Lesiones reversibles: Caractersticas principales de las lesiones celulares reversibles son: edema celular y cambio graso.El edema celular se produce porque las clulas no consiguen mantener su equilibrio inico y de lquidos.Cambio graso es propio de una lesin hipxica y de diversos tipos de lesin toxica y metablica, se manifiesta con la aparicin de vacuolas de lpidos en el citoplasma.Morfologa: el edema celular es la primera manifestacin de dao celular, es de difcil aparicin con MC y puede ser ms aparente en el rgano entero. Cuando afectan muchas clulas producen palidez aumentan la turgencia y aumenta el peso del rgano. Se presenta muchas vacuolas claras que corresponden a segmentos de RE distendidos y escindidos (cambios hidrpicos o degeneracin vacuolar.) Cambios ultraestructurales: Alteraciones de la membrana plasmticas: bullas borramiento y prdida de las microvellosidades. Cambios mitocondriales: edema aparicin de densidades amorfas pequeas. Dilatacin de RE: separacin de los polisomas y figuras de mielinas intracitoplasmticas. Alteraciones nucleares: disgregacin de elementos fibrilares y granulares.NECROSIS:Consecuencia de la desnaturalizacin de las protenas intracelulares y la digestin enzimtica de la clula con daos mortales. Son incapaces de mantener integridad de la membrana Contenidos se extravasan: inflamacin Las enzimas derivan de lisosomas de clulas moribundas y leucocitos. Evidencia histolgica de necrosis miocrdica: 4-12 h Enzimas cardiacas y protenas; detectan en la sangre solo 2h despus de la necrosis de las clulas miocrdicas.Morfologa Aumento de la eosinofilia: perdida del ARN citoplasmtico (H) y por la protenas desnaturalizadas del citoplasma (E). Aspecto ms homogneo y brillante que las clulas normales, por prdida de partculas de glucgeno. Citoplasma vacuolado y apolillado por enzimas que digieren los orgnulos citoplasmticos Clulas muertas sustituidas por figuras de mielina: masas de fosfolpidos arremolinadas. Figuras de mielina: a cidos grasos: calcificacin; jabones de calcio. Discontinuidades en la membrana plasmtica y de los orgnulos Dilatacin de la mitocondrias con densidades amorfas, figuras de mielina, restos agregados.Cambios nucleares: provocados por la degradacin inespecfica del ADN1. Basofilia de la cromatina puede desaparecer (carilisis)2. Picnosis: retraccin nuclear con el aumento de basofilia 3. Cariorrexis, el ncleo picntico se fragmenta.Patrones de necrosis tisular: Muerte de un gran nmero de clulas; rgano necrtico.Morfologa: Necrosis coagulativa: se conserva la arquitectura de los tejidos muertos al menos durante unos das. Tejidos con textura firme Desnaturalizacin de protenas, enzimas y bloquea la protelisis de las clulas muertas, por ende clulas eosinfilas anucleadas persisten durante das o semanas Las clulas necrticas se eliminan por medio de fagocitosis y por enzimas lisosmicas de los leucocitos. La isquemia secundaria a la obstruccin de un vaso puede ocasionar una necrosis coagulativa del tejido irrigado, EXCEPTO EL ENCEFALO. Infarto; zona de necrosis coagulativa localizada Necrosis licuefactiva: Digestin de las clulas muertas: tejido se transforma en una masa viscosa lquida Se produce en infecciones bacterianas focales o micticas Material necrtico amarillento cremoso por la presencia de leucocitos muertos (PUS) Muerte celular por hipoxia en SNC: necrosis por licuefaccin. Necrosis gangrenosa: Miembro que ha perdido su irrigacin y ha sufrido una necrosis (coagulativa) que afecta a mltiples planos tisulares. Gangrena hmeda: infeccin bacteria : necrosis licuefactivaNecrosis caseosa: Sobre todo en los focos de infeccin tuberculosa. Caseosa: aspecto blanquecino y friable de la zona de necrosis. Histologa: clulas lisadas o fragmentadas, resto granular amorfo rodeados de un margen inflamatorio (granuloma)Necrosis grasa: reas focales de destruccin de la grasa que se deben de forma caracterstica a la liberacin de las lipasas pancreticas activadas hacia el parnquima pancretico y la cavidad peritoneal. (Pancreatitis aguda) Enzimas pancreticas se sake de las clulas acinares y determinan la licuefaccin de las membranas de los adipocitos del peritoneo. cidos grasos se combinan con calcio y dan lugar a reas blanco tiza (saponificacin de las grasas) Histologa: lmites de adipocitos necrticos en sombras con depsitos de calcio basfilos, que se rodean de una reaccin inflamatoria.Necrosis fibrinoide: Se suele encontrar en reacciones inmunitarias en las que participan los vasos sanguneos. Se encuentran cuando se depositan complejos de antgenos y anticuerpos en las paredes de las arterias. Inmunocomplejos mas fibrina de los vasos: aspecto amorfo y rosa brillante en las tinciones de HE (fibrinoide) Calcificacin distrfica: cuando clulas necrticas y restos celulares no se destruyen y reabsorben, y se calcifican por atraccin de calcio y otros minerales

Mecanismos de lesin celular: La respuesta celular frete a un estmulo lesivo depende del tipo, estado y capacidad de la clula lesionada. Las consecuencias de la lesin celular del tipo, estado y capacidad de adaptacin de la clula lesionada. (Variaciones genticas) La lesin celular se produce por diversos mecanismos bioqumicos que actan sobre varios componentes celulares esenciales. Los que ms sufren por daos lesivos son las mitocondrias, las membranas celulares, a maquinaria de la sntesis y empaquetamiento de las protenas y el ADN del ncleo. Cualquier estmulo lesivo puede activar de forma simultnea mltiples mecanismos interconectados que lesionan las clulas.

Deplecin del TPSe asocian a lesiones hipxicas y qumicas (txicas) Las principales causa de agotamiento de ATP son una reduccin de aporte de oxgeno y nutrientes, las lesiones de las mitocondrias y las acciones de algunas toxinas.La deplecin del ATP hasta el 5-10% de las concentraciones normales afecta de forma extensa a muchos sistemas celulares esenciales.

Lesin mitocondrial

Pueden sufrir cuando aumenta el Ca citoslico, por las especies reactivas del oxgeno y por falta de oxgeno. Las mutaciones genticas mitocondriales son causas de enfermedades hereditarias.Se asocias a dos consecuencias fundamentales: Las lesiones mitocondriales suelen ocasionar la formacin de un canal de alta conductancia en la membrana mitocondrial, llamada el poro de transicin de la permeabilidad mitocondrial: Perdida del potencial de membrana; fracaso desfosforilacin oxidativa con un agotamiento progresivo del ATP, culmina en necrosis celular Componente del poro es la protena ciclofilina, que es la diana del frmaco inmunosupresor ciclosporina (prevencin del rechazo de trasplante)La mitocondrias secuestra varias protenas entre sus membranas internas y externa, que pueden activar las vas de la apoptosis, entre ellas se encuentran el citocromo C y otras protenas que activan enzimas inductoras de la apoptosis, las caspasas.

Entra de calcio y prdidas de la homeostasis del calcio.Los iones de calcio son mediadores de las lesiones celulares.La isquemia y aluna toxinas determinan el aumento de la concentracin de calcio en el citosol. El aumento de calcio intracelular provoca lesiones celulares mediante diversos mecanismos: La acumulacin de calcio en las mitocondrias condiciona la apertura del poro de transicin de la permeabilidad mitocondrial y un fallo en la produccin de ATP. El aumento de Ca citoslico activa una serie de enzimas que pueden tener efectos negativos a nivel celular. Fosfolipasas (lesiones en la membrana), proteasas (degradan las protenas la membrana y del citoesqueleto), endonucleasas (fragmentacin del ADN y de la cromatina) y ATPasas (aceleran el agotamiento del ATP). El aumento de las concentraciones de Ca intracelulares tambin inducen la apoptosis, mediante la activacin directa de las caspasas y aumento de la permeabilidad mitocondrial.

Acumulacin de radicales libres derivados del oxgeno (estrs oxidativo).

Lesiones por sustancias qumicas o radiacin, por isquemia reperfusin, envejecimiento celular y destruccin de los microbios por fagocitos. Los radicales libres son sustancias qumicas con un solo electrn impar en rbita externa. Esta energa se libera mediante reacciones y adems inician reacciones autocatalticasLas especies reactivas del oxgeno (ERO) : son tipos de radicales libres derivadas del oxgeno, se producen en condiciones normales en las clulas durante la respiracin mitocondrial y la produccin de energa y eliminadas en sistemas defensivos celulares.

La produccin de ERO aumenta o sistemas de limpieza son ineficaces, se produce un exceso de estos radicales libres, produce estrs oxidativo. Tambin los ERO son producidos por leucocitos (neutrfilos y macrfagos)

Generacin de los radicales libres: Reacciones de reduccin-oxidacin que ocurren en los procesos metablicos normales (anin superxido, perxido de hidrogeno e iones hidroxilo. Absorcin de la energa radiante Se producen picos rpidos de ERO en los leucocitos activados durante la inflamacin. Metabolismo enzimtico de las sustancias qumicas o frmacos exgenos Metales de transicin, como hierro o el cobre, donan o aceptan electrones libres durante las reacciones intracelulares y catalizan la formacin de radicales libres. En xido ntrico es un importante mediador qumico generado por las clulas endoteliales, macrfagos, neuronas y otros tipos celulares

Eliminacin de los radicales libres Radicales libres inestables, tendencia a desaparicin espontanea, adems las clulas han desarrollado mecanismos enzimticos y no enzimticos mltiples para eliminar los RL. Los antioxidantes pueden bloquear la iniciacin de la formacin de radicales libres o inactivarlos, vit C, E, A, glutatin citoslico. Hierro y cobre pueden catalizar la formacin de ERO. Enzimas eliminan de radicales libres y degradan perxido de hidrogeno: catalasa presente en peroxisomas; superxido dismutasas, presentes en muchos tipos celulares SOD de manganeso que se localizan en la mitocondria y las SOD de cobre zinc, que se localizan en el citosol. La glutatin peroxidasa catalizan la degradacin de los radicales libres.

Efectos patolgicos de los radicales libres:

Peroxidacin lipdica en las membranas: en presencia del oxgeno los RL pueden provocar la Peroxidacin de los lpidos de las membranas y los orgnulos. Modificacin oxidativa de las protenas: inducen la oxidacin de las cadenas laterales de los aminocidos, la formacin de enlaces cruzados entre las protenas y la oxidacin del esqueleto de las protenas. Lesiones en el ADN: roturas en una o ambas hebras, enlaces cruzados y formar aductos. Se han relacionado con el envejecimiento celular y la transformacin maligna de clulas.

ERO suele anteceder a la necrosis. Papel en la transicin de seales por una serie de receptores celulares y sustancias bioqumicas intermediarias.

Defectos en la permeabilidad de la membrana.Mecanismos de la lesin de la membrana Pueden ser consecuencia del agotamiento del ATP y de la activacin mediada por el calcio de las fosfolipasas, varias toxinas bacterianas, protenas virales, componentes lticos del complemento y agentes fsicos y qumicos. ERO: lesiones mediantes Peroxidacin lipdica. Reduccin de la sntesis de los lpidos: falo mitocondrial o de hipoxia. Aumento de la degradacin de los fosfolpidos-. Por aumento de las fosfolipasas endgenas, por aumento de Ca en el citosol y mitocondrias, esta degradacin determina la acumulacin de productos de degradacin de los lpidos que tienen efecto detergente. Alteraciones del citoesqueleto: activacin de proteasas por acumulacin de Ca citoslico Consecuencias de las lesiones de la membrana: Lesiones de las membranas mitocondriales, muerte por apoptosis. Lesiones de la membrana plasmtica, determina una prdida del equilibrio osmtico con entrada de lquidos e iones y prdida del contenido celular. Lesiones de las membranas lisosmicas permiten la salida de enzimas al citoplasma: ADNasas, ARNasas, proteasas, fosfatasas, glucosidasas y catepsinas.

Lesiones del ADN y las protenas. Lesiones graves y por protenas plegadas de forma inadecuada, producen apoptosis Dos fenmenos que caracterizan de forma constante la irreversibilidad son la capacidad de revertir la disfuncin mitocondrial y profundas alteraciones en la funcin de la membrana. La fuga de las protenas intracelulares y su paso a la circulacin sirve como mtodo para detectar las lesiones celulares y la necrosis. Ejemplo: msculo cardaco (creatina cinasa y troponina); hgado (fosfatasa alcalina y transaminasas). Correlaciones clnico-patolgicas: ejemplos seleccionados de lesin celular y necrosis.Lesin isqumica e hipxica.La hipoxia es una reduccin de la disponibilidad de oxgeno, se mantiene la reduccin de energa mediante la glucolisis anaerobia.Isquemia: se afecta el aporte de sustratos para la glucolisis. Suele provocar lesiones celulares y tisulares ms rpidos y graves que la hipoxia no asociada a isquemia

Mecanismos de las lesiones celulares por isquemia.Reduccin la tensin de oxigeno se pierde la fosforilacin oxidativa y disminuye la produccin de ATP. El agotamiento de ATP condiciona un fallo de la bomba sodio, perdida de potasio, entrada de sodio y agua y edema celular. Tambin se produce entrada de Ca, que se asocia a muchos efectos perniciosos. Perdida de glucgeno y disminuye sntesis de protenas. Citoesqueleto se dispersa, microvellosidades, bullas, figuras de mielina, mitocondrias y RE edematizadas, si se recupera el oxgeno, todo estos trastornos son reversibles.Si la isquemia persiste, se producen lesiones irreversibles y necrosis.Las lesiones irreversibles se asocian a edema de mitocondrias, dao extenso de las membranas plasmticas con figuras de mielina y edema de lisosomas.Factor inducible de la hipoxia 1: formacin de los neovasos, estimula las vas de supervivencia celular y fomenta la glucolisis anaerobia.En lesiones isqumicas y traumticas cerebrales y lesiones medulares es la induccin transitoria de hipotermia (disminucin de la temperatura central a 35.5 C) con este tratamiento se reducen las necesidades metablicas de las clulas estresadas, mejora el edema celular, se suprime la formacin de radicales libres y se inhibe la respuesta inflamatoria del anfitrin.

Lesin por isquemia-reperfusin Los tejidos reperfundidos pueden sufrir una perdida adicional de clulas, adems de las que sufrieron lesiones irreversibles al final de la isquemia.Pueden iniciarse lesiones por el aumento de ERO y nitrgeno en las clulas parenquimatosas y endoteliales y los leucocitos que infiltran la zona.Se asocia a la inflamacin por la produccin de citocinas y el aumento de molculas de adhesin, provocan daos tisulares adicionales.La activacin del sistema del complemento puede contribuir tambin a las lesiones por isquemia-reperfusin.

Lesiones por sustancias qumicas (txicos)Hgado rgano diana de frecuente toxicidad farmacolgica. Las sustancias qumicas inducen dao celular. Lesionan las clulas de forma directa, se combinan con componentes moleculares esenciales. Se convierten en metabolitos txicos reactivos que actan sobre las molculas dianas, por oxidasas de funcin mixta del citocromo P450 de RE heptico y otros rganos. ApoptosisEs una va de muerte celular inducida mediante un programa de suicidio regulado de forma muy estrecha en el que las clulas destinadas a morir activan una serie de enzimas responsables de degradar el ADN nuclear y las protenas nucleares y citoplasmticas propias Cuerpos apoptsicos que contienen parte del citoplasma y el nucleo. Membrana plasmtica y cuerpos apoptsicos intactos, pero su estructura sufre alteraciones que los convierten en clulas dianas para los fagocitos. Apoptosis distinto a la necrosis que se caracteriza por:1. Perdida de la integridad de la membrana 2. Digestin enzimtica de las clulas 3. Salida del contenido celular4. Reaccin por el anfitrin La apoptosis y necrosis pueden coexistir en algunos casos.

Casusa de la apoptosis:Suele producirse durante el desarrollo y toda la edad adulta.Permite eliminar clulas no deseadas envejecidas o potencialmente dainas.Apoptosis en situaciones fisiolgicas:Fenmeno normal que permite eliminar las clulas que ya no se necesitan y mantener un nmero estable tejidos. Destruccin celular programada durante la embriogenia. La involucin de tejidos dependientes de hormonas cuando se produce una falta de las mismas: ciclo menstrual atresia folicular en menopausia, atrofia prosttica por castracin. La prdida celular en poblaciones celulares en proliferacin. Eliminacin de linfocitos autorreactivos potencialmente lesivos: prevenir las reacciones frente a los tejidos propios. La muerte de las clulas del anfitrin que han cumplido su misin, despus de una respuesta inflamatoria o inmunitaria.Apoptosis en situaciones patolgicas.Apoptosis elimina clulas daadas sin posibilidades de repararse sin inducir una reaccin en el anfitrin. Lesiones del ADN: radiacin, frmacos antineoplsicos citotxicos e hipoxia, ya sea de forma directa o con produccin de radicales libres. Acumulacin de protenas mal plegadas: por mutaciones de genes, la acumulacin de estas en el RE causa estrs del RE. Causa de varias enfermedades degenerativas del SNC y otros rganos. Muerte celular en alguna infecciones, sobretodo de tipo viral. Apoptosis por virus o respuesta inmunitaria del anfitrin; linfocitos T citotxicos que inducen apoptosis de clulas infectadas. El mismo mecanismo de los linfocitos T s responsable de la muerte celular en los tumores y en el rechazo celular de trasplantes. Atrofia patolgica de rganos parenquimatosos tras la obstruccin de un conducto: pncreas, partida o rin Cambios morfolgicos y bioqumicos en la apoptosisMorfologa: Retraccin celular: clula de menor tamao, citoplasma denso, orgnulos relativamente normales pero densos. Condensacin de cromatina: caracterstica ms tpica de la apoptosis, cromatina se agrega en la periferia, debajo de la membrana nuclear, en masas densas. Formacin de bullas citoplasmticas y cuerpos apoptsicos Fagocitosis de las clulas o cuerpos apoptsicos, en general por los macrfagos: se degradan por enzimas lisosmicas de los mismos.Por estmulos nocivos: depende de la gravedad del estmulo, que condiciona la muerte celular y que la necrosis es la ms importante cuando se produce por agotamiento importante del ATP y lesiones en la membrana.Clulas apoptsicas como masas redondeadas u ovales de citoplasma eosinofilo, con fragmentos de cromatina nuclear densa.La apoptosis no induce inflamacin a diferencia de la necrosis.

Caractersticas bioqumicas de la apoptosis: Activacin de las caspasas: c alude a la proteasa de cistena, aspasa capacidad nica de estas enzimas de romper molculas detrs de residuos de cido asprtico. Se clasicfican a nivel funcional en dos grupos; inhibidores y ejecutores1. Caspasas iniciadoras: 8 y 9 2. Ejecutorar 3 y 6 Se activan por degradacin enzimticas: zimgenos activas.La presencia de las caspasas escindidas es un marcador de apoptosis en las clulas. Degradacin de ADN y protenas: rotura caracterstica del ADN en fragmentos de 50 a 300 kilobases, posteriormente, rotura ADN por endonucleasas activadas por Ca y Mg en fragmentos de tamaos mltiplos de 180-200 pares de bases. Alteraciones en la membrana y reconocimiento por los fagocitos: Desplazamiento de algunos fosfolpidos desde hoja interna membrana a la externa donde son reconocidos por receptores fagocitos. Estos lpidos tambin detectar mediante unin de anexina V

Mecanismos de la apoptosis Todas las clulas contienen mecanismos intrnsecos que marcan la seal para la muerte o la supervivencia celular y la apoptosis se produce por un desequilibrio en estas seales. En los mecanismos bsicos de la apoptosis, los genes, y las protenas que controlan el proceso y la secuencia de acontecimientos, se conservan en todos los organismos multicelulares. Proceso en 2 fases: Iniciacin: algunas caspasas se vuelven activas a nivel catalticoEjecucin: otras caspasas ponen en marcha la degradacin de componentes celulares esenciales. La iniciacin de la apoptosis tiene lugar gracias a seales procedentes de dos vas fundamentales: la va intrnseca o mitocondrial y la va extrnseca o iniciada por receptor. Ambas vas convergen en la activacin de las caspasas.

Va intrnseca o mitocondrial de la apoptosis.

Es consecuencia del aumento de permeabilidad mitocondrial con liberacin de molculas proapoptsicas citoplasma Mitocondrias contienen protenas esenciales, como citocromo c, pero algunas inician apoptosis cuando se liberan al citoplasma Equilibrio entre miembros pro- y antiapoptsicos protenas Bcl Bcl-2 Ms de 20 miembros familia Bcl Factores de crecimiento y otras seales supervivencia produccin de protenas antiapoptsicas: Bcl-2, Bcl-x y Mcl-1 Regulan permeabilidad mitocondrias Cuando clulas: sin seales supervivencia o lesiones ADN y protenas mal plegadas inducen estrs RE sensores lesin o estrs (tambin familia Bcl: Bim, Bid y Bad) protenas exclusivamente BH3 Sensores activan dos efectores proapoptsicos, Bax y Bak, que forman oligmeros crean canales que permiten a protenas membrana mitocondrial interna salir hacia el citoplasma. Protenas exclusivamente BH3 se pueden unir tambin a Bcl-2 y Bcl-x y bloquear su funcin Liberacin protenas mitocondriales: activan cascada caspasas Citocromo c: se liga a Apaf-1 (factor 1 activador de la apoptosis), forma un hexmero apoptosoma. Se puede ligar a caspasa 9, iniciadora autoamplificacin Otras protenas mitocondriales, como Smac/DIABLO, se unen a protenas citoplasmticas: inhibidores fisiolgicos de apoptosis (IAP) y las inactivan. Neutralizacin de IAP inicie cascada caspasas Apoptosis se puede iniciar mediante activacin de caspasas proximalmente a mitocondrias y aumento permeabilidad mitocondrial con liberacin de molculas proapoptsicas: amplificar la seal de muerte

Va extrnseca (iniciada por los receptores de muerte) de la apoptosis Inicia por unin receptores de muerte en la membrana plasmtica de diversas clulas Miembros de familia receptores del TNF contienen dominio de muerte Receptor de TNF de tipo 1 (TNFR1) y protena relacionada Fas (CD95) Fas ligando (FasL) se expresa en linfocitos T que reconocen autoantgenos y en algunos linfocitos T citotxicos FasL se liga a Fas unin 3 molculas de Fas o ms y sus dominios de muerte forman sitio de unin para protena adaptadora que contiene un dominio de muerte FADD (Fas-associated death domain). FADD unido a receptores de muerte, se liga a una forma inactiva de caspasa 8 (en humanos de la 10) Mltiples molculas de procaspasa 8 quedan prximas y se degradan para generar caspasa 8 activa cascada de activacin caspasas: fase ejecucin apoptosis Esta va se puede inhibir con FLIP: se une a procaspasa 8, pero no la degrada ni activa

Fase de ejecucin de la apoptosis Las dos vas convergene en una cascada de activacin de las caspasas, que son responsables de a fase final de la apoptosis. Va mitocondrial: culmina con la activacin de caspasa 9 iniciadora Va del receptor de la muerte: activa caspasas iniciadoras 8 y 10 Cuando la caspasa iniciadora se escinde para generar su forma activa, se pone en marcha el programa de muerte enzimtica mediante activacin secuencial de caspasas ejecutoras: 3 y 6 Activadas, escinden inhibidor de ADNasa ADNasa actividad enzimtica: rotura ADN en fragmentos Caspasas tambin degradan componentes estructurales de la matriz nuclear e inducen fragmentacin ncleos

Eliminacin de las clulas muertas La formacin de los cuerpos apoptsicos condiciona que las clulas queden convertidas en fragmentos comestibles que engullen los fagocitos. Son eliminadas antes de sufrir necrosis secundaria y liberar su contenido celular. En clulas sanas: fosfatidilserina en la membrana interna de la membrana plasmtica , pero en clulas apoptsicas este fosfolpido se evierte en la capa externa de la membrana . Algunos cuerpos apoptsicos se expresan trombospondina: glucoprotena adhesiva que se reconoce por fagocitos, y macrfagos pueden producir protenas que se ligan a clulas apoptsicas (no a clulas vivas) Cuerpos apoptsicos tambin se pueden rodear de Anticuerpos y protenas del complemento (especialmente de C1q): reconocidos por fagocitos

Correlaciones clnico-patolgicas: apoptosis en la salud y la enfermedadEjemplos de apoptosisFalta de factores de crecimiento Las clulas sensibles a hormonas que quedan privadas de la hormona importante, los linfocitos no se estimulan por antgenos y citocinas, neuronas, se mueren por apoptosis. La apoptosis estimula por la via intrnseca y se explica con la reduccin de Bcl-2 y Bcl-x y activacin de Bim y otros miembros proapoptsicos de la familia Bcl.Lesin del ADN: radioterapia o quimioterpicos induce apoptosis iniciado porlesio del ADN y gen supresor de tumores p53. Protena p53 se acumula en clulas con lesiones ADN y detiene ciclo celular (en G1) En lesiones graves: p53 activa apoptosis p53 mutado o ausente: no puede inducir apoptosis esto permite a las clulas con lesiones ADN sobrevivan. Pueden causar mutaciones o traslocaciones que permiten transformacin neoplstica p53: funcin de vida o muerte.

Mal plegamiento de protenasLas chaperonas RE controlan plegamiento protenas, y polipptidos mal plegados se marcan con ubicuitina y se eligen para la protelisis en proteasomas Cuando protenas mal plegadas o no plegadas se acumulan en RE: respuesta frente a protenas no plegadas

Activa vas de transmisin seales: 1. Aumenta chaperonas2. Potencian degradacin por proteasomas de protenas anormales3. Retrasan traduccin protenasSi esta respuesta no afronta acumulacin de protenas mal plegadas: clula activa caspasas apoptosis: estrs del RE Se reconoce en Alzheimer, Parkinson y Huntington Falta de glucosa y oxgeno, calor: mal plegamiento protenasApoptosis inducida por la familia del receptor de TNF: Mutaciones Fas o FasL enfermedades autoinmunitarias TNF: mediador reaccin inflamatoria; tambin induce apoptosis Muerte mediada por TNF: en cultivos celulares, pero se desconoce su significado patolgico o fisiolgico in vivo Funciones fisiolgicas TNF: activacin del factor transcripcin NF-kB (factor nuclear kB) supervivencia celular al estimular sntesis Bcl-2 y activa respuesta inflamatorias-Apoptosis mediada por linfocitos T citotxicos: LTC reconocen antgenos extraos superficie de clulas infectadas LTC secretan perforina: forma poros transmembrana entran proteasas de serina de grnulos de LTC (granzimas) Granzimas pueden escindir protenas en residuos aspartato: activan caspasas LTC tambin expresan FasL: unin a receptores Fas

Trastornos asociados a una desregulacin de la apoptosisApoptosis desregulada (excesiva o escasa) Trastornos asociados a apoptosis defectuosa con aumento supervivencia celular: Sobrevivan clulas anormales Mutacin p53: alteracin gentica ms frecuente en cnceres humanos Trastornos autoinmunitarios Trastornos asociados a aumento apoptosis con muerte celular excesiva: 1. Enfermedades neurodegenerativas: prdida neuronas apoptosis por mutaciones y protenas mal plegadas2. Lesin isqumica: infarto miocardio, ictus3. Muerte clulas infectadas por virus

AutofagiaClula se come su propio contenido Mecanismo de supervivencia cuando falta nutrientes Primero secuestro de orgnulos y partes del citosol en una vacuola autofgica, que se fusiona con lisosomas: autofagolisosoma Componentes celulares se digieren por enzimas lisosmicas Regulada por genes de la autofagia (Atgs) Puede autofagia es un mecanismo de prdida celular en distintas enfermedades: como degenerativas del SN y msculo

Acumulaciones intracelularesEs una de las manifestaciones de trastornos metablicos en las clulas, acumulacin de cantidad anormal de distintas sustancias: 1. Sustancia celular normal: agua, lpidos, protenas, hidratos carbono2. Sustancia anormal: exgena o endgenaSe acumulan: transitoria o permanente. Pueden ser inocuas, algunos casos txicas. Sustancia en el citoplasma o ncleo4 tipos de trastornos:1. Sustancia endgena normal se produce a velocidad normal o aumentada, pero velocidad metabolismo es inadecuada para su eliminacin: Hgado graso2. Sustancia endgena anormal se acumula por defectos en plegamiento y transporte protenas y por incapacidad de degradar protenas3. Sustancia endgena normal se acumula por defectos en enzimas metabolismo sustancia4. Se deposita sustancia exgena anormal y se acumula: clula no dispone maquinaria enzimtica ni puede transportarla

LPIDOSSe puede acumular: Triglicridos, colesterol y sus steres y fosfolpidos-Esteatosis (cambio graso) Acumulacin anormal de triglicridos en clulas parenquimatosas: cambio graso en hgado, corazn, msculo y rin Causas: toxinas, malnutricin proteica, diabetes, obesidad y anorexia. Pases vas desarrollo: alcoholismo y la hepatopata no alcohlica : diabetes y obesidad cidos grasos libres o comida ingerida: son transportados al interior hepatocitos en condiciones normales En hgado: Se esterifican a triglicridos Se convierten en colesterol o fosfolpidos O se oxidan a cuerpos cetnicos Algunos cidos grasos: se sintetizan a partir de acetato Liberacin triglicridos necesita de apoprotenas para sintetizar lipoprotenas Acumulacin excesiva de triglicridos a nivel heptico por: entrada excesiva o metabolismo y exportacin defectuosos de lpidos Alcohol altera funcin mitocondrial y microsomal: aumenta sntesis y reduce degradacin de lpidos CCl4 y malnutricin proteica: producen cambio graso por reduccin sntesis apoprotenas Hipoxia: inhibe oxidacin cidos grasos Ayuno: aumenta movilizacin cidos grasos

Morfologa: Cambio graso se suele reconocer en hgado y corazn, aparecen como vacuolas (agua o polisacridos tambin vacuolas). Cortes en congelacin de tejidos frescos o fijados en formol acuoso. Teir con sudn IV o aceite-roo O dan color rojo-anaranjado a los lpidos. PAS identifica glucgeno, aunque es inespecfica Hgado Cambio graso leve: puede no inducir alteraciones macroscpicas Cuando se acumula de forma progresiva: el rgano aumenta tamao y ms amarillo El cambio graso comienza con liposomas (inclusiones rodeadas de membrana) Se reconoce en microscopio ptico como pequeas vacuolas en citoplasma Cuando progresa: vacuolas coalescen dando lugar a espacios claros que desplazan ncleo hacia la periferia Corazn Gotculas en dos patrones:1. Hipoxia moderada prolongada (anemia grave): provoca depsitos intracelulares grasa que dan lugar a bandas de miocardio amarillento, y que alternan con bandas de miocardio ms oscuro, pardo-rojizo y no afectado (efecto atigrado)2. Hipoxia mayor o ciertas miocarditis: afectacin ms uniforme de los miocardiocitos.

Colesterol y steres de colesterolMayor parte de clulas emplean colesterol para sntesis de membranas sin que se acumulen. Acumulaciones como vacuolas intracelulares Aterosclerosis Las clulas musculares lisas y macrfagos de capa intimal de la aorta y grandes arterias se rellenan de vacuolas lipdicas, la mayora estn constituidas por colesterol y steres Aspecto espumoso y sus agregados intimales causa de placas de ateroma amarillentas cargadas de colesterol. Algunas clulas se rompen y liberan lpidos hacia espacio extracelular. Los esteres extracelulares se pueden cristalizar como agujas largas dando lugar a hendiduras Xantomas Acumulacin intracelular de colesterol en macrfagos caractersticos de hiperlipemia adquiridos y hereditarios Acmulos de clulas espumosas en Tejido conectivo subepitelial de la piel y tendones dando lugar a xantomas (masas tumorales) Colesterolosis Acumulacin focal de macrfagos cargados de colesterol en lmina propia vesicular Enfermedad de Niemann-Pick, tipo C Depsito lisosmico por mutaciones enzima implicada en la circulacin de colesterol

PROTENASLa acumulacin suelen determinar gotculas eosinfilas redondeadas, vacuolas o agregados citoplasmticosM. Elec: Masas amorfas, fibrilares o cristalinas. Tipos de amiloidosis: protenas anormales se depositan en espacios extracelularesCausas: Gotculas de reabsorcin en los tbulos renales proximales: En nefropatas asociadas a proteinuria Trastornos con prdida de protenas a travs del filtro glomerular: aumento reabsorcin protenas hacia vesculas, como gotculas hialinas rosadas citoplasma clula tubular Proceso reversible Protenas que se acumulan: secretadas normalmente, pero se producen en exceso .RE se distienden y aparecen grandes inclusiones eosinfilas homogneas cuerpos de Russell Transporte intracelular y secrecin de protenas crticas defectuoso: Deficiencia de 1-antitripsina: mutaciones protenas retrasan su plegamiento lo que permite la aparicin productos intermedios plegados de forma parcial, que se agregan en el RE hgado y no se secretan. Provoca enfisema Lesiones por la prdida funcin protenas, y tambin por estrs RE causadas por protenas mal plegadas que culminan en la muerte celular por apoptosis Acumulacin de protenas del citoesqueleto Microtbulos (20-25 nm), filamentos actina delgados (6-8 nm), gruesos filamentos miosina (15 nm) y filamentos intermedios (10 nm). Filamentos intermedios 5 clases: de queratina (clulas epiteliales) neurofilamentos de desmina (clulas musculares) de vimentina (clulas TC) gliales (astrocitos) Hialina alcohlica: tpica en hepatopata alcohlica constituida por filamentos de queratina Ovillo neurofibrilar en Alzheimer: neurofilamentos y protenas. Agregacin de protenas anormales Depsitos: intra, extracelulares o ambos Agregados: causa de cambios patolgicos directos o indirectos. Variantes de amiloidosis Proteinopatas o enfermedades por agregacin de protenas

CAMBIO HIALINO Alteracin dentro de clulas o en espacio extracelular: aspecto homogneo rosado y vtreo Se debe a alteraciones diversas Acumulaciones intracelulares: Gotculas de reabsorcin, cuerpos de Russell, hialina alcohlica: depsitos hialinos intracelulares Hialina extracelular: ms difcil analizar. Tejido fibroso colgeno de cicatrices antiguas puede aparecer hialinizado Hipertensin de larga duracin y diabetes: paredes arteriales se hialinizan

GLUCGENO Depsito intracelular excesivo en: alteracin metabolismo glucosa o glucgeno Las ateraciones se reconocen como Vacuolas claras en citoplasma Tejidos fijarse en alcohol. Tincin con carmn de Best o PAS: color rosa-violeta al glucgeno Diabetes mellitus glucgeno en: clulas epiteliales tbulos renales, hepatocitos, clulas islotes de Langerhans y miocardiocitos Glucogenosis o enfermedades por depsito de glucgeno

PIGMENTOSSustancias coloreadas: algunos elementos normales, otras anormales. Exgenos o endgenos-Pigmentos exgenos Polvo de cabn: Captado por macrfagos alveolares y se transporta por canales linfticos a ganglios linfticos regin traqueobronquial. Sus acumulaciones ponen negros los tejidos pulmonares (antracosis) y ganglios linfticos afectados Mineros de carbn: reaccin fibroblstica, incluso enfisema neumoconiosis del minero del carbn Tatuajes: pigmentos fagocitados por macrfagos drmicos-Pigmentos endgenos Lipofuscina Pigmento insoluble. Lipocromo o pigmento del desgaste Polmeros de lpidos y fosfolpidos que forman complejos con protenas No txica Signo de lesiones por radicales libres y peroxidacin lipdica Cortes de tejido: pigmento citoplasmtico pardoamarillento finamente granular, perinuclear. Llamativo en hgado y corazn de viejos o mal nutricin grave y caquexia tumoral Melanina Pigmento negro-parduzco endgeno, cuando tirosinasa cataliza oxidacin de tirosina a DOPA en melanocitos cido homogentsico: negro, en alcaptonuria. Pigmento en piel, TC y cartlago ocronosis Hemosiderina Pigmento cristalino o granular, amarillento o pardo, derivado de Hb: depsito del hierro Hierro se transporta por transferrinas En clulas se deposita unido a apoferritina: micelas de ferritina Exceso de hierro local o sistmico: ferritina forma grnulos de hemosiderina En condiciones normales: poca hemosiderina en fagocitos mononucleares mdula sea, hgado y bazo Exceso hierro local: Hemorragia en tejidos hematomas Eritrocitos extravasados lesin: fagocitados por macrfagos, que degradan Hb y recuperan hierro Molcula hemo biliverdina bilirrubina Hierro liberado del hemo se incorpora a ferritina y a hemosiderina Sobrecarga sistmica hierro Hemosiderina en muchos rganos y tejidos: hemosiderosis Causas: 1. Aumento absorcin hierro dieta2. Anemias hemolticas3. Transfusiones de sangre repetidasMorfologa. Pigmento frrico: granular dorado y tosco en citoplasma. Dentro de tejidos con azul de Prusia: ferrocianuro potsico incoloro por hierro ferrocianuro frrico negro azuladoHemosiderosis sistmica: en fagocitos mononucleares hgado, mdula sea, bazo y ganglios linfticos, y macrfagos piel, pncreas y riones. Cuando se acumula progresiva: pigmentacin clulas parenquimatosasMayor parte de hemosiderosis sistmica: pigmento no provoca lesiones ni altera funcinHemocromatosis (acumulacin ms extrema hierro): lesiones hepticas, cardacas y pancreticas fibrosis heptica, insuficiencia cardaca y diabetesBilirrubina: pigmento bilis. Deriva de Hb, no contiene hierro. (Ictericia)

Calcificacin patolgica Depsito anormal en tejidos: sales de calcio, tambin hierro, Mg y otras Dos tipos de calcificaciones patolgicas: Calcificacin distrfica: local en tejidos muriendo, a pesar de concentraciones normales de calcio Calcificacin metastsica: depsito sales calcio en tejidos normales, por hipercalcemia 2ria a trastorno metabolismo del calcio

CALCIFICACIN DISTRFICA En zonas de necrosis coagulativa, caseosa o por licuefaccin, y en zonas necrosis enzimtica de la grasa En placas de ateroma de aterosclerosis evolucionada Como grnulos o agregados finos blanquecinosMorfologa Sales de calcio: aspecto granular, basfilo, agregado Intra, extracelulares o ambos Hueso heterotpico: algunas clulas necrticas aisladas forman cristales que se rodean de depsitos minerales Capas externas configuraciones laminares: cuerpos de psamoma. Algunos carcinomas papilares los desarrollan En abestosisPatogenia Fosfato clcico cristalino: apatita parecida a hidroxiapatita1. Ion calcio se liga a fosfolpidos membrana vescula2. Fosfatasas generan grupos fosfato: se unen al calcio3. Unin calcio y fosfato se repite: aumenta concentraciones y depsito cerca de una membrana4. Cambio estructural en disposicin grupos de calcio y fosfato microcristal que se puede propagar Calcificacin distrfica: Indicio de lesin celular previa Causa de disfuncin orgnica

CALCIFICACIN METASTSICA Afecta a tejidos normales cuando hay hipercalcemia 4 causas hipercalcemia1. Aumento secrecin PTH reabsorcin sea (como hiperparatiroidismo)2. Destruccin tejido seo, 2ria a tumores medulares 1rios o metstasis esquelticas difusas, recambio seo acelerado o inmovilizacin3. Trastornos relacionados con vit. D: intoxicacin por vit. D, sarcoidosis, hipercalcemia idioptica lactancia (S. Williams)4. Insuficiencia renal: retencin fosfato con hiperparatiroidismo 2rio Puede afectar de forma difusa, sobre todo en tejidos intersticiales mucosa gstrica, riones, arterias sistmicas, pulmones y venas pulmonares. Como depsitos amorfos no cristalinos o cristales de hidroxiapatita Sales minerales no producen disfuncin clnica Aunque afectacin masiva pulmones alteraciones en radiografa trax y deficiencias respiratorias. Nefrocalcinosis: lesiones renales con el tiempo

Envejecimiento celular Con la edad: alteraciones fisiolgicas y estructurales Factores genticos, dieta, condiciones sociales y enfermedades relacionadas con la edad Envejecimiento celular: consecuencia de deterioro progresivo de funcin y viabilidad clulas, por alteraciones genticas y acumulacin de lesiones celulares y moleculares por exposicin a influencia exgenas Proceso regulado Cambios envejecimiento celular: Menor replicacin celular: Fibroblastos en cultivo celular divisin limitada Todas las clulas somticas detenidas en no divisin senescencia Clulas nios: ms replicaciones que ancianos S. de Werner: envejecimiento prematuro defecto replicacin ADN y reduccin divisin En cada divisin celular: replicacin incompleta de extremos cromosomas (acortamiento telmeros) culmina en detencin ciclo celular Longitud telmeros se mantiene por adicin de nucletidos mediante telomerasa (complejo ARN-protena especializado) Actividad telomerasa se reprime por protenas reguladoras Actividad telomerasa mxima en clulas germinales y niveles menos importantes en >tejidos somticos Acumulacin de clulas senescentes y agotamiento depsitos clulas madre: envejecimiento En clulas cancerosas inmortales telomerasa se reactiva y telmeros son estables Inducir senescencia replicativa mediante aumento expresin del inhibidor ciclo celular p16INK4a y lesin ADN Acumulacin de lesiones metablicas y genticas Duracin vida clula: equilibrio entre lesiones 2rias a acontecimientos metablicos dentro de clula y respuestas compensadoras moleculares reparan lesiones ERO: modificaciones covalentes en protenas, lpidos y cidos nucleicos Potenciar el dao oxidativo por exposicin ambiental repetida Radicales libres: efectos perniciosos sobre ADN Varias respuestas protectoras: reconocimiento y reparacin ADN lesionado S. Werner, producto gnico defectuoso es ADN helicasa protena replicacin y reparacin ADN y otras funciones cadena ADN se estire. Un defecto en esta enzima acumulacin lesiones cromosmicas Ataxia telangiectasia: gen mutado codifica una protena reparacin de roturas doble hlice ADN Clulas envejecen se acumula ADN lesionado, tambin orgnulos daados Prolongar la vida: restriccin calrica Mediado por protenas sirtuinas: Actividad histona desacetilasa expresin varios genes, cuyos productos aumentan la longevidad Aumentan sensibilidad a insulina y metabolismo glucosa Un componente vino tinto: activa sirtuinas y aumenta la supervivencia Factores de crecimiento y vas de transmisin de seales tambin influyen en duracin vida