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CAMBIOS ENDOMETRIALES ASOCIADOS A LOS MRP (CEAP) Nota importante para todos los patólogos dedicados al análisis de tejidos ginecológicos sobre la aprobación de Esmya® (acetato de ulipristal) para el tratamiento preoperatorio e intermitente de los síntomas moderados a severos de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva. El acetato de ulipristal pertenece a la clase de Moduladores del Receptor de la Progesterona (MRP), conocidos también como Moduladores Selectivos del Receptor de la Progesterona (MSRP). El tratamiento con MRP produce nuevos cambios endometriales que se descri- ben bajo el término Cambios Endometriales Asociados a los MRP (CEAP). El objetivo de esta guía para patólogos es describir estos cambios y facilitar una adecuada evaluación histopatológica del endometrio en la práctica patoló- gica. El prospecto del producto se proporciona como un documento adjunto a esta Guía para patólogos. Guía para patólogos 1

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CAMBIOS ENDOMETRIALES ASOCIADOS A LOS MRP (CEAP)

Nota importante para todos los patólogos dedicados al análisis de tejidos ginecológicos sobre la aprobación de Esmya® (acetato de ulipristal) para el tratamiento preoperatorio e intermitente de los síntomas moderados a severos de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva. El acetato de ulipristal pertenece a la clase de Moduladores del Receptor de la Progesterona (MRP), conocidos también como Moduladores Selectivos del Receptor de la Progesterona (MSRP). El tratamiento con MRP produce nuevos cambios endometriales que se descri-ben bajo el término Cambios Endometriales Asociados a los MRP (CEAP). El objetivo de esta guía para patólogos es describir estos cambios y facilitar una adecuada evaluación histopatológica del endometrio en la práctica patoló-gica. El prospecto del producto se proporciona como un documento adjunto a esta Guía para patólogos.

Guía para patólogos

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ÍNDICE

1. Introducción................................................................................................................................................................................. 3

2. Descripción de los CEAP observados en el programa clínico de Fase III con acetato de ulipristal...........4

3. Imágenes representativas de los CEAP..............................................................................................................................5

4. Diferencias en las características histológicas de los CEAP, el efecto estrogénico sin oposición

y la hiperplasia endometrial..................................................................................................................................................7

5. Conclusión......................................................................................................................................................................................8

6. Datos de contacto.......................................................................................................................................................................8

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1. INTRODUCCIÓN

Esmya® 5mg comprimidos (acetato de ulipristal) ha sido aprobado para el tratamiento preoperatorio e intermitente de los síntomas moderados a severos de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva. El acetato de ulipristal perte-nece a la clase de Moduladores del Receptor de la Progesterona (MRP), conocidos también como Moduladores Selectivos del Receptor de la Progesterona (MSRP).1Estos moduladores del receptor de la progesterona ejercen efectos específicos sobre los tejidos que responden a la progeste-rona produciendo efectos posteriores que pueden ser parcial o totalmente agonistas o antagonistas.2El tratamiento con MRP produce cambios endometriales específicos de clase que se describen bajo el término Cambios Endome-triales Asociados a los MRP (CEAP). El tratamiento consiste en un comprimido de 5 mg que se toma una vez al día por vía oral en ciclos de tratamiento de hasta 3 meses cada uno. Los tratamientos sólo se deben iniciar cuando se ha producido la menstrua-ción. El primer período de tratamiento se debe iniciar durante la primera semana de menstruación. Los siguientes períodos de tratamiento deben iniciarse, como pronto, durante la primera semana de la menstruación siguiente a la finalización del período de tratamiento previo. Los cambios se revierten al suspender el tratamiento. En algunas pacientes, Esmya® causa además un engrosamiento endometrial que se detecta por ecografía pelviana o ginecológica y dicho engrosamiento desaparece luego de interrumpir el tratamiento y producirse la menstruación.En su práctica, es posible que los patólogos reciban muestras de histerectomía de pacientes tratadas previamente con Esmya® y también es posible que reciban biopsias endometriales obtenidas por médicos para estudiar las posibles causas de un engrosa-miento endometrial. Es importante describir las características de los CEAP y cómo se diferencian de los demás cambios endo-metriales, como la respuesta endometrial proliferativa a una exposición estrogénica sin oposición y las formas de hiperplasia endometrial.Los objetivos de esta guía son:• informarle los CEAP y proporcionarle una descripción detallada de los mismos• comparar las características histológicas específicas de los CEAP con las observadas con el efecto estrogénico sin oposición y

la hiperplasia endometrial con el fin de facilitar la adecuada evaluación histopatológica del endometrio en su práctica clínica.Un tejido objetivo principal del efecto MSRP es el endometrio, donde los MSRP ejercen efectos específicos que no se observan con otros agentes. Estos efectos pueden incluir engrosamiento endometrial y características quísticas semejantes a la hiper-plasia quística, aunque sin la proliferación glandular típica de la hiperplasia endometrial.3,4

Según Williamsetal, las principales características que distinguen al CEAP del endometrio proliferativo o hiperplasia son: (a) baja actividad mitótica; (b) vacuolas subnucleares fallidas; (c) apoptosis; y (d) ausencia de desintegración del estroma y aglomeración glandular. Se informó que estos cambios se revierten al interrumpir el tratamiento con acetato de ulipristal y al reaparecer la menstruación.5En una jornada del Instituto Nacional de la Salud (NIH) de los EE.UU. se realizó una revisión sobre ‘Moduladores del receptor de la progesterona y endometrio’ en abril de 20066,3. Desde entonces, continuó acumulándose experiencia sobre el tipo de cambios morfológicos endometriales.La reciente finalización de dos extensos estudios clínicos controlados de acetato de ulipristal con evaluación sistemática de los cambios endometriales (ver a continuación), expandió significativamente el conocimiento sobre las características de los cambios morfológicos endometriales inducidos por los MSRP.Esta guía describe:• los hallazgos específicos en la morfología endometrial (CEAP) según lo informado en dos extensos estudios clínicos de fase

III, aleatorizados, doble ciego y controlados (PGL07-021/PEARL I y PGL07-022/PEARL II), donde pacientes con miomas uteri-nos sintomáticos recibieron tratamiento con 5 mg o 10 mg de acetato de ulipristal una vez al día durante 3 meses.

• un resumen de las diferencias en las características histológicas del CEAP, en el efecto estrogénico sin oposición y en la hiperplasia endometrial.

• imágenes representativas de CEAP, efecto estrogénico sin oposición e hiperplasia endometrial (como ayuda, se proporciona además un CD-ROM que almacena las imágenes representativas con alta resolución).

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2. DESCRIPCIÓN DE LOS CEAP OBSERVADOS EN EL PROGRAMA CLÍNICO DE FASE III CON ACETATO DE ULIPRISTAL

2.1 Introducción

Los estudios PGL07-021 (llamadoPEARL I) y PGL07-022 (llamado PEARL II) fueron dos estudios clínicos de fase III que evalua-ron la eficacia y seguridad del acetato de ulipristal en el tratamiento de los miomas uterinos. Ambos fueron estudios aleatori-zados, doble ciego, de grupos paralelos y controlados comparados con placebo (PEARL I) o con el agonista de la GnRH, acetato de leuprolide (PEARL II). Los dos estudios clínicos involucraron mujeres premenopáusicas que sufrían sangrado uterino excesivo asociado a grandes miomas uterinos.Se realizaron biopsias endometriales antes del tratamiento, al finalizarlo (3 meses) y luego de 6 meses de seguimiento sin tratamiento farmacológico (en pacientes que no se sometieron a histerectomía ni a ablación endometrial). Tres ginecólogos independientes expertos en patología evaluaron las biopsias de acuerdo a una escala de puntajes basada en descriptores convencionales de la histología endometrial, así como a los criterios para la descripción de los cambios que no eran fisiológicos asociados con el CEAP. La escala de valoración se muestra en la Tabla 1.En las pacientes tratadas con acetato de ulipristal se observaron cambios reversibles que no eran fisiológicos en la histología endometrial designada como CEAP. En los estudios de fase III se observó dicho patrón aproximadamente en el 60% de las pacientes tratadas con Esmya® durante 3 meses. Estos cambios fueron reversibles luego de interrumpir el tratamiento. El endometrio tratado con acetato de ulipristal mostró diversos cambios que involucraban glándulas, estroma y vasos.

Tabla1 – Escala de valoración utilizada para evaluar biopsias endometriales en los estudios clínicos fundamentales de Fase III (PEARL I y PEARL II)

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CATEGORÍA CLASES PRINCIPALES SUBCLASES DESCRIPCIÓN ADICIONAL

Adecuación Adecuación No Ausencia de tejido; solo tejido endocervical; problemas técnicos Sí

Diagnóstico Atrofia, inactivo; proliferativo; principal Benigno Endometrio benigno secretor; menstrual; no fisiológico; otro(describir) HE,simple, sin atipias HE,compleja,sin atipias Hiperplasia HE,simple, atípica HE,compleja,atípica Neoplasia maligna Adenocarcinoma endometrial Tipo, grado Otras neoplasias malignas Tipo

Ausente Observaciones Pólipos Benigno Atrófico Funcional Presente Hiperplásico Carcinomatoso Cambios epiteliales no fisiológicos: • Secreción; mitosis; cambios apoptósicos Quistes generalizados presentes Otras observaciones Cambios vasculares inusuales presentes: • Capilares en alambrada; vasos de paredes gruesas; ectasia vascular

Dentro de cada categoría, para cada paciente solo corresponde un diagnóstico de las subclases. En caso de desacuerdo entre los revisores, se aplicarán reglas de consenso (conforme al lineamiento de la FDA “Productos farmacológicos con estrógenos o con estrógenos y progesterona para tratar síntomas vasomotores y síntomas de atrofia vulvar y vaginal – Recomendaciones para la evaluación clínica”), excepto en los relativo a la adecuación de la muestra: se considerará que una muestra es adecuada si al menos un asesor considera que la misma es adecuada.Las descripciones adicionales se registran sin necesidad de consenso.

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2.2 Detalles de las características morfológicas endometriales observadas conacetato de ulipristal2.2.1 Las glándulas endometriales muestran una arquitectura irregular y a menudo existe dilatación quística generalizada.

La arquitectura glandular varió en el endometrio de las pacientes, muchas de las cuales presentaron glándulas quísticas diseminadas entremezcladas con glándulas plegadas pequeñas y tubulares o más dilatadas, tortuosas o irregulares y algunas pacientes presentaron glándulas quísticas más difusamente y, rara vez, se presentan glándulas quísticas con un cuello circun-ferencial de células del estroma revestido invariablemente con epitelio metaplásico secretor o ciliado. La aglomeración glandular se limitó a focos microscópicos, sobre todo en áreas de arquitectura glandular variable. Las muestras se obtuvieron principalmente mediante biopsia por catéter, por lo que con frecuencia se observaron artefactos de intususcepción glandular. A menudo, la disgregación de la biopsia produjo fragmentos de estroma recubierto en ambos lados por epitelio, indicativo de fragmentos provenientes de entre dos glándulas quísticas grandes o de una glándula y de la superfi-cie endometrial (pilares del estroma).

2.2.2 El epitelio glandular tiene aspecto inactivo, con células epiteliales cúbicas bajas y no estratificadas con mito-sis infrecuentes.El epitelio glandular mostró generalmente un aspecto inactivo, con glándulas recubiertas por una capa de células cúbicas o cilíndricas planas y bajas sin estratificación nuclear. En ocasiones puede observarse metaplasia ciliada, que afecta sobre todo al recubrimiento epitelial de glándulas dilatadas en forma quística.

2.2.3 El aspecto es secretor y no fisiológico, con glándulas enrolladas o tortuosas (semejantes a las de la fase secre-tora), pero con una actividad secretora poco desarrollada.A menudo se identificó actividad mitótica, si bien se observó generalmente en bajos niveles, y puede observarse apoptosis, que rara vez es diseminada. Con frecuencia hubo evidencias de diferenciación secretora fisiológica, con vacuolización citoplasmáti-ca de las células epiteliales glandulares. A menudo, esto se observó focalmente, con un aspecto no vacuolizado de la mayoría de las glándulas. Con frecuencia se observaron cambios secretores superficiales de tipo apocrino. Las luces glandulares que incluían quistes, a menudo contenían una secreción acuosa.

2.2.4 Las glándulas están diseminadas irregularmente en todo el estroma densamente celular sin cambios predeciduales.El estroma endometrial era compacto, sin evidencias de cambios predeciduales y, a menudo, las glándulas estaban muy disper-sas en amplias columnas de estroma celular. Con frecuencia se observó vascularización anormal, que generalmente adoptaba la forma de agregados de vasos arteriorales con paredes engrosadas que contenían células musculares lisas; en ocasiones se observaron “capilares en alambrado” y vasos dilatados de paredes delgadas.

3. IMÁGENES REPRESENTATIVAS DE CEAP

Figuras 1-4: Estas imágenes compuestas muestran el espectro de los CEAP. Entre las pacientes afectadas, las glándulas mostraron grados variables de dilatación quística (A-D) y estaban recubiertas por un epitelio cilíndrico bajo o aplanado, inactivo o secretor, que mostraba una ausencia de estratificación nuclear o mitosis (E-G). Hubo aglomeración glandular focal (A-B) con glándulas quísticas ocasionales rodeadas por secuencias de células estromales compactas y recubiertas por epitelio secretor (D y F). La celularidad del estroma era variable, sin cambios predeciduales, si bien se observaban áreas de pequeños vasos complejos que en ocasiones tenían paredes gruesas y estaban en racimos (A, H-K).

Figura1 A-D(arriba): Dilatación quística (A-C), aglomeración glandu-lar focal (A-B),glándula dilatada con secuencias de células estroma-les compactas recubiertas por epitelio secretor (D), vasos comple-jos y pequeños de paredes gruesas en racimos (A- flecha) - proporcionado con la cortesía del Dr.M. Glant

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Figura compuesta 2 E-G (arriba): La mayoría de las áreas muestran un epitelio secretor cilíndrico bajo inacti-vo o débilmente secretor. Proporcionado con la cortesía del Dr.M.Glant

Figura compuesta 3 H-K (arriba): Esta figura compuesta muestra los cambios vasculares estromales observados en los CEAP. A menudo se observan pequeños racimos ramificados de capilares o arteriolas pequeñas (H, J, K), o bien pequeñas arteriolas más grandes de paredes gruesas (I). Proporcionado con la cortesía del Dr. M. Glant

Figura compuesta 4 L-P (arriba): Esta figura compuesta muestra otros cambios observa-dos en los CEAP. El epitelio es inactivo o débilmente proliferativo (algunas mitosis y apoptosis, L) y a veces muestra metaplasia ciliada (N) o cambios secretores inusuales (M). En algunas áreas, las glándulas están plegadas o en forma de estrella y en algunos casos, la biopsia disgregada muestra pilares de estroma recubiertos en ambos lados por epitelio, indicativo de grandes glándulas quísticas (O, P). Propor-cionado con la cortesía del Dr. M. Glant

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4. DIFERENCIAS EN LAS CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DE LOS CEAP, EL EFECTO ESTROGÉNICO SIN OPOSICIÓN Y LA HIPERPLASIA ENDOMETRIAL.

Los patólogos que no estén familiarizados con los CEAP pueden considerar inicialmente el diagnóstico de efecto estrogénico sin oposición o de hiperplasia endometrial, ya que en estas patologías puede observarse dilatación glandular quística y arqui-tectura irregular. El proceso de dilatación glandular difiere entre el CEAP y la hiperplasia endometrial.

• En la hiperplasia, las glándulas dilatadas están recubiertas por un epitelio estratificado y con mayor espesor que lo normal, con frecuentes imágenes de mitosis, semejantes al aspecto de la fase proliferativa media o tardía.

• En el CEAP,las glándulas también están dilatadas, pero recubiertas por un epitelio inactivo que es más delgado que el de la fase proliferativa normal y a menudo parece aplanado y atrófico.

La característica principal observada en todas las muestras de CEAP es el aspecto inactivo del epitelio cúbico bajo débilmente proliferativo, bastante diferente de las células epiteliales cilíndricas altas y mitóticamente activas observadas en la estimu-lación estrogénica sin oposición y en la hiperplasia endometrial.

Figura compuesta 5Q-U (arriba): Esta imagen compuesta compara los cambios observados en el CEAP con el efecto estrogénico sin oposición y la hiperplasia. Este ejemplo de CEAP (Q) tiene princi-palmente glándulas quísticas diseminadas con epitelio inactivo y la hiperplasia compleja tiene glándulas muy aglomeradas con epitelio prolife-rativo (R, S). El ejemplo del patrón proliferativo desordenado (PPD) (T, U) muestra menos aglomera-ción con vénulas dilatadas y epitelio proliferativo. En los casos de PPD con más glándulas quísticas y menos epitelio proliferativo, los patrones de bajo poder son similares. En dichos casos, los cambios secretores débiles y los vasculares ayudarán al diagnóstico correcto. Proporcionado con la corte-sía del Dr.M.Glant

La tabla siguiente describe las diferencias histológicas entre el CEAP, el efecto estrogénico sin oposición y la hiperplasia endometrial.

Tabla2. Características histológicas del CEAP, el efecto estrogénico sin oposición y la hiperplasia endometrial

CARACTERÍSTICA CEAP EFECTO ESTROGÉNICO HIPERPLASIA ENDOMETRIAL HISTOLÓGICA SIN OPOSICIÓN (COMPLEJA)

ARQUITECTURA GLANDULAR • Dilatación quística Generalmente presente Presente Puede estar ausente o ser focalo diseminada • Trastorno de la arquitectura Focal Focal Difusa (como enel PPD*) • Arquitectura compleja Ausente Focal Difusa • Brotes en elestroma Ausente Puede estar presente Presente • Papilas en la luz Ausente Puede estar presente Presente • Aglomeración glandular Ausente Presencia focal(PPD*) Presente • Cociente glándula-estroma Sin cambios Sin cambios o focalmente Aumentada aumentado(DPP*) EPITELIO GLANDULAR • Tipo celular Cúbico plano Cilíndrico alto Cilíndrico alto • Estratificación de núcleos Ausente Presente Presente • Mitosis Infrecuente Generalmente frecuente Frecuente • Vacuolas citoplasmáticas Frecuente Infrecuente Infrecuente • Secreción intraluminal Generalmente ausente Generalmente ausente Puede estar presente • Tamaño nuclear Pequeño, ovoide Pequeño o mediano Grande,redondeado • Forma nuclear Ovoide Ovoideoredondeada Redondeada • Nucléolo Generalmente ausente Generalmente presente Presente • Atipia nuclear Ausente Ausente Presente o ausente • Metaplasia escamosa (“mórulas”) Ausente Ocasional Frecuente ESTROMA • Densidad del estroma Compacto, Abundante, puede ser En general, densamente moderadament ecelular densamente celular celular, puede serescaso o edematoso • Células espumosas Ausente Infrecuente Presente • Estroma desintegrado Ausente Presente Presente • Trombos de fibrina intravascular

*PPD = el patrón proliferativo desordenado, asociado con la estimulación estrogénica sin oposición, es una exageración de la fase proliferativa normal en la que se observan focos de arquitectura glandular anormal, con plegamiento glandular irregular y aglomeración de las glándulas adyacentes, con células epiteliales activas de aspecto cilíndrico alto.

5. CONCLUSIÓN

La acción directa sobre el endometrio produce cambios específicos de clase en la histología denominados “Cambios endometria-les asociados con el modulador del receptor de la progesterona” o CEAP. Típicamente, el aspecto histológico es un epitelio inactivo y débilmente proliferativo asociado con una asimetría del crecimiento del estroma y del epitelio, lo que origina glándulas prominentes y dilatadas en forma quística, con efectos epiteliales estrogénicos (mitóticos) y progestacionales (secretores) combinados. Este patrón se observó aproximadamente en el 60% de las pacientes tratadas con Esmya® durante 3 meses. Estos cambios son reversibles luego de la suspensión del tratamiento. Estos cambios no deben confundirse con el efecto estrogénico sin oposición ni con la hiperplasia endometrial.

6. DATOS DE CONTACTO Laboratorios Bagó S.A. Información de Productos.Dirección Médica (011) 4344-2216. [email protected]

REFERENCIAS:1. Chabbert-Buffet N, Mesuri G, Bouchard P, Spitz IM. (2005) Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications. Human Reproduction Update 11; 293-307. 2. Chwalisz K, Perez MC, DeManno D, Winkel C, Schubert G, Elger W. (2005) Selective progesterone receptor modulator development and use in the treatment of leiomyomata and endometriosis. Endocrine Reviews 26; 423-438. 3. Mutter GL, Bergeron C, Deligdisch L, et al. The spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators. Mod Pathol 2008; 21:591-8. 4. Olga B Ioffe, Richard J Zaino and George L Mutter, et al. Endometrial changes from short-term therapy with CDB-4124, a selective progesterone receptor modulator. Modern Pathology (2009) 22, 450–459. 5. Williams AR, Bergeron C, Barlow DH, Ferenczy A. Endometrial Morphology After Treatment of Uterine Fibroids With the Selective Progesterone Receptor Modulator, Ulipristal Acetate. Int J Gynecol Pathol 2012; 31(6):556-69. 6. Horne FM and Blithe DL, (2007) Progesterone receptor modulators and the endometrium: changes and consequences Human Rep Update 13; 1-14.

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