Molculas del MHC y presentacin del antgeno a los linfocitos TLos linfocitos T se encargan de erradicar microbios intracelulares y activar otras clulas. Como hay pocos Linfocitos vrgenes para 1 antgeno especfico se utiliza un sistema de captura-transporte del antgeno hacia los rganos donde ocurrirn las respuestas y dnde estn los linfocitos T recirculantes.Las clulas trabajadoras del sistema se llaman APCGeneralmente los linfocitos contactan con otras clulas (dendrticas, macrfagos) y con clulas infectadas, pero nunca directamente con los microbios, ni antgenos libre en circulacin o liquido extracelular. Las que presentan los antgenos asociados a la clula del humano la realizan protenas del MCH.Las APC y las del MCH administran la presentacin de antgenos dependiendo si se encuentran intra o extracelularmente y deciden a que tipo de linfocito T presentarlo.Propiedades de los antgenos reconocidos por linfocitos TComo los receptores de los linfocitos T CD4 Y CD8 son especficos para molculas del MCH y stas solo se unen a pptidos, esto provoca que los linfocitos T solo reconozcan pptidos lineales y cortos, especficos de la secuencia de aminocidos.Algunos son especficos de pequeos haptenos como: Dinitrofenol Urusiol de zumaque venenoso Anillos B lactmicos de antibiticos*Restriccin del MHC solo un linfocito T puede reconocer 1 pptido especfico mostrado por solo una mollcula de MHC entre el gran no. de diferentes que hay.Captura del antgeno y funciones de la clula presentadora de antgenosExisten diferentes clulas que actan como APC activando Lin T vrgenes y Lin T efectores. Las ms eficaces son las clulas dendrticas (en Lin T vrgenes).Para los Lin T CD4 cooperadores son lin B y macrfagos1. Dendrticas2. Macrfagos3. Lin bEsos 3 expresan MHC II y se llaman APC profesionales , todos capaces de activar a Lin T CD4Las APC muestran el pptido-MHC al Lin T y tambin producen estmulos o seales adicionalesLas APC que estn unidas a la membrana se llaman coestimuladores, secretan citocinas, aumentan con la exposicin a productos microbianos porque tienen receptores tipo toll y responden aumentando la expresin de MHC y coestimuladores, expresan receptores para quimiocinas, estimulan su migracin.*adyuvantes son productos de microbios que potencian la expresin de coestimuladores y citocinas.VER ESQUEMA QUE HICE YO MISMA Papel de las clulas dendrticas en la captura y muestra del antgenoLa piel, el epitelio de la mucosa y los rganos parenquimatosos contienen numerosos capilares linfticos que drenan hacia los ganglios linf. Regionales.La linfa contiene solo una muestra de todos los antgenos solubles y antgenos asociados a clulas en los tejidos. Los antgenos en su mayora se concentran en los ganglios linfticos actan como un filtro de los antgenos antes de que estos alcancen la sangre porque cuando llegan a la sangre sern captados por el bazo.Clulas dendrticasLas encargadas de pasar el dato a los Lin T son las dendrticas. Estn en rganos linfticos, epitelio de la piel, sistemas digestivo y respiratorio, tambin . ParenquimatososSe relacionan con la lnea de fagotitos mononucleares y surgen de la mdula y tienen proyecciones membranosas.2 tipos principales:1. DC TRADICIONALES: antes mieloides, estimulan a lin T, subgrupo ms numeroso de DC, al activarse migran a ganglios linfticos.2. DC PLASMOCITOIDES: se parecen a las c. Plasmticas y cuando se activan adquieren las propiedades de una DC. Se encuentran en la sangre, y en rganos linfticos. Su principal funcin es la secrecin de intefern tipo 1 en respuesta a infecciones Vricas.

Las DC que migran desde los tejidos a los ganglios linfticos tambin pueden caracterizarse como maduras e inmaduras(solo tienen receptores como las lectinas del tipo C, estn en rganos linf y epitelios sin infeccion/inflamacin: lo nico que pueden hacer es presentar antgenos propios a los lin t autorreactivos y as inactivarlos o generar lin t reguladores).Captura, transporte del antgeno por C dendrticas.Las DC pueden captar antgenos por endocitosis, fagocitosis, micropinocitosis y macropinositosis.Una vez que las DC estn activadas pierden su adhesividad al epitelio y migrana los ganglios L. Y empiezan a expresar un receptor para quimiocinas CCR7 especfico de 2 quimioc. CCL19 y CCL21 las cules se producen en los ganglios L. De esta forma las DC migran a los ganglios.Los lin T vrgenes tambin expresan CCR7Las DC maduras expresan grandes cantidades de molculas del MHC con pptidos unidos, as como coestimuladores que activen al lin T.En el momento en que las DC estn ya en los GL ya son una APC potente con capacidad de activar a lin T con su complejo mostrado de MHC-Pptido. Los antgenos tambin pueden transportarse de forma soluble, las DC que estan en los GL y el bazo pueden capturar Antgenos des trasmisin hemtica/linftica. Y los productos microbianos las pueden hacer madurar.Otros antgenos pueden ser captados por parte de los macrfagos y DC en el seno subcapsular del ganglio.Tambin los lin b pueden interiorizar antgenosLa recogida y concentracin de antgenos en los ganglios se ve complementadas con otras 2 adaptaciones anatmicas que sirven a funciones similares.1. Las superficies mucosas de los sistemas Digestivo y respiratorio que ademas de drenar en capilares linfticos tienen grupos especiales de tejido linftico (placas de peyer y amgdalas)2. El torrente sanguneo est vigilado por las APC del bazoFuncin presentadora del antgeno a las clulas dendrticas Las DC estn estratgicamente en lugares donde puedan entrar microbios y antgenos extraos, y tejidos colonizables Las DC expresan receptores para microbios Migran a zonas con lin T vrgenes donde puedan presentarles el antgeno Las DC maduras expresan muchos complejos MHC-pptido, coestimuladores, citocinas para activar Lin T Virgenes Son las mejores para inducir respuestas en los Lin T CD8 porque pueden ingerir clulas infectadas. Presentacin cruzada/cebado cruzado?Funciones de otras clulas presentadoras de antgenos Los macrfagos presentan el antgeno de microbios fagocitados a lin T Efectores que responden activando a los macrfagos Los lin T CD4 reconocen antgenos microbianos presentados por los macrfagos y proporcionan seales que aumentan su actividad microbicida En las respuestas humorales los Lin B interiorizan antgenos protenicos y presentan pptidos suyos a los lin T cooperadores para que produzcan anticuerpos Todas las c. Nucleadas presentan pptidos a los lin T CD8 Las c. endoteliales vasculares expresan molculas de la clase II del MHC y pueden presentan antgenos a lin T sanguneos, puede contribuir al reclutamiento/activacin de lin T efectores Las c. Tmicas expresan molculas del MHC y presentan complejos Pptido-MHC a los lin T que estn en maduracin(como parte de los procesos de seleccin) El MHC Todas las molculas del MHC comparten caractersticas estructurales fundamentales en la muestra del pptido y el reconocimiento del antgeno por los linfocitos T. Cada molcula del MHC tiene una hendidura o surco de unin al pptido mas dominios tipo Ig transmembranario y citoplasmtico Los dominios Ig no polimrficos del MHC contienen zonas de unin para linfocitos CD4(MHC tipo II) Y linfocitos CD8 (MHC tipo I) Las mol. clase I tienen una cadena polipep. Codificada en el MHC y otra no codificada en el MHC Las mol. clase II tienen 2 cadenas polipep. Codificadas por el MHC Los aa polimrficos de las mol. de MHC estn en la hendidura de unin al pep. La hendidura est formada por el plegado de los amino terminales de las protenas codificadas por el MHC La hendidura est formada por 2 hlices sobre un suelo de lmina plegada en 8 hebras Los aa polimrficos estn rodeando esta hendidura (mismos que confieren variabilidad reconocimiento y muestra de pptidos) Los receptores para el antgeno de los lin T interactan con el pptido mostrado y con las hlices del MHC

Molculas de la clase I del MHC

Consisten en 2 cadenas de polipptidos unidas no covalente: Una cadena pesada codificada por MHC y una llamada microglobulina 2 (12 kD no codificada por el MHC )Cada cadena tiene de su cadena en el extracelular, un segmento hidrfobo atraviesando la mem. y los aa C terminales en el citoplasma.Los segmentos A terminales 1 y 2 cada uno con 90 aa interactan formando una plataforma de una lmina plegada en antiparalela de 8 hebras (punto de unin al pptido).Los extremos de la hendidura estn cerca as que no puede ligar pptidos grandes. Los aa polimrficos de las molculas MHC 1 se limitan a los dominios 1 y 2 donde contribuyen a variaciones en la unin al pptido de clase 1 entre diferentes alelos y en el reconocimiento por el lin T.

El segmento 3:se pliega en un dominio de Ig cuya secuencia de aa est conservada entre todas las molculas de la clase 1tambin contiene la zona de unin al linfocito CD8.En el extremo C terminal hay un tramo de 25 aa hidrfobos que atraviesan la membranaDespus de esos, hay 30 aa bsicos en el citoplasma que interactan con grupos de cabezas fosfolipdicas de la hoja interna de la memb. y anclan la molcula de MHC a la memb.

La microglobulina 2:Su cadena est codificada por un gen que no es del MHCInteracta de forma no covalente con el dominio 3 de la cadena Tiene una estructura homloga a un dominio de IgNo vara entre todas las molculas del MHC clase 1

El ensamblaje completo de la mol de MHC 1 es un heterodmero que tiene una cadena , la microglobulina 2 y un pptido antignico unido, la expresin estable de las molculas de clase 1 en las superficies celulares requiere la presencia de los 3 componentes.Por qu ? La interaccin de la cadena con la microglobulina 2 es estabilizada por la unin del pptido y visceversa.La mayora de los sujetos son heterocigotos respecto a los genes del MHC y expresan 6 mol. Diferentes del MHC 1 en cada clula.

Molculas de la clase II del MHC

Estn compuestas de 2 cadenas polipeptdicas unidas no covalente: una cadena (32-34 kD) y una cadena (29-32 kD) Los genes que codifican para sus cadenas estn dentro del MHC y son polimrficosLos segmentos A terminales de 1 y 1 interactan para formar la hendidura.Cuatro hebras del suelo de la hendidura y una de las paredes de la hlice estn formadas por el segmento 1 y las otras 4 hebras y la segunda pared estn formadas por el segmento 1. Los aa polimrficos estn en los segmentos 1 y 1 en y alrededor de la hendidura estn abiertos, de modo que pueden ajustarse en ella pptidos de 30 aa o ms.Los segmentos 2 y 2 de las molculas de la clase II estn plegados en dominios de Ig y no son polimrficos El segmento 2 contiene la zona de unin del CD4 En general las cadenas de un locus de la clase II del MHC suelen formar pareja con cadenas del mismo locus y menos con cadenas de otros loci.Los extremos carboxilo terminal de 2 y 2 continan en regiones de conexin cortas seguidas de tramos de uno 25 aa hidrfobos transmembranarios En ambas cadenas las regiones transmembranarias acaban con gpos de aa bsicos , seguidos de colas citoplasmticas hidrfilas cortas.La molcula de la clase II completamente ensamblada es un heterodmero que consiste en una cadena , una cadena y un pptido antgenico unidoY la expresin estable de las molculas de MHC II en las superficies celulares requiere la presencia de los 3 componentes del heterodmero. Esto asegura que las mol. del MHC que acaban en la superficie celular sean las que ejercen su funcin normal de muestra de pptidos.Los seres humanos heredan un gen DPA1 y uno DPB1 que codifican respectivamente las cadenas y de una molcula de HLA-DP, un gen DQA1 y un gen DQB1 y un gen DRA1 uno DRB1 y un gen DRB duplicado separado de este modo cada sujeto heterocigoto hereda 6 u 8 alelos de la clase II del MHC, 3 o 4 de cada progenitor. Lo habitual es que no haya recombinacin entre genes de diferente loci y cada haplotipo tiende a heredarse como una sola unidad.Unin de pptidos a molculas del MHCCaractersticas de las interacciones entre el pptido y el MHC Cada mol de MHC I o II tiene una sola hendidura de unin al pptido que liga 1 solo pep x vez. Pero cada mol. de MHC puede ligar a pptidos diferentes Cada sujeto tiene solo unas pocas molculas del MHC que deben ser capaces de presentar pptidos procedentes de un gran # de antgenos Las mol clase I pueden unir pptidos de 8-11 aa Las mol de clase II pueden. Pep de 10-30 aa La longitud ptima es de 12-16 aa Los aa que se unen a las molculas del MHC son diferentes de los que reconocen los linfocitos T Las mol del MHC adquieren su carga pep cuando se sintetizan y ensamblan dentro de las clulas Las mol del MHC I adquieren pptidos de prot citoslicas las mol del MHC II de las protenas de las vesculas intracelulares En una cel varias prot chaperonas y enzimas facilitan la unin La mayora de los complejos son estables y tienen una semivida larga (hr-das) Un pequeo nmero de complejos pptido-MHC son capaces de activar lin T especficos Solo 100 complejos de un pptido particular con un MHC II pueden pueden iniciar una respuesta especfica de un lin T. Esto es menos del 0.1% del # total de molculas del MHC II que hay en la superficie de las APC Las molculas presentan pptidos tanto conocidos como extraos Los lin T sondean estos pptidos mostrados Un antgeno recin ingresado puede procesarse en pptidos que carguen suficientes mol de MHC en un APC como para activar a los lin T especficos.Base estructural de la unin del pptido a las molculas del MHC1. La unin de los pptidos a las molculas del MHC es covalente y est mediada por aa en los pptidos y aa en las hendiduras de las mol de MHC 2. Los antgenos protenicos son escindidos mediante enzimas en la APC para generar pptidos de unin 3. Una vez unidos los pep y sus molculas de agua llenarn las hendiduras contactando extensamente con los aa que forman las hebras del suelo y las hlices de las paredes de la hendidura4. En el caso de las mol MHC I la asociacin de un pptido c/ el surco del MHC depende de la unin del extremo A terminal con carga positiva y del extremo C terminal con carga negativa del pptido a la molcula del MHC mediante interacc. Electrostticas 5. En la mayora de las mol de MHC , las hebras del suelo de la hendidura contienen huecos 6. Estos huecos reconocen uno de los siguientes aa hidrfobos: valina, isoleucina, leucina, metionina. En el extremo C terminal 7. Algunas mol de la clase I muestran predileccin por un aa bsico en el C terminal8. Adems otros aa de un pep pueden contener cadenas laterales que se fijen en huecos especficos y se unan a aa complementarios situados en la mol de MHC por interacciones electrostticas, enlaces de H o puentes de van der Waals 9. Tales aa se llaman aa de anclaje porque contribuyen ms a las interacciones favorables de la unin 10. Cada pep unido al MHC suele contener 1 o 2 aa de anclaje permitiendo mayor variabilidad en los dems aa del pptido, que son los que reconoce el lin T especfico11. En el caso de algunos pep unidos a las molculas del MHC especialmente moleculas de la clase II 12. Las interacciones especficas de los pptidos con los lados helicoidales de la hendidura tambn contribuyen a la unin del pptido al formar enlaces de H o Interac. de carga 13. Las molculas de la clase II del MHC acomodan pptidos mayores que las molculas de la clase I.14. Como muchos de los aa que hay en la hendidura de unin o del pptido de las molculas del MHC o a su alrededor son polimrficos diferentes alelos favorecen la unin de diferentes pptidos. sta es la base estructural de la funcin de los genes del MHC 15. Los receptores para el antgeno de los lin T reconocen el pptido antignico y las molculas del MHC, y el pptido es el responsable de la especificidad fina del reconocimiento del antgenos y los aa del MHC de la restriccin por el MHC de los lin t16. Una porcin del pep unido se expone desde la parte superior abierta de la hendidura de la molcula del MHC y las cadenas laterales de los aa de esta porcin son reconocidas por los receptores para el antgeno de los lin T especficos17. El mismo receptor del lin interacta con aa polimrficos de hlices de la molcula de MHC propio18. Es predecible que variaciones en el antgeno pep o en la hendidura de unin alteren la presentacin de ese pep19. Podemos aumentar la inmunogenicidad de un pep incorporando un aa que fortalezca su unin a mol heredadas frecuentes del MHC en una poblacinProcesamiento de antgenos protenicosLos mecanismos de procesamiento de antgenos estn diseados para generar pptidos que puedan unirse a molculas del MHC. Los antgenos protenicos presentes en el citosol generan pptidos asociados a la clase I que reconocen los T CD8 , los antgenos interiorizados en las vesculas de la APC del ambiente extracelular generan pptidos que se muestran en las molculas de clase II del MHC y reconocen los T CD4.Si se produce un antgeno protenico en el citoplasma de una APC como el producto de un gen transfecto se presenta en forma de pptido asociado a clase I que reconocen los TCD8 , si se aade la misma protena de forma soluble a la APC esta la interioriza en forma de vesculas y despus se presenta como un pptido asociado a MHC II y es reconocido por los TCD4En las clulas dendrticas algunos antgenos ingeridos en vesculas entran en la va citoslica de la clase I, en el proceso llamado presentacin cruzadaDigestin proteoltica de protenas citoslicasEl principal mecanismo es la protelisis realizada por el proteosoma. En el citoplasma y los ncleos de las c.Este se encarga de degradar muchas protenas daadas/mal plegadas y se calcula que alrededor del 20% de las protenas recin sintetizadas estn mal plegadas , entonces se dirigen al protepsoma mediante un enlace covalente de varias copias de Ubicuitina, despus de ser reconocidas por la cappucha del pro. se les retira la ubicuitina y se enhebran en los prot. en pptidos pequeos.En las clulas tratadas con IFN hay una mayor transcripcin y sntesis de 3 nuevas subunidades catalticas del proteosoma, esto da lugar a un cambio de especificidad por el sustrato, entonces los pptidos producidos suelen contener aa hidrfobos o bsicos en el carboxilo term. y stos tipos de C terminales son tpicos de los pptidos que se transportan a la va de la clase I.Transporte de pptidos desde el citosol al RELos pp pasan por la accin de un transportador especializado, donde hay molculas disponibles de la clase I del MHC. Esta prot transportadora se llama Transportador asociada al procesamiento del antgeno TAP, se localiza en la membrana del RE y depende del ATP de pptidos procedientes del citosol hacia la luz del RE, transporta pptidos de 8-16 aa.En el lado luminal se asocia a una tapasina que lleva el transportador al complejo con las molculas de la clase I del MHC que esperan la llegada de los pptidos Ensamblaje de los complejos pptido-clase I del MHC en el RELas cadenas de la clase 1 y la macroglobulina 2 se sintetizan en el RE, y en su correcto plegado colaboran protenas chaperonas como la celnexina y la calreticulina. Los pptidos que entran y los producidos dentro se recortan por medio de la aminopeptidasa ERAP. Una vez cargados con el MHC pierden su afinidad por la tapasina y el complejo pptidos clase I se libera y sale de RE y es transportado a la superficie celular. Los pptidos transportados al RE se unen preferentemente a molculas del MHC I .Expresin en la superficie de los complejos pptido-clase I del MHC Los complejos estables que se producen se mueven a travs del complejo de golgi y son transportados a la superficie celular mediante vesculas exocticas.Va de la clase II del MHC para el procesamiento y presentacin de protenas vesicularesPrimero ocurre la unin del antgeno original a una APC y su interiorizacin , tras su interiorizacin los antgenos protenicos se localizan en vesculas intracelulares rodeadas de membrana llamadas endosomas. Un subgrupo de stos ricos en clase II del MHC interviene en el procesamiento. Los microbios particulados se interiorizan en fagosomas que pueden fusionarse con l. y formar fagolisosomas o lisosomas 2darios.La autofagia es in mecanismo de degradacin de protenas celulares y de reciclado de sus productos como fuentes de nutrientes durante los momentos de estrs. Digestin proteoltica de protenas en las vesculasLas prot. interiorizadas las degradan enzimas de los endosomas tardos y de los lisosomas para generar pptidos capaces de unirse a la hendidura de unin al pptido de las molculas de clase II del MHC.esta degradacin es un proceso mediado por proteasas que tienen un pH cido, son: catepsinas- tiol aspartilo proteasas. Las protenas degradadas o escindidas se unen a las hendiduras abiertas de las molculas de la clase II del MHC y son recortadas Biosntesis y transporte de molculas clase II del MHC a los endosomasLas molculas clase II se transportan a los endosomas con una protena asociada: la cadena invariante Ii que ocupa la hendidura de unin al pptido de las molculas clase II recin sintetizadas. Esta prot. promueve el plegado, ensamblaje y dirige a las molculas recin formadas clase II a los endosomas tardos y lisosomas. Las molculas clase II se transportan en vesculas exocticas a la superficie celular. Durante este paso se encuentran/fusionan con vesculas endocticas que contienen antgenos interiorizados y procesados y en las vesculas se asocian al pptido y MHC Asociacin de los pptidos procesados en molculas de la clase II del MHC en las vesculas Dentro de las vesc. Endosminas de la Ii se disocia de las molculas de clase II por enzimas proteolticas y la molcula del HLA-DM y los pptidos antignicos se unen a la hendidura disponible de las molculas clase II.Las mismas enzimas degradan a la Ii y le dejan 24 aa llamados CLIP en la hendidura, el HLA-DM acta como un intercambiador de pptidos eliminando el clip y adicionando otros pptidos que pueden ser grandes o pequeos y despus ser recortados.Expresin de complejos pptido-clase II del MHC en la superficie c.El transporte se produce por la fusin de extensiones vesiculotubulares del lisosoma con la membrana , lo que da lugar a la colocacin de los complejos en la superficie. Presentacin cruzadaAlgunas veces las dendrticas tiene la capacidad de capturar e ingerir clula infectadas/virus/tumorales y presentarlos a los T cd8 vrgenes: pues los antigenos se transportan e las vesculas al citosol, donde entran en la va de la clase I. Proceso llamado presentacin cruzada o cebado cruzado pues un tipo de clula puede presentar antgenos de otra a lin t. Es una funcin normal de dendrticas ,implica la fusin de los fagosomas que contienen los antgenos con el RE , pasan del RE al citosol por vias no bien conocidas. Las protenas que se interiorizaron en el fagosoma se transportan al citosol donde se produce proteolisis como en la via de la clase I . Los pptidos son transportados por TAP al re a ensamblarse con molculas del MHC I. .