CARCINOGENESISEs el proceso por el cual unaclulanormal se convierte en una clula cancerosa, diversos sitios donde la clula puede estar alterada, tiene que ver con muchos procesos como el crecimiento donde haygenes que activan y regulan el ciclo celular, por lo tanto hay un equilibrio de funciones, si este equilibrio se rompe la clula no va a trabajar bien y tendr un comportamiento neoplsico maligno relacionado con la divisin celular. Recordemos que la clula humana ha partido de una sola clula totipotencial que es el huevo o cigoto, ste tiene todos los genes de la especie humana, que han tenido que diferenciarse, han sufrido una orientacin o diferenciacin celular, en este proceso tienen un papel importante las inmunoglobulinas, durante todo el tiempo se dedicaban a mantener la diferenciacin celular por ejemplo que la clula mamaria, sea clula mamaria todo el tiempo, porque si se perda esta caracterstica la clula se desdiferenciaba. ClulasHeLa: estas clulas derivan de una muestra de cuello uterino, es decir eran unas clulas bien diferenciadas, pero se cultivaron en un laboratorio, donde se desdiferenciaron y ya no tienen los 64 cromosomas que tiene la especie humana. Estas clulas puestas en un ratn producen cncer. Despus de la diferenciacin, cada tipo de clula deba localizarse en sitios precisos, por ejemplo que el melanocito debe ir al iris, pero por qu se qued en la piel? Porque no fueron suficientes los genes que favorecan la orientacin, migracin celular. Cuando una clula no est en un ambiente adecuado tiene ms riesgo de malignizarse. Y finalmente la muerte celular programada (apoptosis), si una clula no llegase a morir decentemente va a sobrevivir en forma anormal. Existen genes que activan, regulan e inhiben la apoptosis. Todas las funciones de las clulas estn reguladas por genes correspondientes, lo importante es saber cmo es que se pueden daar estos genes que intervienen en las cinco grandes funciones de la clula: crecimiento, regulacin, diferenciacin, migracin, apoptosis.PROTO-ONCOGEN, ONCOGEN Y ANTIONCOGENProto-oncogen: genes normales que intervienen en la divisin celular. En una sola divisin el huevo o cigoto tuvo que dividir su genoma en dos partes iguales, esos tres mil millones de pares de bases, solamente por ley de probabilidad, miles o millones de genes van a ser mal apareados. Estos errores podran llevar a un cambio.Oncogn:mutacin, sobre-expresin de los proto-oncogenes, ya no funcionan con regularidad, la divisin celular se acenta ms, por consiguiente hay proliferacin celular, esto ocurre en las clulas somticas de carcter dominante. Existen diversas alteraciones: Mutacin puntiforme: sucede en el humo del tabaco, es la sustitucin de GxT (puntual) Amplificacin: N- myc es un factor de transcripcin, amplificado ya produce un cncer:Neuroblastoma. Traslocacin: c-abl con BCR (Leucemia Mieloide Crnica) el gen filadelfia. Insercin en membrana: RAS (pncreas)Antioncogen: gen que regula, llamado supresor tumoral, es de carcter recesivo, es decir puede heredarse. FACTORES DE CRECIMIENTO Y CNCERLos factores de crecimiento son pptidos codificados por los genes correspondientes,que van a intervenir para iniciar una informacin a nivel celular, para que se codifiquen protenas que deben intervenir en la divisin celular. Son sintetizados por la clula cada vez que los necesita, no solo modulan el crecimiento sino que tambin participan en el desarrollo, la diferenciacin y el metabolismo celular. Se unen a un receptor especfico en la membrana celular. INFLAMACIN Y CNCERTodo proceso inflamatorio comienza en la membrana celular, donde estn los receptores de los factores de crecimiento, por consiguiente, cuando existe una inflamacin crnica y persistente, predispone a la carcinognesis y desarrollo del cncer. Las clulas y molculas inflamatorias favorecen la progresin y metstasis del cncer, porque activan citoquinas que tienen que ver con la migracin, con el estroma que est ligado con la metstasis. Los anti-inflamatorios son explorados para la prevencin y/o tratamiento del cncer. Tenemos un receptor de membrana, el factor de crecimiento derivado de plaquetas se une a su receptor, esto activa una protena G (RAS), activa la fosfolipasa C, porque la membrana celular tiene doble capa lipdica, y esta acta sobre uno de esos fosfolpidos: el fosfatidil inositol difosfato produciendo dos molculas: el inositoltrifosfato y el diacilglicerol. Cualquier trauma que agreda la membrana celular activaba la fosfolipasa C, en el proceso inflamatorio tambin aparece el cido araquidnico que activan dos enzimas: ciclo-oxigenasa que producir prostaglandinas y la lipo-oxigenasa producir leucotrienos. Se correlaciona el receptor que tiene que ver con la divisin celular que desencaden los mismos eventos moleculares que un proceso inflamatorio. El calcio que es un segundo mensajero por excelencia est sobre-expresado y activa otros mecanismos. En la gran mayora se producen procesos de fosforilacin.Por la va de la proteinkinasa C (PKC) estamos activando un factor de transcripcin NFKB que tiene que ver con respuesta celular, por lo tanto todo proceso inflamatorio requiere reparacin y toda reparacin es divisin celular. Si uno usa los iones de Ca activados por la va del inositoltrifosfato, el Ca aumentado activa otro factor de transcripcin para respuesta y divisin celular. Las dos vas ya sea la del diacilglicerol o la del inositoltrifosfato dan respuesta celular para la divisin celular. Con mayor precisin se puede decir que estas respuestas celulares son asignadas a la sntesis de DNA porque se activ un gen c-myc que interviene en la divisin celular. Cuando la clula necesita dividirse codifica un factor de crecimiento que es excretado e interviene sobre su receptor para desencadenar todo el proceso conocido. ANTAGONISTAS DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO TGF-b: a veces funciona de activador y a veces inhibiendo, dependiendo de a quien se une. IF FNTINTERACCIN DE FACTORES DE CRECIMIENTO CON HORMONAS Estrgenosaumentan los TGF-a que es un activador de la divisin celular, incremente el receptor del EGF, interviene en la proliferacin. Estrgeno inhibe al TGF-b (Tipos 1 al 5)

TRANSDUCCION SEALES Y CNCEREn esta comunicacin celular va desde la membrana hasta el ncleo. El factor de crecimiento activa a su receptor que tiene tres dominios: extraceluar, transmembrana, intracelular. Este receptor tiene capacidad fosforiladora, capacidad quinasa en la parte intracelular, por ese mecanismo puede activar muchas vas que tienen que ver con protenas activadas por mitgenos (MAP) que tienen de 2 a 4 fsforos, que van a fosforilar molculas dentro del ncleo lo que lleva a la transduccin de seales a nivel de membrana donde interviene el RAS, que para unirse a la membrana requiere una molcula qumica que es un grupo farnesilo derivado del colesterol. Otra de las vas de la quinasa que utiliza serina quinasa, treonina quinasa, etc. Tiene la misma funcin de fosforilar hasta que se activen los factores de transcripcin y empiecen el copiado del genoma. ONCOGENES Y ANTIONCOGENESTodo proceso activo tiene su regulador. Las vas que condicionan la divisin celular deben, al mismo tiempo, aparecer las vas que regulan la divisin. ONCOGENES: Factores de Crecimiento y sus Receptores: Sis: es un PDGF, al ser sobre-expresado produce Glioblastomas. erb-B:receptor de membrana del EGF, al sobre-expresarse produce Ca mama erb-B2 HER-2neu: Receptor de un factor de crecimiento, al sobre-expresarse produce Ca mama,Caovario RET: receptor de un factor de crecimiento, al sobre-expresarse produce Ca tiroidesHER-2/NEUEs un proto-oncogen, funciona como receptor(EGF)del factor de crecimiento epidermal de la mama. Importancia clnica: se puede usar un anticuerpo monoclonal (Trastuzumab) que puede actuar sobre la porcin extracelularinutilizando el HER-2/NEU, mediante un bloqueo en la parte extra citoplasmtica. Otra manera puede ser inhibiendo su tirosinkinasa(Erlotinib Gefitinib):bloquea mitognesis.

RAS:Est debajo de la membrana, cumple la funcin de Protena G pero en forma exagerada. GTP para activar, GDP para inhibir. Alguno de los cuatro mil elementos del humo de tabaco como los Benzopirenos slo hacan la sustitucin G T, una mutacin puntual, pero esto activ al RAS (porque usa Guanina como molcula diana). Otros mecanismos para activar al RAS: MNU (metil nitroso rea, produce transicin G:C A:T codon 12; y DMBA (dimetilbenzoantrasnico) transversin A:T T:A en el codn 61. Ambos se encuentran en el humo de tabaco y en carnes ahumadas o parrilla. K-RAS: 85% ligado a cncer. En clulas neoplsicas el RAS est unido al GTP (activacin). Aumenta la actividad GTPasa.Bloqueo del RAS:Palmitoilacin dela protena RAS. Inhibir Farnesil transferasa (inhibe el grupo farnesilo que viene del colesterol).Activacin:Geranilgeranilacin, receptor del factor de crecimiento epidermal(EFG-R).La respuesta al tratamiento es excelente cuando el RAS no est mutado, pero si muta la respuesta al mismo tratamiento es menor. Porque al estar mutado el RAS por cuenta propia codifica para la divisin celular, no obedece al receptor. TRANSDUCCIN DE SEALES Y CNCERLa transduccin de seales pone en actividad a protenas activadas por mitgeno con capacidad de fosforilacin, va a fosforilar a varias molculas, hasta llegar a molculas finales que son los factores de transcripcin como el p38: participa en el proceso inflamatorio, crecimiento, diferenciacin, apoptosis.ONCOGENES De Citoplasma relacionados a Seales:En el citoplasma la mayora tiene que ver con fosforilacion tirosin kinasa o protena G. El RAS es el representante de la protena G, su falla produce cncer. El src codifica Tirosin kinasa. El ablcodifica Tirosin kinasa, su sobre-expresin produce leucemias. El Ki-ras codifica para la protena G, su sobre-expresin produce Ca pulmn, ovario, colon, pncreas. N-ras codifica para la Proteina G, aumentado produce leucemias.

OncognMecanis. ActivacinTipo de tumor% de tumores

H-rasMut. PuntualCarcino.y melanoma1-10

K-rasMut. PuntualCarcino. LLA, rabdom.1-15

AmplificacinC. vejiga y pulmn1

N-rasMut. puntualLeucemias, carcino.Melanom. Sarcomas1-25

c-mycTranslocacinLinfoma Burkitt100

AmplificacinC. Pul. Cl. Peq. colon, mama, leu.pro1-35

ONCOGENES: FACTORES DE TRANSCRIPCINEl factor de transcripcin es el que inicia desde donde hasta donde debe copiarse para codificar una protena, es trascendental su estabilidad, los ms importantes son el Jun y Fos, si estos fueran un oncogn tendramos activadores permanentes de la divisin celular a partir del ncleo. c-myc: factor de transcripcin, sobre-expresado: Ca mama, gstr. pulmn,leucem. N-myc: factor de transcripcin, aumentado: Neuroblast. Glioblast. L-myc: factor de transcripcin, sobre-expresado:Ca pulmn Jun: factor de transcripcin, aumentado: AP-1 fos: factor de transcripcin, sobre-expresado: AP-1 erb-A: receptor esteroideo, aumentado: Ca mamaGENES PARA BENEFICIO DE OTRAS MOLCULASEn el mecanismo de apoptosis, tenemos activadores como el Bcl-2 que es un antiapopttico, cuando se sobre-expresa no hay apoptosis = inmortalizacin celular y por consiguiente cncer. El Bcl-1 estimula el ciclo celular porque activa la ciclina D. El p53 es muy importante, si el genoma que va a entrar a copiado est daado, induce a una reparacin, si es muy grave lleva a apoptosis, es un antioncogn, el vigilante del genoma. El MDM-2 es el antagonista del p53.ANGIOGENESIS Y CANCERTodo tumor requiere nutricin, para esto primero codifica vasos sanguneos, quiere asegurar la supervivencia. La clula cancergena codifica factores angiognicos: VEFG-A, VEFG-R1, VEFG-B, VEFG-R2, VEFG-C,D, VEFG-R3 (linfangiogenesis) FFG-1, TFG beta, PDFG, IL 8, Angiopoyetina, Angiogenina. Cuando un cncer sangra no debemos usar agentes vasoactivos, porque los tumores no producen musculo liso, solo codifica para capilares. Efecto: Neovascularizacin e incorporacin de stem cell endoteliales. Bloqueo: Anticuerpomonoclonal (Bevacizumab), bloquea al VEFG.GENES SUPRESORES TUMORALES (Antioncogenes):El gen RB es conocido como el amo del ciclo celular porque bajo su dominio estn los factores de transcripcin y no los suelta si no se fosforila ms de 4 veces, el p53 es el vigilante del genoma, puede paralizar el ciclo celular ante cualquier dao del genoma, si no se corrige inicia la apoptosis. Son dos antioncogenes de trascendental importanciaMutacin de P53 y Rb en Cncer Cervix uterino: este cncer produce dos protenas la E6 que bloquea al p53 y la E7 que inhibe al RB.Mutacin de BRCA 1 y Cncer de mama: BRCA1: sobre-expresado produce Ca mama y Ca ovario BRCA2: sobre-expresado produce Ca mama ( varn)Carcinognesis de Colon:Es necesario tener 6 genes alterados para tener una clula con el fenotipo neoplsico, de las cuales el p53 es fundamental. Si falla la regulacin tenemos un crecimiento anormal (adenoma) al fallar el p53 ya se convierte en maligno siendo un adenocarcinoma. Paradigma del TFG-b y cncer:Este factor tiene doble funcin: es un supresor tumoral en clulas epiteliales: inhibe el crecimiento, e induce a apoptosis. Pero acta como un promotor tumoral en clulas delestroma: induce la angiognesis, la inmunosupresin, y promueve la metstasis. Si se ha unido al factor de transcripcin Smad se vuelve un supresor tumoral: inhibe el crecimiento, promueve la diferenciacin e induce a la apoptosis. Si es independiente del smad se vuelve un promotor tumoral: aumenta la motilidad, promueve la migracin, e incrementa la invasin.Ciclo celular, metstasis, Nutricin, Medio ambiente, Tabaco y Cncer, Historia Natural del CncerCiclo celular: tiene dos fases sntesis y mitosis. En la mitosis es la reparticin de lo que se ha copiado (genoma) en la sntesis. La nueva clula tiene que crecer, madurar, desarrollar. Cada fase tiene sus horas exactas. La fase G1 es el espacio de la preparacin para entrar a la madurez, est expuesto a nutrientes, mitgenos, factores de crecimiento, etc. La celula elige especializarse donde ya no hay divisin, continuar con el ciclo celular, o quedarse en la fase G0 en estado quiescente como algunas bacterias, pero pueden volver al ciclo celular. Los antimitgenos evitan la mitosis, otros son bloqueadores de sntesis, ambos necesitan que el ciclo celular este activo, por eso si las clulas neoplsicas se encuentran en G0 no tienen efecto.Existen puntos de chequeo en todo el ciclo celular, el ms importante es el check point al terminar la fase G1 donde acta el p53, si el genoma estuviese anormal no permite que el genoma ingrese al ciclo. En la fase de sntesis se da el copiado del genoma, en el espacio G2 se prepara para la reparticin del copiado. Decisin de dividirse en ciclo celular: Factores de competencia: PDGF, FGF, dan la aptitud a la clula (vigilado por el p53) Perdida de continuidad tisular, inhibicin del contacto cl-cl. Densidad celular, Prdida adhesin, nutrientes. Se despiertan los genes que tienen que cicatrizar (factores de crecimiento, de adhesin, de apoptosis). Cuando una persona tiene queloides: demor mucho en la respuesta de cicatrizacin, puede tener riesgo ms alto de formar tumores. Funcin controlado por CDK (kinasas dependientes de ciclina)Debe mantenerse un equilibrio entre la fase estimuladora y la inhibidora. Control del ciclo celular por P53: es un gen muy importante, cuando detecta un DNA daado, codifica una protena que se converta en un FT que codifica la p21, esta codifica una proteina que inhibe toda actividad kinasa en el ciclo celular. Toda proteina que interviene en el ciclo celular debe tener actividad kinasa es decir capacidad de fosforilacin, debe tener fosforo. Regulacin molecular del Ciclo Celular: si la celula es estimulada a apoptosis ya sea por decisin propia o por mitgenos, lo primero que se forma es una ciclina D que debe acoplarse con una kinasa (CDK4) una vez acoplado tiene que activarse, por la kinasa activadora del complejo (CAK)ciclina-CDK, la fosforil para que pueda fosforilar a la proteina RB, que debe ser fosforilado ms de 3 veces para libere los factores de transcripcin. El HPV codifica la protena E7 que inutilizaba al RB. HISTORIA NATURAL CNCER CERVIXUna vez generados todos estos cambios, con ms de 6 genes alterados dentro de los cuales est el p53, ya tenemos cncer. En el cncer de cuello uterino: la exposicin a un agenteviral HPV durante los primeros 15 a 20 aosdespus de la menarquia, si la exposicin es persistente altera los genes p53, RB, mediante papanicolau, biopsias se vern clulas con displasia (no es cncer), las lesiones pre-cancerosas aparecen de 10 a 15 aos despus de la exposicin al virus, el promedio de todas las lesiones pre-cancerosas y edad promedio de todos los canceres est alrededor de 15 aos, es decir entre los 25 aos a los 40 aos recin se dx un cncer invasivo. Las mujeres en riesgo son todas aquellas que han tenido relaciones sexuales. HISTORIA NATURAL CNCER DE MAMAFactores de riesgo hereditarios, endocrinos y ambientales: edad de 35 a 64 aos, antecedentes en familiares cercanos si la madre tuvo NM de mama antes de los 50 aos, menarca antes de los 11 cuanto ms precoz mayor exposicin a los estrgenos, primer embarazo despus de los 30 aos porque la carcinognesis molecular demora d 10 a 15 ao y a esta edad ya debe haber algo que inutilice al estrgeno que es la progesterona por lo tanto hay como 2 aos que no se expone a la mama al estrgeno, pero si ya hay alguna clula maligna el embarazo ya no es protector, menopausia despus de los 50 demasiado tiempo de exposicin al estrgeno, hiperplasia ductal atpica, anticonceptivos orales, obesidad, tabaquismo, estrgenos, terapia de reemplazo hormonal, buena alimentacin, actividad fsica. Tenemos 3 tipos de prevenciones: Prevencin primaria: evitar cncer mediante la modificacin de hbitos alimenticios, abandono de hbitos de riesgo, obtener informacin, autoexamen. Prevencin secundaria: detectar precozmente el cncer con un examen clnico, mamografa, tratamiento, control. En estos dos no hay signos y sntomas, pero son los ms importantes. Y por ltimo la prevencin terciaria en la que debemos prevenir complicaciones o secuelas mayores. Para el cncer de mama intervienen fundamentalmente estrgenos, EGF sobre-expresado, el Erb 2/Neu: sobre-expresado, RAS sobre-expresado, EGFR sobre-expresado, P53 mutado, BRCA 1 mutado, BRCA 2 mutado.Terapia biolgica: Si tenemos estrgeno elevado, podemos administrar moduladores selectivos del receptor estrognico (SERM): TMX, Raloxifeno. Sobre-expresado el c-ErbB 2/ HER2 Neu, se puede bloquear con un anticuerpo monoclonal Traztuzumab (Herceptin), bloquea la parte extracelular del receptor. Si el RAS estuviese mutado y sobre-expresado, se inhibe la Farnesil transferasa. Sobre-expresado el EGFR se puede bloquear su actividad tirosin kinasa con un inhibidor de la tirosin kinasa: Lapatinib, Erlotinib, Gefitinib P53 mutado, se utiliza un P53 recombinante. Angiogenesis, se bloquea el factor de crecimiento vasculo-endotelial con el anticuerpo monoclonal Bevacizumab (anti VEGF)CNCER COLON HISTORIA NATURALEl RAS est sobre-expresado, al ser daado el p53 y otros ms recin tenemos cncer. El APC que es un gen propio del colon est mutado, TGF alfa sobre-expresado, TGF beta mutado, P53 mutado, RNAm metilado, AP-1 factor de transcripcin en el nucleo codificado por Jun, myc, fos, sobre-expresado, CD44/integrinas alteradas este gen frena las metstasis, las metaloproteasas > que digieren la pared vascular para favorecer la diseminacin, En la parte clnica: muchos pacientes asintomticos, hasta que se realizaron una Rx de colon, donde el dimetro del colon esta angosto porque hay masa que ocupa las paredes interiores del colon, el signo clsico de manzana mordida. En la colonoscopa se observa slo el tumor. El colon puede tener el 75% de su luz obstruida y aun as no presentara sintomatologa. Cuando el tumor compromete por crecimiento el 25% recin presenta sntomas como una obstruccin intestinal: dolor, distencin abdominal, falta de eliminacin de heces y gases. Para el diagnstico diferencial de hilio paraltico, cuadro obstructivo (mecnico) o funcional, se debe tomar una Rx simple de abdomen con el paciente de pie, se debe observar niveles hidroareos por tumoracin.FENOTIPO METASTASICOLa clula neoplsica se desprende silenciosamente del tumor primario dominando sus molculas de adhesin celular, y se traslada a travs de pseudpodos hacia un vaso sanguneo porque necesita nutrirse, debe codificar enzimas proteolticas para romper la pared del vaso, de forma mnima y evitar que salgan los eritrocitos, tiene que modificarse y poder ingresar dentro del torrente sanguneo. Estando dentro de la circulacin debe sobrevivir a la turbulencia de la sangre, para esto se une en grupos formando trombos, debe evitar los mecanismos inmunolgicos. Una vez lejos del sitio primario, de nuevo debe romper la pared para extravasarse, y comenzar a colonizar. HISTORIA NATURAL DEL CNCERAntes de tener la clula con fenotipo neoplsico maligno, se han producido todos los cambios moleculares, el cuerpo impide que esta clula progrese. Pasado el tiempo la clula tumoral tiene mayor capacidad de crecimiento y llega a tener mil millones de clulas, forma una masa que mide 1cm y pesa 1g, y clnicamente es asintomtico. QUMICOS EN DIETA Y CNCERAflatoxina B1: carcingeno producido por un hongo que se encuentra en legumbres. Tiene unin covalente a la G, produceaductos en el DNA. Si tenemos Hepatitis B + Aflatox. B1= > Cncer hepatocelular.Grasas: cncer hormono dependientes estn relacionados, el colesterol: fuente de estrgeno y andrgeno. La aromatasa convierte la grasa en hormona a nivel de tejido perifrico. LA grasa provee mayor energa por lo que habr mayor energa para el proceso de carcinognesis, induce a una inestabilidad de membrana bilipdica, se activar el mecanismo de la fosfolipasa. Es un sustrato para grupo Farnesilo (RAS).Fibra: una dieta con poca fibra, produce cncer colon, se debe consumir 20 a 30 Gr/d. la fibra tiene caractersticas de acelerar el trnsito intestinal, adsorbe carcingenos, reduce pH del colon, tiene un efecto hidroflico. Recomendaciones:Practicar actividad fsica regularmente dedicndole un tiempo preciso, evitar exceso peso, limitar el consumo alcohol porque altera la membrana celular al ser lipoltico, consumir frutas y verduras frescas, consumir granos, evitar carbohidratos refinados y azcares. Sustituir carne roja y lcteos por pescado, nueces y legumbres