CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO: BRCA Y MÁS ALLÁ

Iván Márquez Rodas MD, PhD

Servicio de Oncología Médica HGUGM

RESUMEN

• No nos olvidemos de lo importante: consejo genético

• ¿Cuántas pacientes con cáncer de mama tienen riesgo de tener alteraciones genéticas?

• ¿Cuántas tienen mutaciones en BRCA1/2?

• ¿Qué hacer para prevenir?

• De las que no tienen mutaciones, ¿cuántas tienen mutaciones en otros genes?– Oportunidades y retos para test multigenéticos

CONSEJO GENÉTICO ONCOLÓGICO

• Proceso por el cual informamos a un individuode:

– Riesgo de tener cancer

– Si este riesgo está asociado a una alteracióngenética heredable

• Riesgo de otros familiars afectos

– Medidas preventivas y de diagnóstico precoz

– Tratamientos específicos

¿A QUIÉN REALIZAR TEST GENÉTICO?

• Sospecha

• Gen identificable

• Ante identificación, medidas para disminuir el riesgo

– Prevención

– Diagnóstico precoz

• Tratamiento específico mejor que el estándar

TREATMENT DECISIONS FROM THE GERMLINE INFORMATION IN

ONCOLOGY: A SHARED CHALLENGE

Estamos habituados a esto Vamos a movernos a esto

Hi Iván, take a look

to this family

My pleasure

, Iván

Hi Iván, take a look to this

BRCA+ patient I have enrolled in X

trial

My pleasure,

Iván

Oh my God,

another Doc!

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Marquez-Rodas 2016 under review

29,5% tienen algún factor de riesgo

Marquez-Rodas 2016 under review

2533 patients (23,8%) had some feature

missing

Excluding those

without information

N %

R0 (Sporadic) 5389 70,5

IFR (both individual and familial) 177 2,3

IR (only individual risk) 970 12,7

FR (only familial risk) 1105 14,5

Total 7641 100,0

¿Cuántas tienenmutaciones en BRCA1/2)

COHORTE SELECCIONADA POR CRITERIOS DE RIESGO

COHORTE DE TNBC

Familiar History

DNA Mutation Negative Positive Unknown total

NO (84%) 72 14 1 85

SI (16%) 9 7 0 18

81 21 1 103

11% 33%

Marquez-Rodas 2017, OncologyRivera-Gonzalez 2016, Breast Can Res Treat

NO TODO ES BRCA1 Y 2…GENES RECOMBINACIÓN HOMÓLOGA

Nielsen 2016 Nat Rev Cancer

Breast cancer risk

Ovarian cancer risk

BRCA1 BRCA2

Chen and Parmigiani 2007

57% 49%

40% 18%

MUJERES CON CA DE MAMA Y MUTACIÓN EN BRCA: MASTECTOMÍA

PROFILÁCTICA

Metcalfe 2014 BMJSEGUIMIENTO A 20 AÑOS!!!

Revisión retrospectiva (1975-en adelante) pero exhaustiva:

De 1773 casos, quedan para el análisisfinal 390:• 86% con mutación comprobada

12% mastectomía bilateral de inicio

40% mastecomía unilateral pasan, en algún momento, a bilateral

En conjunto, HR 0,52 a favor de mastectomía contralateral

MUJERES SANAS CON MUTACIÓN EN BRCA

90-95% REDUCCIÓN RIESGO¿REDUCCIÓN MORTALIDAD?NO HAY ENSAYOS ALEATORIZADOS(Y SE DUDA DE QUE LOS HABRÁ)

Rebbeck 2004 J Clin Oncol

EFECTO DE LA SOB PROFILÁCTICA SOBRE PREVENCIÓN DE TUMORES

IMPACTO EN SG DE LA SOB

Metcalfe 2014 ASCO, J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl ; abstr 1507)

• 455/760 SOB• HR global 0,62• Pero…• Sólo significativo

para BRCA1, noPara BRCA2

MRI only visible 7 mm infiltrating duct carcinoma o f the left breast of a 63-year-old woman with a BRCA2 mutation.

Bigenwald R Z et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Pr ev 2008;17:706-711

©2008 by American Association for Cancer Research

PALB2

• Partner and localizer of BRCA2

• Esencial para la función de BRCA2

• Mutaciones bialélicas=anemia de Fanconi(PALB2=FANCN; BRCA2=FANCD1)

• 1-4% de casos BRCA negativos

• Riesgo de cancer de mama y de páncreas

PALB2

10X riesgo47% riesgo acumulado75% luminales

Antoniou 2014 N Eng J med

NO TODO ES BRCA1 Y 2…OTROS GENES

Nielsen 2016 Nat Rev Cancer

GEN RIESGO CA DE MAMA A 70 AÑOS

OTROS TUMORES CARACTERÍSTICOS

p53 25-50% Sarcomas, SNC, hematológicos

PTEN 85% Tiroides, endometrio, hamartomas, triquilemomas

CDH1 40% Gástrico difuso

CHEK2 37% ¿?

STK11 32% Páncreas,hamartomas

ATM 60% Hematológicos (enhomocigosis)

MLH1, MSH2 10-20% (dudas) Colon, endometrio, ovario

PANELES MULTIGENÉTICOS: ¿LA SOLUCIÓN? PACIENTES CON ALTA CARGA FAMILIAR Y

NEGATIVOS VS CONTROLES SANOS

0,65% controles BRCA positivos!!!4% explicados por genes distintos a BRCA1/2• 1,3% PALB2• 0,4 CHEK2• 0,25% p53 Thompson 2016 J Clin Oncol

Tung 2015 Cancer

4% explicados por genes distintos a BRCA1/2

60% DE PACIENTES SIN HISTORIA DE ALTO RIESGO FAMILIAR

PACIENTES NO SELECCIONADAS POR HISTORIA FAMILIAR Y TNBC

Tung 2016 J Clin Oncol

¿Cambiarán las técnicas actuales nuestra forma de proceder?

CDH1=GastrectomíaKurian 2014 JCO

Mutación? Variante?

15 de 117 BRCAX (12%)…

CONCLUSIONES

• 1/3-1/4 pacientes con cancer de mama tiene criterios de riesgo

• De ellas, la mayoría (80%) sigue siendo causa desconocida– TNBC como factor de riesgo más importante (10-33%

dependiendo de carga familiar)

• Los paneles multigenéticos explican hasta un 4% de casosBRCA negativos– PALB2 gen más importante– Podemos encontrar mutaciones en genes que no sospechamos– O hallazgos que sean difíciles de interpreter: ¡ojo!

• Consejo genético seguirá siendo imprescindible– Pero su proceso debe adaptarse al papel que tienen las

mutaciones germinales como marcador predictivo