Cáncer de Seno. Biologicos y antraciclinas. Farmacología Clínica
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Transcript of Cáncer de Seno. Biologicos y antraciclinas. Farmacología Clínica
Anticuerpos Monoclonales En Cáncer De Mama
Alejandro Lindarte C.Rte. Farmacología ClínicaUniversidad de la Sabana
2014
BLANCO HER-2 (ErbB2)
TrastuzumabAdo-trastuzumab emtansinePertuzumab
Terapia HER2
15 -25% de los Cánceres de mama tendran amplificación del gen HER2.Se asocia a altos porcentajes de recurrencia, metástasis y fallos terapéuticos.Se expresa en varios tipos de cancer
Debe identificarse previo al tratamiento con el HERCEPTEST
La Familia HER
HER2 Testing
TRASTUZUMAB
Ado –Trastuzumab Emtansine
Descripción Anticuerpo monoclonal recombinante igG1, humanizado
Nombre: HERCEPTIN ®
Manofactura Roche, inc.
Aprobado 2000
Ado –Trastuzumab Emtansine
Farmacocinética
• Al final de las infusiónT máx.
• 377mcg/mlC máx.
• Información no disponibleUnión a proteínas:
• 44L/kgVolumen de distribución
• Opsonizacion SREMetabolismo:
• 6 díasVida media
• No disponibleEliminación
• No reportadasInteracciones
Efectos AdversosEfecto adverso Frecuencia Reportada
(%)Dolor 47
Astenia 42
Fiebre 36
Nausea 33
Escalofríos 32
Tos 26
Cefalea 26
Diarrea 25
Vómitos 23
Infección 20
Insomnio 14
Precauciones
• La administración puede resultar en disminución de la FEVI clínica o subclínica
• Evaluar FEVI antes de iniciar manejo y cada 3 meses
Cardiotoxicidad
• Síntomas de anafilaxia, neumonitis, hipotensión y falla respiratoria reportada, dentro de las 24 h de administración
• Debe interrumpirse la infusión en pacientes con disnea e hipotensión
Reacciones de Infusión
• La exposición durante el embarazo puede resultar en oligohidramnios, hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueleticas, muerte neonatal
Fetotoxicidad
Presentación
Polvo liofilizado para reconstruccionVial 440mg
Indicación y Uso
Aprobado como terapia adjuvante para cancer de mama HER2 positivo en combinacion con paclitaxel o decetaxel
4mg/kg IV en infusion en 90 minutos, luego 2mg/kg en 30 minutos cada semana.
Dosis
Aprobado como terapia para cáncer de mama metastásico HER2 positivo en monoterapia o en combinación con paclitaxel
4mg/kg IV en infusion en 90 minutos, luego 2mg/kg en 30 minutos cada semana.
Dosis
Ajuste de Dosis
EVIDENCIA
• Evaluar la eficacia de trastuzumab adicionado a quimioterapia como manejo de cancer de mama HER2Objetivo
• Estudio aleatorizado, multicentrico, Open LabelDiseño
• 469 pacientes fueron aleatorizados para recibir quimioterapia sola (antraciclinas + ciclofosfamida) o en combinación con TrastuzumabMétodos
• Primarios: tiempo a progresión • Secundarios: tasa de respuesta objetiva, tiempo a falla
terapéutica, y sobrevida a 1 año.Endpoints
• Adición de trastuzumab mejoro el TP: 7.6meses vs 4.6 meses (p: 0.0001) aun mayor en grupo con paclitaxel 6.9 meses vs 3.0 AC
• Respuesta obejtica: 49% vs 32%• Sobrevida: 25.4 vs 20.3• Seguridad: efectos leves a moderados fiebre 40%
Resultados
• Evaluar la eficacia y seguridad de trastuzumab en monoterapia como primera linea en mujeres con cancer de seno metastasico tipo HER2 positivoObjetivo
• 114 mujeres con CMH2 + metastasico aleatorizadas para recibir primera linea trastuzumab a una dosis de 4mg/kg de carga y 2mg/kg semana, o recibir 8mg/kg carga y 4mg/kg semanal
Métodos
• Tasa de respuesta objetiva: 26% (18.2 – 34.4) con 7 completas y 23 parciales.
• 2mg/kg: 24 (13-35.2); 4mg/kg: 28% (16- 40.4)• 43% paciente no experimentaron progresion a 12
meses.• Seguridad: esclofrios (25%) astenia (23%)
Resultados
ADO-TRASTUZUMAB EMTANSINE
Ado –Trastuzumab Emtansine
Descripción Anticuerpo monoclonal conjugado con fármaco (ADC): IgG1 anti –Her2 (trastuzumab) unido covalentemente al inhibidor de los microtubulos (DM1)
Nombre: KADCYCLA ™
Manofactura Genetech inc.
Aprobado 2013
Conjugado
Ado –Trastuzumab Emtansine
Farmacocinética• al final de las infusiónT max
• 83.4mcg/ml; 4.61ng/mlC max
• 93%Unión a proteínas:
• 3.13L/kgVolumen de distribución
• GpPSustrato
• CYP 3A4/5metabolismo:
• aproximadamente 4 díasVida media
• 0.68L/díaClearance:
Interacciones
Sustratos Inductores Inhibidores
NO SE HAN DESCRITO INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS
Efectos AdversosEfecto adverso Frecuencia Reportada
(%)Nausea 39.8
Fatiga 36.3
Mialgias 36.1
Trombocitopenia 31.2
Elevación de transaminasas 28.8
Cefalea 28.2
Constipación 26.5
Diarrea 24.1
Neuropatía periférica 21.2
Estomatitis 14.1
Isomnio 12%
Black Box y Precauciones
• Reducción de la fracción de eyección • Se debe evaluar la FVI antes del tratamiento y
mínimo cada 3 meses• No debe usarse en pacientes• FEVI <50%• Falla cardiaca sintomática• Arritmia seria• Antecedente < 6 meses de IAM o angina
inestable
Cardiotoxicidad
Black Box y Precauciones
• Hepatotoxicidad seria, incluyendo falla hepática fulminante
• Monitorizar transaminasas y bilirrubina al comienzo y antes de cada dosis.
• Elevación significativa de transaminasas o bilirrubina puede requerir reducción de dosis o discontinuación.
Hepatotoxicidad
• El componente DM1 se espera ser embrio-fetotóxico basado en su mecanismo de acción.
Embrio-fetotoxicidad
Black Box y Precauciones
• No ha sido estudiado en pacientes quienes ha tenido hipersensibilidad o RI con Trastuzumab.
Hipersensibilidad y reacciones de infusión
• Reportes de enfermedad intersticial pulmonar, neumonitis
• Reportes de SDRA y falla ventilatoria• El tratamiento debe ser discontinuado en pacientes
con EPI o neuminitis.
Toxicidad Pulmonar
Presentación
Polvo liofilizado para reconstruccionVial 100mgVial 160mg
Indicacion y Uso
Aprobado como monoterapia para tratamiento de cáncer de mama metastásico HER2 positivo en pacientes que previamente recibieron trastuzumab y un taxano, separado o en combinacion.
3.6mg/kg IV en infusion cada 3 semanas hasta progresion o toxicidad inaceptable.
Dosis
Ajuste de Dosis
Ajuste de Dosis
EVIDENCIA
• Evaluar la eficacia de T-DM1 en el tratamiento del cáncer de mama HER2 seropositivo avanzadoObjetivo
• Estudio aleatorizado, multicentrico, Open LabelDiseño • Pacientes con cáncer con progresión documentada de
cáncer de mama HER2 + avanzado o metastásico previamente tratado con taxanos y Trastuzumab, asignados aleatoriamente para recibir T-DM1 o Lapatinib + Capecitabine
Métodos
• Primarios: Supervivencia libre de progresión, supervivencia global y seguridad
• Secundarios: tasa de respuesta objetiva, tiempo a síntomas de progresión.
Endpoints
• SLP: T-DM1 mejoro frente a L+C (HR:0.65 (0.55 -0.77)• TRO: mayor en T-DM1 13%; endpoints secundarios
favorecen el T-DM1• Seguridad:
• Trombocitopena reportada.• sangrado fue mayor en T-DM1 (29.8%) vs L+C (15.8%
Resultados
Propósito
PERTUZUMAB
Pertuzumab
Descripción Anticuerpo monoclonal recombinante igG1, se une y bloquea la dimerizacion del HER2
Nombre: PERJETA®
Manofactura Roche, inc.
Aprobado 2013
Pertuzumab
Farmacocinética• Información no disponibleT máx.
• Información no disponibleC máx.
• Información no disponibleUnión a proteínas:
• 0.073L/kgVolumen de distribución
• Información no disponiblemetabolismo:
• 18 díasVida media
• No disponibleEliminación
• No descritas.Interacciones
Efectos AdversosEfecto adverso Frecuencia Reportada
(%)Diarrea 66.8
Alopecia 60.9
Neutropenia 52.8
Nausea 42.3
Fatiga 37.6
Rash 33.7
Neuropatia periferica 32.4
Hiporexia 29.2
Astenia 26
Edema periferico 23.1
Cefalea 20.9
Precauciones
• Exposicion en mujeres embarazados puede resultar en muerte embrio- fetal y defectos de nacimiento
• Disminucion de la FEVI
BLACK BOX
• Síntomas de anafilaxia, neumonitis, hipotensión y falla respiratoria reportada, dentro de las 24 h de administración
• Debe interrumpirse la infusión en pacientes con disnea e hipotensión
Reacciones de Infusión
Presentación
Vial 420mg/14ml(30mg/mL)
Indicación y UsoAprobado para uso en combinación con trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de pacientes con cancer de mama metastásico HER2 positivo quien no ha recibido terapia previamente para cáncer metastásico.
840mg administrado en 60min IV seguido de 420mg cada 3 semanas en 30 a 60min IV.
Dosis
Ajuste de Dosis
EVIDENCIA
• Comprobar la eficacia del pertuzumab en terapia conjunta con trastuzumab y docetaxel en cancer de mama HER2 positivoObjetivo
• Estudio controlado, doble ciego, aleatorizado.Diseño
• 808 Pacientes CMH2+ metastasico fueron aleatorizados para recibir pertuzumab+ T+D o placebo + T+DMétodos
• Primario: sobrevida libre de progresion• Secundario: sobrevida global, TRO y seguridadEndpoints
• SLP: 12.4meses control vs 18.5 meses en grupo pertuzumab; HR: 0.62 (0.51 -0.71)
• Analisis interino : 165 Muertes-> 96 C y 69 P HR 0.64 (0.47 – 0.88)
• Tasa de respuesta objetiva 69.3% C vs 80.2% P• Perfil de seguridad fue similar entre los 2 grupos
Resultados
DENOZUMAB
DENOSUMAB
Descripción Anticuerpo monoclonal tipo IgG2 especifico al RANKL
Nombre: XGEVA®, PROLIA®
Manufactura Amgen
Aprobado 2010 (cáncer)
Denosumab
Farmacocinética• 10 diasT máx.
• 6.75mcgC máx.
• No disponibleUnión a proteínas:
• No disponibleVolumen de distribución
• Ndisponiblemetabolismo:
• 25.4 díasVida media
• No disponibleEliminación
• No reportadasInteracciones
Efectos AdversosEfecto adverso Frecuencia Reportada
(%)Lumbalgia 34.7
Mialgias 11.7
Cistitis 5.9
Anemia 3.3
Hipercolesterolemia 7.2
Rash 2.5
Flatulencias 2.2
Osteonecrosis de la mandibula 2.2
Prurito 2.2
Hipocalcemia NR
Precauciones
• Historia de hipersensibilidad• Embarazo • Hipocalcemia previa
Contraindicaciones
• Causa severa hipocalcemia sintomática, casos fatales reportados.• Debe monitorizarse, administrar: suplencia
Hipocalcemia
• Precaución con dolor mandibular, enfermedad periodontal, gingival. Frecuencia establecida en2.2%
• Debe realizarse examen oral antes de iniciar manejo y periodicamente.
Osteonecrosis de mandíbula
Presentación
Vial 120mg/1.7(70mg/mL)
Indicación y Uso
Aprobado para prevención de eventos esqueléticos relacionados en pacientes con metástasis Oseas provenientes de tumores solidos. No indicado en mieloma múltiple
120mg SC cada 4 semanas.
Dosis
EVIDENCIA
• Compara denosumab vs acido zolendronico en retardar o prevenir los ‘’SRE’’ en pacientes con cancer de mama con metastasis osea.Objetivo
• Estudio controlado, doble ciego, doble dummy, aleatorizado.Diseño
• Pacientes con cáncer con metástasis ósea, aleatorizados para recibir denosumab 120mg y placebo ivo acido zolendronico con placebo subcutáneoMétodos
• Primarios: tiempo a primer SRE y tiempo a SER subsecuente.
• Endpoint de seguridad incluyo incidencia de Efectos Adversos al tratmaiento, cambio sen paraclinicos, incidencia de anticuerpos anti denosumab
Endpoints
• Denosumab fue superior a acido zolendronico retrasando el tiempo a primer estudio de SER; HR: 0.82 (0.71 – 0.95)
• Retraso tiempo a SER subsecuente; 0.77 (0.66- 0.89)• Reduccion de marcadores fue mayor en Denosumab.• Sobrevida, progresion y efectos adversos fueron similares en
ambos grupos.• Osteonecrosis de mandibila: 2.0% D y 1.4% AZ
Resultados
Gracias !
Antraciclinas
Alejandro Lindarte C.Rte. Farmacología ClínicaUniversidad de la Sabana
2014
Antraciclinas
• Formadas por la fermentación de productos del Streptomyces Peutius variedad caesius.
• En 1950 se desarrollo la Daunorubicina• El compuesto consiste de un anillo hidrofobico
tetracíclico unido a un amino azúcar daunosamina.
Antraciclinas
Antraciclinas
• Actuan en la fase G2/s del ciclo celular• Tiene varios mecanismos Citotóxico implicados
Intercalación DNA
Inhibición de la Topoisomerasa
II
Formación de Radicales libres
de O2
P450 reductase
02
Resistencia a Antraciclinas
• Disminuye la expresión de la Topoisomerasa II• Mutacion de la TPI II con disminución de la
afinidad.• Aumenta expresion de proteinas sulfidrilo
incluyendo la glutation reductasa.• Acumulación:
– La acumulación de las Antraciclinas aumenta la expresión del gen MDR -> GpP.
FarmacocinéticaDoxorubicin Epirubicin
Union a proteínas 60-75% 80%
Vd 20 L/Kg 27L/kg
Sutrato GpP Si Si
Metabolism Higado Glucuronidacion.
T1/2 1-3h 18.3hr21.1hr
Clearance 8-20ml/min/kg 65-69L/h
Excrecion Biliar (50%), Renal (<10%) Biliar (60-70%), renal (20%)
Andiminstracion i.v. i.v.
Interacciones Doxorubicin Epirubicin
5-FU , Heparin : se precipita Heparin : se precipita
Ciclofosfamida: aumenta cardiotoxicidad Ciclofosfamida: aumenta mielosupresion
Phenytoin, gardenal: ↑clearance Palifermin: aumentan la toxicidad entre si.
Digoxina : disminuye biodisponibilidad
6-MP: ↑hepatotoxicidad
Efectos AdversosDoxorubicin Epirubicin
Neutropenia 52% Alopecia 96%Anemia 52% Nausea y vomito 92%Leucopenia 42% Leuco/neutropenia 80%
Prurito 37% Amenorrea 72%
Estomatitis 37% Anemia 72%
Fatiga 33% Mucositis 59%Alopecia 15% Trombocitopenia 49%Fatiga 33% Letargia 46%
Rash 21% Conjuntivitis 15%
Anorexia 12% Rash 9%
Cardiomiopatía 9 -16% Fiebre 5%
Mielosupresión ND Leucemia mieloide <1%
Precauciones
• Efecto común de las Antraciclinas• Daño miocardico subclinico tardio reportado
en mas del 57%.• Incidencia de falla cardiaca es 16% a los 0.9 -
4.8 años de tratamiento.• Agudo: miocarditis pericarditis• Tardio: perdida miofribrilar, daño del
miocito
Cardiotoxicidad
Incidence of Clinically Detectable Congestive Heart Failure as a Function of Cumulative Doxorubicin DoseCumulative Dose (mg/m2)
Incidence of Congestive Heart Failure (%)
<350 <1
550 7
600 15
700 30
Cardiotoxicidad
RISK FACTORS EFFECTS
ABNORMAL CARDIAC FUNCTION INCREASE
CUMULATIVE DOSE INCREASE
AGE Children <5 yr increased risk
SEX FEMALE SEX INCREASED RISK
IRRADIATION INCREASE
ADDITIONAL TREATMENT WITH CYCLO/PACLITAXEL/TRASTUZUMAB/BLEO
MYCINBLACK RACE INCREASE
TRISOMY21 INCREASE
LENGTH OF FOLLOW UP INCREASE
LENGTH OF INFUSION DECREASE
Risk factors for Cardiotoxicity
Estrategia para Cardiotoxicidad
• Se han desarrollado formulaciones liposomales• Muy costosas, pobre evidencia a futuro.
Formulacion y dosis de antraciclinas
• Profarmacos: pirarubicina, valrubicina, N-L –leucil-doxorubicina• Derivados disacaridos: sabarubicina
Desarrollo de nuevos derivados
• Dexrazoxane: reduce la producción de radicales libres, aprobado por la FDA para prevenir la cardiotoxicidad por antraciclinas.
Tratamiento con sustancias protectoras.
Presentación
Doxorubicina Epirubicina
Solucion inyectable2mg/ml
Solucion inyectable2mg/ml
Indicación y Uso
Epirubicina, aprobado para uso como terapia adyuvante en cáncer de mama junto a 5 fluouracilo y ciclofosfamida.
Día 1: epirubicina 100mg/m2 + 5-FU 500mg/m2 + Ciclofosfamida 500mg/m2Se repite cada 21 dias por 6 ciclos.
Doxorubicina, aprobado para uso como tratamiento de cancer metastasico: ovario, prostata, tiroides, seno, pulmon, hepatico, enf. Hodking, Linfoma.
60 -75mg/m2 IV cada 21 dias60mg/m2 cada 14 dias20mg/m2/dosis cada semana,
• Comparar la eficacia de doxorubicina, paclitaxel y su combinación. Como terapia de primera linea en cancer de seno metastásicoObjetivo
• Estudio controlado, open label, los pacientes que recibieron monoterapia fueron cruzados al tiempo de progresion. Métodos
• Primario: repuesta completa y parcial.• Tiempo a falla terapéuticaEndpoints
• RC 36% Dox, 34% Pac, 47% D+C (p. 0.84; 0.007 Comb)• Tiempo medio al FT: 5.8 , 6, 8 meses ( p 0.68; p.0.003 comb)• Tiempo medio sobrevida: 18.9, 22,22 ( p no significativa)• Cambios en la calidad de vida global fue similar en los 3
grupos.
Resultados
• Compara la sobrevida en pacientes con Ca de mama metastasico tratados con epirubicina/paclitaxel o paclitaxel/ carboplatin.Objetivo
• Estudio controlado, aleatorizado doble ciego, 327 pacientes fueron aleatorizados para recibi Ep/Pac; o Pac/seguido de CPMétodos
• Primario: tiempo sobrevida, tiempo a fracaso terapeutico• seguridadEndpoints
• El seguimiento medio fue 23.5 meses, la sobrevida no fue estadisticamente diferente entre los 2 grupos (22.4 vs 27.8 p0.25)
• Tiempo a FT 8.1 meses vs 10.8 p 0.04• Ambos regimenes fueron bien tolerados• Efecto adverso severo: 24% vs 29%• No hubo diferencias en calidad de vida.
Resultados
Gracias !