CURSO:

SEMINARIO DE EMBRIOLOGA HUMANA Y GENTICA BSICA

TEMA: ONCOGENTICA: GENTICA DEL CNCER

DOCENTE:VEGA LINARES, JOS LUIS

AUTORES:

ASALDE YUPTON, YAJAIRAGUEVARA LLERENA, MARISOLPREZ FERNNDEZ, JHOSUNYRAMOS CLADERN, LEANDRO

I.- OBJETIVOSII.- INTRODUCCIN

III.- DESARROLLO DEL CUESTIONARIO 6. PROTOONCOGENES ONCOGENES Protooncogenes-oncogenes Los protoooncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la diferenciacin celular. Sus protenas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindibles para su regulacin. En principio, el trmino protooncogn puede ser confuso, ya que implica de forma errnea que estos genes existen con el nico fin de expresar un fenotipo tumoral, cuando realmente su funcin es esencial para la regulacin del ciclo celular. Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los protooncogenes contribuyen a la malignizacin de la estirpe celular, convirtindolos en oncogenes. Estos oncogenes originarn protenas con expresin/funcin alterada que favorecern el crecimiento y/o la invasividad tumoral La investigacin de estos genes, ha ido asociada a los avances que se han realizado en biologa molecular sobre los genes transformantes de los virus. De esta manera se descubri la relacin entre el virus del papiloma humano y cncer de crvix, VHB y cncer heptico, o VEB y linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofarngeo, entre otros.Los oncogenes slo precisan estar mutados en un alelo, para que se produzca la sobreexpresin de una protena dada y esta ejerza su accin promotora. El paso/activacin de protooncogn a oncogn se puede producir por diferentes mecanismos: - Translocacin: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado es un hbrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una alteracin en la transcripcin del DNA. - Mutaciones puntuales: sustitucin de un par de bases por otro par en una secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T. - Amplificacin: las clulas eucariotas estn formadas por un genoma diploide, es decir, tienen dos copias de cada gen. En determinadas circunstancias una de las copias puede multiplicarse miles de veces, aumentando su tasa de expresin, dando lugar a la amplificacin del gen. Es uno de los mecanismos ms habitualmente implicados en la carcinognesis. - Mutagnesis por insercin: producida por la insercin del ADN del virus en el genoma del husped.Entre los virus que pueden provocar mutaciones que lleven al cncer, podemos distinguir entre los pertenecientes al grupo de los retrovirus y los pertenecientes al grupo de los ADN-virus. En una infeccin retroviral, el virus se integra en el cromosoma de la clula infectada, previa conversin de su ARN en cadena doble de DNA en el citoplasma. Este provirus puede insertase en el genoma cerca de un protooncogn. Cuando ahora el virus se reproduce, el protooncogn (o parte de l) puede incorporarse en el genoma viral. Tras ciclos repetidos de infeccin viral y reproduccin, el protooncogn que porta puede mutar y/o reordenarse en el genoma, de tal manera que se convierte en oncogn. Algunos ejemplos de estos virus son los virus de la leucemia humana 1 y 2 (HTLV-1 y HTLV-2). En cuanto a los ADN-virus, Se integran en el genoma del husped de forma permanente. Pueden expresar de esta manera genes como E1A y E1B que inactivan p53 y pRB y tambin estimular la ciclina A y E. Algunos ejemplos son el Ag E1A de los adenovirus, el Ag T del SV- 40, y la protena E6 en el HPV. Se han constatado tres tipos de virus con importancia oncognica clnica: - Los herpesvirus, como el virus de Ebstein-Barr en relacin con linfoma Burkitt y el carcinoma nasofarngeo, - Los hepadnavirus, como el virus de la hepatitis B en relacin con el hepatocarcinoma.

7. GENES SUPRESORES DEL CNCER.Los genes supresores de tumores controlan el ciclo celular evitando el crecimiento excesivo. Inhiben el crecimiento celular en condiciones normales. Cuando se produce una mutacin en estos genes, sus protenas no se expresan o dan lugar a protenas no funcionales, favoreciendo la aparicin del proceso de carcinognesis, al no existir un control de la proliferacin celular. Para que estos genes supresores adquieran su capacidad oncognica, necesitan sufrir mutaciones independientes en ambos alelos, de manera que pierdan completamente su capacidad funcional. Como consecuencia, el crecimiento celular queda sin regulacin, producindose una proliferacin descontrolada que puede conducir a la formacin de tumores. Es decir, la alteracin se manifiesta con carcter recesivo. Tambin puede ser heredada esta alteracin en la lnea germinal, lo que explicara el carcter hereditario de determinados tumores, cuya frecuencia es elevada en una misma familia. En este caso, uno de los alelos ya se hereda alterado, por lo que slo se necesita una mutacin en el otro alelo, para que se manifieste la enfermedad (sensibilidad familiar). Los mecanismos por los cuales se puede alterar la expresin de los genes supresores son similares a los descritos para los protooncogenes. Son numerosos los genes onco-supresores estudiados, entre los ms conocidos tenemos p53, retinoblastoma (RB), DCC, MCC, APC, NF1, NF2 y WT-1.

8. Anomalas cromosmicas y Cncer: Leucemia. Ejemplos.ALTERACIONES CROMOSMICAS NUMRICASLa Leucemia Linfoblstica Aguda (LLA) puede clasificarse en cuatro subgrupos basndose en el nmero modal de cromosomas en las clulas leucmicas: hiperdiploida (cariotipos con ms de 46 cromosomas); seudodiploida (46 cromosomas con alteraciones estructurales); diploida normal (46 cromosomas normales) e hipodiploida (menos de 46 cromosomas).Hiperdiploida: El 25-30% de los nios con LLA presentan hiperdiploida de ms de 50 cromosomas. Aunque la mayora de los cromosomas estn implicados, ciertos cariotipos parecen ser prevalentes, desconociendo el significado de los mecanismos para la ganancia preferencial de ciertos cromosomas. El cromosoma 21 es el ms frecuente involucrado seguido de los cromosomas 6, 4, 8, 10 y 14 . Los pacientes con hiperdiploida de ms de 50 cromosomas presentan factores de buen pronstico: edad entre 2 y 10 aos, recuento leucocitario menor 10 109/l, morfologa L1 y un fenotipo inmaduro pre-B (CD10+). Ms de la mitad de los casos presentan adems alteraciones estructurales. El porcentaje de curacin para estos pacientes oscila entre el 75 y el 80%, aunque el pronstico es menos favorable para los que presentan alteraciones estructurales. El grupo de 47-50 cromosomas representa el 13 % de los casos; la mayora tienen 47 cromosomas. Este grupo se asocia con mayor frecuencia a alteraciones estructurales (1q, 6q, 12p, 19p). Clnicamente presentan leucocitosis, altos valores de lacticodeshidrogenasa (LDH) y edad alta. El pronstico para este grupo es diferente segn las series, lo que refleja una naturaleza heterognea del grupo4.Hipodiploida: Los cariotipos con ms de 46 cromosomas son poco frecuentes detectndose en el 7-9% de los casos; la mayora presentan 45 cromosomas con una alta incidencia de alteraciones estructurales. La hipodiploida puede deberse a la prdida completa de cromosomas, translocaciones desequilibradas o cromosomas dicntricos. La prdida del cromosoma 20 es lo ms frecuente. Los raros casos de hipodiploidas de menos de 30 cromosomas tienen una media de supervivencia de 11 meses.Seudodiploida: En todas las series es el grupo mayoritario con una incidencia del 30-40 %, caracterizado por 46 cromosomas/clula con alteraciones estructurales. Se le define como un subgrupo de alto riesgo con una edad superior a los 10 aos, mayor incidencia de subtipos morfolgicos L2 y L3, alto recuento de leucocitos y LDH. El peor pronstico de este grupo es probablemente un reflejo de las alteraciones cromosmicas estructuralesDiploida normal: Los cariotipos normales se detectan ms entre pacientes con LLA-T. El pronstico para este grupo parece ser intermedio entre la hiperdiploida de ms de 50 cromosomas y la seudodiploida.La leucemia linfoblstica aguda(tambin denominada leucemia linfoide aguda o LLA) es un tipo de cncer de la sangre en el que, por causas desconocidas, se producen cantidades excesivas de linfocitos inmaduros (linfoblastos). Las clulas cancerosas se multiplican rpidamente y desplazan a las clulas normales de lamdula sea, el tejido blando del centro de los huesos dnde se forman las clulas sanguneas.En condiciones normales los linfocitos se producen en la mdula sea y en otros rganos del sistema linftico (timo, ganglios, bazo), siendo los encargados de nuestra defensa al ser capaces de atacar, directamente o a travs de la produccin de unas sustancias denominadas anticuerpos, a todo agente que invada o clula anmala que se produzca en nuestro organismo. En la LLA, loslinfoblastos(precursores de los linfocitos) se fabrican en cantidades excesivas y no maduran. Estos linfocitos inmaduros invaden la sangre, la mdula sea y los tejidos linfticos, haciendo que se inflamen. Tambin pueden invadir otros rganos, como los testculos o el sistema nervioso central.La LLA es la forma ms comn deleucemia infantily en nuestro pas sediagnostican alrededor de 30 nuevos casos por milln de habitantes y ao, siendo el cncer infantil ms frecuente.La mxima incidencia se produce entre los 2 y 5 aos y en el sexo masculino (relacin 2:1 con respecto sexo femenino).Tipos de leucemia linfoblstica aguda infantilLaleucemia linfoblstica agudapuede afectar a los linfocitos B, que producen anticuerpos para ayudar a combatir las infecciones, o a los linfocitos T, responsables de coordinar la respuesta inmune mediada por clulas. Por ello, la OMS clasifica a las LLA de acuerdo con el tipo de linfocito afectado y el grado de maduracin del mismo, distinguindose:Leucemia linfoblstica aguda de precursores B(incluye diversos subtipos identificables mediante estudios inmnofenotpicos; Pro-B, Pre-B comn, Pre-B)Leucemia linfoblstica aguda de precursores T(incluye diversos subtipos identificables mediante estudios inmnofenotpicos; Pro-T, Pre-T, tmica cortical, tmica madura)Leucemia linfoblstica de precursores B maduros(tambin llamada LLA Burkitt-like)En todas ellas pueden detectarse translocaciones cromosmicas (desplazamiento de un trozo de cromosoma u otro cromosoma) y alteraciones moleculares que hacen variar el pronstico y el tratamiento de la enfermedad. Por ejemplo, la presencia del denominadocromosoma Filadelfia, una translocacin entre los cromosomas 9 y 22 [t(9;22)], confiere un especial mal pronstico a esta variedad de LLA, obligando a un tratamiento ms agresivo que en el resto de LLA.Los nios con el sndrome de Down presentan un riesgo de diez a veinte veces ms alto de padecer leucemia en comparacin con los nios sin el sndrome de Down. En los nios con sndrome de Down que presentan LLA, el pronstico es similar al resto. Los sntomas y el diagnsticoLas manifestaciones clnicas de los enfermos deleucemia linfoblstica agudareflejan unainsuficiencia medularprovocada por la proliferacin de los linfoblastos en la mdula sea y su infiltracin en los distintos rganos y tejidos. El comienzo es casi siempre agudo y las manifestaciones clnicas no suelen preceder al diagnstico en ms de 2 meses. Lo habitual es que el enfermo presentesntomascomo:prdida de apetito, sensacin de debilidad y fatiga, fiebre, dolores seos, articulares y musculares, hematomas en brazos y piernas, producidos por la falta de plaquetas. En ocasiones se producen verdaderas hemorragias espontneas (nariz, encas) o bien hemorragias excesivas en pequeas heridas.Algunos pacientes pueden presentarinfecciones(abscesos, sinusitis, neumona, etc.) como sntoma inicial. En otros, puede observarse un aumento del tamao de losganglios linfticos y molestias abdominalescomo consecuencia del crecimiento del hgado o el bazo. Un pequeo porcentaje de enfermos puede presentar manifestaciones como consecuencia de la compresin de estructuras vecinas (por ejemplo el mediastino) por parte de los ganglios linfticos inflamados, o sntomas derivados de la infiltracin del sistema nervioso central (dolor de cabeza, vmitos, somnolencia, etc.), de los testculos (dolor, hinchazn) o de los huesos (dolores seos).Aunque cualquier rgano puede estar infiltrado por los linfoblastos, los ms frecuentemente afectos son el hgado, el bazo y los ganglios linfticos. La frecuencia de infiltracin de estos rganos es del 80, 70 y 50%, respectivamente. La infiltracin de otros rganos como las mamas, los testculos o la piel y las mucosas es muy poco frecuente en el momento del diagnstico, aunque puede constituir la localizacin inicial de las recadas.Para efectuar un diagnstico preciso, debern realizarse diversas extracciones de sangre y de mdula sea (obtenida esta ltima mediante puncin del esternn o del hueso de la cadera) en la que se analizarn diversos aspectos como morfologa, recuento, inmunofenotipo, cariotipo y biologa molecular. Adems, se efectuarn radiografas para valorar si existe aumento de tamao de los ganglios del mediastino y se valorar si la enfermedad se ha extendido al sistema nervioso central mediante unapuncin lumbarcon el fin de analizar el lquido cefalorraqudeo que baa dicho sistema.ALTERACIONES CROMOSMICAS ESTRUCTURALES Cromosoma Filadelfia El cromosoma Filadelfia (Ph) es el nombre dado al diminuto cromosoma 22 resultado de la t(9;22)(q34;q11). Lo presentan ms del 95 % de las leucemias mieloides crnicas, el 1-2% de los casos con leucemias mieloblsticas agudas, entre el 15 y el 30% de las LLA del adulto y en el 5% de las LLA peditricas (fig. 1). Ms del 40% de los nios con cromosoma Ph presentan cambios adicionales, cambios que no parecen tener implicaciones en el pronstico. Clnicamente, el cromosoma Ph identifica un importante subgrupo caracterizado por una edad alta (> 10 aos), hiperleucocitosis, alta incidencia de morfologa L2 y cariotipos preferentemente seudodiploides. La mayora de los blastos Ph+ presentan un fenotipo pre-B (inmunoglobulinas citoplsmicas negativas) aunque se han descrito casos con fenotipo T y leucemias bifenotpicas9 . El pronstico para los pacientes con Ph+ es malo, aun con tratamientos de quimioterapia intensiva, por lo que el trasplante alog- nico de medula sea o el trasplante de clulas progenitoras de sangre perifrica est indicado en todos los casos Leucemia mielgena crnica (LMC)Es uncncerque comienza dentro de la mdula sea, el tejido blando en el interior de los huesos que ayuda a formar todas las clulas sanguneas.La LMC ocasiona una proliferacin incontrolable de clulas inmaduras que forman un cierto tipo de glbulos blancos llamados clulas mieloides. Las clulas afectadas se acumulan en la mdula sea y en la sangre. CausasLa causa de la LMC est relacionada con una anomala cromosmica llamada cromosoma Filadelfia.La exposicin a la radiacin puede aumentar el riesgo de sufrir leucemia mielgena crnica (LMC). Esto puede ser por tratamientos de radioterapia utilizados en el pasado para tratar el cncer de tiroides o el linfoma de Hodgkin o por un desastre nuclear.

Pasan muchos aos antes de que se presente leucemia por exposicin a la radiacin.La mayora de las personas a quienes se les trata un cncer con radiacin no contraen leucemia.La mayora de los pacientes con LMC no han estado expuestos a la radiacin.La LMC se presenta ms comnmente en adultos de mediana edad y en nios. SntomasLa leucemia mielgena crnica se agrupa en varias fases. Crnica Acelerada Crisis hemoblsticaLa fase crnica puede durar meses o aos y la enfermedad se puede presentar con pocos sntomas o ser asintomtica durante este tiempo. La mayora de las personas reciben el diagnstico durante esta etapa, cuando les hacen exmenes de sangre por otras razones.La fase acelerada es una fase ms peligrosa durante la cual las clulas de la leucemia se multiplican con mayor rapidez. Los sntomas frecuentes abarcan:fiebre(sin infeccin),dolor seoeinflamacin del bazo.Leucemia mielgena agudaEs un cncer que comienza dentro de la mdula sea, el tejido blando en el interior de los huesos que ayuda a formar las clulas sanguneas. El cncer crece a partir de las clulas que normalmente se convertiran en glbulos blancos.Aguda significa que la enfermedad se desarrolla rpidamente y por lo regular tiene un curso agresivo. CausasLa leucemia mielgena aguda (LMA) es uno de los tipos de leucemia ms comunes entre los adultos y es un tipo de cncer raro en personas de menos de 40 aos.La LMA es ms comn en hombres que en mujeres.Las personas con este tipo de cncer tienen abundancia de clulas inmaduras anormales dentro de su mdula sea, las cuales se multiplican muy rpidamente y reemplazan a las clulas sanguneas sanas. La mdula sea, que ayuda al cuerpo a combatir infecciones y que produce otros componentes de la sangre, finalmente deja de trabajar correctamente. Las personas con este tipo de leucemia se vuelven ms propensas a infecciones y presentan un aumento del riesgo de sangrado a medida que las cantidades de clulas sanguneas sanas disminuyen.En la mayora de los casos, el mdico no puede determinar la causa de este tipo de leucemia; sin embargo,los siguientesfactores pueden llevar a algunos tipos de leucemia, incluida la leucemia mielgena aguda: Trastornos sanguneos, como policitemia vera , trombocitemiay mielodisplasia Ciertos qumicos (por ejemplo, el benceno) Ciertos frmacosquimioteraputicos, incluidos el etopsido y otros conocidos como alquilantes Exposicin a determinados qumicos y sustancias dainas Radiacin Un sistema inmunitario debilitadodebido a un trasplante de rganos

IV. CONCLUSIONESV.- REFERENCIAS BIBLIOGRFICAShttp://amglez.webs.ull.es/Protooncogenes,%20Oncogenes%20y%20Genes%20supresores%20de%20Tumor.pdfhttp://www.cancer.gov/espanol/tipos/leucemia/paciente/tratamiento-lma-adultos-pdqhttp://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000541.htmhttp://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000542.htmhttp://www.fcarreras.org/es/leucemia-linfoblastica-aguda-infantil_363423