USMP - Facultad de Medicina Humana

SAN MARTIN DE PORRES FACULTAD DE MEDICINA

SEMINARIO DE EMBRIOLOGA

ONCOGENTICA: GENTICA DEL CNCER 2015 - 1 INTEGRANTES: Burgos Muoz Ruth Malca Flores Claudia Alejandra Serrano Mendoza Katia Zapata Rios Katherine Patricia Zapata Zamudio Stephanie

DOCENTE: Dr. Jos Luis Vega Linares

SECCIN: 04A

PIMENTEL, junio del 2015

INTRODUCCIN

El origen y evolucin del cncer se basa en la acumulacin progresiva de alteraciones genticas y epigenticas, alteraciones que afectan a la secuencia del ADN y a la expresin de los genes, respectivamente. Estas alteraciones modifican la funcin de protenas implicadas en regular el comportamiento celular, procesos que, en las clulas normales, estn sometidos a un control estricto. Aunque las diferencias genticas entre las clulas normales y las tumorales son pocas, son suficientes para permitir que las clulas alteradas sobrevivan y tengan ventajas frente a las clulas normales conduciendo al desarrollo de un tumor.

En 1953 se descubri la molcula portadora de la informacin gentica, el ADN pero, hasta hace unos 30 aos, la gentica clnica se encontraba con una enorme barrera a la hora de abordar este tipo de enfermedades. Las limitaciones tcnicas para realizar estudios genticos eran enormes y solo se poda ofrecer al paciente una estimacin sobre el riesgo de ser portador o padecer una afeccin de estas caractersticas.

En la actualidad, el conocimiento profundo del ADN y de los mecanismos implicados en la replicacin, trascripcin y traduccin, mecanismos fundamentales en la trasmisin de la informacin biolgica, han permitido a los especialistas abordar las enfermedades genticas de una forma directa. En muchos casos, se ha pasado de ofrecer probabilidades a dar un resultado concluyente lo que ha permitido mejorar los mtodos de diagnstico y abriendo una nueva va para su tratamiento potencial.

El ADN es muy similar entre los individuos de una especie, sin embargo, existen variaciones normales o polimorfismos que hacen que seamos distintos. Estos cambios no suelen tener ninguna repercusin en la mayora de los casos pero, cuando afectan a los genes, es decir, a las regiones del ADN que portan las instrucciones para la construccin de las protenas, pueden modificar el comportamiento de la protena y por tanto el comportamiento celular.La lnea de oncogentica estudia aquellas variaciones en el ADN que estn asociadas al origen, desarrollo y evolucin del tumor. El estudio de estas alteraciones tiene una aplicacin en el diagnstico y/o pronstico de la enfermedad.

De forma coloquial denominamos cncer a un grupo heterogneo de enfermedades o patologas pero con una caracterstica comn: es una expansin clonal que incumple el comportamiento social celular. Es una enfermedad de origen clonal ya que todas las clulas neoplsicas de un tumor se originan a partir de una nica clula que ha adquirido de forma progresiva alteraciones genticas que actan de forma cooperativa y no letal. Por otra parte, es una enfermedad que incumple las normas de comportamiento social ya que todos aquellos procesos que mantienen el equilibrio entre divisin-muerte celular dentro de un tejido estn descontrolados, es decir, son como conductores que no respetan las normas de circulacin.

I. OBJETIVOS:

Conocer acerca de las etapas o fases del cncer. Conocer que es un protooncongen y un Oncogn. Conocer los tipos de cnceres hereditarios y no hereditarios. Diferenciar un cncer de otro segn su zona y su etapa. Conocer cules son los oncogenes y los genes supresores del cncer para el desarrollo de este. Conocer la relacin que existe entre las anomalas cromosmicas y el cncer para el desarrollo de leucemia o linfomas.

II. GENES Y CNCER

2.2 DEFINICIN

GENES.- Un gen es una unidad de informacin dentro del genoma que contiene todos los elementos necesarios para su expresin de manera regulada. Tambin se conoce como una secuencia de nucletidos en la molcula de ADN (o ARN, en el caso de algunos virus) que contiene la informacin necesaria para la sntesis de una macromolcula con funcin celular especfica, habitualmente protenas pero tambin ARNm, ARNr y ARNt.

USMP - Facultad de Medicina Humana

Esta funcin puede estar vinculada con el desarrollo o funcionamiento de una funcin fisiolgica.El gen es considerado la unidad de almacenamiento de informacin gentica y unidad de la herencia, pues transmite esa informacin a la descendencia. Los genes se disponen, pues, a lo largo de ambas cromtidas de los cromosomas y ocupan, en el cromosoma, una posicin determinada llamada locus. El conjunto de genes de una especie se denomina genoma. Los genes estn localizados en los cromosomas en el ncleo celular.A partir de la teora original de Mendel de la determinacin de caracteres fsicos especficos (por.ej., el color de la flor) mediante partculas hereditarias discretas, el concepto de gen ha evolucionado gradualmente hacia el de unidad funcional. Esto fue anunciado por primera vez en 1945 por el genetista George Beadle (1903-1989), quien propuso que cada gen era especfico: la hiptesis un gen, una protena. Fue modificada posteriormente cuando se comprendi que los genes podan determinar adems protenas no enzimticas y tambin cadenas polipeptdicas individuales (sub-unidades proteicas) y los diversos tipos de ARN involucrados en la sntesis de protenas. El desarrollo de nuevas tcnicas en la dcada de los sesenta y ochenta, especialmente la secuenciacin del ADN y la clonacin de los genes, permiti a los genetistas moleculares desentraar la estructura precisa de los genes hasta el nivel de las bases.

CANCER.- El cncer es el nombre comn que recibe un conjunto de enfermedades relacionadas en las que se observa un proceso descontrolado en la divisin de las clulas del cuerpo. Puede comenzar de manera localizada y diseminarse a otros tejidos circundantes. En general conduce a la muerte del paciente si este no recibe tratamiento adecuado. Se conocen ms de 200 tipos diferentes de cncer. Los ms comunes son: de piel, pulmn, mama y colorrectal. El cncer se menciona en documentos histricos muy antiguos, entre ellos papiros egipcios del ao 1600 a. C. que hacen una descripcin de la enfermedad. Se cree que el mdico Hipcrates fue el primero en utilizar el trmino carcinos. La utilizacin por Hipcrates de este trmino carcinos (relativo al cangrejo) es puesto que relacion el crecimiento de las clulas con el modo del cuerpo del cangrejo. El trmino cncer proviene de la palabra griega karkinoma equivalente al latino cncer. El cncer es el resultado de dos procesos sucesivos: el aumento de la proliferacin de un grupo de clulas denominado tumor o neoplasia y la capacidad invasiva que les permite colonizar y proliferar en otros tejidos u rganos, proceso conocido como metstasis.

La malignidad del cncer es variable, segn la agresividad de sus clulas y dems caractersticas biolgicas de cada tipo tumoral. En general, el comportamiento de las clulas cancerosas se caracteriza por carecer del control reproductivo que requiere su funcin original, perdiendo sus caractersticas primitivas y adquiriendo otras que no les corresponden, como la capacidad de invadir de forma progresiva y por distintas vas rganos prximos, o incluso diseminndose a distancia (metstasis), con crecimiento y divisin ms all de los lmites normales del rgano al que pertenecan primitivamente, diseminndose por el organismo fundamentalmente a travs del sistema linftico o el sistema circulatorio, y ocasionando el crecimiento de nuevos tumores en otras partes del cuerpo alejadas de la localizacin original.

2.2 TUMORESUn tumor es cualquier alteracin de los tejidos que produzca un aumento de volumen. Es un agrandamiento anormal de una parte del cuerpo que aparece, por tanto, hinchada o distendida. El tumor, junto con el rubor, el dolor y el calor, forman la ttrada clsica de los sntomas y signos de la inflamacin. En sentido restringido, un tumor es cualquier masa o bulto que se deba a un aumento en el nmero de clulas que lo componen, independientemente de que sean de carcter benigno o maligno; en este caso hay neoformacin celular, y tambin se denomina neoplasia. Cuando un tumor es maligno, tiene capacidad de invasin o infiltracin y de producir metstasis a lugares distantes del tumor primario, siendo un cncer metastsico. Las diferencias entre tumores benignos y malignos consisten en que los primeros son de crecimiento lento, no se propagan a otros tejidos y rara vez recidivan tras ser extirpados, mientras que los segundos son de crecimiento rpido, se propagan a otros tejidos, recidivan con frecuencia tras ser extirpados y provocan la muerte en un periodo variable de tiempo, si no se realiza tratamiento. Los tumores malignos tienen repercusiones graves, puesto que estas clulas consumen los nutrientes que necesitan otros rganos. Estas masas cancerosas cada vez mayores consumen nutrientes y energa. Mientras crece un tumor, este crea vasos sanguneos (angiognesis) para alimentarse, ya que requiere energa, de modo que "mata de hambre" a los rganos que lo rodean. Los tumores benignos pueden recurrir localmente en ciertos casos, pero no suelen dar metstasis a distancia ni matar al portador, con algunas excepciones. Las clulas normales al entrar en contacto con las clulas vecinas inhiben su multiplicacin, pero las clulas malignas no tienen este freno. La mayora de los cnceres forman tumores slidos, pero algunos no, por ejemplo la leucemia.

2.3 FORMAS HEREDABLES DEL CNCER

El cncer es una enfermedad que ocurre debido al funcionamiento anormal de los genes. Los genes son un componente del ADN (cido desoxirribonucleico) que contienen las instrucciones sobre cmo elaborar las protenas que el cuerpo necesita para funcionar, cundo destruir las clulas daadas, y cmo mantener las clulas en equilibrio. Los genes controlan aspectos como el color del cabello, el color de los ojos y la estatura. Tambin pueden afectar la probabilidad de que se presenten ciertas enfermedades, como el cncer.Cada una de las clulas de su organismo tiene todos los genes con los que usted naci. Si bien todas las clulas tienen los mismos genes y cromosomas, distintas clulas (o tipos de clulas) pueden usar genes diferentes. Por ejemplo, las clulas de los msculos usan un conjunto diferente de genes que el que usan las clulas de la piel. Los genes que la clula no necesita son desactivados y no se usan. Los genes que la clula utiliza estn activados o encendidos.Al cambio anormal en un gen se le llamamutacin. Los dos tipos de mutaciones son las heredadas y las adquiridas (somtica).

Una mutacin gnica hereditaria est presenta en el vulo o el espermatozoide (esperma) que forma a un nio. Una vez que el espermatozoide fertiliza el vulo, crea una clula llamada zigoto que se divide para crear un feto (el cual se convierte en un beb). Debido a que todas las clulas en el cuerpo provienen de esta primera clula, esta clase de mutacin se encuentra en cada clula del organismo (incluyendo a los vulos o el esperma) y por lo tanto se puede pasar a la prxima generacin.

Una mutacin adquirida (somtica) no est presente en el zigoto, pero se adquiere posteriormente. Ocurre en una clula, y luego pasa a cualesquiera otras clulas nuevas que sean clulas hijas de sta. Esta clase de mutacin no est presente en el vulo o el esperma, y por lo tanto no se pasa a la prxima generacin. Las mutaciones somticas son mucho ms comunes que las mutaciones hereditarias. La mayora de los cnceres son causados por mutaciones adquiridas.

Usted tiene dos copias de la mayora de los genes (una de cada uno de sus padres). Cuando una persona ha heredado una copia anormal de un gen, sus clulas ya comienzan con una mutacin. Si la otra copia del gen deja de funcionar (por ejemplo, debido a una mutacin adquirida), el gen puede dejar de funcionar en conjunto. Si el gen que deja de funcionar es ungen de susceptibilidad al cncer, se puede desarrollar un cncer. Algunos genes de susceptibilidad al cncer funcionan comogenes supresores de tumores. Los genes supresores de tumores son genes normales que desaceleran la divisin celular, reparan los errores en el ADN, o indican a las clulas cuando deben morir (un proceso conocido comoapoptosiso muerte celular programada). Cuando los genes supresores de tumores no funcionan adecuadamente, las clulas pueden crecer en forma descontrolada, dando lugar al cncer. Muchos sndromes de cncer en las familias son causados por defectos hereditarios de genes supresores de tumores.

Una persona que no haya nacido con una copia anormal de un gen tendra que adquirir dos mutaciones diferentes para que ese gen no funcione. Adquirir dos mutaciones en el mismo gen toma ms tiempo que adquirir una, razn por la cual los cnceres que son causados por mutaciones genticas tienden a ocurrir ms temprano en la vida de una persona que los cnceres del mismo tipo que no sean hereditarios.

Se conocen unos veinte genes relacionados con cnceres hereditarios. Entre estos tipos de cncer se incluyen: cncer de mama cncer colorrectal (cncer del aparato digestivo) cncer de ovario melanoma (cncer de piel) tumor de Wilms (cncer renal) retinoblastoma (cncer ocular infantil) De stos, los ms estudiados son los de mama, ovario y el cncer colorrectal.

Cncer de mama y ovarioEntre un 5% y un 10% de estos tumores son hereditarios. Se sabe que estn relacionados con la mutacin de los genes denominados BRCA1 y BRCA2. As, las mujeres que presenten una alteracin en estos genes tienen un riesgo de entre un 50% y un 85% de sufrir cncer de mama a lo largo de su vida, frente al riesgo del 10% de la poblacin general. En el cncer de ovario, el riesgo vara entre el 10% y el 45%. Cncer colorrectal Este tipo de cncer es hereditario en un 5 - 10% de los casos. Los genes implicados son los denominados HNPCC, MLH1, MLH2 y PMS1.

2.4 ETIOLOGA Y FACTORES QUE INTERVIENEN EN LA ETIOLOGA DEL CNCER

La etiologa de un cncer se puede ser muy diversa, se puede dar por diversos factores como el tabaquismo, la obesidad, exposicin excesiva a la luz solar, el consumo de alcohol, exposicin a factores ambientales y factores relacionados con ese estilo de vida, genes de susceptibilidad hereditaria, etc. Un factor de riesgo es cualquier cosa que afecte las probabilidades de que una persona padezca alguna enfermedad como el cncer. Los distintos tipos de cncer tienen diferentes factores de riesgo. Por ejemplo, la exposicin de la piel a la luzsolar intensa es un factor de riesgo para el cncer de piel. Fumar es un factor de riesgo para el cncer de pulmn y muchos otros tipos de cncer.Sin embargo, los factores de riesgo no lo indican todo. Tener un factor de riesgo, o incluso varios, no significa que la persona padecer la enfermedad. Adems, muchas personas padecen cncer sin tener ningn factor de riesgo conocido.Debido a que no se conoce el tipo exacto de un cncer, es difcil identificar los factores que pueden afectar el riesgo de cncer de origen primario desconocido. Estos cnceres pertenecen a un grupo muy variado, lo que complica la situacin an ms. Sin embargo, hay investigaciones que ofrecen cierta informacin sobre los factores de riesgo del cncer de origen primario desconocido.Fumares probablemente un factor de riesgo importante para el cncer de origen primario desconocido. Ms de la mitad de los pacientes tienen un historial de este hbito. Cuando se hacen estudios de autopsia, se encuentra que muchos de estos cnceres de origen primario desconocido han comenzado en elpncreas, lospulmones, los riones, la garganta, lalaringeo elesfago. Fumar aumenta el riesgo de todos estos cnceres.Con el tiempo, se descubri que algunos otros cnceres de origen primario desconocido comenzaron en elestmago, elcolon, el recto o losovarios. La alimentacin, la nutricin y el peso son factores que han sido asociados con estos cnceres. Para obtener ms informacin, vea nuestros documentos sobre estos tipos de cncer.

Elmelanoma(un tipo decncer de la pielagresivo) es otra fuente del cncer de origen primario desconocido. Un factor de riesgo importante del melanoma es la exposicin a la radiacin ultravioleta solar.

En general, sin embargo, no existen factores que aumenten especficamente el riesgo de cncer de origen primario desconocido. Incluso en las personas que tienen uno o ms de los factores de riesgo presentados anteriormente, no es posible saber con seguridad si estos factores contribuyeron al cncer.Cuando se presentan muchos casos de cncer en una familia, casi siempre se debe a una probabilidad o al hecho de que los miembros de la familia han estado expuestos a una toxina comn, como en el caso deltabaquismo. Con menor frecuencia, estos tipos de cncer pueden ser causados por una mutacin gentica hereditaria provocando un sndrome de cncer en las familias. Existen ciertos factores quehacen que sea ms probable que cnceres en una familia sean causados por un sndrome de cncer en las familias, tal como:

Muchos casos de un tipo raro o poco comn de cncer (como elcncer de rin). Tipos de cncer que se presentan en edades ms tempranas de lo habitual (como elcncer de colonen una persona de 20 aos de edad). Ms de un tipo de cncer en una sola persona (como una mujer concncer de senoycncer de ovario). Un cncer que ocurre en ambos rganos pares (ambos ojos, ambos riones, ambos senos). Ms de un cncer infantil en un grupo de hermanos (como sarcoma en un hermano y una hermana). Cncer que ocurre en el gnero que usualmente no es afectado (como cncer de seno en un hombre).

2.5 .ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN CNCER

El cncer no es una enfermedad esttica. Al contrario, es una enfermedad que puede avanzar con el tiempo, algunas veces ms rpido que otras, pero que sin tratamiento, no se queda igual.Por qu? El inicio del cncer se debe a que algunas clulas del cuerpo se alteran y empiezan a dividirse y a crecer sin control. Dependiendo de la parte del cuerpo en que eso suceda, las clulas cancerosas pueden crecer y unirse a otras formando tumores y los tumores pueden invadir rganos vecinos. O las clulas pueden esparcirse por el cuerpo viajando por la sangre o por el sistema linftico, y formar nuevos tumores en otros rganos (un proceso llamadometstasis).Todo eso sucede en cuestin de semanas o meses. Y mientras ms grande es un tumor o ms clulas cancerosas estn esparcidas por el cuerpo haciendo metstasis, ms difcil ser el tratamiento y ms negativo es el pronstico del paciente.

Sntomas locales:

Aumento del volumen y sustitucin del tejido normal por el canceroso. Problemas de compresin de otras estructuras prximas al cncer debido a su crecimiento. lceras

Sntomas generales: Prdida masiva de peso. Prdida del apetito. Cansancio. Palidez. Algunos cnceres causan fiebre.

La etapa o fase de un cncer habla sobre la extensin o gravedad de la enfermedad. Es decir, se refiere a qu tan grande est un tumor o qu tanto se ha extendido el cncer por el cuerpo. Y es un dato sumamente relevante para el onclogo, pues le permitir pronosticar cmo puede seguir avanzando el cncer y as definir qu tipo de tratamiento debe aplicarle al paciente, con qu urgencia lo necesita, y cules son las posibilidades de recuperacin.Es esencial que se pueda determinar en qu etapa se encuentra una persona afectada de cncer, para poder as determinar conjuntamente paciente y mdico, el tratamiento ms adecuado.El avance del cncer se mide en las siguientes etapas de desarrollo:Etapa 0:Carcinoma in situ, que quiere decir que el cncer se encuentra todava concentrado en su lugar original y an no se ha esparcido a otros rganos, es decir el cncer se ha extendido a otras reas cercanas, pero sigue estando concentrado dentro del tejido u rgano de origen.

Etapa 1:Lo primero que ocurre son los cambios celulares que dotan a las clulas de las caractersticas de malignidad, es decir, de multiplicacin descontrolada y capacidad de invasin. Es la etapa ms larga de la enfermedad y se denominafase deinduccin. En ningn caso es diagnosticable ni produce sintomatologa. Esta fase puede durar hasta 30 aos.El cncer se ha extendido a otras reas cercanas, pero sigue estando concentrado dentro del tejido u rgano de origen.An no es reconocido como una enfermedad. Mayora de la gente simplemente se siente cansado, agotado y desgastado en esta etapa. La mejor manera de recuperarse de enervacin es obtener suficiente sueo como sueo es el cargador de energa ms grande! Descansar y dormir inadecuada son las principales causas de enervacin.

Etapa 2: El cncer se ha extendido a otros tejidos u rganos cercanos, pero no ha atacado nodos de linfa cercanosLa segunda etapa se denomina fase in situ , Toxemia o intoxicacin. Se caracteriza por la existencia de la lesin cancerosa microscpica localizada en el tejido donde se ha originado. En los adultos suele durar entre 5 y 10 aos dependiendo del tipo de cncer. En ella, tampoco aparecen sntomas o molestias en el paciente. En determinados casos como en el cncer de mama, cuello uterino o colon, la enfermedad se puede diagnosticar en esta fase mediante tcnicas que permiten su deteccin precoz.Toxemia es un Estado donde toxinas saturarn nuestro cuerpo. Esto sucede cuando no observar nuestras capacidades e ignorar los sntomas de enervacin. Nos siguen a exceso de trabajo, dormir tarde y estn bajo gran presin.

Etapa 3: El cncer ha atacado nodos de linfa cercanos pero an no ha afectado otras reas del cuerpo.Posteriormente, la lesin comienza a extenderse fuera de su localizacin de origen e invade tejidos u rganos adyacentes. Estamos ante la fase deinvasin local. En la edad adulta dura entre 1 y 5 aos. La aparicin de sntomas de la enfermedad depende del tipo de cncer, de su crecimiento y de su localizacin.La irritacin es cuando nos sentimos picazn e incmodo, o cuando tenemos irritante pero reas no dolorosas. Irritacin resultados de sustancias txicas se sinti por nuestro sistema nervioso. Nuestro cuerpo nos est dando la seal de esta condicin.

Etapa IV: Cuando el cncer se ha esparcido haciendo metstasis en otros rganos, es decir, ha formado nuevos tumores en otras partes del cuerpo, es decir el cncer ha avanzado y est atacando reas ms remotas del cuerpo y rganos lejanos al punto de origen.

Por ltimo, la enfermedad se disemina fuera de su lugar de origen, apareciendo lesiones tumorales a distancia denominadasmetstasis. Es la etapa deinvasin a distancia. La sintomatologa que presenta el paciente suele ser compleja. Depende del tipo de tumor, de la localizacin y extensin de las metstasis.

Recurrente: el cncer se vuelve a desarrollar despus del tratamiento.Cuarta etapa, inflamacin.

Slo en esta etapa es que los mdicos reconocen como enfermedad ya que implica dolor. Tal vez usted ha experimentado antes: usted completamente perdido su apetito; y no se siente hambre en absoluto incluso que no has sido comiendo para todo el da, todo lo que quiere hacer es slo para dormir y descansar. Suena familiar? El rea se inflama debido a la irritacin continua de sustancias txicas. Apendicitis (apndice), amigdalitis (amgdalas), hepatitis (hgado) y nefritis (rin) son todos inflamacin pero en diferentes reas.

Quinta etapa, ulceracin. Nuestro lcera de uso de cuerpo como una manera para drenar txico edificada, curar si se detienen las causas. Estructuras de tejidos y clulas estn siendo daadas debido a la incapacidad de nuestro cuerpo a vivir en el aumento de la toxina.

Sexta etapa, induracin o formacin a menudo llamado tumor.Induracin es el proceso donde nuestro tejido endurecido por lo que la lcera y materiales txicos pueden mantenerse dentro y aislada por el endurecimiento de los tejidos alrededor de ellos. Esto es una forma de poner en cuarentena las toxinas. Esto muestra cmo nuestro cuerpo trata tan duro para protegernos incluso en esta etapa. Sin embargo, si continuamos con nuestros estilos de vida destructivas y patrones de dieta, nuestra voluntad de cuerpo finalmente disolver el tejido duro cuando el nivel de toxina es tan alto y puede no solitario toma! Esto significa que las toxinas se filtran y comunicar a otras partes del cuerpo, y que conduce al cncer...

Etapa final, cncer.Las clulas se han convertido en parasitarias en esta etapa. El cncer es generalmente fatal, slo puede ser reversible con la condicin de nosotros detener las causas y disfrutar de las prcticas saludables, como las prcticas saludables son la panacea universal.

2.6 PROTOONCOGENES Y ONCOGENES

Los protooncogenes son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la divisin de la clula. Codifican factores de transcripcin que estimulan la expresin de otros genes, molculas de transduccin de seales que estimulan la divisin celular y reguladores del ciclo celular que hacen que la clula progrese a travs de este ciclo. Los productos de los protooncogenes pueden localizarse en la membrana plasmtica, en el citoplasma y en el ncleo celular, y sus actividades se controlan de diversas maneras, incluyendo la regulacin a nivel transcripcional, traduccional y de modificacin de la protena. Cuando las clulas se convierten en quiescentes y dejan de dividirse, reprimen la expresin de la mayor parte de los productos de los protooncogenes. En clulas cancerosas, uno o ms de un protooncogn est alterado de manera que su actividad no puede ser controlada de manera normal. A veces eso es debido a una mutacin en el protooncogn que resulta en un producto protico que funciona de manera anormal. Otras veces, los protooncogenes pueden codificar productos proteicos normales, pero los genes se sobre-expresan y no pueden ser transcripcionalmente reprimidos en el momento adecuado. En otros casos, el producto del protooncogn est continuamente activo, lo que estimula constantemente la clula a dividirse. Cuando un protooncogn est mutado o se expresa incorrectamente, y contribuye al desarrollo de un cncer, pasa a denominarse oncogn (gen que causa cncer).

Protooncogn RASEs uno de los genes que se encuentran mutados con mayor frecuencia en los tumores humanos. Los genes de la familia ras codifican molculas de transduccin de seales que estn asociadas a la membrana celular y que regulan el crecimiento y la divisin celular. Normalmente, lasprotenasras transmiten seales de la membrana celular al ncleo, estimulando a la clula a dividirse en respuesta a factores de crecimiento externos. Las protenas ras varan entre un estado inactivo y un estado activo al estar unidas aGDPoGTP, respectivamente. Cuando una clula encuentra unfactor de crecimiento, los receptores de los factores de crecimiento de la membrana celular se unen a ellos. Lo que provoca la autofosforilacin de la porcin citoplasmticas del receptor. Esto provoca el reclutamiento de protenas conocidas como factores de intercambio de nucletidosen la membrana plasmtica. Las mutaciones que convierten el protooncogn ras en un oncogn evitan que la protena Ras hidrolice el GTP en GDP manteniendo siempre la protena ras en su estado activo, lo que estimula constantemente la clula a dividirse.

OncognUnoncognes ungenanormal o activado que procede de lamutacin de un alelo de un gen normal llamadoprotooncogn. Los oncogenes son los responsables de la transformacin de unaclulanormal en una maligna que desarrollar un determinado tipo decncer. En el hombre se han identificado y secuenciado ms de 60 oncogenes en los diferentescromosomasdelgenoma, formando un conjunto muy heterogneo de genes.

Concepto de oncognLos oncogenes proceden de genes reguladores, los protooncogenes. Muchos protooncogenes participan en cascadas de sealizacin que reciben, integran y transmiten seales de proliferacin provenientes del exterior, ejecutando programas especficos mediante la expresin de genes concretos que ponen en marcha la maquinaria celular de crecimiento y entrada en elciclo celular. Esta sealizacin se transmite de una clula a otra en un tejido, y normalmente se inicia debido a la secrecin defactores de crecimientoa partir de diferentes tipos celulares (por ejemplo, losfibroblastosdurante lacicatrizacin). Estos factores de crecimiento pasan a travs de los espacios intercelulares, y son reconocidos porreceptores de membranaespecficos para esa molcula. Los receptores de membrana sonprotenasque presentan un extremo hacia el exterior celular y otro hacia el interior. Cuando un factor de crecimiento se asocia a su receptor, ste transmite una seal hacia elcitoplasma, produciendo un cambio en la conformacin de una o varias protenas, que se transmite en forma de cascada, hasta activar en elncleola expresin de los genes adecuados para responder a la seal emitida. Cuando se producen mutaciones que desregulan algunos de estos procesos, de manera que se mantienen activados cuando deberan permanecer detenidos, el crecimiento celular deviene anrquico.El descubrimiento y conocimiento de los oncogenes confirma que el cncer es unaenfermedad genticacon las siguientes salvedades: El desarrollo del cncer no es debido a la expresin de un solo oncogn. Es preciso la acumulacin de varios oncogenes en una sola clula (teora clonal) o un nmero determinado de oncogenes iguales en varias clulas para que se manifieste el cncer. Los oncogenes no son la nica causa del cncer. Elsistema inmunetambin es uno de los factores reguladores al eliminar clulas cancerosas (que manifiestan oncogenes) o por el contrario no reconocer a las clulas malignas y permitir su supervivencia y proliferacin. El cncer es un conjunto de enfermedades multifactoriales, por lo cual, los oncogenes no son la nica causa.

Clasificacin de los oncogenesA. Segn el lugar de accinLos oncogenes pueden codificar protenas que actan a diferentes niveles de la cascada de sealizacin que activa la proliferacin celular.

Extracelular: exceso de produccin de factores de crecimientoEn este caso, los oncogenes fuerzan a la clula a producir un exceso de factores de crecimiento; estos factores influyen no slo sobre las clulas vecinas, sino que adems pueden activar la proliferacin de las clulas que los produjeron: sarcomas y gliomas (tumores de tejidos conectivos y de clulas de cerebro no neuronales, respectivamente) liberan gran cantidad dePDGF; otros tipos tumorales expresan demasiadoTGF-alfa; los oncogenes sis, int-2 y hst estimulan la proliferacin celular

Membrana: receptores modificadosSe producen versiones oncognicas de receptores celulares para factores de crecimiento, que transmiten una seal de proliferacin hacia el interior celular en ausencia de factores de crecimiento en el exterior: Las clulas tumorales de mama a menudo expresan receptores Erb-B2 que funcionan de este modo; otros ejemplos son los oncogenes src o fms.

Citoplasma: cascadas de sealizacin constitutivasSe generan versiones oncognicas de protenas citoplsmicas de la cascada de sealizacin que se mantienen activas siempre: el caso mejor estudiado es el de la familia de protenasRas; los productos de la familia Ras unen GTP, se asocian a GTPasas y actan como transductores de seales para receptores de factores de crecimiento en la superficie celular; el oncogn Ras mutado acta constitutivamente, uniendo siempre GTP; formas de Ras hiperactivo se encuentran presentes en un cuarto de todos los tumores humanos, incluyendo carcinomas (tumores epiteliales) de colon, pncreas y pulmn protenas citoplasmticas con actividadkinasa: por ejemplo la protena c-Raf puede ir al ncleo para ejercer la funcin recibida en la membrana activada, actuando comosegundo mensajero; la forma oncognica de Raf ha perdido las secuencias reguladoras del extremoaminoy est constitutivamente activa; otro tipo, c-Crk, es una protena citoplasmtica que estabiliza lastirosina kinasas

Ncleo: factores de transcripcin o secuencias asociadas constitutivasSe producen versiones oncognicas de factores de transcripcin o secuencias asociadas que funcionan en todo momento.Aunque los genes nucleares son capaces de perpetuar la proliferacin celular, no tienen capacidad de formar tumores malignos. Para adquirir la capacidad tumorognica es preciso la activacin de un segundo oncogn, generalmente citoplasmtico, por lo que para que aparezca un tumor maligno es necesario la activacin de varios oncogenes.

B. Segn la funcin de la protena codificada Oncogenes que codifican protenas G:el ms comn es elRas. Este gen codifica unaprotena Gmonomrica que, en el protooncogen, al estar desactivada, hidroliza el GTPaGDP, desactivando la proliferacin celular. El oncogn, en cambio, la mantiene en su forma activada. As, no puede hidrolizar el GTP y la proliferacin celular contina. Oncogenes que codifican factores de crecimiento o sus receptores:el oncogn sis (virus del sarcoma de simio) codifica elfactor de crecimientoPDGF, cuya produccin excesiva estimula la proliferacin celular. El erb-B (eritroblastosisaviar) rige la formacin de un receptor para elfactor de crecimientoEGF, que al estar alterado acta como si estuviera permanentemente unido a EGF, estimulando la proliferacin celular. Oncogenes que codifican protenas quinasas de serina-treonina y de tirosina:Raf es unaquinasadeserina-treoninaque acta en el inicio de la cascada delAMP cclico, que es la va primaria del control de la proliferacin celular. El oncogn mantiene a Raf en la forma activa, evitando que se desactive la proliferacin. El genSrces una quinasa detirosinaque produce seales intracelulares, muchas de ellas relacionadas con la proliferacin celular. Oncogenes que codifican factores de transcripcin nuclear:el genMyccausa el paso de G0 a G1 en una proliferacin celular que no debera ocurrir. Oncogenes que codifican productos que afectan a la apoptosis:el genBcl-2, al estar sobre expresado, suprime la apoptosis.

Activacin de los oncogenesLa activacin de un protooncogn y su transformacin a un oncogn se produce por mutaciones ocasionadas por causas fsicas como lasradiaciones ionizantes, causas qumicas como loscarcingenos, causas biolgicas como losvirus oncognicosocausas hereditarias, por mutaciones transmitidas a lo largo de generaciones o por fallo en alguno de losmecanismos de reparacin del ADN.Los mecanismos por los que un protooncogn puede ser transformado en un oncogn son cuantitativos y cualitativos.Protenas codificadas por los oncogenesLos protooncogenes codifican las protenas necesarias que intervienen en el control de la mayor parte de los mecanismos por los que se regula la proliferacin celular como: Factores de crecimiento. Receptoresde factores de crecimiento. Receptoreshormonales. Factores de transmisin intracelular o segundos mensajeros como: Protenas con actividadtirosinquinasa. Protenas de unin aguanosina trifosfato. Factores de transcripcinnuclear

Tipos de oncogenesONCOGENES

NombreFuncin del protooncognTumor

abltirosina kinasaleucemia mieloide crnica

erb-BreceptorEGF(tirosina kinasa)carcinoma espinocelular

festirosina kinasasarcoma

fmsreceptor deM-CSF, tirosina kinasasarcoma

fos,junlos productos se asocian para formar una prot. reg. de AP-1osteosarcoma,sarcoma

kitreceptor factor Steel, tirosina kinasasarcoma

rafserina/treonina kinasa, activada por Rassarcoma

L-mycfactor de transcripcincncer de pulmn

N-mycfactor de transcripcinneuroblastoma

Neuneuroblastoma,cncer de mama

H-Rasprotena que uneGTPcncer de vejigaycncer de rin

K-Rasprotena que uneGTPcncer de pncreas,cncer de colonN-Rasprotena que uneGTPMelanomas,tumores malignos hematolgicos

relprotena reguladora relacionada con NFkappareticuloendoteliosis

retcncer de tiroides

siscadena B delPDGFsarcoma

srcprotena kinasasarcoma,cncer de colon

2.7 GENES SUPRESORES DEL CNCERSe ha identificado un grupo de genes que codifican protenas capaces de inhibir la proliferacin celular al bloquear la actividad de oncogenes y de los productos de oncogenes. Estos genes con actividad supresora se denominan genes supresores de tumores.

Los productos proteicos de los genes supresores del cncer ms importantes son los siguientes:Gen Rb: el producto del gen Rb regula la progresin de las clulas desde la fase GI del ciclo celular a la fase S. En su estado hipofosforilado, se une e inactiva a los factores de transcripcin E2F, impidiendo que las clulas penetren en la fase S. Cuando la clula recibe el estmulo de los factores de crecimiento, las ciclinas D y E tambin son estimuladas y activan a las CDK (CDK4 y CDK); a su vez, stas producen la fosforilacin de pRb y la liberacin de factores de transcripcin E2E As pues, la transcripcin de los genes es esencial para que la clula inicie la fase S. Cuando existen mutaciones del gen Rb, la regulacin de los factores de transcripcin E2F se pierde y la clula permanece en el ciclo, aunque no reciba ningn estmulo para el crecimiento. Existen otros mecanismos que regulan el ciclo celular a travs de la protena Rb, entre los cuales se encuentran: El factor de transformacin del crecimiento de las B (TGF-P). Es una citocina inhibidora del crecimiento que estimula a los inhibidores de las CDK y, por tanto, evita la fosforilacin de pRb. El gen supresor del cncer p53 tambin ejerce un efecto inhibidor del crecimiento mediante la estimulacin de la sntesis de p21, un inhibidor de CDK. Varios virus oncognicos DNA (virus del papiloma humano o VPH) producen una delecin funcional de pRb, unindose a ella y desplazando a los factores de transcnpcin E2E.p53. El gen supresor del cncer p53, localizado en 17p13.1, se encuentra mutado en ms del 50%, de todos los tumores humanos. Las personas que heredan una copia mutada del gen p53 (sndrome de Li-Fraumeni) corren un alto riesgo de desarrollar un tumor maligno, en caso de que se produzca la inactivacin del segundo alelo normal en las clulas somticas. Los pacientes con sndrome de Li-Fraumeni desarrollan muchos tipos distintos de tumores, entre ellos leucemias, sarcomas, cncer de mama y tumores cerebrales. La funcin del gen p53 normal consiste en evitar la propagacin de clulas can alteraciones genticas. Cuando el DNA sufre daos a causa de la luz ultravioleta (UV), una sustancia qumica o la radiacin, el gen p53 normal se activa y estimula el inicio de la transcripcin de varios genes, todos los cuales detienen el ciclo celular y efectan la reparacin del DNA. La parada del ciclo celular en la fase GI est mediada por la transcnpcin, dependiente de p53, del inhibidor de CDK p21. Si durante la pausa del ciclo celular puede repararse el DNA, la clula podr continuar hacia la fase S; por el contraria, si resulta imposible reparar la lesin del DNA, p53 inducir la apoptosis, aumentando la transcripcin del gen proapopttico bax. Cuando se produce una prdida homocigotica de p53, resulta imposible reparar el DNA y las clulas poseedoras de los genes mutantes continan dividindose y terminan por dar lugar a un cncer. Lo mismo que sucede con el gen Rb, los productos de virus oncognicos DNA pueden inactivar al gen p53.BRCA-1 y BRCA-2. Alrededor del 5 al 10% de los cnceres de mama son familiares, y las mutaciones de los genes BRCA-1 y BRCA-2 podran justificar hasta el 80% de estos casos. Las mujeres que heredan copias defectuosas de BRCA-1 corren un nesgo mayor de desarrollar cnceres de ovario, mientras que las mutaciones de BRCA-2 en la lnea germinal imponen un mayor nesgo de sufrir cnceres de ovario y mama y, posiblemente, de otros rganos. La funcin de estos genes no se conoce por completo; sus productos se localizan en el ncleo y parece que desempean un papel en la reparacin del DNA.

Gen APC. Las personas que nacen con una mutacin en un alelo de este gen desarrollan cientos de plipos adenomatosos del colon, de los que uno o varios acaban convirtindose en carcinomas. En el 70 al 80% de los cnceres de colon espordicos tambin se encuentran mutaciones de APC con prdida homocigtica. La protena APC normal se une en el citoplasma a otra molcula, llamada -catenina, a la que degrada. En ausencia de protena APC, los niveles de -catenina aumentan y la molcula pasa al ncleo, donde estimula la proliferacin celular. Es decir, APC es un factor de regulacin negativa de la -catenina.

Gen NF-1. Este gen supresor del cncer regula la transduccin de seales mediante la va ras. La prdida homocigtica de NF-1 altera la conversin de ras activo, unido a GTP, en ras inactivo (unido a GDP), por lo que las clulas continan recibiendo estmulos para su divisin. Igual que sucede con APC, la transmisin de una lnea germinal con un alelo mutante de NF-1 predispone al desarrollo de numerosos neurofibromas benignos, algunos de los cuales pueden progresar hacia la malignidad.

Receptores de la superficie celular. Unindose a sus receptores, el TGF- estimula a los genes inhibidores del crecimiento, entre ellos los inhibidores de la CDK. En muchos cnceres de colon, existen mutaciones de los receptores de TGF-B, lo que impide a ste desarrollar sus efectos de limitacin del crecimiento. La cadherina E de la superficie de muchas clulas epiteliales acta como cemento para mantener unidas a las clulas. La prdida de estas glucoprotenas en muchos cnceres facilita la disgregacin de las clulas neoplsicas y la infiltracin local o a distancia.

WT-I. Se desconoce cul es la funcin de este gen supresor del cncer. La inactivacin por mutaciones de WT-1, bien en la lnea germinal, o bien en las clulas somticas, se asocia al desarrollo de tumores de Wilms.La ausencia completa de genes supresores de tumores normales puede llevar al desarrollo de una neoplasia, pero la presencia de una sola copia (alelo) del gen normal puede evitarlo, de ah que tambin se hable de oncogenes recesivos.2.8 ANOMALAS CROMOSMICAS Y CNCER: LEUCEMIA. EJEMPLOSLa investigacin de las alteraciones cromosmicas en las neoplasias ha sido fructfera, particularmente en la ltima dcada, ya que ha permitido importantes avances en el entendimiento del fenmeno de la transformacin maligna y ha conducido al descubrimiento de alteraciones citogenticas tiles en el diagnstico y el establecimiento del pronstico en las leucemias, los linfomas y los tumores slidos, lo mismo que al conocimiento de los oncogenes, los anti oncogenes o genes supresores y su funcionamiento, lo que hace posible vislumbrar perspectivas alentadoras para la prevencin y el tratamiento del cncer.

Los vnculos de las alteraciones cromosmicas con el cncer se establecieron desde los inicios de la citogentica, al reconocer que las anormalidades constitucionales presentan elevada frecuencia de cncer: los pacientes con sndrome de Down (trisoma del cromosoma 21) presentan leucemia aguda con una frecuencia 10 a 15 veces mayor que los nios normales de la misma edad; los sujetos con sndrome de Klinefelter (47, XXY) tienen frecuencia de cncer de mama similar a la de las mujeres normales, y los pacientes con el sndrome de la disgenesia gonadal mixta,quienes presentan un cariotipo 45, X/46, XY o 46, X, dic(Yq), (cromosoma Y dicntrico, es decir con dos centrmeros), o los que presentan disgenesia gonadal XY, tienen neoplasias del tipo del gonadoblastoma o del disgerminoma.

La otra lnea de evidencia que despert notable inters fue el descubrimiento de que las clulas malignas muestran importantes anormalidades en el nmero o en la estructura de los cromosomas. Es caracterstico encontrar en las clulas tumorales aumento (hiperdiploida), o disminucin (hipodiploida) en el nmero de los cromosomas; clulas que contienen un nmero cromosmico aparentemente normal pero presentan aberraciones estructurales (clulas pseudodiploides); numerosos rompimientos con fracturas, fragmentos acntricos, cromosomas marcadores de apariencia bizarra, cromosomas "diminutos", dicntricos, tricntricos o en anillo. Tambin puede observarse el fenmeno de la endorreduplicacin, en el cual los cromosomas se duplican pero no se separan.

En este campo, sin embargo, el aporte ms significativo de la citogentica lo constituye la demostracin de alteraciones cromosmicas especficas en las neoplasias, tanto en las leucemias y los linfomas como en los tumores slidos. La identificacin y la evolucin de estas aberraciones tienen aplicacin creciente en la clnica para el establecimiento del diagnstico y el pronstico de la neoplasia.Nowell y Hungerford encontraron la primera aberracin especfica en la leucemia mieloide crnica, conocida desde entonces como cromosoma Philadelphia o Ph.Del 85 al 90% de los pacientes con esta entidad presentan esta alteracin que fue identificada por medio de las tcnicas de bandas, como una translocacin en la cual la mayor parte del brazo largo del cromosoma 22 se transloca al brazo largo del cromosoma nmero, lo que se describe en la nomenclatura actual como t(9;22)(q34;q11). Los pacientes que presentan el cromosoma Philadelphia (Ph-1+ positivos) tienen mejor pronstico que aquellos que no muestran esta anormalidad (Ph-1+ negativos), ya que los primeros, con los esquemas teraputicos actuales, alcanzan una sobrevida de hasta cinco o seis aos, mientras que en los ltimos la sobrevida es menor de un ao.

Es posible anticipar la aparicin de la fase blstica de la leucemia mieloide crnica mediante el estudio citogentico, ya que antes de que aparezcan los sntomas se encuentran alteraciones que muestran un patrn de evolucin clonal.5

Las alteraciones que pueden encontrarse en la fase blstica son: trisoma del cromosoma 8, presencia de un doble cromosoma Philadelphia, isocromosoma de brazos largos del 17 [i(17q)] o trisoma del cromosoma 19. Hay notable variacin geogrfica en la frecuencia de estas aberraciones. As, la trisoma 8 vara del 21% en Nueva York al 76% en Japn; el i(27q), de 7% en Suecia a cerca del 30% en Mosc; y el doble cromosoma Philadelphia, del 7% en Rusia al 54% en Francia.6Esta variabilidad puede deberse a diferencias en la susceptibilidad o en la exposicin a agentes genotxicos, al uso de diferentes drogas citostticas o a distintos criterios en la referencia para el estudio de los pacientes.La leucemia aguda no linfoctica (LANL) es la que se presenta con mayor frecuencia en la edad adulta, particularmente entre la quinta y sexta dcadas, y su hallazgo ms importante es la presencia de abundantes clulas precursoras inmaduras, no linfocticas, en la mdula sea y en sangre perifrica. Los criterios para su clasificacin han sido fijados por el grupo Franco-Americano-Britnico (FAB).

Se encuentran alteraciones cromosmicas identificables en ms de la mitad de los pacientes con LANL (cuadro I). Llama la atencin que las aneuploidas +8, -7 y -5, se encuentran con frecuencia similares en todos los subgrupos, y que algunas alteraciones estructurales contribuyen a definir claramente estos subgrupos, como sucede con la translocacin t (8;21) en el M2; la translocacin t(15;17) encontrada prcticamente en el 100% de los casos del grupo M3; la inversino la delecin 16 en el M4, y la delecin o la translocacin (11q) en el M5.

2.9 ANOMALAS CROMOSMICAS Y TUMORES SLIDOS. EJEMPLOS

La investigacin de las alteraciones cromosmicas en las neoplasias ha sido fructfera, particularmente en la ltima dcada, ya que ha permitido importantes avances en el entendimiento del fenmeno de la transformacin maligna y ha conducido al descubrimiento de alteraciones citogenticas tiles en el diagnstico y el establecimiento del pronstico en las leucemias, los linfomas y los tumores slidos, lo mismo que al conocimiento de los oncogenes, los antioncogenes o genes supresores y su funcionamiento, lo que hace posible vislumbrar perspectivas alentadoras para la prevencin y el tratamiento del cncer.Los vnculos de las alteraciones cromosmicas con el cncer se establecieron desde los inicios de la citogentica, al reconocer que las anormalidades constitucionales presentan elevada frecuencia de cncer: los pacientes con sndrome de Down (trisoma del cromosoma 21) presentan leucemia aguda con una frecuencia 10 a 15 veces mayor que los nios normales de la misma edad; los sujetos con sndrome de Klinefelter (47, XXY) tienen frecuencia de cncer de mama similar a la de las mujeres normales, y los pacientes con el sndrome de la disgenesia gonadal mixta,2 quienes presentan un cariotipo 45, X/46, XY o 46, X, dic(Yq), (cromosoma Y dicntrico, es decir con dos centrmeros), o los que presentan disgenesia gonadal XY, tienen neoplasias del tipo del gonadoblastoma o del disgerminoma.La otra lnea de evidencia que une los factores genticos y las aberraciones cromosmicas con el cncer, la constituyen los sndromes que se conocen como de inestabilidad cromosmica. Estas son entidades mendelianas con un patrn de herencia autosmico recesivo, cuyos sujetos afectados muestran alteraciones cromosmicas estructurales y presentan en la niez o en la adolescencia diferentes tipos de neoplasias.17 Los principales sndromes de inestabilidad cromosmica son: la anemia de Fanconi, la ataxia telangiectsica, el sndrome de Bloom y el xeroderma pigmentosum. Un aporte transcendental de la citogentica en los ltimos aos es el descubrimiento de alteraciones cromosmicas especficas en los tumores slidos. El primer grupo corresponde a los tumores embrionarios: retinoblastoma, nefroblastoma o tumor de Wilms y neuroblastoma. Cuando estas neoplasias son bilaterales, tienen un patrn de transmisin compatible con herencia autosmica dominante.El estudio de los oncogenes ha permitido entender las consecuencias de los rearreglos estructurales cromosmicos.Los oncogenes se localizan en las vecindades de sitios susceptibles al rompimiento cromosmico, conocidos como sitios frgiles. Esto explica por qu los rompimientos de las alteraciones citogenticas no ocurren al azar e implican en las translocaciones que se han sealado, tales como la del cromosoma Philadelphia y la del linfoma de Burkitt, la reubicacin de los oncogenes, su derrepresin y su amplificacin. Este conocimiento no slo ha sido til para dilucidar los mecanismos de la transformacin neoplsica, sino que tambin ha permitido establecer parmetros confiables de la valoracin pronstica, tanto en leucemias como en los linfomas y en los tumores slidos. Se ha podido identificar a sujetos susceptibles de presentar ciertos tumores como el retinoblastoma, o el cncer de colon y la amplificacin del oncogen neu en el cncer de mama es un mejor ndice pronstico que el estudio de los receptores hormonales o la positividad de los ganglios linfticos.Por otra parte, se ha demostrado que la oncoprotena E7 del papiloma virus tipo 16, que se encuentra en ms de la mitad de los carcinomas cervicouterinos, puede unirse al polipptido RB1 producido por el gen del retinoblastoma, lo cual implica que ste puede ser un mecanismo de la carcinognesis del papiloma virus.La correlacin de las alteraciones cromosmicas con los cambios de funcionamiento de los oncogenes y la prdida de heterocigocidad en el caso de los genes supresores ha permitido establecer, actualmente, los cambios sucesivos de la oncognesis en el cncer colo-rectal. El epitelio normal sufre proliferacin cuando hay una alteracin del gen supresor del cromosoma 5; mayores cambios implican la transformacin a adenoma clase I; si hay activacin del oncogen ras habr transformacin a adenoma clase II; cuando hay prdida o alteracin del gen supresor del cromosoma 18 se presenta el adenoma clase III; la prdida o modificacin del gen supresor del cromosoma 17 explica la transformacin a carcinoma y la subsecuente prdida de otros cromosomas se relaciona con la aparicin de las metstasis. En fechas recientes se ha identificado un gen localizado en 2p22-21 homlogo a la protena HMS2, que est involucrado en la aparicin del cncer hereditario de colon sin poliposis y que, cuando est mutado, no permite una adecuada reparacin del dao cromosmico.La trascendencia de estos hallazgos citogenticos y moleculares en el estudio de las neoplasias puede estimarse mejor al considerar que la revista Science, en su ltimo nmero del ao, ha sealado a la protena p53 como la Molcula del Ao, 36 por las posibilidades que ofrece para la identificacin temprana de los individuos susceptibles y por las alentadoras perspectivas que permite vislumbrar para el tratamiento del cncer.

III. EL CANCER Y EL AMBIENTEEn trminos generales, los factores ambientales son responsables de buena parte de los cnceres. El carcter cancergeno de las exposiciones ambientales se evala de forma continua en las revistas cientficas. La Agencia Internacional para la Investigacin del Cncer (IARC), de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), evala sistemticamente sustancias qumicas o agentes fsicos y biolgicos sospechosos de causar cncer. Gran parte de la informacin sobre riesgos cancergenos ambientales se deriva de estudios sobre exposiciones ocupacionales, ya que las exposiciones se suelen producir a niveles superiores respecto la poblacin general.

Evidencias cientficas del papel que juegan los factores de riesgo ambientalesContaminantes del agua de consumo ArsnicoEl arsnico es un carcingeno demostrado en humanos . Hay suficiente evidencia de que la exposicin a travs del agua produce cncer de vejiga, pulmn y piel.En Espaa, evaluaciones en zonas localizadas muestra una gran variabilidad, alcanzando niveles de hasta 260 g/l. Sin embargo, la falta de informes sistemticos pblicos y la dificultad al acceso de datos disponibles sobre los niveles existentes dificulta las valoraciones cuantitativas de la magnitud del riesgo en Espaa. Nitrato y nitritoLa IARC ha evaluado el nitrato como probablemente cancergeno en humanos, cuando es ingerido en condiciones que resultan en nitrosacin en el organismo. El mecanismo de carcinognesis consiste en la reduccin a nitrito, que al reaccionar con aminas y amidas secundarias del organismo genera nitrosaminas y nitrosamidas, conocidamente cancergenos. El nitrito ingerido a travs de la dieta se ha asociado a un incremento de cncer de estmago. Diversos estudios han evaluado la asociacin entre exposicin a nitrato a travs del agua y diversos tipos de cncer: estmago, vejiga, rin, prstata, linfoma no-Hodgkin y colorectal. Sin embargo, la evidencia de carcinogenicidad por exposicin a travs del agua es inadecuada. Subproductos de la desinfeccinEl desinfectante aplicado en la potabilizacin reacciona con la materia orgnica del agua generando cientos de subproductos. En Espaa el cloro es el desinfectante tradicionalmente ms aplicado y los subproductos ms prevalentes son los trihalometanos (THM). El nivel de THM se utiliza como marcador de la mezcla. Por su carcter voltil, adems de la ingestin, los THM son incorporados a travs de la inhalacin y la absorcin drmica durante la ducha, el bao, la asistencia a piscinas, lavar los platos, etc.El cloroformo, bromodiclorometano, cido dicloroactico y MX son subproductos de la cloracin clasificados por la IARC como posiblemente cancergenos en humanos (grupo 2B).La exposicin a THM a largo plazo ha sido consistentemente asociada a un incremento del riesgo de cncer de vejiga. Se ha evaluado el riesgo de cncer colorectal y otros tipos de cncer, pero la inconsistencia de las evidencias hace que no sean concluyentes. En Espaa hay una gran variabilidad en los niveles de THM, existen zonas con niveles considerablemente elevados. Espaa es el segundo pas de la UE con niveles mximos de THM.

Contaminacin atmosfricaBuena parte de los contaminantes atmosfricos de inters provienen de la combustin de derivados del petrleo y carbn para usos industriales, residenciales o en el transporte. Los contaminantes sobre los que se suele disponer de informacin son: las partculas en suspensin de dimetro inferior a 10 m (PM10) e inferior a 2.5 m (PM2.5) como indicador de las partculas de menor tamao, el dixido de nitrgeno, el dixido de azufre, el monxido de carbono y el ozono. Tambin se tiene informacin sobre los niveles de compuestos orgnicos voltiles como el benceno o de metales que forman parte de las partculas, pero con un grado de cobertura poblacional/geogrfica mucho menor.La mayora de estudios y revisiones sugieren un riesgo relativo en torno a 1.3-1.5 para cncer de pulmn cuando se comparan zonas con niveles altos vs zonas con bajos niveles de contaminacin. En Europa se ha sugerido que los niveles medios de PM2.5, en torno a 15 g/m3, podran suponer hasta el 10% de los cnceres de pulmn. En no fumadores o exfumadores de ms de 10 aos de residencia cerca de carreteras de alta densidad de trfico o en reas con niveles de NO2 superiores a 30 g/m3, se ha estimado un riesgo atribuible en torno al 5-7%. El grado de evidencia con respecto a otros tipos de cnceres es limitado y no permite extraer conclusiones. En cuanto al cncer en poblacin infantil, algunos estudios basados en el grado de exposicin a contaminantes atmosfricos procedentes de carreteras de alta densidad de trfico y gasolineras ubicadas cerca de su lugar de residencia, sugieren un incremento de riesgo para leucemias, linfoma de Hodgkin y otros tumores, pero se mantiene un importante grado de incertidumbre, sospechndose, incluso, que la informacin disponible actualmente estuviera influenciada por un sesgo de publicacin.

Cambio climtico, capa de ozono y radiacin solarEl cambio climtico influye en la salud directa e indirectamente. El impacto directo se debe al efecto de las temperaturas y los eventos meteorolgicos extremos (sequa, tormentas, etc).El cambio en la composicin de la atmsfera tiene efectos indirectos sobre la salud a travs de mltiples vas: contaminacin atmosfrica, aumento del nivel del mar, problemas psicosociales, problemas en el suministro de alimentos, cambios en la distribucin de enfermedades transmitidas por vectores y agua, disminucin de la capa de ozono estratosfrico, etc. La radiacin solar ha sido evaluada por la IARC como carcingena en humanos. La radiacin ultravioleta ha sido evaluada como probablemente cancergena en humanos. Existen evidencias de asociacin entre radiacin solar UV y riesgo de melanoma, cncer de piel no melanomatoso, cncer labial y cataratas. Sin embargo la mayora de estudios se han realizado en poblaciones anglosajonas y existe poca evidencia en poblacin Espaola o del sur de Europa.

CONCLUSIONES

Las etapas del cncer son 4, la cual la ltima es la ms letal. EL protooncogen es esencial para la regulacin del ciclo celular en cambio el oncogn slo precisan estar mutados en un alelo, para que se produzca la sobreexpresin de una protena dada y esta ejerza su accin promotora. La transformacin de una clula normal en neoplsica es un proceso complejo y multifactorial que progresa en varias etapas y que lleva a la aparicin de un clon de clulas que escapa al control normal de la proliferacin. Este control estara dado en parte por un equilibrio entre la actividad de los oncogenes y de los genes supresores. En varias neoplasias humanas se ha demostrado que puede haber activacin de oncogenes y mutaciones de genes supresores. Por lo tanto, el fenmeno neoplsico se entendera bsicamente como un trastorno del control gentico de la proliferacin celular. Los vnculos de las alteraciones cromosmicas con el cncer se establecieron desde los inicios de la citogentica, al reconocer que las anormalidades constitucionales presentan elevada frecuencia de cncer, y as ha permitido importantes avances en el entendimiento del fenmeno de la transformacin maligna y ha conducido al descubrimiento de alteraciones citogenticas tiles en el diagnstico y el establecimiento del pronstico en las leucemias, los linfomas y los tumores slidos, lo mismo que al conocimiento de los oncogenes, los anti oncogenes o genes supresores y su funcionamiento. Nos informamos sobre las anomalas cromosmicas y tumores slidos. En trminos generales, los factores ambientales son responsables de buena parte de los cnceres. El carcter cancergeno de las exposiciones ambientales se evala de forma continua en las revistas cientficas. La Agencia Internacional para la Investigacin del Cncer (IARC), de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), evala sistemticamente sustancias qumicas o agentes fsicos y biolgicos sospechosos de causar cncer.

BIBLIOGRAFA

Fases del cncer [Internet]. [citado 4 de junio de 2015]. Recuperado a partir de: https://www.aecc.es/SOBREELCANCER/ELCANCER/Paginas/Fasesdelaenfermedad.asp Proto-oncogene definition - MedicineNet - Health and Medical Information Produced by Doctors [Internet]. [citado 4 de junio de 2015]. Recuperado a partir de: http://www.medicinenet.com/script/main/art.asp?articlekey=508 2.1 Proto-oncogenes Y Oncogenes [Internet]. [citado 4 de junio de 2015]. Recuperado a partir de: http://www.biocancer.com/journal/1321/21-proto-oncogenes-y-oncogenes

LINKOGRAFA

http://www.cancer.org/espanol/cancer/queesloquecausaelcancer/otrosagentescancerigenos/la-herencia-y-el-cancer http://www.cancer.org/espanol/cancer/cancerdeorigenprimariodesconocido/guiadetallada/cancer-de-origen-primario-desconocido-causes-risk-factors http://www.seom.org/seomcms/images/stories/recursos/infopublico/campanyas/2006/cancerHereditario3.pdf http://www.cancer.gov/espanol/cancer/causas-prevencion/investigacion http://es.slideshare.net/frankbonilla/etiologia-del-cancer-factores-quimicos-y-fisicos-2010