CANCER D’OVARI (EPITELIAL)

Jesús Alarcón CompanyOncologia mèdica

HUSD

Mortalitat: – 1ª causa a càncer ginecològic.– Sv 5 anys:

Risc estimat al llarg de la vida 1,4%

Major prevalència a blanques: RR=1,5

Edat: Epitelial: mitjàn 50’sBorderline: 10 anys abans

Histologia: 90% EpitelialsAltres: cèl.lules germinals, cordons sexuals, mixtes, sarcomes (carcinosarcomes)

1970

37%

2000

44%

1. Ovulació prolongada i nul.liparitat.

2. Infertilitat ↑ risc.

3. Anticonceptius orals: RR=0,64.Multiparitat protegeix.Lligadura de trompes, histerectomia: protectors

4. Menàrquia<12; menopàusia>50 ↑ risc.

5. Lactància materna protegeix.

FACTORS DE RISC

FACTORS DE RISC

6. Endometriosi: factor independent ↑ risc.

7. Ambient: Talc, tabac, dieta??

8. Genètics (10% dels casos)i. Mutacions BRCA, MSH2, MLH6, PMS1: reparació

DNA.ii. Síndrome de Lynch. BRCA 1 ò 2

16%-60% risc

Lynch

9%-12% risc

MANIFESTACIONS CLÍNIQUES

• Subtils i inespecífiques: Distensió abdominal, inflor, sacietat precoç,…

• No veritable “assassí silenciós”.Símptomes 95% (89% precoç)

• No detecció precoç eficaç.

• Diagnòstic en estat avançat: 75% III-IV

TRACTAMENT

• Primer abordatge, independent de l’estadiatge.

• Importància:

• IMPORTANT: – Cirurgians de “baix volum”.– Cirurgians no ginecòlegs

PAPER DE LA CIRURGIA

Pitjors resultats

1. Diagnòstic histològic definitiu.

2. Càlcul de l’extensió i estadi.

3. Citorreducció òptima.

Obtenir teixit per diagnòstic histopatològic definitiu de carcinoma ovàric o peritoneal primari.

Estadiatge segons guies FIGO: Com a mínim rentat peritoneal i mostra de ganglis a I-IIA.

Dur a terme citorreducció màxima. Objectiu: no malaltia residual.

Si no es possible citorreducció com a primer enfoc, s’ha d’intentar després dels primers 3 a 5 cicles de QT.

Necessitat de cirurgià ginecòleg amb experiència amb càncer d’ovari.

STANDARD

=MILLORIA SUPERVIVÈNCIA

Tractament stàndard del càncer d’ovari avançat, estadi III-IV.

Citorreducció òptima+

QT basada en platí

CITORREDUCCIÓ ÒPTIMA• Segons GOG (Gynecologic Ongology Group):

– Citorreducció òptima = <1cm residual.– S’assoleix només 60%-75% pacients.– >= 2cm residual no millora Sv.

• M1 Hepàtiques: no contraindicació necessariament.

• Valorar la morbilitat de l’acte quirúrgic. (resseccions intestinals múltiples,…)

CIRURGIA CITORREDUCTIVA ÒPTIMA

• Propòsits:– Alleujament símptomes.– Optimitzar resposta a QT.– Milloria de supervivència mitjana i ILP.

• Bristow R et al. JCO. 2002.– Metaanàlisi. Cohorts retrospectives. 6885 p.

% CITORREDUCCIÓ SUPERVIVÈNCIA MITJANA

<= 25% 22,7 m

>75% 33,9 m↑ 50%

P<0,01

↑ 10%citorreducció

↑ 5,5%Supervivència

mitjana

Bristow R et al. JCO. 2002; 20:1248-1254

La citorreducció màxima és un dels determinants més potents de la

supervivència als estadis III i IV del càncer d’ovari.

Actualment, remetre a les pacients a centres experimentats per cirurgia

primària pot esser la millor mesura per millorar la supervivència global.

CONCLUSIONS DE L’ESTUDI

NEOADJUVÀNCIA I CITORREDUCCIÓ D’INTERVAL

• Si no fos possible citorreducció òptima inicial.– Extensió, anatomia.– Comorbilitat…

• QT d’inducció Citorreducció (interval)

• En general, estudis no randomitzats.

QT

EUROPEU: Van der Burg, NEJM 1995• 319 Pacients.• Assaig randomitzat.• Residuals > 1cm post

cirurgia primària

Diferència mitjana supervivència=6m

Supervivència a 2a:Cirurgia = 56%No cirurgia= 46%

Debulkying és un factor independent (p<0,012)

Reducció del risc de mort en 33% (95%CI 10-50%, p<0,01)

Van der Burg et al.

NEJM, 1995;332:629-634

CONCLUSIONS DE L’ESTUDI

Cirurgia citorreductiva aumenta de forma significativa l’ILP i SG.

La cirurgia citorreductiva disminueix el risc de mort en un terç

Van der Burg et al. NEJM, 1995;332:629-634

AMERICÀ: Rose PG, NEJM 2004• Ovari avançat, tumor residual >1cm.• 550 Pacients.

• Risc relatiu SLP=1,07 (p=0,54)• Hazard ratio =0,99 (p=0,92)

3 CDDP + Paclitaxel

Citorreducció secundària

3 CDDP + Paclitaxel

3 CDDP + Paclitaxel

CONCLUSIÓ:

No sembla que la cirurgia citorreductiva de segona intenció millori la supervivència global ni la supervivència lliure de progressió.

DIFERÈNCIES

1. Europeu: Moltes intervencions per NO ginecòlegs.

2. Europeu: ↑% estadi IV.

3. Europeu: Ciclofosfamida en comptes de paclitaxel.

4. Europeu: Citorreducció menys agressiva.

CONCLUSIONS CITORREDUCCIÓ

La millor evidència actual suporta la citorreducció agressiva inicial seguida per

la quimioteràpia.

Si la cirurgia inicial no assoleix una citorreducció màxima, una segona

citorreducció després de quimioteràpia sistèmica podria esser avantajosa.

QUIMIOTERÀPIA SISTÈMICA

QUIMIOTERÀPIA SISTÈMICA

• 1980’s: Ciclofosfamida + adriamicina.

• Evolució més important:– Descobriment platí i taxans.

• Actualment, standard:– COMBINACIÓ PLATÍ / TAXÀ.

McGuire, NEJM 1996 (GOG 111)• 410 Pacients.• Masses residuals >1cm.

CIRURGIA CDDP 75mg/m2

CICLOFOSFAMIDA 750mg/m2

PACLITAXEL 175mg/m2 (infusió 24h)

+

Resposta global 73% vs 60%.

Resposta completa 51% vs 31%.

Supervivència lliure de progressió 18m vs 13m (p<0,01)

Supervivència global 38m vs 24m (p<0,01)

CONCLUSIÓ:

Incorporar paclitaxel en primera línia millora significativament la supervivència global i la supervivència lliure de progressió.

McGuire et al. NEJM 1996; 334:1-8

Piccart et al. JNCI 2000 (European/Canadian OV-10)

• 680 pacients.• Càncer d’ovari avançat

(IIIB-IV)

SLE SGCDDP+T 15,5 35,6

CDDP+CICLO 11,5 25,8

ALEATORITZACIÓ

CDDP + CICLOFOSFAMIDA x 9

CDDP + PACLITAXEL (infusió 3h) x9

48% Pacients al braç de ciclofosfamida travessaren al grup de paclitaxel a la primera progressió.

48% pacients

SLE

SG

CONCLUSIÓ:

Cisplatí amb paclitaxel pot esser el nou estàndar pel tractament del càncer d’ovari avançat.

Confirma els resultats GOG 111.

Piccart et al. JNCI 2000;92:699-708

Mugia et al. JCO 2000 (GOG 132)• 648 pacients amb càncer

d’ovari avançat.

RANDOMITZACIÓ

CDDP 100mg/m2 x 6

PACLITAXEL 200mg/m2 x 6

CDDP 135mg/m2 + PACLITAXEL 75mg/m2 x6

•Risc de progressió: superior a la branca de paclitaxel en monoteràpia respecte a les que duien CDDP. RR=1,41 (p<0,01).

•En canvi, no hi va haver diferències entre les dues branques amb platí en quan a risc de progressió o mort.

•La supervivència global resultà similar a les 3 branques

Muggia FM et al. JCO 2000;18:106-112

CONCLUSIONS GOG 132• El tractament basat amb platí dóna millors taxes de

resposta i de supervivència lliure de malaltia que la monoteràpia amb paclitaxel.

• La supervivència global no varia entre els tres braços.

• Millor tol.lerància per a la combinació.

• La combinació de cisplatí i paclitaxel quedà com a preferència a primera línia.

• La supervivència a la branca de combinació fou major que al GOG 111 (26m vs 38m) – Possible explicació: 50% pacients reberen terapia de rescat fora de

protocol abans de progressió radiològica.

Ozols et al. JCO 2003• Ovari avançat. 792

pacients.• Masses residuals

<=1 cm.

CIRURGIA

CDDP 75mg/m2 + PACLITAXEL 135mg/m2

CBDCA AUC 7,5 + PACLITAXEL 175mg/m2

SLE SG

CDDP+T 19,4m 48,7m

CBDCA+T 20,7m 57,4m

RISC RELATIU 0,88 (95%CI 0,75-1,03) 0,84 (95%CI 0,70-1,02)

CONCLUSIONS:Carboplatí+taxol no és inferior a cisplatí+taxol a l’ovari avançat.

Més facilitat d’administració per carboplatí.

Menys toxicitat per carboplatí.Ozols et al. JCO 2003; 21:3194-3201

COMPARACIÓ CDDP/CBDCA• Varis estudis més han comparat la combinacio de platí

amb taxà, utilitzant cisplatí ò carboplatí.

• Cap troba diferències significatives entre ambdós fàrmacs en quant a eficàcia.

• Toxicitat:

– CDDP: neurotoxicitat, nefrotoxicitat, ototoxicitat, toxicitat gastrointestinal. Menys mielossupressió.

– CBDCA: mielotoxicitat (trombocitopènia) acumulativa i limitant de dosi.

ESTUDI ICON-3

• Inclogué estadis I i II.

• No diferències en eficàcia. – SLE 17,3m (carbotaxol) vs 16,1m (controls)– SG 36.1m (carbotaxol) vs 35,4m (controls)

• Monoteràpia amb CBDCA millor tol.lerada.

• Limitacions: – Inclusió d’estadis precoços.– Manca de definició del tractament quirúrgic primari.– No subjecte a auditories independents.– Rescats amb paclitaxel a la progressió/recurrència a CBDCA monoteràpia.

CIRURGIA

CBDCA + PACLITAXEL

CBDCA MONOTERÀPIA

CTX + ADR + CDDP

RESCAT AMB PACLITAXEL

CONCLUSIONS

1. El tractament inicial de la pacient amb cancer d’ovari epitelial avançat consta de:

a) Cirurgia citorreductiva.b) Quimioteràpia basada en platí en

combinació amb paclitaxel.

2. Pel seu perfil de toxicitat el platí d’elecció és el carboplatí.