades farmacológicas principales de estos agentes.


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406 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Cuadro 1 7-5. Estructuras, nombres comerciales:\: y propiedades farmacológicas principales de diversos fármacos sedantes hipnóticos

Compuestos (nombres

comercia/es)

Paraldehído (PARAL)

Hidrato de cloral (NOCTEC, otros preparados)

Etclorvinol (PLACIDYL)

Glutetimida (DORIDEN)

Metiprilón (NOLUDAR)

Etinamato (VALMID)

Meprobamato (MILTOWN, otros preparados)

Estructura

CH,

tH 6' '0 1 1

H,C-HC CH-CH, 'cf

C-CH

CH,CH, -l-CH=CHCI 1 OH

f,f<Q> O N O

�

O CH'ÓC'H'

H 5 3 c,H, 1 N O

� O 11

�oNH'

O C H O 11 l ' 7

1I H,N-C-OCH,-C-CH,O-C-NH,

1 ' CH,

Vías de administración

Oral, rectal

Oral, rectal

Oral

Oral

Oral

Oral

Oral

Vida media, horas

4 a 1 0

5 a 1 0*

10 a 20t

7 a 1 5

3 a 6

2 a 3

6 a 1 7

Comentarios

Empleado para tratar el delirium tremens en pacientes hospitalizados; se elimina por metabolismo hepático (75%) y exhalación (25%); los fenómenos tóxicos consisten en acidosis, hepatitis y nefrosis

La deshidrogenasa del alcohol hepática lo convierte con rapidez en tricloroetanol, que es la principal causa de los efectos del hidrato de cloral; el empleo crónico puede causar lesión hepática; es grave el síndrome de abstinencia

La redistribucibn acorta a cuatro o cinco horas lo que dura la acción de dosis únicas, lo que puede ocasionar despertar temprano por la mañana; las reacciones idiosincrásicas consisten en excitación notable, sobre todo en presencia de dolor

• Posee actividad de bloqueo muscarínico colinérgico importante y capacidad de inducir a las enzimas microsómicas hepáticas; el metabolismo hepático produce ciertos derivados activos, en especial 4-hidroxiglutetimida

A pesar de su vida media relativamente corta, sus acciones pueden durar hasta ocho horas; intensifica la actividad de muchos sistemas enzimáticos hepáticos

,

Hipnótico de acción breve; eficacia dudosa

Aprobado sólo para el tratamiento de los trastornos de ansiedad, pero muy utilizado como sedante nocturno; la sobredosificación puede causar hipotensión grave, depresión respiratoria y muerte

• El valor se refiere a la eliminación del tricloroetanol, al cual se pueden atribuir los efectos. t El valor representa la vida media terminal a causa de metabolismo hepático; la redistribución acorta a menos de cinco horas lo que dura la

acción. :\: Nombres comerciales en Estados Unidos.

Paraldehído. Este es un polímero del acetaldehído, pero quizá se pueda considerar mejor como un poliéter de estructura cíclica. Tiene olor aromático intenso y sabor desagradable. Por vía oral es irritante para la garganta o el estómago, y no se administra por vía parenteral, por sus efectos dañinos en los tejidos.

Cuando se proporciona por vía rectal como enema de retención, el fármaco se diluye con aceite de oliva.

El paraldehído oral se absorbe con rapidez y Se distribuye con amplitud; el sueño suele sobrevenir en plazo de l O a 1 5 min después de las dosis hipnóticas. Entre 7 0 y 80% de la dosis


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se metaboliza en el hígado, probablemente por despolimerización hasta acetaldehído y oxidación subsecuente hasta ácido acético, que se convierte por último en bióxido de carbono y agua; la mayor parte del resto se exhala, con producción de un olor intenso característico del aliento. Consecuencias frecuentes de la intoxicación por este agente son acidosis, gastritis hemorrágica y cambios grasos en hígado y riñón, con hepatitis tóxica y nefrosis.

El empleo clínico del paraldehído se restringe básicamente a los pacientes hospitalizados, para el tratamiento de los fenómenos de abstinencia (en especial delirium tremens y otros estados psiquiátricos caracterizados por excitación). Los individuos que se vuelven adictos al paraldehído pueden haber entrado en contacto con este fármaco durante el tratamiento de alcoholismo y, a continuación, 10 prefieren al alcohol, curiosamente, en vista de su sabor y su olor desagradables.

Hidrato de cloral. El hidrato de cloral se forma por la adición de una molécula de agua al grupo carbonilo del cloral (2,2,2-tricloroacetaldehído). Además de su administración como hipnótico, se utiliza para producir sedación en niños que se someterán a procedimientos diagnósticos, dentales o muy molestos.

El hidrato de 'cloral se reduce con rapidez hasta el compuesto activo tricloroetanol (CCl3CH20H), ante todo por acción de la deshidrogenasa del alcohol del hígado; no se encuentran cantidades importantes de hidrato de cloral en la sangre después de su administración oral. Por tanto, sus efectos farmacológicos son causados con toda probabilidad por el tri cloro etanol. De hecho, este último compuesto puede ejercer efectos del tipo de los causados por los barbitúricos en los canales de los receptores GABAA in vitro (Lovinger y col., 1 993). El tricloroetanol se conjuga principalmente con ácido glucurónico, y el producto (ácido uroclorálico) se excreta sobre todo por la orina. Breimer ( 1977) revisó la farmacocinética del hidrato de cloral y del tricloroetanol.

Este fármaco es irritante para piel y mucosas. A ese efecto irritante se debe su sabor desagradable, el malestar epigástrico, y reacciones ocasionales de náusea y vómito, fenómenos que tienden a ocurrir con mayor probabilidad cuando el fármaco se encuentra diluido de manera insuficiente o cuando se ingiere teniendo el estómago vacío. Entre los efectos adversos en el SNC están aturdimiento, ml!lestar, ataxia y pesadillas. Puede dejar también cruda o resaca, aunque es menos frecuente que con la mayor parte de los barbitúricos y algunas benzodiazepinas. Rara vez los pacientes manifiestan reacciones idiosincrásicas al hidrato de cloral, y pueden volverse desorientados e incoherentes y manifestar conducta paranoide. La intoxicación aguda con hidrato de cloral puede causar ictericia. Los individuos que ingieren de manera crónica hidrato de cloral pueden manifestar intoxicación aguda repentina, que en ocasiones es mortal; esta situación es resultado de sobredosis o de faBa del mecanismo de desintóxicación a causa de lesión hepática. Puede haber también lesión del parénquima renal. La abstinencia repentina del empleo habitual de hidrato de cloral puede ocasionar delirio y convulsiones, y con gran frecuencia la muerte, cuando no se aplica tratamiento.

Etclorvinol. Además de sus acciones farmacológicas, muy semejantes a las de los barbitúricos, el etclorvinol tiene propiedades anticonvulsivas y relajantes musculares. Se absorbe con rapidez, y St1 distribuye con amplitud después de su administración oral. Se manifiesta cinética de dos compartimientos, con

Capítulo 1 7 Hipnóticos y sedantes; etanol 407

una vida media de distribución de una a tres horas y una vida media de eliminación de l O a 20 h. Por tanto, lo que dura la acción del fármaco es relativamente poco, y puede ocurrir despertar temprano por la mañana después de la administración a la hora de dormir. Acaba por destruirse cerca de 90% del fármaco en el hígado.

Los efectos adversos más frecuentes del etclorvinol son un saber a menta, mareos, náusea, hipotensión y adormecimiento facial. Es también relativamente frecuente una cruda o resaca leve. Algún paciente reacciona con hipnosis profunda, debilidad muscular y síncope no relacionado con hipotensión notable. Las reacciones idiosincrásicas varían desde estimulación leve hasta excitación notable e histeria. Las reacciones de hipersensibilidad consisten en urticaria, trombocitopenia infrecuente pero a veces mortal, y en ocasiones ictericia col estática. La intoxicación aguda es similar a la causada por los barbitúricos, salvo por depresión respiratoria más grave y bradicardia relativa. El etclorvinol puede intensificar el metabolismo hepático de otros fármacos como los anticoagulantes orales, y está contraindicado en los pacientes con porfiria intermitente.

Glutetimida. Es un derivado de la piperidina que tiene estructura semejante a la del metiprilón. Se absorbe de manera errática por el tubo digestivo. Más de 95% del fármaco se metaboliza en el hígado. Pueden acumularse sus metabolitos activos, en especial 4-hidroxiglutetimida, después de la administración repetitiva y durante la intoxicación.

Además de sus acciones farmacológicas, que son semejantes a las de los barbitúricos, la glutetimida manifiesta actividad anticolinérgica pronunciada. Con las dosis terapéuticas son raros los efectos adversos, que consisten en cruda o resaca, excitación, visión borrosa, irritación gástrica, cefalalgia y, con poca frecuencia, erupciones cutáneas, entre eBas dermatitis exfoliativa. Pueden haber también trombocitopenia, anemia aplástica y leucopenia. Los síntomas de intoxicación aguda son similares a los de la intoxicación por barbitúricos, con depresión respiratoria un poco menos grave. Además, las acciones antimuscarínicas producen xerostomía, íleo, atonía de la vejiga urinaria y midriasis e hiperpirexia de larga duración, que pueden persistir durante horas después de recuperar el paciente el conocimiento. En ocasiones sobrevienen síntomas que semejan un síndrome de abstinencia (p. ej., temblores, taquicardia, fiebre, espasmos musculares tónicos y convulsiones generalizadas) en pacientes que toman glutetimida con regularidad en dosis moderadas. Puesto que la glutetimida induce a las enzimas microsómicas hepáticas, esto puede deberse en parte a desaparición apresurada del fármaco.

Metiprilón. Es un derivado de la piperidina. El fármaco se elimina casi por completo a través del metabolismo hepático, con excreción urinaria de metabolitos tanto libres como conjugados. Estimula al sistema enzimático microsómico hepático y a la sintetasa de la ó-ALA; debe evitarse en pacientes con portiria intermitente.

No son frecuentes los efectos adversos, pero consisten en cruda o resaca, náusea, vómito, diarrea, esofagitis y cefalalgia. En ocasiones se produce excitación idiosincrásica. Hipotensión, choque y edema pulmonar son aspectos más definidos de la intoxicación aguda con metiprilón que la depresión respiratoria. El coma puede durar hasta cinco días. El fármaco es muy hidrosoluble, lo que facilita la diálisis.


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408 Sn'( 'f()1l Ifl Fármacos con accirJn en el sistema nerl'io.l'o central

Etinamato. Es un derivado del uretano. Su acción se inicia con rapidez y dura poco tiempo, pero está en duda la eficacia de la posología que suele recomendarse. Por lo menos, en parte, la etionamida se inactiva en el hígado, por hidroxilación del anillo ciclohexilo; el producto se conjuga y excreta como glucuronato. Entre los efectos adversos del etinamato están náusea, vómito ocasional y, con poca frecuencia, erupción cutánea. Quizá se observe excitación idiosincrásica, sobre todo en niños. Es raro que con su administración haya fiebre y trombocitopenia.

Meprobamato. Es un éster del bis-carbamato; empezó a emplearse como agente contra la ansiedad en 1955, aplicación que sigue siendo la única aprobada en Estados Unidos. Sin embargo, logró aceptación como sedante hipnótico, y su uso sostenido con estas finalidades ha sido motivo para incluirlo aquí. Aún no ha podido aclararse si difieren las acciones sedante y contra la ansiedad del meprobamato, y se carece de pruebas clinicas de su eficacia como agente selectivo contra la ansiedad en el ser humano.

Las propiedades farmacológicas'¡del meprobamato son similares, en diversos aspectos, a las de ;fas benzodiazepinas. Al igual que estas últimas, puede liberar conductas suprimidas en animales de experimentación en dosis que causan poco trastorno de la actividad locomotora y, aunque puede originar depresión generalizada del SNC, carece de acción anestésica. A diferencia de las benzodiazepinas, la ingestión de grandes cantidades de meprobamato puede causar, por sí sola, depresión respiratoria grave o incluso mortal, hipotensión, choque e insuficiencia cardiaca. El meprobamato parece tener un efecto anestésico leve en pacientes con dolor musculosquelético, y fomenta los efectos analgésicos de otros fármacos.

Se absorbe bien cuando se administra por vía oral. De todas maneras, un aspecto importante de la intoxicación con meprobamato es la formación de bezoares gástricos constituidos por comprimidos no disueltos de este fármaco; de aqui que el tratamiento pueda requerir endoscopia, con extracción mecánica del bezoar. La mayor parte del fármaco se metaboliza en el hígado, principalmente hasta un derivado de cadena lateral hidroxi y un glucuronato; la cinética de la eliminación puede depender de la dosis. La vida media del meprobamato se puede prolongar durante su administración crónica, aunque puede inducir a ciertas enzimas microsómicas hepáticas.

Los principales efectos adversos de las dosis sedantes ordinarias son somnolencia y ataxia; las dosis mayores producen trastorno importante del aprendizaje y de la coordinación motora, y prolongación del tiempo de reacción. Al igual que las benzodiazepinas, intensifica la depresión del SNC causada por otros medicamentos.

El abuso del meprobamato ha proseguido a pesar de la disminución importante de su aplicación clínica. El fármaco es preferido a las benzodiazepinas por sujetos que tienen antecedentes de abuso de drogas. Después de la medicación a largo plazo, la interrupción repentina desencadena un síndrome de abstinencia que suele caracterizarse por ansiedad, insomnio, temblores y, en muchos casos, alucinaciones; ocurren convulsiones generalizadas en cerca de 10% de los casos. La intensidad de los síntomas depende de la dosis que se haya ingerido.

Otras sustancias. El etomidato (AMIDATE) se emplea en Estados Unidos y otros países como anestésico intravenoso, a menu-

do en combinación con fentanil. Tiene las ventajas de carecer de actividad depresora pulmonar y vascular, aunque ejerce un efecto inotrópico negativo en el corazón. En el capítulo 1 4 se describen su farmacología y sus aplicaciones anestésicas. Se emplea también en otros países como fármaco sedante hipnótico en las unidades de cuidados intensivos, durante la respiración a presión positiva intermitente, para la anestesia epidural y en otras situaciones. Como se administra sólo por vía intravenosa, su uso se limita a los hospitales. La mioclonía que ocurre con frecuencia después de las dosis anestésicas no ocurre después de las dosis sedantes hipnóticas.

El clometiazol tiene propiedades sedantes, relajantes musculares y anticonvulsivas. Se emplea fuera de Estados Unidos para inducir hipnosis farmacológica en pacientes ancianos e internados en instituciones, para la sedación preaneStésica y, en especial, para el tratamiento de la abstinencia de etanol (Symposium, 1 986b). Administrado solo tiene efectos leves en la respiración, y su índice terapéutico es alto. Sin embargo, es relativamente frecuente la defunción por interacciones adversas con el etanol.

Fármacos hipnóticos de venta libre. Un comité consultor de revisión de la United States Food and DrugAdministration (FDA) ha recomendado que, salvo en el caso de ciertos antihistamínicos (doxilamina, difenhidramina y pirilamina), todos los ingredientes activos posibles se eliminen de los auxiliares para el sueño de venta controlada. A pesar de los efectos adversos sedantes destacados que se observan durante su aplicación para el tratamiento de las enfermedades alérgicas (cap. 25), estos antihistamínicos no siempre son eficaces para tratar los trastornos del sueño. Factores contribuyentes pueden ser el desarrollo rápido de tolerancia, la estimulación paradójica y la insuficiencia de las dosis que se han aprobado en la actualidad. De todas maneras, estas dosis causan en ocasiones depresión residual del SNC durante el día. Por ejemplo, la vida media de eliminación de la doxilamina es de cerca de nueve horas. La difenhidramina, con vida media de cuatro horas, podría tener ventaja� con respecto a los efectos residuales.

TRATAMIENTO DEL INSOMNIO

El insomnio es uno de los motivos de consulta más frecuentes en la práctica médica general, y su tratamiento se basa en el diagnóstico apropiado. Se cuenta con diversos agentes farmacológicos para tratar el insomnio. El hipnótico "perfecto" permitiría que ocurriera un sueño de estructura normal, en vez de alterar su perfil por medios farmacológicos. No dejaría secuelas al siguiente día, como ansiedad de rebote o sedación sostenida. No interactuaría con otros fármacos. Podría administrarse de manera crónica sin causar dependencia o insomnio de rebote al interrumpir su administración. El ejercicio moderado regular satisface estos criterios, pero en muchos casos no es eficaz por sí solo, y los pacientes con enfermedad cardiorrespiratoria importante pueden no ser capaces de hacer ejercicio. Sin embargo, incluso los grados pequeños de ejercicio suelen ser eficaces para promover el sueño. Aunque no se conoce la función precisa del sueño, cuando éste es ade-


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cuado mejora la calidad del estado de vigilia durante el día, lo que hace necesario emplear de manera sensata los hipnóticos, para no causar peores trastornos.

La controversia sobre el tratamiento del insomnio gira en torno a dos aspectos: tratamiento farmacológico o no farmacológico, y empleo de hipnóticos de acción breve o prolongada. Los hipnóticos del grupo de las benzodiazepinas se prescribieron con menor frecuencia durante el último decenio. Los médicos ingleses tienden a adoptar una actitud conservadora hacia la prescripción de benzodiazepinas, ya sea para la ansiedad o para el insomnio (Livingston, 1 994). Sin embargo, Walsh y Engelhardt ( 1 992) piensan que esta reducción en la prescripción de las benzodiazepinas se debe más a la publicidad que los medios de comunicación han dado a los efectos adversos de estas sustancias, que a los datos científicos en sí, y que a algunos pacientes se les trata menos de lo necesario con hipnóticos. Tal vez en relación con esta controversia, Veo ( 1 994) encontró que la autocalificación de los médicos en cuanto a la prescripción de benzodiazepinas subestimaba en general los patrones reales de prescripción. Los efectos adversos de las medicaciones hipnóticas deben ponderarse contra las secuelas del insomnio crónico, que incluyen un incremento del cuádruple en la incidencia de accidentes graves (Balter, 1 992).

Desde siempre se han menospreciado dos aspectos del tratamiento del insomnio, a saber, la búsqueda de causas médicas específicas y el empleo de tratamientos no farmacológicos. Además del tratamiento farmacológico apropiado, el tratamiento del insomnio debe corregir las causas identificables, resolver la mala higiene del sueí'ío, eliminar la ansiedad relacionada con el hecho de quedar dormido, producir reajuste del reloj biológico de modo que la somnolencia máxima ocurra a la hora en que se intenta dormir, y suprimir el consumo de alcohol y de medicaciones somníferas de venta directa al público (Nino-Murcia, 1992).

Categorías de insomnio. En la National Institute of Mental Health Consensus Development Conference ( 1984) se clasificó al insomnio en tres categorías:

1. El insomnio transitorio dura menos de tres días, y suele ser causado por un agente ambiental o situacional que genera tensión. Puede responder a la atención a las reglas de la higiene del sueí'ío. Si se prescriben hipnóticos, deberán emplearse en la dosis más baja y sólo durante dos o tres noches. Las benzodiazepinas administradas de manera aguda antes de sucesos importantes de la vida, como los exámenes, pueden redundar en un mal desempeño (James y Savage, 1 984).

2. El insomnio breve dura de tres días a tres semanas, y suele deberse a un factor personal de tensión sostenido, como enfermedad, pesar o problemas de trabajo. También en estos casos la educación en la higiene del sue-

Capitulo 1 7 Hipnóticos y sedantes; etanol 409

ño es la primera medida. Pueden usarse hipnóticos como auxiliares durante siete a 1 0 noches. Lo mejor es utilizarlos de manera intermitente durante este periodo, y que el paciente "se salte" una dosis después de una o dos noches de buen sueño.

3. Insomnio prolongado es aquél que ha durado más de tres semanas; quizá no se pueda identificar un factor específico de tensión. Se requerirá en estos pacientes una valoración médica más completa, pero la mayoría no necesitan un estudio del sueño de toda la noche.

Insomnio en enfermedades psiquiátricas mayores. El insomnio producido por enfermedades psiquiátricas mayores suele reaccionar al tratamiento farmacológico específico de esas enfermedades. Por ejemplo, en las crisis depresivas mayores con insomnio, incluso las medicaciones como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, que pueden causar insomnio como efecto adverso, a menudo producen mejoría del sueño, porque sirven para tratar el síndrome depresivo. En pacientes en quienes la depresión reacciona al inhibidor de recaptación de serotonina, pero que tienen insomnio persistente como efecto adverso de la medicación, el uso sensato de trazodona por la tarde puede mejorar el sueño (Nierenberg, 1 994), lo mismo que incrementar el efecto antidepresivo del inhibidor de la recaptación. Sin embargo, debe vigilarse al paciente por si aparecieran priapismo, hipotensión ortostática o arritmias.

El control adecuado de la ansiedad en pacientes con este tipo de trastornos suele producir buena resolución del insomnio concomitante. La prescripción de sedantes para trastornos de ansiedad está disminuyendo, al constatarse la eficacia de otros agentes, como los bloqueadores,B-adrenérgicos, para tratar la ansiedad que surge ante tareas por efectuar, e inhibidores de la recaptación de serotonina para el trastorno obsesivo compulsivo y quizás el trastorno generalizado de ansiedad. El insomnio profundo de los pacientes con psicosis aguda a causa de esquizofrenia o manía, suele reaccionar a los agentes bloqueadores de la dopamina. Con frecuencia se utilizan de manera auxiliar benzodiazepinas, para reducir la agitación; su empleo producirá también mejoría del sueño.

Insomnio en enfermedades médicas. En caso de insomnio prolongado que concurre con otras enfermedades médicas, el problema puede resolverse mediante tratamiento adecuado de la enfermedad subyacente, como insuficiencia cardiaca congestiva, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

El tratamiento adecuado del dolor en situaciones de dolor crónico, incluso dolor por cáncer terminal, tratará tanto el dolor como el insomnio y puede volver innecesarios los hipnóticos.

Muchos pacientes simplemente manejan mal su sueño. Con frecuencia se reducirá su insomnio mediante atención adecuada a la higiene del sueño, incluso reducción de la ingestión de cafeína, evitación del alcohol, realización de ejercicio suficiente, y tiempos regulares de sueño y vigilia.

Insomnio condicionado (aprendido). En pacientes que no tienen una enfermedad psiquiátrica mayor o médica de otro tipo, y en quienes es ineficaz la atención a la higiene del sueño, deberá pensarse en insomnio condicionado (aprendido). Estos pacientes han relacionado la hora de acostarse con actividades compa-


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410 Sección 111 Fármacos con acción en el sistema nervioso central

tibies con el estado de vigilia en vez de con el sueño. En estos pacientes la cama debe emplearse sólo para las relaciones sexuales y el sueño. Deben efectuar fuera del dormitorio todas las otras actividades relacionadas con el estado de vigilia, e incluso las muy tranquilas como leer y ver televisión.

Percepción errónea del estado de sueño. Algunos pacientes se quejan de dormir mal, pero se ha demostrado que no tienen pruebas polisomnográficas objetivas de insomnio. Son dificiles de tratar.

Algunos son simplemente dormidores breves constitucionales, que no necesitan las siete u ocho horas caracteristicas de sueño por día para funcionar. Si no están trastornados la vigilia, el talante y el desempeño durante el día, no requieren tratamiento.

Algunos pacientes con apnea del sueño pueden solicitar comprimidos para dormir, porque no se sienten descansados al despertar por la mañana. En estos enfermos suelen estar contraindicados los agentes hipnóticos. En estos casos resultan útiles los estudios del sueño de toda la noche, para una valoración apropiada y para hacer recomendaciones terapéuticas que se ajusten a sus necesidades.

Insomnio prolongado. Es importante el tratamiento no farmacológico en todos los pacientes con insomnio prolongado. Algunos métodos son la educación sobre la higiene del sueño, el ejercicio adecuado (cuando es posible), la capacitación en relajación y métodos de modificación de la conducta, como restricción del sueño y terapéutica de control de estimulos. En la terapéutica de restricción del sueño, el paciente lleva un diario sobre el tiempo que dedica a dormir en la cama y, a continuación, dedica un tiempo que sea 30 a 60 min menor. Esto induce una deuda leve de sueño que ayuda a la iniciación del mismo. En la terapéutica de control de estímulos, el paciente recibe instrucciones para acostarse sólo cuando tenga sueño, utilizar la habitación sólo para dormir y tener relaciones sexuales, levantarse de la cama si no logra quedar dormido en plazo de 1 5 a 20 min, volver a la cama de nuevo sólo cuando le dé sueño, levantarse a la misma hora cada mañana independientemente de la calidad del sueño la noche precedente, y evitar las siestas durante el día. Los tratamientos no farmacológicos del insomnio han sido particularmente eficaces para reducir la latencia de la iniciación del sueño y el tiempo que pasa despierto el individuo después de iniciarse éste (Morin y col., 1994).

Los efectos indeseables de los hipnóticos pueden limitar su utilidad para el tratamiento del insomnio. Su empleo para tratar insomnio prolongado es un problema por muchos motivos. Produce disminución de la eficacia, y puede originar insomnio de rebote al interrumpirse. Casi todos los hipnóticos cambian la estructura del sueño. Los barbitúricos reducen el sueño REM; las benzodiazepinas reducen el sueño no REM de ondas lentas y, en cierto grado, el sueño REM. Aunque aún no ha podido aclararse la importancia de estas observaciones, hay cada vez mayor consenso de que el sueño de ondas lentas es de importancia particular para los procesos de restauración fisica. El sueño REM puede ayudar a la consolidación del aprendizaje. El bloqueo del sueño de ondas lentas por las benzodiazepinas puede ayudar a explicar la disminución de su eficacia a largo plazo, y también su utilidad para bloquear los terrores nocturnos, trastorno del despertar del sueño de ondas lentas.

Las benzodiazepinas producen cambios cognoscitivos. Los agentes de acción prolongada pueden causar confusión al día siguiente, con incremento concomitante de las caídas, en tanto que los agentes de acción breve pueden causar ansiedad de rebote al día siguiente. Es paradójico que los efectos amnésicos agudos de las benzodiazepinas puedan ser la causa del informe subsecuente del paciente de haber tenido un sueño descansado. Se ha postulado que el triazolam induce cambios cognoscitivos que borran la distinción subjetiva entre vigilia y sueño (Mendelson, 1993). La amnesia anterógrada puede ser más frecuente con triazolam. Aunque después de tomar una siesta se reducen los efectos del alcohol y la difenhidramina que trastornan el rendimiento, no sucede así con el triazolam (Roehrs y col., 1993).

Las benzodiazepinas pueden empeorar la apnea del sueño. Algunos pacientes con hipersomnia no se sienten descansados después de dormir toda una noche y, en consecuencia, piden comprimidos para dormir a fin de mejorar la calidad de su sueño. Se ha llegado al consenso de que no deben administrarse hipnóticos a los pacientes con apnea del sueño, sobre todo del tipo obstructivo, porque estos agentes disminuyen el tono de los músculos de las vías respiratorias superiores a la vez que reducen la reacción de excitación a la hipoxia (Robinson y Zwillich, 1989).

Insomnio en ancianos. Los ancianos, al igual que los sujetos muy jóvenes, tienden a dormir baj o un patrón polifásico (sesiones múltiples de sueño por día), más que en el patrón monofásico característico de los adultos más jóvenes. Pueden hacer siestas únicas o múltiples durante el día además del sueño nocturno. Este patrón vuelve muy dificil valorar el tiempo adecuado de sueño. Cualquier persona que tome siestas con regularidad experimentará sueño nocturno acortado, sin pruebas de que se trastorne su estado de vigilia durante el día, independientemente de la edad. Este patrón se ejemplifica en las "culturas de siesta" y es, probablemente, adaptativo.

En los ancianos son distintos los perfiles farmacocinéticos de los agentes hipnóticos, a causa de la reducción del agua corporal, la disminución de la función renal y el aumento de la grasa corporal, lo que da por resultado una vida media de las benzodiazepinas más prolongada. La dosis que causa sueño placentero y vigilia diurna adecuada durante una semana de administración puede causar confusión durante el día y amnesia hacia la tercera semana conforme sigue incrementándose la concentración, en particular con los hipnóticos de acción prolongada. Por ejemplo, la benzodiazepina diazepam es muy soluble en lípidos y se excreta por el riñón. A causa del aumento de la grasa corporal y la disminución de la excreción renal que se producen de manera característica entre los 20 y los 80 años, la vida media del fármaco puede incrementarse cuatro veces entre estos límites.

Los ancianos que viven vidas plenas con estado de vigilia diurno relativamente normal pueden quejarse de insomnio porque ya no duermen tanto como cuando eran más jóvenes. El empleo no sensato de hipnóticos en estos individuos puede causar trastornos cognoscitivos durante el día, y alterar de esta manera su calidad global de vida.


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Una vez que un anciano ha estado tomando benzodiazepinas durante un periodo largo, ya sea por ansiedad durante el día o para sedación durante la noche, suspender la administración del fármaco puede ser un proceso prolongado y laborioso. Quizá se justifique dejar al paciente con la medicación, con atención adecuada a los efectos adversos durante el día.

Asistencia de los pacientes después del tratamiento prolongado con hipnóticos. Los individuos que han estado tomando hipnóticos durante muchos meses, o incluso años, constituyen un grupo problema especial (Fleming, 1 993). Si se ha consumido de manera regular una benzodiazepina durante más de dos semanas, debe disminuirse con lentitud en vez de interrumpirse de manera repentina. En algunos pacientes bajo tratamiento con hipnóticos con una vida media corta, es más fácil cambiar primero a un hipnótico con vida media prolongada y, a continuación, efectuar la disminución a la brevedad posible. En un estudio de nueve pacientes en los que se sustituyó de manera repentina la benzodiazepina que tomaban por el hipnótico no benzodiazepínico zopiclona, que se administró durante un mes y a continuación se interrumpió también de manera repentina, se observó mejoría del sueño durante el tratamiento con dicho fármaco, y no se encontraron efectos adversos al interrumpir su administración (Shapiro y col., 1 993).

La iniciación de los síntomas de abstinencia de las medicaciones con vida media prolongada puede ser retrasada. Por tanto, el paciente debe ser advertido sobre los síntomas relacionados con los efectos de la abstinencia.

Guías d� prescripción para el control del insomnio. Los hipnóticos que actúan a nivel de los receptores de benzodiazepinas, entre ellos las propias benzodiazepinas hipnóticas, 10 mismo que los agentes de aparición más reciente zolpidem y zopiclona, son preferibles a los barbitúricos porque tienen un índice terapéutico más alto, son menos tóxicos si ocurre sobredosificación, tienen efectos más pequeños en la estructura del sueño, y el potencial de abuso es menor con ellos. Las benzodiazepinas con una vida media más breve son las mejores para los pacientes con insomnio del inicio del sueño pero sin ansiedad diurna importante que deben funcionar a toda su capacidad durante el día. Estas benzodiazepinas son también apropiadas para los ancianos, por el menor riesgo de caídas accidentales y de depresión respiratoria. Sin embargo, paciente y médico deben percatarse de que pueden ocurrir también despertar temprano por la mañana, ansiedad de rebote durante el día y crisis amnésicas. Estos efectos adversos son más frecuentes con las dosis más altas de benzodiazepinas.

Las benzodiazepinas de vida media más larga son más adecuadas para los pacientes que experimentan ansiedad importante durante el día y que pueden tolerar la sedación del día siguiente pero que experimentarían mayores trastor-

Capítulo 1 7 Hipnóticos y sedantes; etanol 4 1 1

nos a causa de la ansiedad de rebote durante e l día. Estas benzodiazepinas son también apropiadas para los pacientes que reciben tratamiento por crisis depresivas mayores, porque los agentes de acción breve pueden empeorar el despertar temprano por la mañana. Sin embargo, las benzodiazepinas de acción más prolongada se pueden acompañar de trastornos cognoscitivos al día siguiente o de trastorno cognoscitivo retrasado durante el día (después de dos a cuatro semanas de tratamiento) como resultado de acumulación del fármaco con la administración repetida.

Deben evitarse agentes más antiguos, como barbitúricos, glutetimida y meprobamato, para el tratamiento del insomnio. Entrañan un potencial alto de abuso y su sobredosificación es peligrosa.

Tal vez el "hipnótico" más utilizado sea el etanol. Este, que se describe a continuación, puede disminuir la latencia del sueño, pero causa fragmentación del mismo y no se recomienda para el tratamiento del insomnio. No se revisarán aquí las medicaciones hipnóticas de venta directa al público que en ocasiones se toman para el insomnio.

ETANOL

Historia. Se han consumido bebidas alcohólicas desde los albores de la historia, al principio en la fonna de líquidos fennentados con contenido relativamente bajo de alcohol. Durante la Edad Media, cuando los árabes introdujeron en Europa la técnica en ese entonces novedosa de la destilación, los alquimistas supusieron que el alcohol era el tan buscado elixir de la vida. Por tanto, se le consideró un remedio para prácticamente todas las enfennedades, como lo indica el ténnino whisky (del gaélico usquebaugh, "agua de la vida"). En la actualidad se reconoce que el valor terapéutico del etanol es relativamente limitado, y que su ingestión crónica en cantidades excesivas es un problema social y médico de primer orden.

r -

Propiedades farmacológicas

Sistema nervioso central. El público lego considera a menudo a las bebidas alcohólicas como estimulantes, pero el etanol es, ante todo, un depresor del SNC. Aunque pruebas recientes sugieren que las concentraciones bajas de etanol pueden incrementar la función de ciertas sinapsis neurales excitadoras, la estimulación aparente es resultado, en gran medida, de depresión CP. los mecanismos inhibidores de control en el cerebro. Los primeros procesos mentales que se afectan son los que dependen de la capacitación y la experiencia previa; se embotan y, a continuación, se pierden memoria, concentración e intuición. Sobreviene una oleada de confianza, la personalidad se vuelve expansiva y vivaz, y pueden hacerse evidentes cambios incontrolados del talante y arranques emocionales. Estos cambios psicológicos concurren con trastornos sensoriales y motores. Cuando la ,intoxicación es más grave, so-


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412 Sección JI! Fármacos con acción en el sistema nervioso central

breviene un trastorno general de la función nerviosa, y prepondera por último un estado de anestesia general. Sin embargo, hay poco margen entre la dosis anestésica quirúrgica completa y aquélla a la cual se pone en peligro la respiración.

Consecuencias de la ingestión excesiva crónica. Esta se relaciona directamente con trastornos neurológicos y mentales graves (p. ej., lesión cerebral, pérdida de la memoria, trastornos del sueño y psicosis). Los individuos que ingieren con regularidad etanol experimentan también un riesgo mayor de sufrir convulsiones no provocadas. Además, las deficiencias nutricionales y vitamínicas coincidentes con la mala nutrición o las funciones gastrointestinal y hepática deficientes del individuo alcohólico, parecen contribuir a los síndromes neuropsiquiátricos que. son comunes en los alcohólicos, como encefalopatía de WernIcke, psicosis de Korsakoff, polineuritis y encefalopatía por deficiencia de ácido nicotínico (Hillman, 1974). Respiración. Cantidades moderadas de etanol en el ser humano pueden lo mismo estimular que deprimir la respiración; sin embargo, en todos los casos se deprime la reacción ventilatoria al dióxido de carbono. Las grandes cantidades (suficientes para producir una concentración sanguínea de 400 mg/dl o más) causan depresión respiratoria peligrosa o mortal.

Sueño. La administración aguda y crónica de etanol produce diversos efectos en el sueño (Mendelson, 1979; Roth y col., 1985). En personas normales, el consumo agudo de etanol a la hora de dormir reduce la latencia inicial para el sueño y el sueño REM, e incrementa el sueño no REM profundo. Sin embargo, se incrementa el tiempo de despertar durante la última parte del periodo del sueño, y la reducción de la latencia del sueño y otras medidas se disipa con tres o más ingestiones nocturnas, a lo que sigue un incremento de rebote en el tiempo de despertar al interrumpir la ingestión. En pacientes con apnea obstructiva del sueñ.o leve o grave, la ingestión de etanol antes de la hora de dormIr incrementa de manera sostenida la frecuencia y la gravedad de las crisis apneicas y la hipoxia concurrente (Roth y col., 1985). En los alcohólicos crónicos ocurre fragmentación notable del sueño, caracterizada por despertamiento frecuente.

Aparato cardiovascular. Los efectos inmediatos del etanol en la circulación son relativamente menores. No cambian en gran medida presión arterial, gasto cardiaco y fuerza de la contracción miocárdica después de ingerir una cantidad moderada de etanol. Quizá se incremente la frecuencia del pulso, pero esto suele deberse a actividad muscular o estimulación refleja. La depresión cardiovascular que se observa en caso de intoxicación alcohólica aguda grave se debe principalmente a factores vasomotores centrales y a depresión respiratoria. Sin embargo, el consumo excesivo de etanol a largo plazo ejerce en gran medida efectos dañinos irreversibles en el corazón, y es una de las causas más importantes de cardiomiopatía (Rubin y UrbanoMarquez, 1 994).

En dosis moderadas, el alcohol causa vasodilatación, sobre todo a nivel de los vasos cutáneos, y el resultado es piel caliente y enrojecida. La vasodilatación resulta en parte de la depresión

vasomotora central y en parte de una acción vaso dilatadora directa del etanol (Altura y Altura, 1982). No hay un incremento beneficioso en el flujo sanguíneo coronario en seres humanos. De hecho, en los individuos con angina estable clásica y arteriopatía coronaria comprobada el etanol disminuye el tiempo de ejercicio necesario para desencadenar angina y para causar cambios en el ECG que son característicos de la isquemia miocárdica (Regan, 1982).

El etanol que se administra a seres humanos en dosis suficientes para producir vasodilatación facial y estado leve de ebriedad no produce cambios en el flujo sanguíneo cerebral ni en la resistencia vascular cerebral. Sin embargo, la concentración plasmática que se relaciona con intoxicación alcohólica grave (300 mg/dl) incrementa de manera notable el flujo sanguíneo cerebral medio y disminuye la resistencia vascular cerebral, a pesar de la captación cerebral reducida de oxígeno. Este ?atrón de efectos del etanol parece originarse, en parte, en las dIferencias regionales en las propiedades de los vasos sanguíneos, lo mismo que en los efectos indirectos variables. Estos últimos incluyen descargas de catecolaminas desde la médula suprarrenal, y capacidad de las concentraciones bajas de etanol para potenciar la vasoconstricción inducida por diversos agentes (Pohorecky y Brick, 1988). Aunque las dosis intoxicantes pueden causar vasodilatación generalizada, las dosis moderadas pueden producir vasoconstricción apreciable en regiones �itales como corazón y cerebro. De ahí que no haya una base racIOnal para el empleo de etanol como vasodilatador en pacientes �on en�e�edad vascular cerebral. Más aún, en diversos estudIOS se mdIca que el consumo regular de grandes can!idades �� etanol .es un factor de riesgo para el desarrollo de hIpertensIOn y aCCIdente vascular cerebral (Kannel, en Symposium, 1 988c).

Lipoproteínas plasmáticas. A diferencia de dich.os efectos

potencialmente dañinos del etanol en el aparato card�?vascula�, en diversos estudios se pone de manifiesto una relacIOn negatIva clara entre la ingestión crónica de cantidades pequeñas de etanol y la incidencia de cardiopatía coronária. Este efecto protector parece deberse a que el etanol incrementa la conce�tración de lipoproteínas de alta densidad y disminuye la de hpoproteínas de baja densidad en el plasma (Symposium, 1988c). Cuanto más baja sea la concentración de lipoproteínas de alta densidad en la sangre, mayor será el riesgo de cardiopatía coronaria (cap. 36).

Músculo estriado. Aunque las dosis pequeñas de etanol pueden disminuir la percepción de fatiga e incrementar el trabajo muscular, las dosis grandes causan depresión del SNC y, por tanto, disminuyen la magnitud del trabajo muscular que se logra. Estas dosis pueden causar también lesión reversible del músculo, que se pone de manifiesto por un incremento notab�e de la actividad de creatinfosfocinasa en el plasma. La mayona de los pacientes alcohólicos crónicos manifiestan cambios electromiográficos, y algunos incluso pruebas de miopatía esquelética semejante a la cardiomiopatía alcohólica (Rubin y UrbanoMarquez, 1994).

Temperatura corporal. La ingestión de etanol produce sensación de calor, porque el alcohol intensifica el flujo sanguíneo cutáneo y gástrico. Puede también sobrevenir aumento de la sudación. Por tanto, se pierde calor con mayor rapidez y disminu-


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ye la temperatura interna. Cuando se ingieren grandes cantidades de etanol, el propio mecanismo regulador de la temperatura central se deprime, y puede volverse pronunciada la disminución de la temperatura corporal (Pohorecky y Brick, 1988). La acción del alcohol para disminuir la temperatura corporal es mayor y más peligrosa cuando la temperatura ambiente es baja.

Tubo digestivo. El etanol suele estimular desde el punto de vista psíquico las secreciones gástricas, al igual que las salivales, sobre todo si le gusta al individuo. El jugo gástrico producido de esta manera es rico en ácido y normal en contenido de pepsina. El etanol puede estimular también de manera refleja la secreción de los jugos salivales y gástricos al excitar las terminaciones sensoriales en las mucosas de la boca y del estómago. Por último, puede inducir la secreción gástrica por una acción más directa en el estómago, que posiblemente abarca la descarga de gastrina. Parece ocurrir también descarga de histamina. Glass y colaboradores ( 1979) han revisado los diversos mecanismos fisiológicos participantes. El alcohol es un estimulante muy eficaz de la secreción de ácido gástrico y, por tanto, está claro que es desaconsejable que los pacientes que experimentan úlcera péptica ingieran bebidas alcohólicas.

La presencia de etanol en el estómago en concentraciones superiores a 10% da por resultado secreción gástrica rica en ácido, pero escasa en pepsina, a menos que se desencadene también la secreción psíquica. En concentraciones que pasan de 20% tiende a inhibirse la secreción gástrica y se deprime la actividad péptica. Las bebidas alcohólicas fuertes, con concentraciones de 40% o mayores, son muy irritantes para la mucosa y causan hiperemia congestiva e inflamación, con pérdida concurrente de proteínas plasmáticas hacia la luz gastrointestinal. A concentraciones tan altas el etanol produce gastritis erosiva (Lorber y col., 1974; Glass y col., 1979). El etanol incrementa en grado notable la lesión gástrica causada por la aspirina.

El consumo habitual de cantidades inmoderadas de etanol puede causar estreñimiento y diarrea, según la composición de la dieta y la acción irritante de ciertas esencias saborizantes. El alcohol, tomado en cantidades moderadas, no influye mayormente en la actividad motora del colon, pero ingerido al punto de la intoxicación da por resultado interrupción virtual de las funciones secretoras y motoras del tubo digestivo. Se retrasa la absorción, y pueden sobrevenir pilorospasmo y vómito, independientemente de cualquier reflejo causado por irritación local.

El etanol contribuye a la producción de lesiones del esófago y el duodeno, y es también un factor causal en la paticreatitis aguda y crónica (Pirola y Lieber, 1974). La pancreatitis parece deberse a que el etanol no sólo incrementa la secreción, sino que también causa obstrucción del conducto pancreático.

Hígado. La ingestión aguda de etanol, incluso en dosis intoxicantes, tal vez produzca pocos cambios duraderos en la función hepática. Sin embargo, si se consume de manera regular da lugar a una constelación de efectos adversos relacionados con la dosis que parecen resultar, principalmente, de su metabolismo (Lieber, 1994). Aunque la desnutrición puede intensificar la lesión hepática, un estado nutricional excelente no previene la hepatitis alcohólica ni su degeneración en cirrosis.

La acumulación de grasa en el hígado es un suceso incipiente, y puede producirse en sujetos normales después de la ingestión de cantidades relativamente bajas de etanol. Esto se debe a


inhibición tanto del ciclo del ácido tricarboxílico como del de oxidación de la grasa, en parte por la generación de NADH en exceso por la acción de la deshidrogenasa del alcohol. Una parte del alcohol ingerido se metaboliza por acción de las oxidasas microsómicas de función mixta que están sujetas a la inducción por el etanol y otros agentes. El producto de todas estas reacciones, acetaldehído, es una sustancia reactiva y tóxica que puede formar uniones con proteínas y otros compuestos, 10 que redunda en inhibición de gran variedad de enzimas y generación de derivados inmunógenos.

La ingestión regular de cantidades más que moderadas de alcohol causa aumento de la acumulación de acetaldehído, en parte por reducción de la actividad de su deshidrogenasa. Se atribuyen varios efectos adversos al acetaldehído, entre ellos incremento de la peroxidación de lípidos y lesión de las membranas mitocondriales y celulares de otras clases, agotamiento del glutatión, agotamiento de las vitaminas y de los metales en indicios, en especial piridoxina y vitamina A, zinc y selenio, y disminución del transporte y la secreción de proteínas a causa de inhibición de polimerización de la tubulina. Lo anterior puede explicar la ingurgitación de los hepatocitos con proteínas, grasas y agua, que progresa hasta la necrosis y la fibrosis que se encuentran en los hígados cirróticos, lo mismo que los diversos trastornos metabólicos observados en los individuos alcohólicos. Más aún, es posible explicar la relación entre la ingestión crónica de etanol y el aumento de la incidencia de cáncer y la toxicidad intensificada de ciertos fármacos (p. ej., acetaminofén) por la inducción de las oxidasas microsómicas aunada a agotamiento del glutatión, lo que da por resultado acumulación incrementada de carcinógenos activados o de metabolitos tóxicos.

Efectos teratógenos. Aunque se sospechó durante siglos, el síndrome de alcoholismo fetal se describió de manera completa hace relativamente poco tiempo (Beattie, en Symposium, 1988c; Warren y Bast, 1988). La anomalía consiste en disfunción del SNC (como IQ bajo y microcefalia), crecimiento lento, conjunción característica de determinadas anomalías faciales (como fisuras palpebrales cortas, labio superior hipoplásico y nariz corta) y un grupo variable de malformaciones mayores y menores. Estos aspectos pueden deberse, al menos en parte, a un efecto inhibidor directo del etanol (o del acetaldehído) sobre la proliferación celular embrionaria muy al principio de la gestación. Puede haber también desnutrición fetal selectiva por lesión de la placenta (Fisher y Karl, 1988). Además de sus anomalías morfológicas y neurológicas características, los niños con síndrome de alcoholismo fetal manifiestan gran aumento de la susceptibilidad a las enfermedades infecciosas tanto riesgosas para la vida como menores. Estos niños experimentan un trastorno intenso del sistema inmunitario, que puede explicar con toda claridad su susceptibilidad (Johnson y col., 198 1 ).

El etanol parece ser la causa más frecuente de deficiencia mental inducida de manera teratógena en el mundo occidental; está contraindicada incluso la ingestión moderada de alcohol durante el embarazo. Según la población estudiada, la incidencia del síndrome de alcoholismo fetal completo varía entre 1 :300 y 1 :2 000 recién nacidos vivos; es de uno por cada tres lactantes de madres alcohólicas (Council Report, 1 983). La menor cantidad ingerida de alcohol que se ha juzgado relacionada con síndrome de alcoholismo fetal es de 75 mI al día (Council


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414 Sección JJJ Fármacos con acción en el sistema nervioso central

Report, 1983). Aunque no está claro si hay algún límite inferior seguro, no se cuenta con pruebas de efectos adversos relacionados con el consumo muy modesto de alcohol (p. ej., un solo vaso de vino al día; 1 5 mI de alcohol; Olsen, 1994).

La ingestión excesiva de alcohol tiene otros efectos en el feto (Council Report, 1983). Por ejemplo, el nacimiento de producto muerto (mortinato) y el aborto espontáneo son dos o tres veces más frecuentes en mujeres que toman tres o más copas al día, lo mismo que en las que beben menos de una copa al día. Puede trastornarse también el patrón de vigilia y sueño del neonato.

Funciones sexuales. Está muy difundida la idea de que el etanol es un afrodisiaco; en realidad, en muchos casos se observa conducta sexual agresiva después de la ingestión de alcohol, por lo general a consecuencia de pérdida de la inhibición y la autocrítica. Sin embargo, se sabe, desde hace mucho tiempo, que el estado de ebriedad interfiere con el coito. Por ejemplo, las mediciones objetivas de la tumescencia peniana y la presión vaginal en seres humanos, ponen de manifiesto que el alcohol disminuye en grado importante la capacidad de reacción sexual tanto en varones como en mujeres (Wilson, 1977); más aún, la ingestión crónica de etanol en el varón puede causar impotencia, esterilidad, atrofia testicular y ginecomastia. Esta feminización en los varones alcohólicos tiene un origen doble. En primer lugar, la lesión hepática inducida produce hiperestrogenización y reducción de la tasa de producción de testosterona. En segundo, al incrementar la actividad de las enzimas del reticulo endoplásmico hepático, el etanol aumenta de manera notable la tasa de inactivación metabólica de la testosterona.

Riñón. Diversos investigadores, y la mayor parte de los consumidores, confirman que el etanol ejerce un efecto diurético. Aunque la gran cantidad de líquido que se ingiere de ordinario con las bebidas alcohólicas contribuye indudablemente a la diuresis, por si mismo el etanol genera una reacción diurética notable en el ser humano, en virtud de su inhibición de la secreción de ADH y de la disminución resultante de la resorción tubular renal de agua. El efecto diurético es aproximadamente proporcional a la concentración sanguinea de alcohol, y se produce cuando ésta está incrementándose, pero no cuando es estacionaria o disminuye. Sin embargo, el etanol puede tener un efecto antidiurético si se administra en dosis repetidas. (Véase la revisión de Beard y Sargent, 1979.)

Aminas biógenas. El etanol aumenta las concentraciones de catecolaminas en la sangre, sobre todo por su descarga desde la médula suprarrenal. La concentración incrementada de catecolaminas circulantes puede contribuir a la hiperglucemia transitoria, dilatación pupilar y aumento leve de la presión arterial, que suelen ocurrir durante las primeras etapas de la intoxicación. Experimentos en animales han demostrado gran variedad de efectos del etanol en las aminas biógenas en el SNC; el más sostenido es el recambio incrementado de noradrenalina mientras aumenta la concentración de etanol después de su administración aguda, o durante su administración a largo plazo (Pohorecky y Brick, 1988). El hecho de que la naloxona pueda prevenir o corregir estos efectos, lo mismo que muchas de las manifestaciones de la intoxicación por alcohol, ha dado lugar a múltiples especulaciones sobre la posible relación entre las acciones de los opioides y el etanol. De hecho, la naltrexona, otro

antagonista de los opioides, empezó a utilizarse recientemente para tratar el alcoholismo, como auxiliar para promover la abstinencia, al parecer porque reduce los efectos de refuerzo del alcohol (véanse también caps. 23 y 24).

Sangre. El alcohol tiene diversos efectos hematológicos (Lindenbaum, 1974). Algunos, como las anemias sideroblástica y megaloblástica, se producen porque el alcohol interfiere con diversos aspectos del metabolismo y el transporte de folato, 10 mismo que con su patrón normal de almacenamiento y descarga desde el hígado (Hillman y Steinberg, 1982). Estos efectos son rápidamente reversibles con la iniciación de la abstinencia. Otros efectos, como trombocitopenia y vacuolización de los precursores de los eritrocitos y los leucocitos, se producen incluso cuando la dieta es suficiente y parecen ser resultado de acción depresora directa del etanol en la médula ósea. También hay depresión de la migración de los leucocitos hacia las regiones inflamadas, lo que explica en parte la mala resistencia de los alcohólicos a la infección.

Mecanismo de acción. Durante muchos años se consideró que el etanol y otros alcoholes alifáticos, lo mismo que los barbitúricos y los agentes anestésicos volátiles, ejercían sus efectos depresivos en el SNC al disolverse en las membranas lípidas y, por tanto, perturbar la función de los canales de iones y otras proteínas embebidas a este nivel. En los últimos años se ha centrado la atención en los efectos del etanol en la función de los canales de iones activados por aminoácidos tanto excitadores (glutamato) como inhibidores (GABA). El etanol comparte con los barbitúricos anestésicos la capacidad de incrementar la inhibición sináptica mediada por GABA, lo mismo que los flujos de cloruro (Ticku y Kulkami, 1 987). La bicuculina, antagonista específico de los receptores GABAérgicos, inhibe estos efectos, lo mismo que las acciones sedantes atáxicas del etanol, y no está bien correlacionado con los efectos fluidificantes en la membrana de manera glooal (HuidobroToro y col . , 1 988). Aunque tanto etanol como barbitúricos pueden inhibir las corrientes de iones activadas por glutamato, el etanol afecta predominantemente a los receptores de NMDA del glutamato a las concentraciones de este alcohol a las que se llega durante la intoxicación leve (Weight y col., 199 1 ; Aracava y col . , 1 99 1 ); los barbitúricos, como se señaló, afectan primordialmente a los receptores AMPA del glutamato. Además, la administración crónica de etanol causa incremento de la expresión de los receptores NMDA (Grant y col., 1990), lo que puede contribuir a la hiperexcitabilidad durante la supresión.

El receptor 5-HT3 descubierto en fecha reciente e� un canal de iones selectivo de cationes excitador (caps. 6 y 1 1), y el efecto de la 5-HT en este recepto"r se potencia cuando existe etanol en concentraciones bajas. El receptor 5-HT3 se localiza principalmente en las intemeuronas inhibidoras; por tanto, la potenciación de los efectos de la 5-HT sobre estos canales receptores por el etanol potencia al impulso inhibidor a través de estas intemeuronas.


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Se ha postulado una base genética de los efectos del etanol en los receptores GABAA, con base en la sensibilidad diferencial en dos cepas de ratones sensibles al etanol (McIntyre y col., 198&). La cepá más sensible, que se ha denominado "ratón de sueño prolongado", tenía receptores GABAA que podían potenciarse con etanol en mayor magnitud que los de la cepa de "sueño breve". Una variante novedosa de la subunidad y de los receptores GABAA identificada en los ratones de sueño prolongado se genera por fragmentación alternativa de la transcripción del mRNA. No está clara la función precisa de las variantes de subunidad y de fragmentación en la generación de las diversas sensibilidades al etanol, puesto que no parecen diferir los receptores GABAA recombinantes que contienen las dos variantes en su sensibilidad al etanol.

Se han observado también acciones del etanol en otros receptores y canales de iones que pueden ser importantes por sus efectos en el SNC (Nutt y Peters, 1994). Incluyen, en especial, inhibición de los canales de Ca2+ de compuerta de voltaje del tipo L (Treistrnan y �ol., 199 1 ). Estos efectos pueden ser importantes en la inhibición de la descarga de ADH y de diversos neurotransmisores inducida por el etanol. Un modo relativamente novedoso de acción postulado para el etanol consiste en inhibición del transporte de adenosina (Diamond y col., 199 1) . Esto puede dar por resultado incremento de las concentraciones extracelulares de adenosina que, por vía de receptores de superficie celular acoplados con proteínas G, pueden contribuir de manera aguda a la depresión neuronal inducida por el etanol, 10 mismo que a. los efectos generalizados en la regulación celular después de la exposición crónica a este alcohol.

Absorción, destino y eliminación. El etanol se absorbe con rapidez en el estómago, el intestino delgado y el colon. El tiempo desde la última copa hasta alcanzar las concentraciones máximas en la sangre suele variar entre 30 y 90 mino El etanol vaporizado se puede absorber por los pulmones, y ha ocurrido intoxicación mortal a consecuencia de su inhalación.

Son muchos los factores que modifican la absorción del etanol en el estómago. Al principio, la absorción es rápida, pero a continuación disminuye a un ritmo muy lento aunque siga siendo alta la concentración gástrica. Si está retrasado el vaciamiento del estómago, por ejemplo, en presencia de alimentos, se retrasará también la absorción subsecuente del etanol en el intestino. La absorción a este nivel es extremadamente rápida y completa, y en gran medida es independiente de la presencia de alimentos en el estómago o el intestino. De hecho, el tiempo de vaciamiento gástrico y, en consecuencia, de la iniciación de la etapa de absorción intestinal en extremo rápida puede ser, desde luego, el factor principal que determine la gran variedad de velocidades de absorción del etanol ingerido que se observa en los diferentes individuos y en condiciones distintas.

Después de su absorción, el etanol se distribuye con uniformidad por todos los tejidos y líquidos del cuerpo. La placenta es permeable al etanol; por tanto, el alcohol logra acceso libre a la circulación fetal.


Se oxida por completo una proporción de 90 a 98% del etanol que entra en el cuerpo. El metabolismo del etanol difiere del de la mayor parte de las sustancias en que la tasa de oxidación es relativamente constante en relación con el tiempo, y en que se incrementa muy poco al elevar la concentración en la sangre (cinética de orden cero). La cantidad de etanol que se oxida por unidad de tiempo es más o menos proporcional al peso corporal, y probablemente al peso del hígado. En el adulto, la tasa promedio a la que se puede metabolizar el etanol es de 120 mg/kg por hora, o cerca de 30 mI en tres horas. La oxidación del etanol se produce ante todo en el hígado, iniciada sobre todo por la deshidrogenasa del etanol, que es una enzima que contiene zinc y que recurre al nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) como aceptor de hidrógeno. El producto, acetaldehído, se convierte en acetil-CoA, que a continuación se oxida por medio del ciclo del ácido cítrico o se emplea en las diversas regiones anabólicas que participan en la síntesis de colesterol, ácidos grasos y otros constituyentes tisulares.

Como se observó, el etanol se puede metabolizar también hasta acetaldehído por acción de las oxidasas microsómicas de función mixta que se encuentran en el retículo endoplásmico liso del hígado. El grado en que este sistema metaboliza al etanol en el ser humano es tal vez muy pequeño, pero su contribución se incrementa conforme lo hace la concentración de etanol, sobre todo en sujetos que consumen alcohol con regularidad. Ofrece también una base para las interacciones conocidas entre el etanol y la otra multitud de fármacos a los que metaboliza también este sistema.

Existe polimorfismo genético tanto en la deshidrogenasa del alcohol como en la deshidrogenasa del aldehído; las variantes tienen propiedades catalíticas diferentes, y se encuentran con frecuencias distintas en las diversas poblaciones raciales (Bosron y col., 1 988). Esto puede explicar en parte las variaciones en la tasa de metabolismo del etanol que se observan entre individuos. Más aún, la deficiencia de una variante de deshidrogenasa del aldehído conlleva un incremento de la acumulación de acetaldehído y síntomas adversos más intensos después de la ingestión aguda de etanol; esta deficiencia puede producir también una mayor frecuencia de efectos a largo plazo.

En condiciones normales, cerca de 2% del etanol ingerido escapa a la oxidación. En circunstancias especiales, y cuando se ha consumido una gran dosis, este valor puede llegar a 1 0%. Aunque se pueden identificar cantidades pequeñas de etanol en las diversas secreciones, la mayor parte del etanol que escapa a la oxidación se excreta por riñones y pulmones. En el peor de los casos, la concentración en la orina es ligeramente mayor que en la sangre, y la concentración en el aire alveolar es sólo 0.05% de la encontrada en esta última.

Interacciones con otros fármacos. Otros agentes que deprimen la función del SNC incrementan los efectos del


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4 1 6 Sección 111 Fármacos con acción e n e l sistema nervioso central

etanol, que se pueden intensificar en gran medida en una persona que ha tomado también sedantes hipnóticos, anticonvulsivos, antidepresores, ansiolíticos o analgésicos como propoxifeno u opioides. Los agentes psicofarmacológicos se emplean hoy con tanta liberalidad, que es importante que el médico advierta a los pacientes que reciben estas medicaciones sobre los efectos incrementados del alcohol y el peligro aumentado consecuente de conducir un automóvil después de beber alcohol.

El etanol puede interferir con las acciones terapéuticas de gran variedad de fármacos al alterar su metabolismo. Por ejemplo, la ingestión aguda de etanol reduce la depuración de fenilhidantoína, porque ambos fármacos compiten por el mismo sistema microsómico hepático de oxidasas (véase antes). Sin embargo, en el bebedor crónico hay inducción enzimática por el alcohol, y un periodo de abstinencia causa una tasa incrementada de depuración de la fenilhidantoína. En estos individuos está disminuida la vida media de la tolbutamida, y quizá la de agentes similares. Esto puede explicar en parte las fluctuaciones impredecibles de la glucosa plasmática que pueden resultar de la combinación de etanol y un agente hipoglucemiante oral. Como se señaló antes, la toxicosis hepática del acetaminofén es mayor en individuos que consumen etanol con regularidad, probablemente por el aumento de la formación de intermediarios tóxicos y el agotamiento del glutatión hepático.

Pueden haber efectos adversos inusitados cuando se toma etanol junto con otros fármacos. Por ejemplo, los pacientes tratados con metronidazol, cefalosporinas o hipoglucemi antes orales pueden experimentar síntomas desagradables semejantes a los que sufren los pacientes que ingieren alcohol mientras toman disulfiram. Esto se debe, tal vez, a inhibición de la deshidrogenasa del acetaldehído (véase más adelante).

Tolerancia y adicción al alcohol. El consumo repetido de alcohol da por resultado tolerancia, de modo que deben tomarse dosis mayores para lograr los efectos característicos. Sin embargo, el grado de tolerancia no es tan notable como el de la morfina y la nicotina. En el capítulo 24 se analiza la tolerancia y la adicción al alcohol.

Intoxicación aguda por alcohol. Se conocen a la perfección los signos y síntomas característicos de la intoxicación por alcohol. Aun así, a menudo se establece el diagnóstico erróneo de "borrachera" en pacientes que parecen ebrios pero que no han ingerido etanol. El coma diabético, por ejemplo, se puede confundir con intoxicación alcohólica grave. Intoxicaciones farmacológicas, accidentes cardiovasculares y fracturas de cráneo parecen ser causa frecuente de este error diagnóstico (Morgan y Cagan, 1974). El olor del aliento, que no se debe a ningún vapor de etanol sino a impurezas de las bebidas alcohólicas o a otras causas, es un indicio muy poco fiable y en muchos casos puede inducir a errores graves. Con fines medico legales, es necesario medir la concentración de etanol en sangre, aire exhalado u orina.

Tratamiento. En general, el tratamiento de la intoxicación alcohólica aguda cuando el paciente está soñoliento o comatoso no difiere en grado importante del de la depresión central aguda causada por anestésicos generales o hipnóticos ordinarios (véase antes). Puede efectuarse lavado gástrico, pero se tendrá cuidado de prevenir la aspiración pulmonar del líquido contenido en el estómago. Como el etanol es libremente soluble en agua, se presta de manera ideal para la eliminación por hemodiálisis (Morgan y Cagan, 1 974). El aumento de la presión intracraneal a causa de edema cerebral se trata con las medidas médicas ordinarias, como soluciones hipertónicas por vía intravenosa.

La intoxicación alcohólica aguda no siempre se acompaña de coma, y no suele requerirse tratamiento. Basta con esperar a que los tejidos del paciente movilicen el etanol ingerido. Sin embargo, algunos individuos pueden manifestar una conducta violenta en extremo. Se han utilizado sedantes y agentes antipsicóticos para tranquilizarlos. Sin embargo, al administrar sedantes se tendrá gran cuidado, a fin de tratar al paciente que ha ingerido una cantidad excesiva de un depresor del SNC. Concentración de etanol en los líquidos corporales, en relación con la intoxicación alcohólica. Hay incremento en el tiempo de reacción, disminución del control motor fino y deterioro critico de las facultades cuando la concentración de etanol en sangre alcanza 20 a 30 mg/dl; más de 50% de las personas se encuentra muy intoxicada cuando la concentración es de 150 mg/dl. La cifra letal promedio es aproximadamente de 400 mg/ dI. En muchos casos es importante medir la concentración de etanol en los líquidos corporales con finalidades medico legales, a fin de establecer la cantidad que se ingirió. La concentración de etanol en la sangre se puede evaluar de manera directa. De otro modo, es posible estimarla a partir de la concentración en el aire espirado, que es de cerca de 0.05% la de la sangre o, con menor frecuencia, en la orina, que es de 1 30% la de la sangre. Diagnóstico de intoxicación. En todas las legislaturas de Estados Unidos, salvo unas cuantas, se han emitido leyes con base en las recomendaciones del National Safety Council y de la American Medical Association, en relación con la conducción de vehículos de motor por personas que están ebrias. Debe considerarse que un presunto infractor está bajo el influjo de bebidas espirituosas cuando su concentración de etanol en sangre es de 1 00 mg/dl o más, y que no se encuentra bajo dicho influjo cuando aquélla es de 50 mg/dl o menos. Las concentraciones de alcohol en sangre de 50 a 100 mg/dl no indican, por sí solas, si se han trastornado las facultades de una persona por el alcohol, y estas concentraciones se considerarán sólo en conjunto con otras pruebas positivas competentes con respecto a la culpabilidad o la inocencia del detenido. La importancia de esta legislación se pone de relieve por el hecho de que la persona promedio con una concentración sanguínea de etanol de 100 o 150 mg/dl es 7 o 25 veces, respectivamente; más proclive a experimentar un accidente mortal que el conductor que no tiene etanol en la sangre.

De diversos factores, como el peso corporal y la velocidad de absorción en el tubo digestivo, depende la concentración de etanol en la sangre producida por la ingestión de una cantidad determinada. En promedio, la ingestión de 44 g de etanol en forma de whisky con el estómago vacío da por resultado una concentración sanguínea máxima de 67 a 92 mg/dl; después de una comida mixta, será de 30 a 53 mg/dl. La ingestión de la misma cantidad de etanol en la forma de una cerveza ordinaria ( 1 .2 L)


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con el estómago vacío da por resultado una concentración sanguínea máxima de 4 1 a 49 mgldl; después de haber ingerido una comida mixta será de 23 a 29 mgldl. En los individuos en los que es normal la función hepática, el etanol se metaboliza a una tasa aproximada de 1 20 mg/kg por hora (apéndice 11). Una regla aconsejada por algunos investigadores consiste en esperar una hora después de cada una o dos copas consumidas, antes de intentar conducir un automóvil.

Contraindicaciones. Las referentes al consumo de alcohol se basan, en gran medida, en consideraciones toxicológicas. No deben ingerir alcohol los pacientes que experimentan hepatopatías o úlceras gastrointestinales. Personas. con miopatía esquelética o cardiaca alcohólica deberán abstenerse también de ingerirlo. Está claro que deberán tomarlo sólo con gran moderación, o abstenerse por completo, las embarazadas, y el alcohol suele prohibirse a los pacientes que fueron alguna vez adictos a su consumo (cap., 24). En general, el consumo de alcohol en presencia de una enfermedad particular es asunto sobre el que deben decidir el médico y el paciente en cada caso.

Aplicaciones terapéuticas. El público en general consume con amplitud etanol y bebidas alcohólicas para tratar múltiples molestias; son muy pocas sus aplicaciones legítimas en medicina.

Externas. El etanol es un excelente solvente de muchos fármacos, y se emplea a menudo como vehículo en mezclas medicinales. Es un solvente del toxicodendrol, que causa la intoxicación por hiedra venenosa; el lavado oportuno y concienzudo de las partes afectadas con alcohol puede eliminar o disminuir la gravedad de la dermatitis producida. El etanol enfría la piel al evaporarse desde ella, por lo cual se aplica en compresas para tratar la fiebre. Es también rubefaciente, y se encuentra en diversos linimentos. Se utiliza etanol (50 a 70% por volumen) como agente para la fricción de la piel en los pacientes encamados, para prevenir las úlceras de decúbito. También se emplea para disminuir la sudación, y es un ingrediente de muchas lociones anhidróticas y astringentes. El etanol sigue siendo el desinfectante cutáneo más utilizado. Inyección para el alivio del dolor. Se puede inyectar alcohol deshidratado en la proximidad de nervios o ganglios simpáticos para el alivio del dolor duradero que ocurre en caso de neuralgia del trigémino, carcinoma inoperable y otros trastornos. Se ha recurrido también a la inyección epidural, subaracnoidea y paravertebral lumbar de etanol en circunstancias apropiadas. Por ejemplo, las inyecciones paravertebrales lumbares de et¡mol pueden destruir los ganglios simpáticos y, por tanto, producir vasodilatación, aliviar el dolor y promover la cicatrización de lesiones en pacientes que tienen una enfermedad vascular de las extremidades inferiores. Aplicaciones generales. El etanol solía emplearse como agente tocolítico de urgencia. Hoy en día, la utilidad terapéutica del etanol administrado por vía general se confina al tratamiento de la intoxicación por alcohol metílico y etilenglicol (cap. 67). Esta aplicación se basa en que el metabolismo del etanol y de etilenglicol hasta metabolitos tóxicos se inicia predominantemente por acción de la deshidrogenasa del alcohol, aunque a un ritmo más lento que el del etanol.

Capítulo 1 7 Hipnóticos" y sedantes; etanol 417

El alcohol se utiliza ampliamente por sus efectos hipnóticos y antipiréticos. Sin embargo, el que se ingiere a la hora de acostarse puede tener un efecto trastornante en el sueño y reducir la sensación deseada de descanso (véase antes). Además, por generaciones se han empleado bebidas alcohólicas para tratar de detener el "resfriado" inminente. Quizá la principal ventaja terapéutica de esta medida consiste en poner soñoliento al paciente y, por tanto, obligarlo a quedarse en cama. Hamburger ( 1936) aconsejó con un gran sentido del humor el siguiente tratamiento, obtenido de un viejo libro inglés, para instituirse al primer indicio de resfriado: " . . . colgar el sombrero en el perchero, beber de una botella de buen whisky hasta que aparezcan dos sombreros y, a continuación, meterse en la cama y quedarse ahí".

Disulfiram

Historia. El disulfuro de tetraetiltiuram (disulfiram; ANTABusE) se usó en la industria del caucho como antioxidante. Los trabajadores expuestos al disulfiram presentaban hipersensibilidad al etanol. Dos médicos daneses, que habían tomado disulfiram durante una investigación de su utilidad antihelmíntica potencial y que enfermaron durante" un coctel, se percataron de inmediato que el compuesto había alterado su reacción al alcohol. Iniciaron a continuación una serie de estudios farmacológicos y clínicos que brindaron las bases para el empleo del disulfiram como auxiliar del tratamiento del alcoholismo crónico. Diversos congéneres del disulfiram, como la cianamida, el hongo Coprinus atramentarius, las sulfonilureas hipoglucemiantes, el metronidazol, ciertas cefalosporinas y la ingestión de carbón animal, producen sensibilización semejante (Kitson, 1977; Eneanya y col., 198 1 ).

Mecanismo de acción. En sí mismo, el disulfiram es una sustancia relativamente atóxica. Sin embargo, altera en grado notable el metabolismo intermediario del alcohol y hace que se incremente la concentración sanguínea de acetaldehído cinco a 10 veces por arriba del nivel logrado cuando se administra etanol a un individuo no tratado previamente con disulfiram. El acetaldehído se produce normalmente como resultado de la oxidación inicial del etanol por acción de la deshidrogenasa del alcohol en el hígado. No se acumula en los tejidos, porque se oxida en mayor grado aún casi tan pronto como se forma, primordialmente por la enzima deshidrogenasa del aldehído de tipo de Km bajo, que reside en las mitocondrias. Sin embargo, después de la administración de disulfiram, se inactivan con carácter irrever:;ible en grados variables tanto la forma citosólica como la mitocondrial de esta enzima, y se incrementa la concentración de acetaldehído. Es poco probable que, por sí mismo, el disulfiram sea la causa de la inactivación de la enzima in vivo; diversos metabolitos activos de este fármaco, en especial el dietiltiometilcarbamato, se comportan como inhibidores suicidas de la deshidrogenasa del aldehído in vitro y alcanzan concentraciones altas en el plasma después de la administración de disulfiram (Johansson, 1992; Petersen, 1992).

La ingestión de alcohol por individuos tratados previamente con disulfiram origina signos y síntomas notables, la mayor parte de los cuales se pueden atribuir al incremento resultante en la concentración de acetaldehído en el cuerpo. Se conocen en conjunto como síndrome del acetaldehído, y de hecho se pueden producir en sujetos normales mediante inyección intravenosa de


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4 1 8 Sección III Fármacos con acción e n el sistema nervioso central

esta sustancia. En plazo de cinco a 1 0 minutos la cara se siente caliente y, poco después, está rubicunda y adopta una tonalidad escarlata. Conforme se extiende la vasodilatación por todo el cuerpo se percibe un latido intenso en la cabeza y el cuello, y puede sobrevenir cefalalgia pulsátil. Ocurren dificultades respiratorias, náusea, vómito abundante, sudación, sed, dolor precordial, hipotensión importante, síncope ortostático, torpeza notable, debilidad, vértigos, visión borrosa y confusión. El enrojecimiento facial queda sustituido por palidez, y la presión arterial puede disminuir hasta el nivel del choque. Incluso 7 mi de alcohol producirán síntomas leves en las personas sensibles, y el efecto, una vez desencadenado, dura entre 30 min y varias horas. Al desaparecer los síntomas el paciente queda agotado y puede dormir durante varias horas.

El disulfiram administrado por vía oral se convierte con rapidez en dietilditiocarbamato en el estómago y la sangre (véase más adelante). Este compuesto se combina con amplitúd con proteínas en sangre y tejidos, y es un quelador ávido del cobre y otros metales y, por tanto, inhibe la actividad de diversas metaloenzimas, entre ellas la f:1-hidroxilasa de la dopamina y la deshidrogenasa del alcohol. Esta última acción podría explicar el incremento de la concentración de etanol en sangre que se informa en ocasiones durante el tratamiento con disulfiram. La inhibición de la f3-hidroxilasa de la dopamina, con reducción consecuente de la síntesis de noradrenalina en las terminaciones nerviosas simpáticas, puede ofrecer una explicación a la hipotensión que es caracteristica de la reacción entre disulfiram y etanol. Tanto el disulfiram como sus metabolitos pueden inhibir a muchas enzimas con grupos sulfhidrilo de importancia crucial y, por tanto, tiene un gran espectro de efectos biológicos. Inhibe a las enzimas microsómicas hepáticas metabolizantes de fármacos, por lo cual interfiere con el metabolismo de fenilhidantoína, clordiazepóxido, barbitúricos y otros fármacos.

Absorción, destino y eliminación. Se absorbe con rapidez por el tubo digestivo una proporción aproximada de 80% de una dosis oral de disulfiram. Sin embargo, sólo aparecen en la sangre pequeñas cantidades de este fármaco por su reducción rápida hasta dietilditiocarbamato, principalmente por el sistema de la reductasa del glutatión de los eritrocitos; este compuesto se forma también en el ambiente ácido del estómago, y se absorbe con facilidad por el intestino en forma de complejo estable con cobre (Johansson, 1 992). El dietilditiocarbamato se metaboliza en mayor grado en el hígado, principalmente por conjugación con ácido glucurónico, pero también lo convierte una S-metiltransferasa en dietilditiometilcarbamato. Este último compuesto se somete a la acción de las oxigenasas microsómicas y da por resultado los metabolitos activos dietiltiometilcarbamato y su sulfóxido y derivados de la sulfona (Johansson, 1 992).

Reacciones tóxicas y contraindicaciones. Por sí mismo, el disulfiram es innocuo en gran medida, aunque no por completo. Puede causar erupciones acneiformes, urticaria, laxitud, temblor, inquietud, cefalalgia, mareos, sabor a ajo o metálico y trastornos gastrointestinales leves. Se han informado también neuropatías periféricas, psicosis y acetonemia con su administración. Es pequeña o nula la hepatotoxicosis en animales que reciben grandes dosis de disulfiram nada más (Petersen, 1 992). Sin embargo, la toxicidad hepática del disulfiram se puede intensificar cuando se ingiere etanol, lo cual tal vez contribuya a la inciden-

cia de hepatotoxicosis en alcohólicos (Iber y col., 1 987). Las concentraciones de níquel en sangre se incrementan progresivamente durante el tratamiento con disulfiram, y pueden aumentar 10 a 20 veces en plazo de cuatro meses (Hopfer y col., 1987). Por supuesto, el dietilditiocarbamato forma un complejo con el metal y promueve su absorción. Asimismo, el disulfiram intensifica la absorción y la toxicidad del plomo en la rata (Oskarsson y col., 1 986). Como promueve también la acumulaciól\ de estos metales en el cerebro, parecería prudente evitar su empleo en pacientes proclives a encontrarlos en su ambiente de trabajo. Pueden sobrevenir reacciones alarmantes tras la ingestión de cantidades incluso pequeñas de alcohol en las personas que se están tratando con disulfiram, y han ocurrido fallecimientos repentinos e inexplicables. Desde luego, el uso de disulfiram como agente terapéutico no está exento de peligros, y se intentará administrarlo sólo bajo supervisión médica y de enfermería muy cuidadosa. Debe advertirse a las personas que, en tanto estén tomando disulfiram, la ingestión de alcohol en cualquiera de sus formas los enfermará y podría poner en peligro su vida. Los sujetos deben aprender a evitar "formas encubiertas" de alcohol, como salsas, vinagre fermentado, jarabes contra la tos e incluso lociones para después de afeitar y para friccionar la espalda.

Propiedades químicas. A continuación se ilustra la estructura química del disulfiram y de su metabolito activo principal, el dietiltiometilcarbamato:

DISULFIRAM

Aplicaciones terapéuticas. El único uso terapéutico del disulfiram es contra el alcoholismo crónico. Deberá administrarlo un médico, y la terapéutica solerá iniciarse en el hospital. Nunca se administrará el fármaco hasta que el paciente se haya abstenido de alcohol durante 1 2 h por lo menos. En la fase inicial se proporcionará una dosis diaria máxima de 500 mg durante una a dos semanas. La dosificación de sostén varía, a continuación, entre 1 25 y 500 mg/día, según la tolerancia a los efectos adversos. A menos que sea relevante la sedación, la dosis diaria deberá tomarse por la mañana, hora en que puede ser más firme la resolución de no beber. La sensibilización al alcohol puede durar hasta 14 días después de la última ingestión de <;lisulfiram, a causa de la tasa lenta de restauración de la deshidrogenasa del aldehído.

El disulfiram no es una cura para el alcoholismo; simplemente brinda al voluntario una "ilusión o esperanza" , con la cual reforzar su deseo sincero de dejar de beber. El fundamento para su uso consiste en que los pacientes saben que, si quieren evitar la experiencia devastadora del "síndrome del acetaldehído", no pueden beber por lo menos durante tres a cuatro días después de tomar disulfiram. Se examina también la utilidad de otros fár-


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macos con mecanismos bastante diferentes de acción para promover la abstinencia en alcohólicos que se recuperan. El más promisorio esJa naltrexona (REVIA), antagonista de los opioides y eficaz por vía oral, que se aprobó recientemente para esta aplicación en Estados Unidos. Se ha observado que la naltrexona reduce la incidencia de recaídas en pacientes sometidos a tratamiento del alcoholismo en consulta externa (Volpicelli y col., 1992), al parecer al reducir los efectos euforígenos y otros de refuerzo positivo de la ingestión de etanol (Swift y col., 1994). En investigaciones preliminares se ha demostrado la eficacia de la tiaprida (antagonista D2-dopaminérgico selectivo) para mejorar la abstinencia o reducir la conducta de beber en alcohólicos; sin embargo, no se ha definido aún el riesgo que entraña de discinesia tardía durante la administración a largo plazo (Peters y Faulds, 1994). En el capítulo 24, que se ocupa del tratamiento del abuso de sustancias tóxicas, se trata más a fondo este tema.

Capítulo 1 7 H'PI1¡jficos )' sedal1fes: ef(/l1ol 419

PERSPECTIVAS

Los conocimientos moleculares nacientes de estructuras de multisubunidades que se arman o ensamblan para formar los receptores del glutamato excitadores y los receptores del GABA inhibidores, ofrecen la promesa de disponer de tamices de base celular para identificar y producir agentes selectivos de subtipo con especificidad terapéutica mejorada y efectos indeseables mínimos. La mejoría en el tratamiento del insomnio se basará no sólo en la disponibilidad futura de agentes hipnóticos con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas refinadas, sino también en la aplicación informada de estrategias no farmacológicas, como modificación de la conducta, mejoría de la higiene del sueño y práctica sensata de ejercicio.

Se proporciona una descripción más amplia de los trastornos del sueño y del alcoholismo y la dependencia de fármacos, en los capítulos 29 y 390-393 de Harrison: Principios de Medicina Interna, 1 33 ed., McGraw-Hill/lnteramericana de España, 1994.

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