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IFarmacología básica

Parte

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Velázquez. Farmacología Básica y Clínica ©2009. Editorial Médica Panamericana

http://www.medicapanamericana.com/Libros/Libro/3987/Velazquez-Farmacologia-Basica-y-Clinica.html

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FARMACOCINÉTICA: CONCEPTO

La farmacocinética estudia el movimiento de los fár-macos en el organismo y permite conocer su concentra-ción en la biofase, en función de la dosis y del tiempotranscurrido desde su administración. Se denomina bio-fase al medio en el cual el fármaco está en condicionesde interactuar con sus receptores para ejercer su efectobiológico, sea éste terapéutico o tóxico. Para que un fár-maco alcance una concentración crítica en la biofase, espreciso primero que se libere desde su formulaciónfarmacéutica, que después penetre en el organismo, seatransportado en el plasma y se distribuya por los tejidos.Tan pronto como el fármaco se incorpora al organismosufre, además, procesos de eliminación que conducen asu progresiva desaparición de él. La eliminación ocurrepor mecanismos de metabolización, que convierten losfármacos en productos más fáciles de eliminar, y por

mecanismos de excreción. La concentración alcanzadaen la biofase está, por lo tanto, condicionada por la libe-ración del fármaco desde su forma farmacéutica y varíaa lo largo del tiempo como resultado de un equilibriodinámico entre los siguientes cuatro procesos: absor-ción, distribución, metabolismo y excreción. La far-macocinética estudia todos estos procesos, que puedenresumirse con las siglas LADME (liberación, absorción,distribución, metabolismo y excreción). La liberaciónpodría considerarse también un proceso propio de labiofarmacia, que se ocupa de la preparación de los medi-camentos para su administración. El esquema de lafigura 1-1 resume el tránsito de los fármacos a través delorganismo.

En la práctica, las concentraciones tisulares resultan difíci-les de medir. Como éstas dependen de los niveles plasmáticos,que son más asequibles de medir, suele utilizarse el curso tem-poral de las concentraciones plasmáticas de los fármacos para

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Farmacocinética: conceptoAbsorción

Paso de los fármacos a través de las membranasbiológicas

Vías de administración de los fármacosCinética de absorción

BiodisponibilidadDistribución

Transporte de los fármacos en la sangreAcceso de los fármacos a los tejidosCinética de distribución

Absorción y distribuciónde los fármacos

A. Aleixandre y M. Puerro

SECCIÓN A

Principios generales

1CAPÍTULO

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PARTE I FARMACOLOGÍA BÁSICA

predecir su efecto. Se obtiene así una curva que describe lasvariaciones sufridas por la concentración del fármaco en elplasma desde su administración hasta su desaparición del orga-nismo (fig. 1-2). En esta curva de niveles plasmáticos se apre-cian varios parámetros importantes que conviene definir:

Concentración mínima eficaz (CME). Concentración porencima de la cual suele observarse el efecto terapéutico.

Concentración mínima tóxica (CMT). Concentración apartir de la cual suelen aparecer efectos tóxicos.

Índice terapéutico o margen de seguridad. Cociente entre laCMT y la CME (CMT/CME). Cuanto mayor es esta relación, ma-yor seguridad ofrece la administración del fármaco y más fácil esconseguir efectos terapéuticos sin producir efectos tóxicos.

Período de latencia (PL). Tiempo que transcurre desde elmomento de la administración hasta que se inicia el efecto far-macológico; es decir, hasta que se alcanza la CME.

Intensidad del efecto (IE). Para muchos fármacos guardarelación con la concentración máxima que se alcanza en elplasma. Sin embargo, hay que tener en cuenta que la concentra-ción en los tejidos puede variar en función de la unión a proteí-nas plasmáticas, el flujo sanguíneo regional o la afinidad del fár-maco por un tejido determinado. Algunos fármacos, además,producen efectos del tipo «todo o nada».

Duración de la acción. También denominada tiempo eficaz(TE), es en principio el tiempo que transcurre entre el momento en

que se alcanza la CME y el momento en que el nivel del fármacodesciende por debajo de esta concentración. En los fármacos quese acumulan en los tejidos, o que presentan efectos irreversibles, laduración de la acción será, sin embargo, mayor que la que quedareflejada por este margen de concentraciones plasmáticas.

Área bajo la curva de niveles plasmáticos (AUC). Es unamedida de la cantidad de fármaco que llega a la sangre.

Para los fármacos que provocan cambios irreversibles no hayrelación entre niveles plasmáticos y efectos farmacodinámicos.Existe, además, una variabilidad interindividual, pues distintosfactores influyen sobre la concentración que alcanza un fármacoen la biofase en un individuo determinado. Hay que tener encuenta que existen diferencias en los procesos cinéticos de absor-ción, distribución o eliminación, originadas por factores fisiológi-cos, patológicos o yatrógenos.

ABSORCIÓN

La absorción estudia la entrada de los fármacos enel organismo desde el lugar donde se depositan cuan-do se administran. Estudia el paso de los fármacosdesde el exterior al medio interno, es decir, a la circu-lación sistémica. Tanto este proceso como los restan-tes procesos a los que se encuentra sometido el fár-maco en el organismo requieren que éste sea capaz deatravesar membranas biológicas.

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ABSORCIÓN Y DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS

1

EXCRECIÓN

Biofase «receptores»

Ligado Libre

Otros tejidos, reservorios

Libre Ligado

Fármaco libre

DISTRIBUCIÓN

Fármaco ligado Metabolitos

Plasma

ABSORCIÓN

BIOTRANSFORMACIÓN

Figura 1-1. Tránsito de los fármacos a través del organismo. Una vez que el fármaco se ha absorbido, aparece en el plasma, donde puede encon-trarse en forma libre o unido a las proteínas y elementos formes de la sangre. Es especialmente importante su unión a las proteínas plasmáticas, yexiste siempre un equilibrio entre la fracción del fármaco unido a ellas y la fracción plasmática libre. Esta última es la única que podrá acceder aotros espacios corporales. Podrá acceder a la biofase y allí unirse a los receptores para producir un efecto. También podrá alcanzar otros tejidos ydepositarse en ellos. La concentración de fármaco libre en estos lugares estará en equilibrio dinámico con la concentración del fármaco libre en elplasma. Del mismo modo, tanto en la biofase como en los restantes tejidos, el fármaco libre estará también en equilibrio con el fármaco unido a loselementos tisulares, que en la biofase están representados por los receptores. La concentración del fármaco en el plasma va disminuyendo tambiénpor el paso de la fracción libre a órganos donde el fármaco se biotransforma para convertirse en metabolitos que retornan al plasma. Asimismo,tanto el fármaco libre como los metabolitos del plasma son progresivamente depurados del plasma por su paso a los lugares de excreción.

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PASO DE LOS FÁRMACOS A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS

Composición y estructura de la membrana

Los fármacos pasan usualmente a través de lascélulas y no entre ellas. Por consiguiente, la barrerapara que pueda desplazarse una molécula en el or-ganismo es siempre la membrana plasmática.

Las membranas de todas las células eucariotas pre-sentan una estructura básica similar. En la mayoría delos modelos propuestos las moléculas de lípidos y pro-teínas se mantienen unidas por enlaces no covalentes,y los lípidos se disponen en dos capas, orientándoselos fosfolípidos de forma perpendicular al plano de lamembrana, con sus grupos polares hacia el exterior einterior celular, y con las largas cadenas hidrocarbo-nadas hidrófobas de los ácidos grasos enfrentadashacia dentro de la bicapa. Esta disposición confiereestabilidad a la membrana (fig. 1-3).

Mecanismos por los cuales los fármacos atraviesan las membranas

El mecanismo más usual por el que los fármacosatraviesan la membrana celular es la disolución en sucomponente lipoideo. La estructura de la membrana seinterrumpe, además, por la presencia de poros hidrófilosque permiten el paso o filtración de sustancias polares.Estos poros constituyen vías de fácil acceso para queiones y otras moléculas pequeñas atraviesen la mem-brana. Las moléculas que por su lipofilia son capaces dedisolverse en la membrana celular, y las que por sutamaño pueden pasar por los poros, atraviesan la mem-brana por procesos pasivos que siguen las leyes físicas.Estos procesos no requieren energía, no son selectivosni saturables y no se inhiben por otras sustancias.

Las moléculas polares de tamaño medio atraviesan,sin embargo, la membrana celular gracias a la existenciade proteínas o sistemas transportadores, que fijan lamolécula y la transfieren de un lado al otro. Si el trans-porte se realiza a favor del gradiente electroquímico y norequiere energía, se habla de proceso de difusión facili-tada, pero cuando el paso se realiza contra gradiente,existe además un requerimiento energético que con-vierte el proceso en un transporte activo. Las moléculasde gran tamaño requieren que se pongan en marcha pro-cesos de endocitosis y exocitosis para poder atravesarlas membranas. Existen, por último, otros procedimien-tos por los que algunas sustancias pueden atravesar lasmembranas biológicas. Entre ellos figuran la utilizaciónde ionóforos y la utilización de liposomas (tabla 1-1).

1

15


Tiempo

Co

nce

ntr

ació

n p

lasm

átic

a

TEPL

IE

CMT

CME

AUCTmáx

Cmáx

Figura 1-2. Curva de niveles plasmáticos después de la administra-ción oral de un fármaco. La concentración en el plasma aumenta ini-cialmente, alcanza un máximo (Cmáx) en un tiempo (Tmáx) y despuésdesciende. Esta variación temporal se debe a la distinta participaciónde los diversos procesos farmacocinéticos, que actúan con intensi-dad diferente en cada momento. Inicialmente predomina la absorciónsobre la distribución y la eliminación. Por esta razón, la curva sube yadquiere una forma que depende, sobre todo, de la velocidad de ab-sorción. Se alcanza el máximo cuando la entrada del fármaco en elorganismo se iguala con la salida, y luego la concentración en el plas-ma empieza a descender porque la intensidad de la eliminación su-pera a la absorción. AUC: área bajo la curva de niveles plasmáticos;CME: concentración mínima eficaz; CMT: concentración mínima tóxi-ca; IE: intensidad del efecto; PL: período de latencia; TE: tiempo eficaz(v. explicación en el texto).

A

– +

– –+ +

++

––

–– –

B

Figura 1-3. Estructura de la membrana celular (modelo de Singer y Nicolson). A) Sección bidimensional. B) Representación tridimensional.

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Procesos pasivos

:: Filtración a través de poros. La filtración es elpaso de moléculas a través de canales acuosos locali-zados en la membrana. Puede considerarse un pro-ceso de difusión pasiva, que involucra la circulaciónde gran cantidad de agua como resultado de una dife-rencia hidrostática u osmótica. El tamaño moleculares el único regulador del paso por los poros cuando lamolécula es neutra. La carga, sin embargo, tambiéncondiciona el paso. La pared de los poros está reves-tida de proteínas con carga positiva y, en general, aun-que todos los iones inorgánicos son suficientementepequeños para penetrar por los poros, serán los ionesy las moléculas pequeñas con carga negativa los queresulten atraídos y los que prioritariamente filtrarán.Además, hay que tener en cuenta que el gradiente, engeneral, está determinado por el potencial transmem-brana. Se acepta que los iones y las moléculas cargadaspositivamente tendrán dificultades para pasar por losporos. El paso de los iones electropositivos, como elpotasio o el sodio, está condicionado por procesos detransporte activo.

La velocidad de filtración depende del tamaño de los poros.Los canales de la membrana de los glóbulos rojos, los poros delepitelio intestinal y los poros de la mayoría de las membranascelulares tienen unos 4 Å de diámetro. En general, sólo pasan através de estos canales las moléculas con menos de 3 átomos decarbono. Los poros de los endotelios capilares son en generalgrandes, puesto que miden aproximadamente 40 Å. Los fárma-cos pasan, por lo tanto, fácilmente al espacio intersticial por fil-tración a través de las hendiduras existentes entre las células delas paredes de los capilares sanguíneos. El paso en la mayoríade los capilares está condicionado por la circulación sanguínea,de forma que, en esencia, el acceso de los fármacos a los distin-tos órganos está determinado por la vascularización y por elflujo sanguíneo. La permeabilidad del endotelio vascular varía,sin embargo, de un tejido a otro, y existen excepciones a laregla general. Así, en algunos órganos, como el sistema ner-vioso central y la placenta, existen uniones estrechas entre lascélulas endoteliales que limitan la difusión de los fármacos.Esto tiene consecuencias farmacocinéticas importantes. Losporos de los glomérulos renales son también grandes y permi-ten el filtrado de la mayoría de los fármacos. La fracción defármaco unida a proteínas plasmáticas no es capaz de filtrarpor los endotelios capilares, y tampoco filtra en el glomérulorenal.

:: Difusión pasiva directa. El sistema más utili-zado por los fármacos para atravesar las membranasbiológicas es la difusión pasiva directa por disoluciónen la bicapa lipídica. Este proceso está condicionadopor la lipofilia de las sustancias, que puede expre-sarse por su coeficiente de partición lípido/agua. Estátambién condicionado por el coeficiente de difusión,que es una medida de la movilidad de las moléculas enlos lípidos, pero este factor influye menos.

La velocidad de difusión, que es la cantidad de sustanciaque difunde en la unidad de tiempo, sigue una cinética de pri-mer orden, en los procesos pasivos, que se rige por la primeraley de Fick. Su ecuación es la siguiente.

–dc/dt = K (C – C’) > K C

El signo negativo indica que la velocidad (variación de laconcentración en función del tiempo = dc/dt) disminuye con eltiempo, pues la diferencia de concentraciones (C – C’) es pro-gresivamente menor a medida que el fármaco pasa del compar-timiento donde se encuentra más concentrado al comparti-miento donde está menos concentrado. Puede despreciarse laconcentración de fármaco en este segundo compartimiento(C’), puesto que es muy pequeña en relación con la concentra-ción en el compartimiento de partida (C). Se establece así unarelación lineal entre la velocidad de difusión y la concentracióndel fármaco. La constante K de difusión es una constante deproporcionalidad que engloba características de la membrana yde la molécula, como su tamaño y liposolubilidad.

En el caso de fármacos que no tienen cargas y no son electró-litos, el equilibrio se alcanza cuando la concentración a amboslados de la membrana es la misma. Si el soluto posee cargas eléc-tricas y éstas en su desplazamiento no van neutralizadas por union de signo contrario, además de un gradiente de concentraciónse establece un gradiente de potencial electroquímico, que tam-bién favorece el paso de las partículas de la región de mayor con-centración a la de menor concentración. Es importante, sinembargo, tener en cuenta que la mayoría de los fármacos son áci-dos o bases débiles y son, por lo tanto, electrólitos que en solu-ción acuosa se encuentran en dos formas: ionizada y no ionizada.La fracción ionizada es hidrosoluble y, si el tamaño del ion esgrande, muy poco difusible. La fracción no ionizada es, por elcontrario, liposoluble, y es la única que difunde bien a través de lamembrana celular. El grado de ionización de la molécula a cadalado condiciona, por lo tanto, su paso.

El grado de ionización de una molécula depende de tres fac-tores: su naturaleza ácida o básica, su pK (que se define como ellogaritmo negativo de su constante de disociación) y el pH delmedio.

El valor del pK y del pH se relacionan, además, por mediode las ecuaciones de Henderson-Hasselbach, que permitenconocer la fracción de fármaco que se ioniza y la que perma-nece sin ionizar.

En el caso de un ácido (AH), éste se disocia en su formaionizada (A–) y libera además protones según la ecuación: AH⇔ A– + H+, que es bidireccional. Aplicando la ley de acción demasas puede establecerse la constante de disociación del ácido(Ka), y operando llegamos a la primera de las ecuaciones.

Ka = [A–] [H+]/[AH]pKa = –log [A–] [H+]/[AH]

= log [AH]/[A–] + log 1/[H+]= log [AH]/[A–] + pH

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1

Procesos pasivos de difusiónFiltración a través de porosDifusión pasiva directa

Transporte especializadoDifusión facilitadaTransporte activo

Endocitosis y exocitosisUtilización de ionóforosUtilización de liposomas

Tabla 1-1. Mecanismos por los que los fármacosatraviesan las membranas biológicas

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De forma semejante, en el caso de una base (BOH), ésta sedisocia en su forma ionizada (B+) y genera además anioneshidroxilo según la ecuación: BOH ⇔ B+ + OH–, que es tambiénbidireccional. Aplicando la ley de acción de masas puede esta-blecerse la constante de disociación de la base (Kb), y operandollegamos a la segunda ecuación. Para llegar a ella hay que teneren cuenta que en una solución neutra a 25 ºC la concentraciónde protones es igual a la de hidroxilos, y ambas son iguales a10–7. Para llegar a esta segunda ecuación, hay que tener encuenta, asimismo, que pKa + pKb = 14.

Kb = [B+] [OH–]/[BOH]pKb = log [BOH]/[B+] [OH–]

= log [BOH] [H+]/[B+] 10–14

= log [BOH]/[B+] + log [H+] + 14; 14 – pKb = pKa

pKa = –log [BOH]/[B+] – log [H+] = log [B+]/[BOH] + pH

Resultan, por lo tanto, las siguientes ecuaciones:

Para ácidos

[Ácido no ionizado]pKa = log —————————— + pH

[Ácido ionizado]

Para bases

[Base ionizada]pKa = log ————————— + pH

[Base no ionizada]

De la primera ecuación fácilmente se deduce que un ácidocon un pKa bajo es un ácido muy disociable y, por lo tanto, muyfuerte. Un ácido con un pKa alto es, por el contrario, un ácidodébil que se ioniza con dificultad. De igual modo, atendiendo ala segunda ecuación, se deduce que las bases con un pKa altoson bases fuertes muy disociables, y las bases con pKa bajo sonbases débiles que se ionizan con dificultad. Por lo tanto, con unmismo pH, se absorben y pasan mejor las membranas los ácidoscon pKa alto y las bases con pKa bajo (es decir, con pKb alto),que son, respectivamente, ácidos y bases débiles. Cuando el pHes igual al pKa los fármacos se encuentran disociados al 50 %.

En la tabla 1-2 se muestran los valores del pKa de algunos fárma-cos que son ácidos o bases débiles

Es posible, además, deducir que un ácido concreto, quetiene un pKa determinado, estará menos disociado si el pH delmedio es bajo. Esto es lo mismo que decir que en los mediosácidos es menor la probabilidad de que los fármacos ácidos seionicen. En ellos, los fármacos ácidos se mantendrán en laforma no disociada liposoluble, y tenderán a desplazarse a otrosmedios que tengan un pH mayor. Del mismo modo, una baseconcreta con un pKa determinado estará menos ionizada en losmedios básicos con pH alto, y cuando se encuentre en ellosfácilmente atravesará membranas para pasar a otros mediosmenos básicos.

Por consiguiente, las modificaciones del pH son lasque controlan en último término el paso de los fárma-cos a través de las membranas biológicas. Los procesosde absorción y de eliminación de sustancias en el apa-rato digestivo y el epitelio renal pueden, por lo tanto,modificarse considerablemente si se altera el pH delmedio. Este hecho tiene relevancia terapéutica. Hayque tener en cuenta que aunque el pH del contenidogástrico se encuentra habitualmente entre 1 y 3 paraindividuos normales en ayunas, puede elevarse hasta 5después de las comidas. También hay que considerarque los pacientes que padecen alguna enfermedad queafecta al pH gástrico tendrán modificada la absorciónde los fármacos. Algunos fármacos (p. ej., los antiáci-dos) pueden, además, alterar notablemente el pH gás-trico y modificar, por consiguiente, la absorción deotros compuestos que se administran conjuntamente.

Transporte especializado

:: Difusión facilitada. El transporte especializadorequiere que una proteína transportadora de la mem-brana se fije a la molécula en cuestión y modifique suconformación, formando un complejo que puede atra-

1

17


ÁCIDOS PKa BASES PKa

5-Sulfosalicílico Fuerte Acetanilida 0,3Rojo fenol Fuerte Teofilina 0,7Bromofenol Fuerte Cafeína 0,8o-Nitrobenzoico 2,2 p-Nitroanilina 1,05-Nitrosalicílico 2,3 Antipirina 1,4Tromexano 2,9 m-Nitroanilina 2,5Salicílico 3,0 Anilina 4,6m-Nitrobenzoico 3,4 Aminopirina 5,0Acetilsalicílico 3,5 p-Toluidina 5,3Benzoico 4,2 Quinina 8,4Fenilbutazona 4,4 Dextrorfano 9,2Acético 4,7 Efedrina 9,6Tiopental 7,6 Tolazolina 10,3Barbital 7,8 Mecamilamina 11,2p-Hidroxipropafenona 7,8 Procainamida FuerteSecobarbital 7,9 Tetraetilamonio FuerteFenol 9,9

Tabla 1-2. Valores de pKa de algunos compuestos

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vesar la membrana por ser más liposoluble que el sus-trato original. El complejo se traslada a través de lamembrana y, cuando alcanza el lado opuesto, se desdo-bla y libera el sustrato, difundiendo entonces el trans-portador hacia atrás hasta alcanzar el punto de partidapara unirse de nuevo a otra molécula de sustrato (fig.1-4). La formación y descomposición del complejo por-tador-sustrato son usualmente catalizadas por enzimas,por lo que el paso de la sustancia es sumamente rápido.Este mecanismo permite que atraviesen las membranaslas sustancias que tienen un tamaño demasiado grandepara difundir por poros y que, debido a su polaridad,tampoco son capaces de atravesarlas. Los mecanismosde transporte especializado regulan el paso a través delas membranas biológicas de muchas moléculas fisioló-gicamente importantes, como glúcidos, aminoácidos,neurotransmisores o iones metálicos.

Los sistemas de transporte especializado puedenfuncionar de manera puramente pasiva en función deun gradiente electroquímico o de un gradiente de con-centración. Cuando esto sucede, se habla propiamen-te de un proceso de difusión facilitada. La glucosa, porejemplo, pasa a través de las vellosidades intestinalesy del epitelio del túbulo renal por difusión facilitada.Estos procesos no implican consumo energético, peroson específicos y saturables. Pueden producirse, ade-más, fenómenos de competición, que se explican porla presencia de moléculas de otras sustancias que, aligual que el sustrato en cuestión, pueden también com-binarse con el portador y ocasionar una inhibición deltransporte del sustrato. En este caso, el transporte nosólo estará condicionado por la concentración decada una de estas sustancias, sino que habrá tambiénque tener en cuenta la afinidad de cada una por el por-tador.

Los procesos saturables, entre ellos los procesosde difusión facilitada, siguen una cinética de ordenmixto y se rigen por la conocida ecuación de Mi-chaelis-Menten, que se explica más adelante (v. Ciné-tica de absorción).

:: Transporte activo. Se denomina transporte acti-vo el paso de una sustancia a través de una membrana

biológica en contra de un gradiente electroquímico.Para ello se requiere consumo energético y la utiliza-ción de una o varias proteínas de membrana con fun-ción transportadora, alguna de las cuales suele tenerfunción enzimática. Existe semejanza entre este pro-ceso y la difusión facilitada en cuanto a los fenómenosde saturación y competición y, sobre todo, en que am-bos son selectivos para determinadas sustancias. Porlo tanto, los factores que caracterizan el transporteactivo son: selectividad, saturabilidad, inhibición com-petitiva y movimiento contra gradiente electroquímicoque implica requerimiento de energía. En la mayoría delos casos la energía es aportada por la hidrólisis deadenosintrifosfato (ATP) por parte de la proteínatransportadora. En ocasiones, el transporte de la molé-cula en cuestión se asocia al de otra molécula que setransporta en la misma dirección o en dirección con-traria. Tal es el caso de los iones sodio y potasio, que setransfieren por una bomba de la membrana plasmáticadependiente de estos iones, más conocida comobomba de sodio (fig. 1-5).

Los mecanismos de transporte especializado tie-nen importancia para el transporte de compuestosendógenos. Pocos fármacos se absorben, sin embar-go, activamente. Esta absorción está limitada a unazona del tubo gastrointestinal, que suele ser parte delintestino delgado. Algunos se transportan activamen-te a través de las membranas neuronales o en los ple-xos coroideos, en la vía biliar, en las células del tú-bulo proximal renal y en los hepatocitos. A vecespasan así también desde el líquido cefalorraquídeo ala sangre y desde la sangre a la saliva.

Otros sistemas de transporte

:: Endocitosis y exocitosis. La endocitosis y laexocitosis son mecanismos mediante los cuales lasmacromoléculas y partículas pueden entrar en lacélula o ser eliminadas de ella, respectivamente. Con-llevan la rotura de la membrana celular.

La endocitosis supone el englobamiento de las par-tículas que rodean a la célula, mediante la formaciónde una invaginación que posteriormente se cierra alfusionarse los bordes de la cavidad formada, dandolugar a una vacuola que es liberada al citosol. Así selleva a cabo la destrucción de microorganismos, decélulas envejecidas y de restos celulares. El meca-nismo de endocitosis permite la formación de tiroxinaa partir de la tiroglobulina, permite que los virus ADNalcancen el núcleo y que los virus ARN completen suciclo vital. Se estudia la posibilidad de utilizar esta víapara la liberación selectiva de fármacos en el interiorcelular. Puede también suceder que las vacuolas atra-viesen el citosol hasta alcanzar la membrana nueva-mente y se fusionen entonces con ella, vertiendo sucontenido al exterior. De esta forma se transportansustancias de un lado a otro de la célula sin ser des-truidas. Así pueden atravesar la pared intestinal las

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1

Membrana

Exterior Citosol

S + T T + S

ST TS

Figura 1-4. Transporte especializado de un sustrato (S) a través dela membrana, mediado por un transportador (T).

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proteínas intactas (p. ej., las inmunoglobulinas queconstituyen la inmunidad pasiva del recién nacido), opuede pasar el plasma de la luz capilar al espaciointersticial a través del endotelio capilar.

La exocitosis es el proceso contrario a la endocito-sis. En este caso, la membrana se abre para permitir lasalida de componentes celulares. Por este mecanismose liberan muchos neurotransmisores y hormonas.Estas sustancias se encuentran almacenadas en vesí-culas que, al iniciarse el proceso, fusionan sus mem-branas con la membrana plasmática. Ésta se abre y lasvesículas vierten su contenido (que suele ser hetero-

géneo: aminas, iones, proteínas, etc.), al exterior. Pos-teriormente, la membrana se cierra y las vesículas sonliberadas al citosol. Para que se lleve a cabo este pro-ceso es indispensable la presencia de calcio extracelu-lar. Existe una proteína análoga a la miosina en lamembrana de las vesículas, denominada estenina, yotra proteína semejante a la actina en la membranacelular, denominada neurina, que permiten explicar elmecanismo por el cual las vesículas se unen a la mem-brana. La entrada de calcio en la célula provocaría launión de la neurina con la estenina, lo que daría origena un complejo análogo al de la actomiosina muscular,que permite la fusión de la vesícula con la membrana.

:: Utilización de ionóforos. Los ionóforos sonpequeñas moléculas hidrófobas que se disuelven en lasbicapas lipídicas de las membranas y aumentan su per-meabilidad a iones específicos. Se distinguen dostipos: los transportadores móviles de iones y los for-madores de canales. Ambos actúan protegiendo lacarga del ion transportado, y lo hacen pasar a travésdel ambiente hidrófobo de la membrana a favor de ungradiente electroquímico (fig. 1-6).

:: Utilización de liposomas. Los liposomas son vesí-culas sintéticas formadas por una o más bicapas con-céntricas de fosfolípidos, que pueden albergar en suinterior fármacos hidrosolubles o liposolubles, macro-moléculas, material genético y otros agentes. Los liposo-mas pueden hacer llegar fármacos y compuestos a di-versos tipos celulares. Son captados principalmente porcélulas reticuloendoteliales, sobre todo las hepáticas.Las formulaciones con fármacos empaquetados en lipo-somas se toleran usualmente mejor que otras conven-cionales, pero suelen ser caras. Esta forma de adminis-tración permite, además, la posibilidad de conseguir laliberación selectiva en un tejido, pues los liposomaspueden concentrarse en determinadas células (p. ej.,tumores malignos).

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FÁRMACOS

Para que los fármacos se pongan en contacto conlos tejidos y órganos sobre los que actúan deben atra-vesar la piel y las mucosas (absorción mediata o indi-recta) o bien ha de producirse una efracción de estosrevestimientos (administración inmediata o directa)(fig. 1-7 y tabla 1-3).

Vías mediatas o indirectas

:: Vía oral. Las vías más utilizadas son las mediatas oindirectas y, dentro de éstas, la oral es la más frecuente.La absorción acontece en la mucosa del estómago y delintestino. Usualmente, por un proceso de difusión pa-siva, condicionado por la naturaleza de los fármacos ypor las diferencias de pH. En principio, los ácidos débi-

1

19


Membrana

Exterior Citosol

Na+

Mg2+

K+

Na+

ATP

ADP + P

K+

E1 + ATP

E1 – P

E1 – P + H20

E2 E1

E2 + P

E2 – P

E1 – P + ADPMg2+, Na+

Mg2+

K+

Ouabaína –

Figura 1-5. «Bomba de sodio». Esta bomba constituye un claroejemplo de transporte activo. El catión potasio es captado por lascélulas de los tejidos y por los eritrocitos, aunque la concentraciónintracelular de este ion sea muy superior a su concentración extrace-lular. De la misma forma, el ion sodio se mantiene fuera de la célulaaun cuando su concentración extracelular sea mucho mayor que laintracelular. Es decir, el sistema intercambia sodio intracelular porpotasio extracelular, manteniendo la concentración de sodio alta en elmedio extracelular y la de potasio alta en el medio intracelular. Parapoder mantener estas diferencias en las concentraciones iónicas, serequiere energía, que se obtiene de la hidrólisis del ATP intracelularmediante una reacción catalizada por la enzima adenosintrifosfatasa(ATPasa). Esta reacción es activada por los iones sodio y potasio,requiere también iones magnesio, y en ella se forma adenosindifos-fato (ADP). El sistema enzimático que interviene sufre cambios confor-macionales en su forma fosforilada y no fosforilada, que lo conviertenen portador de uno u otro catión. Existen pruebas de que la conforma-ción E1 tiene gran afinidad por el sodio, y la E2 por el potasio, demanera que los transportadores para cada uno de estos iones serían,respectivamente, las formas fosforiladas de estas conformacionesenzimáticas. En este proceso se lleva a cabo, probablemente, lasecuencia de reacciones que se muestra en la figura. La relación este-quiométrica entre sodio transferido, potasio transferido y ATP hidroli-zado es 3/2/1 moles, respectivamente, en el caso del eritrocito, y valo-res semejantes se han encontrado para otras células. El sistema enzi-mático se inhibe por la ouabaína y los glucósidos cardiotónicos. Estoscompuestos se unen a la superficie exterior de la membrana, impi-diendo la formación del complejo E2–P(K). Impiden, por consiguiente,la entrada de potasio en la célula. Su efecto inotrópico positivo y sutoxicidad pueden relacionarse con el grado de inhibición de la ATPasa.

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les encuentran en el jugo gástrico, que es práctica-mente una solución de ácido clorhídrico, un medio ade-cuado para su absorción. La mucosa gástrica permiteque se absorban los ácidos con pKa superior a 3 y lasbases muy débiles (p. ej., antipirina). En el estómago seabsorben también las sustancias muy liposolublescomo el alcohol. Las bases con pKa mayor de 5 (amino-pirina, efedrina y quinina) prácticamente no se absor-ben. La mayoría de los fármacos son bases y se absor-ben mejor en el medio básico intestinal. En realidad, elpH no es el determinante principal de la absorción delos fármacos en el aparato gastrointestinal. La enormesuperficie de las vellosidades y microvellosidades delíleon, y la gran vascularización del epitelio de lamucosa del intestino delgado son decisivas, y la mayo-ría de los fármacos se absorben allí. Sólo encuentrandificultades para absorberse las bases con pKa superiora 8 y los ácidos fuertes con pKa inferior a 2,9 (fig. 1-8).La presencia de sales biliares favorece la absorción desustancias liposolubles como vitaminas (A, D, E y K) ycarotenos. El ion calcio se absorbe en las porcionesintestinales altas, que tienen pH ácido, porque en medioalcalino forma jabones cálcicos con los ácidos grasos.La absorción intestinal depende en muy pocos casos detransportadores, pero los monosacáridos, las basespúricas y pirimidínicas, los aminoácidos y los iones

sodio atraviesan la mucosa intestinal por transporteactivo. Los compuestos insolubles o muy ionizados,como los aminoglucósidos, los derivados de amoniocuaternario, la d-tubocurarina, la tetraciclina, etc., nose absorben o lo hacen muy escasamente.

La absorción de los fármacos administrados por vía oral estátambién condicionada por el tiempo de contacto del compuestocon las distintas mucosas del aparato gastrointestinal. El rápidovaciamiento gástrico puede dificultar el proceso de absorción enel estómago. Sin embargo, para la mayoría de los fármacos que nose absorben en el estómago, una demora en el tiempo de vaciadogástrico significa, en el mejor de los casos, una demora en la ab-sorción. Una parte apreciable del fármaco puede destruirse, ade-más, con el pH ácido del estómago. Los factores que afectan eltiempo de vaciado gástrico son múltiples. El vaciado se aceleracuando el volumen aumenta y la temperatura de la comida escaliente. La viscosidad elevada disminuye el tiempo de vacia-miento. Éste también varía con la posición del paciente, y no esigual en reposo o caminando. Muchas enfermedades (migraña,neuropatía diabética) producen estasis gástrica y retardan la ab-sorción. Las emociones aumentan la motilidad y el vaciamientogástrico. Las depresiones, por el contrario, los reducen.

La forma farmacéutica y el tamaño de las partículas condicio-nan la desintegración, disgregación y disolución del producto ac-

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1

Membrana

Exterior

Citosol

K+

K+K+

K+

K+

K+

A

Membrana

Exterior

Citosol

B

X+

X+X+

X+K+

Figura 1-6. Paso de iones a través de la membrana cuando se utiliza un antibiótico ionóforo como valinomicina, transportador móvil que formaun halo o escudo alrededor (A), y cuando se utiliza un antibiótico ionóforo como gramicidina formador de canal (B).

Sangre

Reabsorción

Penetración

Medioexterior

Absorciónmediata

Epitelio

Mediointersticial

Absorcióninmediata

Figura 1-7. Absorción de un fármaco cuando se administra por unavía mediata y por una vía inmediata.

VÍAS INMEDIATAS VÍAS MEDIATAS

O DIRECTAS O INDIRECTAS

Intradérmica OralSubcutánea Bucal o sublingualIntramuscular RectalIntravascular Respiratoria

Intravenosa Dérmica o cutáneaIntraarterial GenitourinariaIntralinfática ConjuntivalIntracardíaca

IntraperitonealIntrapleuralIntraarticularIntraóseaIntrarraquídeaIntraneural

Tabla 1-3. Vías de administración de los fármacos

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tivo, e influyen extraordinariamente sobre el proceso de absor-ción. Las formas medicamentosas suelen ser sólidas (cápsulas, píl-doras, comprimidos, grageas, granulados, polvos que se adminis-tran en sobres, etc.). El revestimiento y algunos excipientes pue-den modificar la absorción. Existen preparados con recubrimientoentérico, liberándose entonces el fármaco en el pH intestinal másadecuado para su absorción. Esto evita, además, la inactivacióndel fármaco en el jugo gástrico y la lesión de la mucosa gástrica siel compuesto es gastrolesivo.

Existen también preparaciones de acción prolongada, convarias capas de recubrimiento para que el principio activo se liberede forma gradual. Hay preparados que incluyen una mezcla de par-tículas de liberación rápida y lenta. Proporcionan una absorciónrápida pero sostenida. Los preparados de acción prolongada pro-porcionan de todos modos resultados irregulares. No deben usarsesi se busca un efecto terapéutico breve, o si los fármacos tienenpor sí mismos efectos prolongados. También se pueden adminis-trar formas medicamentosas líquidas, que pueden ser solucionesacuosas (jarabes, suspensiones, emulsiones) o soluciones alcohóli-cas (tinturas).

Otros factores condicionan la absorción oral, como: pre-sencia de comida, edad, embarazo, anomalías hereditarias ytrastornos congénitos, utilización concomitante de otros fár-macos, entre otros.

Los resultados de diferentes estudios indican que lospéptidos precisan usualmente mecanismos de trans-porte y transportadores específicos para atravesar el epi-telio intestinal. Los péptidos son transportados activa-mente a través de la membrana apical de los enterocitos,pero en principio los sistemas de transporte sólo seríanválidos para dipéptidos y tripéptidos. Algunos trabajoshan demostrado, sin embargo, que es posible la absor-ción de péptidos mayores. Cabe destacar la influencia delas enzimas intestinales sobre algunos medicamentos denaturaleza polipeptídica que son hidrolizados por los fer-mentos pancreáticos (insulina, vasopresina y otras hor-monas). Estos compuestos carecen de actividad cuandose administran por vía oral. También es importante elmetabolismo de algunos fármacos por la flora intestinal(sulfasalacina, metronidazol, L-dopa) y por el abundantesistema enzimático de las propias células de la mucosa

intestinal (fluracepam, salicilamida, estriol). Hay, ade-más, que tener en cuenta que las venas que drenan lamucosa gastrointestinal son afluentes de la vena porta y,por ello, los fármacos llegan al hígado y sufren un pro-ceso de metabolización hepática antes de alcanzar la cir-culación sistémica y los tejidos. Este fenómeno se conoce como efecto de primer paso. Algunos compuestos seexcretan por la bilis y vuelven a absorberse en el intes-tino; es decir, sufren recirculación enterohepática.

En ocasiones se administran fármacos por vía oral para con-seguir efectos en la luz gastrointestinal. Por ejemplo, antibióti-cos en infecciones del aparato gastrointestinal (neomicina ovancomicina), y derivados del ácido 5-aminosalicílico en enfer-medades intestinales inflamatorias.

:: Vía bucal o sublingual. La mucosa bucal poseeun epitelio que está muy vascularizado, a través delcual los fármacos pueden absorberse. Las zonas másselectivas están localizadas en la mucosa sublingual,la base de la lengua y la pared interna de las mejillas.Por esta razón, los fármacos deben colocarse debajode la lengua o entre la encía y la mejilla. El sistemavenoso de la boca drena en la vena cava superior y noen la porta, de forma que los medicamentos adminis-trados de esta manera eluden el paso por el hígado y la inactivación que en él se produce. También eludenla inactivación por las secreciones gástrica e intesti-nal. La absorción se produce, usualmente, por difu-sión pasiva, y es rápida. Como el pH de la saliva esácido, en principio se absorben ácidos débiles y basesmuy débiles (nicotina y cocaína bien, morfina y atro-pina mal). En general, se administran así sustanciasliposolubles (p. ej., nitroglicerina).

:: Vía rectal. La absorción es irregular e incom-pleta, pues el medicamento se mezcla con el conte-nido rectal y no contacta directamente con la mucosa.Se utilizan supositorios que llevan como vehículo gela-tina, glicerina o manteca de cacao, y los excipientes

1

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Figura 1-8. Absorción de los fármacos en el intestino en funcióndel pKa. (Tomado de Schanker y cols. J Pharmacol 1957; 120: 528.)

Ab

sorc

ión

(%

)

2

100

50

20

10

5

20 64 8 1210

pKa

Ácidos Bases

d La absorción estudia el paso de los fármacos desde el exte-rior a la circulación sistémica.

d Los fármacos atraviesan las membranas biológicas princi-palmente por difusión pasiva directa, y son sobre todo lasmodificaciones del pH las que controlan el paso.

d Las vías de administración más utilizadas son las mediataso indirectas y, entre ellas, la oral es la más frecuente.

d La mayoría de los fármacos son bases y se absorben en elmedio básico intestinal. En él encuentran dificultades paraabsorberse sólo las bases con pKa > 8 y los ácidos fuertescon pKa < 2,9.

d Los medicamentos administrados por vía sublingual eludenel paso por el hígado y tampoco se inactivan por las secre-ciones gástrica e intestinal.

ABSORCIÓN Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

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pueden también obstaculizar la absorción. Puedenemplearse enemas para mejorar la absorción. Lasvenas hemorroidales superiores vierten al sistemaporta, y una cantidad difícil de prever del medica-mento pasa por el parénquima hepático. De todosmodos, una ventaja es que los fármacos administradospor vía rectal eluden parcialmente el paso por elhígado, ya que las venas hemorroidales inferiores ymedias desembocan directamente en la vena cava. Serecurre a la vía rectal para administrar fármacos queirritan la mucosa gástrica, fármacos que se destruyenpor el pH o por las enzimas digestivas o fármacos quetienen mal olor o sabor. Resulta, además, útil en pa-cientes inconscientes y en niños.

:: Vía respiratoria. Algunos compuestos, sobre to-do los anestésicos generales, siguen esta vía para pe-netrar en la circulación general y producir sus efectos,pero además, el parénquima pulmonar a menudo ab-sorbe sustancias aplicadas con finalidad local. La ab-sorción es rápida por la gran superficie de la mucosatraqueal y bronquial (80-200 m2) y por la proximidadentre la mucosa y los vasos pulmonares. Las sustan-cias se absorben por difusión simple, siguiendo el gra-diente de presión entre el aire alveolar y la sangrecapilar. Es importante la liposolubilidad, que está de-terminada por el coeficiente de partición lípido/agua.La velocidad de absorción depende, además, de laconcentración de la sustancia en el aire inspirado, dela frecuencia respiratoria y de la perfusión pulmonar.También depende de la solubilidad en sangre. Es im-portante el coeficiente sangre/aire, pues si la sangre locapta rápidamente y la circulación lo aleja del alvéolo,se requerirá mucho tiempo para conseguir una pre-sión gaseosa conveniente, y la anestesia será lenta. Eltamaño de las partículas debe estar comprendido en-tre 1 y 10 mm. Para administrar productos líquidos seutilizan las nebulizaciones (pulverizadores), y paraproductos sólidos, los aerosoles (dispersiones finasen un gas). Se administran así broncodilatadores, anti-bióticos, corticoides, etc. Como inconvenientes desta-can la imposibilidad de regular la dosis y la molestia oirritación que puede provocar la administración.

La absorción por la mucosa rinofaríngea puede considerarseabsorción respiratoria. Por lo común, los fármacos se depositanen esta mucosa con un objetivo exclusivamente local. Sin em-bargo, los antisépticos y antiinflamatorios nasales y, sobre todo,los vasoconstrictores nasales pueden absorberse con facilidaden ella. En ocasiones, esta vía puede utilizarse para obtener efec-tos terapéuticos sistémicos. Las hormonas de la neurohipófisis,vasopresina y oxitocina, otras hormonas peptídicas y fármacoscomo fentanilo o propranolol pueden absorberse si se adminis-tran por vía nasal.

Vía dérmica o cutánea. La absorción es bastante deficiente,pues, en principio, la piel es un epitelio poliestratificado de célulascornificadas que protege al organismo del exterior. El mayor inte-rés de esta vía es la terapéutica local dermatológica. Si el fármacoes hidrosoluble y la afección se localiza en las capas más profun-

das, puede ser incluso mejor administrarlo por vía oral o por inyec-ción. Algunos compuestos liposolubles (glucocorticoides y hormo-nas sexuales) pueden, sin embargo, absorberse por la piel. Paraque los fármacos se absorban por la piel, deben ir, en realidad, in-corporados en vehículos grasos, que se clasifican de acuerdo consu consistencia. Se pueden utilizar también depósitos oclusivosque maceran y retienen la humedad. La inflamación, la tempera-tura y el aumento de la circulación sanguínea cutánea favorecen laabsorción. En la actualidad se utiliza esta vía para conseguir absor-ciones lentas y mantenidas de algunos fármacos suficientementeliposolubles (nitratos, clonidina y escopolamina). Existen tambiénparches de nicotina para reducir los síntomas de abstinenciacuando se deja de fumar, y parches de estrógenos para sustituciónhormonal. En general, los preparados son caros, pero esta vía pre-senta algunas ventajas. Evita el primer paso hepático, consigue quelas concentraciones plasmáticas no fluctúen, permite interrumpirla absorción y puede mejorar el cumplimiento.

Vía genitourinaria. La mucosa vesical tiene escasa capa-cidad de absorción. Las mucosas uretral y vaginal son, sin em-bargo, idóneas para la absorción, y cuando los fármacos se apli-can en ellas tópicamente pueden llegar a producir cuadros deintoxicación general.

Vía conjuntival. La mucosa conjuntival posee un epiteliobien irrigado y absorbe diversos fármacos. Las soluciones queallí se apliquen deben ser neutras e isotónicas, y pueden utili-zarse soluciones oleosas. La córnea también constituye unasuperficie absorbente. Las sustancias penetran en el ojo a tra-vés de ella para ejercer efectos en estructuras internas (p. ej.,atropina para producir midriasis). En ocasiones puede produ-cirse, además, cierta absorción sistémica y efectos indeseados(p. ej., broncospasmo en asmáticos que utilizan gotas de timololpara el glaucoma).

Vías inmediatas o directas(inyectables o parenterales)

Permiten que el fármaco alcance el medio internosin necesidad de atravesar ninguna barrera epitelial. Laabsorción es regular y los fármacos llegan sin sufriralteraciones a su lugar de acción. Estas vías posibilitanefectos rápidos en situaciones de emergencia, y son lasúnicas practicables en algunos enfermos, pero presen-tan también inconvenientes. Suelen ser caras, doloro-sas, ocasionan complicaciones (infecciones y absce-sos) y requieren técnicas especiales de administraciónque implican el uso de asepsia y conocimientos anató-micos. Por eso, el enfermo usualmente no puede prac-ticarlas. Resulta, además, difícil retirar el fármaco encaso de sobredosis.

:: Vía intradérmica. Se introduce una dosis pe-queña en el interior de la piel y la absorción es prácti-camente nula. La zona de elección es la cara anteriordel antebrazo. Se utiliza bastante con fines diagnósti-cos. Así se administran soluciones de histamina ytuberculina y extractos antigénicos para pruebas dehipersensiblidad.

:: Vía subcutánea. El fármaco se inyecta debajo dela piel, desde donde difunde a través del tejido conec-

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tivo y penetra en el torrente circulatorio. La administra-ción suele realizarse en la cara externa del brazo o delmuslo o en la cara anterior del abdomen. La absorciónpodría llevarse a cabo por un proceso de difusión sim-ple o a través de los poros de la membrana del endote-lio capilar, pero estos últimos permiten, en realidad, ladifusión indiscriminada de las moléculas sin tener encuenta su liposolubilidad. Las soluciones deben serneutras e isotónicas, pues en caso contrario pueden re-sultar irritantes y provocar dolor y necrosis. Las solu-ciones oleosas pueden enquistarse y provocar un abs-ceso estéril. El flujo sanguíneo condiciona la absorcióny, como suele ser menor que el del territorio muscular,la absorción es generalmente más lenta que con la víaintramuscular, aunque más rápida que con la vía oral.En cualquier caso, la velocidad de absorción subcutá-nea es constante y asegura un efecto sostenido. La velo-cidad de entrada en la circulación puede reducirse pro-vocando vasoconstricción mediante aplicación local defrío o incorporando un agente vasoconstrictor, comoadrenalina, y puede acelerarse provocando vasodilata-ción y aumento de flujo mediante calor, masaje o ejerci-cio. Existen además formas de depósito, que son prepa-raciones líquidas o sólidas que se inyectan o implantande forma subcutánea y liberan lentamente el productoactivo. Permiten mantener niveles estables en sangredurante tiempo prolongado. Algunos preparados deinsulina proporcionan absorciones mantenidas por víasubcutánea. Existen, además, bombas de infusión cons-tante de insulina y de otras sustancias, que introducenpor vía subcutánea pequeños volúmenes de solucionesa velocidad muy lenta.

:: Vía intramuscular. En este caso, el líquido sedisemina a lo largo de las hojas de tejido conectivosituadas entre las fibras musculares. La absorción esmás rápida y regular que con la vía subcutánea y, ade-más, produce menos dolor. La vía intramuscularresulta especialmente útil para fármacos que se ab-sorben mal por vía oral (p. ej., aminoglucósidos), quese degradan por vía oral (p. ej., penicilina G) o que tie-nen un primer paso hepático muy importante (p. ej.,lidocaína). Los lugares clásicos para la inyección sonlas regiones glútea y deltoidea. La absorción para lassustancias solubles oscila entre 10 y 30 min. Las sus-tancias insolubles o disueltas en vehículo oleoso y lasformas especiales de depósito se absorben con máslentitud. El flujo y la vascularización también condi-cionan la velocidad de absorción. El flujo es, porejemplo, muy superior durante el ejercicio o si hayfiebre. Por el contrario, la presión arterial muy baja seacompaña de escaso flujo muscular y cierre capilar,lo que hace imposible la absorción. En situaciones deinsuficiencia cardíaca o shock puede alterarse la ab-sorción subcutánea o intramuscular. La absorciónpor estas vías también puede alterarse en recién na-cidos y prematuros, así como en el embarazo y en losancianos.

:: Vía intravascular. El fármaco se administra di-rectamente en el torrente circulatorio y alcanza el lugardonde debe actuar sin sufrir alteraciones. Es, por lotanto, útil para emergencias. La forma más rápida deintroducir un medicamento en el torrente circulatoriosuele ser la inyección intravenosa, generalmente en lavena cubital, aunque pueden utilizarse otras. El efectoaparece al cabo de 15 seg. Mediante un «gota a gota»puede regularse el ritmo de la administración y contro-larse con precisión la cantidad administrada y los nive-les sanguíneos durante el tiempo que sea preciso. Esposible, además, interrumpir la administración instantá-neamente si aparece algún síntoma tóxico. Asimismo,pueden administrarse fármacos con propiedades irritan-tes y perfundir grandes volúmenes de líquidos. Esta víapresenta, sin embargo, algunos inconvenientes. Despuésde administrado, el fármaco no puede eliminarse, y si nose controla el ritmo de la administración, pueden apa-recer efectos tóxicos. Las reacciones anafilácticasson, por otra parte, especialmente graves. Esta vía nopermite administrar fármacos en suspensión ni solu-ciones oleosas, pues existe riesgo de embolia. Las in-fusiones prolongadas o el empleo de productos muyirritantes pueden lesionar la pared vascular y producirtrombosis venosa. Por todo ello, esta vía está reser-vada para casos de necesidad, y cuando se utiliza seimponen las máximas precauciones de asepsia y elcontrol riguroso de la técnica.

La vía intraarterial se utiliza mucho menos que la intrave-nosa. Puede ser útil en el tratamiento de neoplasias localizadas ypara la administración de vasodilatadores en las embolias arte-riales o de un medio de contraste para realizar una arteriografía.

La vía intralinfática carece prácticamente de interés tera-péutico. Se usa sólo con fines diagnósticos para contrastes yo-dados o para agentes antimitóticos.

La vía intracardíaca se utiliza sólo en casos desesperados,como es la inyección de adrenalina en las cavidades cardíacasen el paro cardíaco.

Vía intraperitoneal. La cavidad intraperitoneal ofrece unaamplia superficie absorbente, desde la cual los fármacos pasanfácil y rápidamente a la circulación. El uso de esta vía, sinembargo, es excepcional en el hombre, pues existe posibilidad deperforar un asa intestinal, y fácilmente se producen infeccionesgraves. Hay, además, riesgo de crear adherencias. Una aplicaciónterapéutica es la diálisis peritoneal, en la que grandes masas delíquido son sometidas a intercambio con la sangre.

Vía intrapleural. Esta vía se usa excepcionalmente. Pre-senta características semejantes a la vía intraperitoneal. Se in-troducen así medicamentos en la pleura, en general enzimasproteolíticas y antibióticos.

Vía intraarticular. Prácticamente se usa sólo en trauma-tología y reumatología para inyectar fármacos (corticoides,antiinflamatorios o antibóticos) dentro de la articulación. El fár-maco se sitúa en contacto con las serosas y puede ejercer unefecto local o absorberse y alcanzar el torrente circulatorio.

Vía intraósea o intramedular. Se introduce el fármacodentro del tejido óseo, en la médula. Es interesante cuando no

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existe la posibilidad de inyectar en una vena. El efecto es tanrápido como con la administración intravenosa, pero el mayorobstáculo es la complejidad de la técnica.

Vía intrarraquídea o intratecal. Se utiliza para la adminis-tración de sustancias que atraviesan mal la barrera hematoencefá-lica (v. Acceso de los fármacos a los tejidos, más adelante) y quedeben actuar a nivel central. También para conseguir una concen-tración particularmente elevada de un compuesto en un sitio deter-minado del SNC o en las raíces espinales. Otras vías para adminis-trar fármacos en el sistema nervioso son la epidural y la intraven-tricular.

Vía intraneural. Se denomina así la administración dealgunos medicamentos que se inyectan en la proximidad de ner-vios o ganglios simpáticos (p. ej., anestésicos locales o etanol).

CINÉTICA DE ABSORCIÓN

La cinética de absorción cuantifica la entrada delfármaco en la circulación sistémica. Estudia la veloci-dad de absorción, que es la cantidad de fármaco quese absorbe en la unidad de tiempo. Este valor (dc/dt)representa la variación de la concentración en funcióndel tiempo, y usualmente puede calcularse medianteuna ecuación clásica de orden uno, semejante a la querige otros muchos procesos fisicoquímicos. Dichaecuación es la siguiente:

dc/dt = –Ka A [1]

La velocidad de absorción depende de una cons-tante Ka, que es la constante de velocidad intrínsecadel proceso de absorción. Ka representa la probabi-lidad que tiene una molécula de absorberse en la uni-dad de tiempo. Relaciona la cantidad o concentraciónremanente en un tiempo dado con la que existe en launidad de tiempo inmediatamente anterior. Cuantomayor es Ka, mayor es la velocidad con la que se ab-sorbe el fármaco. Ka se representa en tiempo recí-proco. Así, si un fármaco tiene una Ka = 0,03 h–1,puede decirse que se absorbe aproximadamente el 3 %de las moléculas disponibles en una hora. La veloci-dad de absorción es también directamente proporcio-nal al número de moléculas disponibles que están ensolución para absorberse; es decir, la concentraciónremanente de fármaco que aún puede absorberse, a laque llamamos A. Así pues, la velocidad de absorciónes mayor al principio, cuando A es grande, y confor-me va absorbiéndose el fármaco, dicha velocidad dis-minuye.

Integrando la ecuación [1], obtenemos la siguienteecuación exponencial:

A = Ao e–Kat [2]

donde t es el tiempo transcurrido desde que se iniciael proceso, y Ao es la concentración inicial de fármacoen el sustrato biológico en tiempo cero. La representa-

ción gráfica de esta ecuación en un eje de coordena-das cartesianas (concentraciones y tiempos en escalanumérica) sería una curva exponencial. Ahora bien,en todo proceso de primer orden, la curva que definelos puntos experimentales se convierte en una recta sise toman en ordenadas los logaritmos de las concen-traciones en lugar de sus valores numéricos (fig. 1-9).Aplicando logaritmos naturales o decimales en laecuación [2] obtenemos, de hecho, otras dos ecuacio-nes que definen la ecuación de una recta.

ln A = ln Ao – Ka t [3]

log A = log Ao – Ka/2,303 t [4]

En la ecuación [3], la pendiente o inclinación equi-vale en valor absoluto a la constante de velocidad Ka. Enla ecuación [4], la pendiente equivale en valor absoluto aKa/2,303. También se obtiene una recta, a partir de lacual puede calcularse fácilmente la constante Ka, si serepresentan en papel semilogarítmico concentracionesfrente a tiempos. El proceso es, por lo tanto, un procesoexponencial, que suele expresarse como desaparicióndel fármaco del lugar de administración, y que se repre-senta mediante una curva cuando la escala es numérica,y mediante una recta cuando es semilogarítmica.

La cinética de absorción permite también conocerla semivida de absorción (t1/2a), es decir, el tiempo quetarda en reducirse a la mitad el número de moléculasdisponibles para absorberse. Cuanto mayor sea t1/2a,menor será la velocidad con que se absorbe el fár-maco. La semivida puede relacionarse con la constantedel proceso, pues cuando el tiempo desde que se iniciaéste sea t1/2a, A será Ao/2. Llegamos a la relación indi-cada operando en la ecuación que define el proceso:

Ao/2 = Ao e–Kat1/2a [5]

ln Ao – ln 2 = ln Ao – Ka t1/2a

ln 2 = Ka t1/2a

0,693 = Ka t1/2a

t1/2a = 0,693/Ka

La mayor parte de los procesos de absorción son de primerorden. Sin embargo, ya sea por causas fortuitas o, con mayorfrecuencia, porque se provoca intencionadamente, determina-dos procesos de absorción pueden ajustarse a una cinética deorden cero, que se caracteriza porque la velocidad del procesoes constante e independiente de la concentración. En este caso,el número de moléculas disponibles para la absorción y la canti-dad de fármaco que penetra en el organismo por unidad detiempo permanecen constantes y son independientes de lo quequede por absorberse. Esto sucede con los preparados de libe-ración retardada que se administran por vía oral o parenteral, ycon algunas formas de administración percutánea. La adminis-tración en infusión continua (gota a gota) y la administracióninhalatoria de gases anestésicos proporcionan también una can-tidad fija de fármaco por unidad de tiempo y se rigen, por consi-guiente, por una cinética de orden cero. En todos estos casos se

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provoca intencionadamente que el proceso sea de orden cerocontrolando la liberación, pues interesa un aporte constante defármaco.

Este tipo de cinética se produce de forma natural sólo encondiciones especiales cuando se rebasa la capacidad de trans-porte activo en un sistema.

En los procesos de orden cero se cumple lógicamente laecuación [6], ya que la velocidad del proceso es constante eindependiente de la concentración.

dc/dt = Koa [6]

Integrando se obtiene:

A = –Koa t + Ao [7]

Sabemos que el valor A es la cantidad o concentración defármaco existente en el sustrato biológico en cualquier instanteque se considere. Podemos, por lo tanto, decir que la represen-tación gráfica de un proceso de orden cero en un eje de coorde-nadas cartesianas en papel numérico es una recta en la que laordenada en el origen equivale a la concentración o cantidadinicial en el tiempo cero Ao, y la inclinación o pendiente esigual a la constante de velocidad Koa, que es la propia veloci-dad del proceso expresable en concentración/tiempo. Sin em-bargo, en la cinética de orden cero, a diferencia de lo que ocu-rría en la cinética de primer orden, la representación del loga-ritmo de A frente al tiempo en papel numérico, o de A conrespecto al tiempo en papel semilogarímico, se desvía de lalinealidad y es, en realidad, una curva con la concavidad haciaabajo (fig. 1-10).

Existen también procesos activos de absorción con una ciné-tica de orden mixto, que se rigen por la ecuación de Michaelis-Menten [8]. Por esta ecuación se rigen todos los procesos satura-bles; es decir, los que pueden incluirse con propiedad dentro dela denominación de bioquímicos.

Vmáx Adc/dt = – ————– [8]

Km + A

En la ecuación [8], Vmáx representa la velocidad máxima aque puede desarrollarse el proceso (asociada a la saturacióndel portador o del mecanismo bioquímico actuante). Km es laconstante del proceso, que en este caso representa la concen-tración de fármaco para la cual la velocidad del proceso equi-

vale a la mitad de la máxima, o, lo que es lo mismo, la concen-tración para la que el proceso se encuentra saturado en un 50 %.A representa la concentración del fármaco que debe absor-berse. Integrando la ecuación [8] obtenemos:

1 Aot = ——— 1Ao – A + Km ln ———2 [9]

Vmáx A

donde Ao representa la concentración inicial de sustrato.La forma de las curvas representativas de un proceso que se

ajusta a este tipo de cinética depende de la concentración desustrato o fármaco. Si la concentración A es muy inferior a Km,estamos lejos de la saturación y el proceso puede considerarsede primer orden, ya que puede despreciarse A en el denomina-dor de la ecuación [8]. Ésta podrá reescribirse entonces:

Vmáx Adc/dt = – ————– > –Ka A [10]

Km

Si A es muy superior a Km, de modo que el sistema enzimá-tico trabaja prácticamente en saturación desde que se inicia elproceso, puede considerarse que la contribución de la cons-tante Km a la suma del denominador resulta mínima, y que lavelocidad del proceso es constante y es la velocidad máxima.

1

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Tiempo

Can

tid

ad p

or

abso

rber

(A

)

A = Ao e – Kat

A

Tiempo

Loga

ritm

o d

e ca

nti

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sorb

er (

A)

ln A = ln Ao – Ka t

B

Ka/2,303

log A = log Ao – Ka/2,303 t

Ka

Figura 1-9. Representación gráfica del proceso de absorción de primer orden. A) Curva que representa el proceso en un eje de coordenadas carte-sianas cuando la escala es numérica. B) Recta que representa el proceso en un eje de coordenadas cartesianas cuando la escala es semilogarítmica.

d La constante de absorción representa la probabilidad quetiene una molécula de absorberse en la unidad de tiempo.

d La semivida de absorción es el tiempo que tarda en reducir-se a la mitad el número de moléculas disponibles paraabsorberse.

d La mayoría de los procesos de absorción son de primerorden. La velocidad del proceso es entonces proporcionalal número de moléculas disponibles para absorberse.

d En los procesos de orden, cero la velocidad del proceso esconstante e independiente de la concentración.

d Los procesos de absorción activa tienen usualmente unacinética de orden mixto y se rigen por la ecuación deMichaelis-Menten.

CINÉTICA DE ABSORCIÓN

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Entonces, la cinética aparente del proceso es de orden cero, yse obtiene:

Vmáx Adc/dt = – ————– > Vmáx

A

El orden uno y el orden cero serían, por consiguiente, loslímites mínimo y máximo de la cinética de Michaelis-Menten.Por encima y por debajo de estos límites (es decir, cuando A escomparable a Km), no es posible simplificación alguna.

En la cinética de absorción son importantes otrosdos parámetros: la cantidad absorbida y la fracción deabsorción, que se defienen en el apartado siguiente.

BIODISPONIBILIDAD

Cuando se administra un fármaco, la cantidad deprincipio activo y la velocidad con la que éste llega alorganismo y desaparece de él están condicionadas pordiversos factores, fundamentalmente la forma farma-céutica, la vía de administración y las condiciones fisio-patológicas del paciente. La biodisponibilidad es unconcepto que permite expresar estas diferencias y queindica la cantidad y la forma en que un fármaco llega ala circulación sistémica y, por lo tanto, está disponiblepara acceder a los tejidos y producir un efecto. Esteparámetro depende no sólo de la absorción, sino tam-bién de la distribución y la eliminación, pero cuandoestos dos últimos procesos se mantienen constantes, labiodisponibilidad refleja diferencias en la absorción, yexpresa más concretamente la cantidad y la velocidadcon la que se produce la absorción del principio activo.Desde el punto de vista cuantitativo, se mide por la can-tidad absorbida, y como ésta es, en principio, la quellega a la sangre, la biodisponibilidad se valora median-te el área bajo la curva de las concentraciones plasmáti-cas (AUC). Como se observa en la figura 1-11, el AUCestá condicionado por la vía de administración y por la

forma galénica. Para calcular su valor en la fase noexponencial de la curva puede utilizarse el método tra-pezoidal, como se muestra en la figura 1-12.

Uno de los principales problemas para cuantificar la biodis-ponibilidad es que no se trata sólo de una característica del pre-parado. Por eso, la biodisponibilidad únicamente puede medirseen relación con una fórmula de referencia. Para determinar labiodisponibilidad absoluta se comparan las formas orales conuna fórmula de referencia inyectada por vía intravenosa. La bio-disponibilidad en términos absolutos se cuantifica entoncesmediante la fracción de absorción biodisponible (f), que es lafracción de la dosis administrada que llega a la circulación sisté-mica en forma inalterada. El valor de f se obtiene dividiendo elAUC de las concentraciones plasmáticas después de la adminis-tración extravascular (AUCev) por el AUC de las concentracionesplasmáticas después de administrar la misma dosis intravenosa(AUCiv). Se obtiene así la siguiente relación:

(AUCev)f = ————–

(AUCiv)

La cantidad absorbida por vía extravascular será el pro-ducto de la dosis administrada (D) por la fracción de absorcióncorrespondiente. Cuando se utiliza la vía intravascular, puedeconsiderarse que la cantidad absorbida es igual a la cantidadadministrada, y la curva de las concentraciones plasmáticascorrespondiente refleja este valor:

Cantidad absorbida = D 3 f

Lo más útil, sin embargo, es determinar la biodisponibilidadrelativa, y lo usual es comparar distintas formulaciones orales. Lasfórmulas de referencia primarias para estas evaluaciones debenser soluciones orales. Una solución acuosa del fármaco es ideal, yes lo que en principio recomienda la Organización Mundial de laSalud (OMS). Sin embargo, el producto de referencia más común,también recomendado por la OMS, es «una forma medicamentosaoral bien definida o que se absorba bien», o como referencia secun-daria un producto existente en el mercado. La biodisponibilidadrelativa viene entonces dada por la siguiente relación:

AUCproblemaBiodisponibilidad relativa = ——————

AUCreferencia

26


1

Tiempo

Can

tid

ad p

or

abso

rber

(A

)

A = –Koa t + AoA

Tiempo

Loga

ritm

o d

e ca

nti

dad

po

r ab

sorb

er (

A)

B

Koa

Figura 1-10. Representación gráfica del proceso de absorción de orden cero. Recta que representa el proceso en un eje de coordenadas cartesia-nas cuando la escala es numérica (A). Curva que representa el proceso en un eje de coordenadas cartesianas cuando la escala es semilogarítmica (B).

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Desde el punto de vista terapéutico, la biodisponibi-lidad máxima no es siempre lo más apropiado. Una ab-sorción mayor puede asociarse con un incremento en laaparición de efectos adversos. Lo que realmente se pre-tende es conseguir niveles adecuados durante más tiem-po, es decir, una biodisponibilidad optimizada o progra-mada. Esto significa diseñar el medicamento vehiculi-

zándolo de la mejor manera, de acuerdo con las caracte-rísticas del fármaco y con las necesidades para su usoclínico.

La morfología de la curva de niveles plasmáticosserá decisiva, pues en ningún caso interesará que lasconcentraciones superen los valores de la toxicidad y,además, en ocasiones interesará que el fármaco comien-ce a actuar pronto, y en otros casos que dure el nivelefectivo en sangre (fig. 1-13).

Las células Caco-2 son células epiteliales, originalmente ais-ladas de carcinoma de colon humano, que en cultivo formanmonocapas y que presentan características morfológicas y bio-químicas similares a las de los enterocitos diferenciados. Estascélulas expresan muchas enzimas intestinales y sistemas detransporte intestinal. Los resultados de los estudios en ellas pre-sentan una buena correlación con los resultados de los estudiosde absorción in vivo, por lo que la Food and Drug Administra-tion (FDA) de Estados Unidos aceptó oficialmente este modelocelular para determinar la permeabilidad de un fármaco, y elmodelo aparece en la guía para solicitar excepción de los estu-dios de bioequivalencia.

Para los estudios de biodisponibilidad también pueden utili-zarse las curvas de las concentraciones urinarias del fármaco ode sus metabolitos (fig. 1-14), pero las consideraciones que sedesprenden de las determinaciones urinarias tienen menos va-lor. Para estudiar la biodisponibilidad mediante la concentra-ción en orina, la excreción urinaria no debe ser inferior al 30 %de la eliminación total.

1

27


Intravenosa

Tiempo

Co

nce

ntr

ació

n

A

Tiempo

Co

nce

ntr

ació

n

B

Intramuscular

Oral

Rectal

Intravenosa

Cápsulas

Solución oral

Comprimidos

Figura 1-11. Influencia de la vía de administración (A) y de la preparación farmacéutica (B) sobre la curva de concentraciones plasmáticas de unfármaco.

Tiempo (horas)

2

Cx (mg/l)

4

6

8

10

20 4 6 8 10 12 14

C

C’

Ke o b (h–1)

Dt

Dt Dt

C

C’

Figura 1-12. Determinación del área total bajo una curva de nive-les plasmáticos (AUCtotal) después de una administración extravascu-lar. Para calcular el valor del área en la fase no exponencial de lacurva puede utilizarse el método trapezoidal. Se descompone el áreaen trapezoides y se calcula el área de cada uno de ellos según elmétodo clásico; es decir, hallando el producto de la semisuma de lasbases por la altura: AUCparcial = (C + C’)/2 3 Dt. La suma del área decada uno de los trapezoides proporciona una buena medida del áreaen esta fase de la curva. Si se suma, además, el área del tramo finalmonoexponencial, equivalente a Cx/Ke o Cx/b, según se trate de unfármaco que se distribuye según un modelo monocompartimental obicompartimental, puede tenerse una estimación del AUCtotal en elsupuesto de que el número de puntos experimentales sea suficiente.Los valores Cx y Ke (o, en su caso, b) se calculan mediante regresiónlineal de los puntos en fase exponencial (log C frente a t). Ke y b repre-sentan, respectivamente, la constante de eliminación y la constantede disposición que rige la fase lenta posdistributiva (v. Cinética de eli-minación en el cap. 2).

d La biodisponibilidad indica la cantidad y la forma en que unfármaco llega a la circulación sistémica. Habitualmenterefleja diferencias en la absorción.

d La biodisponibilidad suele valorarse mediante el área bajola curva de los niveles plasmáticos.

d Desde el punto de vista terapéutico interesa la biodisponibi-lidad optimizada o programada, no la biodisponibilidadmáxima.

BIODISPONIBILIDAD

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DISTRIBUCIÓN

La distribución estudia el transporte del fármacodentro del compartimiento sanguíneo y su posteriorpenetración en los tejidos.

TRANSPORTE DE LOS FÁRMACOS EN LA SANGRE

Las moléculas de los fármacos en la sangre puedenir disueltas en el plasma, incorporadas a las células(particularmente hematíes, en los que algunos pene-tran y se acumulan) y fijadas a las proteínas plasmáti-cas. Existe un equilibrio dinámico entre estas tres for-mas de transporte.

Es muy frecuente que los fármacos interaccionencon las proteínas del plasma. Ello condiciona en granmedida sus efectos farmacológicos. En este sentido, laalbúmina es la proteína más importante, puesto que esla más abundante y la que tiene mayor superficie y capa-

cidad de fijación a sustancias exógenas. Desarrollainteracciones con cationes y con aniones, y es capaz deinteraccionar con muchos fármacos de naturaleza áciday con algunos de naturaleza básica. La unión de los fár-macos a la albúmina es, en general, reversible, y estáfavorecida por la liposolubilidad.

Actualmente se reconocen en la albúmina hasta cua-tro sitios diferentes para la unión de los fármacos. Losácidos débiles se unen casi exclusivamente a la albú-mina, y pueden hacerlo en dos sitios independientes(tabla 1-4). Las bases débiles y las sustancias no ioniza-bles liposolubles se unen principalmente a las lipoprote-ínas, pero las bases débiles pueden hacerlo también a laalbúmina y a la a-glucoproteína. Es frecuente, en reali-dad, que una base débil se una simultáneamente a variasproteínas.

La unión de los fármacos a las proteínas del plasmapodría considerarse un proceso reversible de adsorcióna su superficie. Por lo general se cuantifica en forma deporcentaje de la concentración plasmática unido a ellas.Este porcentaje suele permanecer constante dentro de

28


1

Concentración tóxica máxima

Tiempo después de la administracióndel fármaco

Co

nce

ntr

ació

n p

lasm

átic

a (m

g/m

l)

2,0

4,0

6,0

1 2 3 4 6 7 85 9 10

Concentración efectivamínima

A

B

Figura 1-13. Curvas de niveles plasmáticos de dos formulaciones farmacéuticas (A y B) que presentan una biodisponibilidad diferente. Se apre-cia la importancia de la morfología de las curvas para la elección del preparado que presenta una biodisponibilidad óptima (B).

Tiempo

Co

nce

ntr

ació

nsa

ngu

ínea

A

B

Tiempo

Co

nce

ntr

ació

nu

rin

aria

Figura 1-14. Curvas de niveles plasmáticos (A) y de excreción urinaria acumulativa (B) obtenidas después de la administración de una dosisúnica de un fármaco por vía oral.

Tiempo

Co

nce

ntr

ació

nsa

ngu

ínea

A

B

Tiempo

Co

nce

ntr

ació

nu

rin

aria

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un intervalo de niveles plasmáticos amplio, pero el pro-ceso es saturable y, si se satura, el porcentaje de fármacolibre será mayor (fig. 1-15).

Los fármacos no producen efectos biológicoscomo consecuencia de su unión a las proteínas plas-máticas, pero esta unión permite el transporte y alma-cenamiento del fármaco y constituye uno de los meca-nismos más importantes del organismo para el mante-nimiento de los niveles plasmáticos y de las accionesfarmacológicas. Sólo el fármaco libre difunde a los te-jidos diana y a los órganos de metabolismo y excre-ción, ya que la fracción unida no atraviesa el endoteliocapilar con facilidad. El fármaco unido se va liberandopaulatinamente para alcanzar un equilibrio con la frac-ción libre a medida que ésta va teniendo acceso a losdistintos órganos. En ocasiones, la propiedad de unir-se a las proteínas del plasma favorece, además, la so-lubilidad de los fármacos en él.

El grado de unión de los fármacos a las proteínas plasmáti-cas es muy variable. Algunos se unen muy poco y otros mucho(tabla 1-5). Diversos factores pueden, además, alterar dichaunión. Ésta puede disminuir si se reduce la concentración deproteínas (tabla 1-6). Los fármacos que se unen en alta propor-ción pueden ocasionar problemas de sobredosificación en si-tuaciones de hipoalbuminemia.

La unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas es, ade-más, poco específica. Las sustancias endógenas (ácido úrico, bili-rrubina, ácidos grasos libres) o los fármacos con característicasfisicoquímicas semejantes son, a veces, capaces de competir con

el fármaco en cuestión por los puntos de fijación. Esta interacciónfarmacológica supone una elevación de las concentraciones plas-máticas activas del fármaco desplazado, que puede conllevar toxi-cidad como si existiese sobredosificación. Resulta especialmentepeligroso administrar un fármaco desplazante en dosis altas me-diante inyección intravenosa rápida.

ACCESO DE LOS FÁRMACOS A LOS TEJIDOS

El paso de los fármacos a los distintos tejidos esmuy variable. Los fármacos pasan desde la sangre allíquido intersticial a través de los capilares por difu-sión pasiva, si son sustancias liposolubles, o por filtra-

1

29


SITIO I SITIO II

Acenocumarol Ácido clofíbricoÁcido nalidíxico Ácido etacrínicoÁcido salicílicoa Ácido flufenámicoBilirrubina Ácido salicílicoa

Bumetanida Benzodiacepinas (diacepam)Clorotiacida CloxacilinaClorpropamida DicloxacilinaDicumarolb Dicumarolc

Diflunisala Diflunisala

Fenilbutazona Flucloxacilinac

Fenitoína Flurbiprofenob

Flucloxacilinab Glibenclamidaa

Flurbiprofenoc Ibuprofenob

Furosemida Indometacinaa

Glibenclamidaa Ketoprofenoa

Indometacinaa Naproxenoa

Ketoprofenoc ProbenecidaNaproxenoa SulfobromoftaleínaSulfamidas Tamoxifenoc

Sulfinpirazona TolazamidaTolbutamidaa Tolbutamidaa

ValproatoWarfarina

a Se unen en el sitio I y en el sitio II.b Sitio principal.c Sitio secundario.

Tabla 1-4. Sitios de unión de los fármacos ácidosa la albúmina plasmática

Figura 1-15. Fijación de la fenilbutazona a la albúmina plasmática.Cuando los lugares de unión están próximos a la saturación, el fár-maco libre aumenta de forma imprevista. (Tomado de Brodie y cols. JPharm Pharmacol 1957; 9: 345.)

Concentración totalde fenilbutazona (mmol/l)

Co

nce

ntr

ació

n d

e fe

nilb

uta

zon

a u

nid

a (m

mo

l/l)

0

800

600

400

200

100

50

0

Co

ncen

tración

de fen

ilbu

tazon

a libre (m

mo

l/l)

200 400 600 800

75

25

d Los fármacos interaccionan con las proteínas del plasma.La albúmina es la que tiene mayor superficie y capacidadde fijación.

d Los fármacos no producen efectos biológicos como con-secuencia de su unión a las proteínas plasmáticas, peroesta unión permite su transporte y almacenamiento, puessólo la fracción libre difunde a los tejidos diana y a los órga-nos de metabolismo y excreción.

d La unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas espoco específica. Pueden competir las sustancias endóge-nas y otros fármacos con propiedades fisicoquímicassemejantes.

DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS:UNIÓN A LAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

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ción, si se trata de sustancias hidrosolubles. La con-centración que se alcanza en el líquido intersticialdepende de la unión del fármaco a las proteínas delplasma, pues habitualmente difunde sólo la fracciónplasmática libre. Las membranas endoteliales son, enprincipio, muy permeables, pero la morfología de lapared capilar condiciona también la resistencia alpaso. Esta resistencia es mínima en los sinusoideshepáticos; en cambio, es máxima en los capilares delSNC, y es intermedia en los capilares del territoriomuscular. En realidad, el acceso de los fármacos alSNC, el ojo, la circulación fetal y las secreciones exo-crinas (lágrimas, saliva, bilis, leche, líquido prostático,etc.) presenta características peculiares, pues la filtra-ción a través de hendiduras intercelulares en estasáreas está muy limitada.

El flujo sanguíneo regional condiciona también enbuena medida el acceso de los fármacos a los diferen-tes órganos. En ocasiones, la especial afinidad de algu-nos fármacos por determinados tejidos condiciona la

presencia de concentraciones elevadas en áreas pocovascularizadas. En circunstancias patológicas se alteratambién el patrón normal de distribución de los fárma-cos. En presencia de inflamación hay vasodilatación yaumento de la permeabilidad capilar y puede, por ello,existir una concentración más elevada del fármaco enel tejido inflamado que en el sano.

Depósitos tisulares y redistribuciónde los fármacos

A menudo, los fármacos se acumulan en las célulasen concentraciones muy superiores a las del plasma oel líquido intersticial. Los principales depósitos de losfármacos son, en realidad, los tejidos. Es, además, co-mún que se acumulen en órganos diferentes del ór-gano diana, que sólo sirven de reservorios. La grasaneutra, por ejemplo, puede actuar como reservorio demuchos fármacos lipófilos (el anestésico tiopental, elinsecticida DDT), que regresan luego lentamente a la

30


1

ESCASO (0-50 %) INTERMEDIO (50-90 %) ALTO (90-98 %) MUY ALTO (98-100 %)

Atenolol Alfentanilo Amiodarona DiacepamDigoxina Carbamacepina Anfotericina B DicumarolLitio Clorpromacina Clindamicina DiflunisalProcainamida Diazóxido Clorotiacida DoxiciclinaQuinidina Dicloxacilina FenilbutazonaTeofilina Digitoxina FlurbiprofenoVerapamilo Fenitoína Furosemida

Fenobarbital GlibenclamidaHeparina IbuprofenoImipramina KetoprofenoIndometacina NaproxenoLoracepam WarfarinaNifedipinoNortriptilinaOxacepamPenicilina GPrazosinaPropranololSulfisoxazolTolbutamida

Tabla 1-5. Grado de unión a las proteínas del plasma de algunos fármacos

DISMINUYEN AUMENTAN

Abscesos hepáticos Lepra EjercicioCirrosis hepática Malnutrición grave EsquizofreniaCirugía Mieloma múltiple HipotiroidismoEdad (recién nacido o anciano) Neoplasias malignas NeurosisEmbarazo Neumonía bacteriana ParanoiaEnfermedad gastrointestinal Pancreatitis aguda PsicosisFibrosis quística Quemaduras Tumores benignosHistoplasmosis Síndrome nefróticoInsuficiencia renal Traumatismos

Tabla 1-6. Factores que alteran la albúmina plasmática

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circulación, sufriendo un proceso conocido como re-distribución. En este caso, las concentraciones plas-máticas se mantienen más de lo previsto por la bio-transformación y la excreción.

Algunos fármacos se depositan en otros tejidosdistintos del tejido graso (amiodarona en hígado y pul-món, tetraciclinas en hueso y dientes, griseofulvina enla piel, etc.).

El principal reservorio transcelular es el aparatogastrointestinal, donde se acumulan algunos fármacosque se absorben lentamente.

Barreras

Desde el punto de vista farmacocinético, las barre-ras son dispositivos limitantes de los compartimientos(v. Cinética de distribución, más adelante).

Barrera hematoencefálica

Los fármacos tienen dos vías de acceso al SNC, perola mayoría no acceden a él. Pueden llegar al líquidointersticial cerebral por circulación capilar o acceder alSNC por difusión al líquido cefalorraquídeo (fig. 1-16).En el primer caso, las moléculas deben atravesar lapared de los capilares cerebrales. Esta pared constituyepropiamente la barrera hematoencefálica. Las célulasendoteliales de estos capilares difieren de sus equiva-lentes en la mayoría de los tejidos por la ausencia deporos intracelulares y de vesículas pinocitóticas. Estascélulas están, además, estrechamente adosadas, y exis-ten bandas o zónulas occludens que cierran hermética-mente el espacio intercelular.

Otros hechos justifican también la dificultad parael paso. Existe una membrana basal que forma unrevestimiento contiguo alrededor del endotelio. Hay,además, una capa discontinua de pericitos, células enforma de araña cuyas prolongaciones citoplasmáticassiguen un curso circunferencial alrededor del capilar.Los capilares de otros tejidos están en estrecho con-tacto con las células, pero en los capilares del SNC ladisposición de las células gliales (astrocitos) forma unrevestimiento que impide aún más el paso. Las termi-naciones aplanadas de las prolongaciones de la glíaperivascular se yuxtaponen, en realidad, como las pie-zas de un mosaico, para formar la envoltura glial peri-vascular que cubre el 85 % de la superficie capilar (fig.1-17). Los fármacos acceden también al SNC incorpo-rándose al líquido cefalorraquídeo en su proceso deformación. En ese caso, la dificultad para el paso noradica en la morfología de los capilares de los plexoscoroideos. Las sustancias que salen de estos capilaresdeben, no obstante, atravesar una sucesión de mem-branas antes de alcanzar el cerebro. Entre ellas, el epi-telio de los plexos coroideos constituido por una capade células con borde en cepillo, que están acopladascon uniones muy estrechas. Estas estructuras consti-tuyen la barrera hematocefalorraquídea (fig. 1-18).

Ambas barreras, la hematoencefálica y la hematocefa-lorraquídea, se engloban en el concepto de barrera he-matoencefálica. Esta barrera confiere cierta imperme-abilidad al SNC y constituye para éste un factor deprotección frente a los efectos nocivos de las sustan-cias que ingresan en el organismo.

Algunos núcleos cerebrales carecen de barrera hematoen-cefálica, pues sus capilares presentan una estructura parecida ala de los capilares musculares. Entre ellos figuran la eminenciamedia, el área postrema en el suelo del IV ventrículo (donde

1

31


Neurona

Glía Glía

Sangre

Sangre

LCR

Seno venoso

1

2

3

4 56

Figura 1-16. Vías de acceso de los fármacos al SNC. Las flechascontinuas indican la dirección del líquido cefalorraquídeo (LCR). Lasflechas discontinuas indican los sitios donde existe difusión de agua ysolutos. 1: de capilar a espacio intersticial; 2: a través del epitelio delos plexos coroideos; 3: a través de la membrana ependimaria entreel espacio ventricular y el espacio intersticial; 4: a través de la piama-dre entre el espacio intersticial y el espacio subaracnoideo; 5: a tra-vés de la membrana neuronal, y 6: a través de la membrana de lascélulas gliales.

A solo10–9 M de B

[Agonista] (M)

Radi

olig

ando

uni

do (%

de

cont

rol)

0

240

10–9 10–8 10–7 10–6 10–5

220

200

180

160

140

120

Membranabasal

3310–9 M de B10–8 M de B3310–8 M de B

100 %

50 %

Neurona

Astrocito perivascular

Luz del vaso sanguíneo

Pericito

Célulaendotelial

Uniónestrecha

Figura 1-17. Base morfológica de la barrera hematoencefálica.

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está la zona de los quimiorreceptores), el órgano subfornical, laepífisis o glándula pineal y el órgano subcomisural. Diversasdesviaciones del estado fisiológico pueden, además, alterar laestructura capilar cerebral, aumentando su permeabilidad yocasionando lo que se conoce como rotura de la barrera hema-toencefálica. La rotura de esta barrera en condiciones patológi-cas puede resultar provechosa. La misma penicilina, que es unácido orgánico muy ionizado, puede en casos de meningitismejorar su paso al SNC y alcanzar en éste concentraciones tera-péuticas. Sin embargo, a medida que se produce la recuperacióny se restaura la anatomía normal, deja de acceder al SNC, locual entraña el riesgo de una cura incompleta.

Barrera placentaria

La placenta es una barrera celular muy compleja,derivada embriológicamente de tejidos fetales y ma-ternos. La mayoría de los fármacos administrados a lamadre son también capaces de atravesar esta barreray entrar en la circulación fetal. Se alcanza un equili-brio muy rápido entre ambas circulaciones, y la con-centración de los fármacos y de sus metabolitos en lacirculación fetal es equiparable a la concentración enla sangre materna.

Los fármacos pueden, de hecho, afectar al fetocuando se utilizan a lo largo de la gestación, y tam-bién cuando se emplean en el momento del parto. Suadministración, sobre todo durante el primer trimes-tre de la gestación, puede originar efectos teratóge-nos de tipo morfológico; es decir, los fármacos pue-den afectar negativamente la organogénesis de acuer-

do con la secuencia de ésta y el momento en que elfármaco actúa. Si se administran en etapas más avan-zadas de la gestación producirán, sobre todo, altera-ciones funcionales. En ocasiones, los fármacos admi-nistrados a la madre pueden ejercer acciones tera-péuticas en el feto. Los fármacos administrados a lamadre en el momento del parto suelen producir en elfeto efectos más inmediatos, por lo general de carác-ter transitorio.

En la especie humana, la placenta es de tipo he-mocorial (fig. 1-19). La mayoría de los fármacos laatraviesan por difusión simple. Los fármacos con pesomolecular inferior a 600 pasan fácilmente, pero los quelo tienen superior a 1.000 difunden con dificultad. Así,los hidratos de carbono difunden con rapidez, pero laheparina pasa mal. El grado de ionización tambiéninfluye. Las bases con pKa elevado y los ácidos con pKa

bajo son compuestos que se ionizan mucho y la atra-viesan mal. De hecho, las bases cuaternarias succinil-colina y tubocurarina, que tienen un pKa alto, se utili-zan en cesáreas. La sangre fetal tiene un pH ligera-mente inferior a la sangre materna (0,10-0,15 unidadesde pH), lo cual determina que en el feto se acumulensobre todo los fármacos de carácter básico. La lipofiliatambién favorece el paso.

Además, las características morfológicas de la pla-centa varían según progresa la gestación. La superficiede intercambio entre la circulación materna y la fetalva aumentando, y las capas de tejido interpuestasentre los capilares fetales y la sangre materna van dis-minuyendo de grosor.

El flujo sanguíneo puede condicionar también el paso delos fármacos a través de la placenta. Una hipotensión acusadaen la madre o la disminución del flujo umbilical pueden dismi-nuir la velocidad de difusión transplacentaria. La unión de losfármacos a las proteínas plasmáticas condiciona también elpaso, excepto si el fármaco es muy lipófilo.

32


1

Sangre

Glía

Membrana basalEndotelio

Sangre

Epitelio

Estroma

Endotelio

A

B

Figura 1-18. Estructura de las barreras hematoencefálica (A) yhematocefalorraquídea (B).

Vena fetal Arteria fetal

Vena materna

Arteria materna

Capa muscular

Figura 1-19. Estructura de la placenta humana.

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Algunas sustancias nutritivas, como la glucosa, atraviesanla placenta por difusión facilitada. Existen, además, sistemasde transporte activo (p. ej., para aminoácidos esenciales comola L-histidina). Los anticuerpos, que son gammaglobulinas, pue-den atravesar la placenta, probablemente por pinocitosis, yconferir inmunidad transitoria al recién nacido (p. ej., frente ala difteria y al tétanos).

La placenta posee sistemas enzimáticos, comomonoaminooxidasas y colinesterasas. Se considera laposibilidad de que en ella se metabolicen los fármacosdando lugar a metabolitos activos responsables deefectos teratógenos. En realidad, el hígado fetal y laplacenta tienen capacidad metabolizadora, y por esolos efectos de los fármacos pueden ser distintos en lamadre y en el feto.

Otras barreras

En el ojo existe una situación muy semejante a la que acon-tece en el cerebro, pues el epitelio de los procesos ciliares es unabarrera que dificulta el paso de los fármacos. Se ha descrito tam-bién una barrera entre la sangre y el testículo. En este caso, laimpermeabilidad se debe a la unión entre las células de Sertoli.

CINÉTICA DE DISTRIBUCIÓN

Compartimientos

En el organismo, los fármacos se encuentran en unasituación dinámica permanente. Van alcanzando unequilibrio tisular y, al mismo tiempo, se van metaboli-zando y excretando. A veces, sin embargo, es necesarioconsiderar estáticamente el proceso de distribución.Para ello, se realizan estudios en modelos compartimen-tales más o menos complejos, que se adaptan al com-portamiento cinético de los fármacos. Desde el punto devista cinético, el término compartimiento se definecomo un conjunto de estructuras o territorios a los queun fármaco accede de modo similar y en los cuales, porlo tanto, se considera que se distribuye uniformemente.En la práctica clínica, el número de compartimientosdel organismo puede reducirse a tres: central, periféricosuperficial y periférico profundo. El compartimientocentral está constituido por el agua plasmática intersti-cial e intracelular fácilmente accesible (es decir, la detejidos bien irrigados como corazón, pulmón, hígado,riñón, glándulas endocrinas y, si el fármaco pasa bien labarrera hematoencefálica, SNC). El compartimientoperiférico superficial está constituido por el agua intra-celular poco accesible (es decir, la de tejidos menos irri-gados como piel, grasa, músculo, médula ósea, etc.), asícomo por los depósitos tisulares (proteínas y lípidos) alos que los fármacos se unen laxamente. Por último, elcompartimiento periférico profundo está constituidopor los depósitos tisulares a los que el fármaco se unemás fuertemente y, por lo tanto, de los que se libera conmayor lentitud.

Se dice que un fármaco se adapta a un modelo monocompar-timental cuando se distribuye rápida y uniformemente por todoel organismo, y éste se comporta como un único compartimientocentral. Se observa entonces un paralelismo entre las concentra-ciones plasmáticas y los efectos farmacológicos. En el modelobicompartimental, el fármaco difunde con rapidez al comparti-miento central, pero el equilibrio con el compartimiento perifé-rico (resto del organismo) se alcanza más lentamente. En estecaso, si el efecto es consecuencia de la acción en el comparti-miento central, se observa también un paralelismo entre las con-centraciones plasmáticas y los efectos producidos, pero si elefecto farmacológico se lleva a cabo en el compartimiento perifé-rico, se produce una disociación entre las altas concentracionesplasmáticas iniciales durante la fase de distribución rápida y losescasos efectos observados durante esa fase. Cuando se alcan-za el equilibrio entre los dos compartimientos (es decir, en lafase posdistributiva), vuelve a observarse el paralelismo entreconcentraciones plasmáticas y efectos.

En el modelo tricompartimental se observan también con-centraciones iniciales altas en el compartimiento central, segui-das de una fase de equilibrio con el compartimiento periféricosuperficial. Sin embargo, en este caso, existe una fase de distri-bución aún más lenta, y el fármaco continúa acumulándose des-pués en algunos tejidos específicos que poseen mayor capaci-dad de retención y que constituyen el compartimiento perifé-rico profundo. Si el efecto farmacológico se produce en estecompartimiento, el efecto máximo tardará más en aparecer y des-aparecerá también más tarde de lo que indican las concentracio-nes plasmáticas.

Cuantos más compartimientos se definan, mayor será la apro-ximación a la distribución real de un fármaco. Sin embargo, losmodelos que consideran la existencia de múltiples compartimien-tos pueden resultar complicados, y la distribución de la mayoríade los fármacos se adapta bien al modelo bicompartimental. Enalgunos casos, sin embargo, la distribución a los tejidos es tanescasa que sólo se aprecia cuando se administra el fármaco porvía intravenosa. La distribución se adapta entonces a un modelomonocompartimental, que es el más simple.

Volumen aparente de distribución

El volumen aparente de distribución es un parámetronumérico representativo de la distribución de los fárma-cos, que se obtiene a partir de datos analíticos experi-

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d El paso de los fármacos a los tejidos es muy variable.

d Los fármacos pueden acumularse en órganos distintos delórgano diana que sirven de reservorios. Su redistribuciónmantiene las concentraciones plasmáticas más de lo pre-visto.

d La mayoría de los fármacos acceden mal al SNC porque elendotelio de los capilares cerebrales carece de poros, yporque las células del epitelio de los plexos coroideos estánacopladas con uniones muy estrechas.

d La mayoría de los fármacos que se administran a la madreatraviesan la barrera placentaria y entran en la circulaciónfetal. Pueden entonces afectar la organogénesis o produciralteraciones funcionales en el feto.

DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS:ACCESO A LOS TEJIDOS

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mentales. Puede definirse como el volumen hipotéticode líquido en el que sería necesario disolver la cantidadtotal de fármaco que llega al organismo para conseguiren él una concentración de fármaco igual a la del plasmasanguíneo. Este volumen no es, por lo tanto, una entidadreal. Es el volumen ficticio en el que teóricamente sereparte de forma homogénea el fármaco con la mismaconcentración que se detecta analíticamente en el plas-ma. Para obtener este valor, se supone que existe unadistribución uniforme del fármaco en los tres comparti-mientos acuosos (sangre, espacio intersticial y espaciointracelular) y que el organismo se comporta como unrecipiente con el líquido total de estos compartimientos,en el que se disuelve el fármaco. En realidad, si el orga-nismo estuviese organizado como un compartimientoúnico en el que el fármaco estuviese uniformemente dis-tribuido, el volumen de agua corporal en el que el fár-maco estaría disuelto sería ese volumen de distribución.Por eso, en un modelo monocompartimental, el valor delvolumen de distribución (Vd) puede establecerse me-diante la siguiente relación:

Cantidad total de fármaco que llega al organismoVd = —————————————————————————

Concentración plasmática de fármaco (CP)

En la fórmula anterior, puede considerarse el nu-merador como producto de la dosis administrada (D)por la fracción de absorción (f), que representa la bio-disponibilidad del fármaco. Tenemos entonces la ex-presión siguiente:

D 3 fVd = ––———

CP

El volumen aparente de distribución es, por lotanto, una constante de proporcionalidad que rela-ciona la cantidad total de fármaco en el organismo enun momento dado (excluyendo el tubo gastrointesti-nal y la vejiga) con la concentración plasmática. Lasunidades en las que se expresa usualmente (litros)están condicionadas por las unidades de las variablesdel cociente anterior.

El volumen real en el que se distribuyen los fármacos dependede sus características fisicoquímicas, que condicionan, a su vez,su paso a través de membranas y su acceso al líquido plasmático(unos 3 l en el adulto), al líquido intersticial (unos 12 l) y al líquidointracelular (unos 40 l). Este volumen depende también del pesodel individuo. De hecho, otra alternativa, quizá más correcta, esexpresar la cantidad administrada en miligramos por kilogramode peso (mg/kg), en lugar de hacerlo como dosis total, y el volu-men de distribución se expresará entonces en litros por kilogramo(l/kg). El volumen en el que se distribuyen los fármacos depende,además, de la proporción de agua por kilogramo de peso, que enel recién nacido es del 85 % y en el adulto del 65 %. Esto hace queen algunos casos sea mejor expresar la dosis por unidad de super-ficie corporal, en lugar de hacerlo por unidad de peso.

El volumen aparente de distribución es un paráme-tro cinético característico de cada fármaco que notiene significado fisiológico directo, pero que permitesaber cómo se distribuye. Permite, además, calcular ladosis que debe administrarse inicialmente para alcan-zar con rapidez niveles terapéuticos en situaciones deurgencia.

Existen fármacos que están confinados al compartimientoplasmático. Algunos son capaces de pasar el endotelio capilar,pero no atraviesan las membranas celulares. Otros son capacesde atravesar todas las membranas celulares y se distribuyen tam-bién en el líquido intracelular, pero no se unen a ningún constitu-yente celular ni manifiestan preferencia por depositarse en célu-las o tejidos especiales. Estas diferencias quedan reflejadas envalores del volumen de distribución cada vez mayores. Finalmen-te, los fármacos que se fijan en cualquier lugar del organismofuera del compartimiento plasmático, o los que se distribuyen porla grasa corporal, pueden tener valores del volumen de distribu-ción mayores que el valor absoluto de agua corporal total. Losfármacos que se unen a los tejidos y que tienen un volumen dedistribución muy alto no se eliminan del organismo por diálisis.

La presencia de edemas, ascitis y derrame pleural aumenta laproporción de agua en el organismo y el volumen de distribuciónde los fármacos hidrosolubles. La deshidratación y la obesidad,por el contrario, lo disminuyen. En la enfermedad cardiovascular yen el shock, existe una disminución del flujo sanguíneo que reduceel acceso de los fármacos a los tejidos y, por consiguiente, el volu-men de distribución también disminuye. En el embarazo existe ungran incremento del volumen sanguíneo (aproximadamente un 50 %), que alcanza su máximo entre las 30 y 34 semanas de gesta-ción. Paralelamente, también aumentan el gasto cardíaco y el aguacorporal, que a término puede alcanzar 7-8 l, de los cuales casi el 80 % corresponde a espacio extracelular. Se produce, por lo tanto,un efecto de dilución que es más pronunciado para los fármacosrelativamente polares que presentan un volumen de distribuciónpequeño. Hay un incremento del volumen de distribución de estosfármacos, y una disminución de su concentración plasmática.

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d Un compartimiento es un conjunto de estructuras o territo-rios a los que un fármaco accede de modo similar.

d La distribución de la mayoría de los fármacos se adaptabien al modelo bicompartimental, que considera la existen-cia de un compartimiento central y otro periférico.

d El volumen aparente de distribución relaciona la cantidadtotal de fármaco en el organismo con su concentraciónplasmática. Este parámetro permite calcular la dosis inicialpara conseguir con rapidez niveles terapéuticos en situa-ciones de urgencia.

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