Calprotectina y proteína C reactiva de alta

sensibilidad como marcadores de una nueva estrategia

diagnóstica-terapéutica que evalúa la actividad mucosa para

personalizar el tratamiento y mejorar el pronóstico de los

pacientes con enfermedad de Crohn tratados con

Inmunosupresores.

ADACAL

Marzo 2013

Objetivos

Objetivo principal:

Evaluar el efecto del tratamiento individualizado, según una nueva estrategia diagnóstica-terapéutica basada en calprotectina y hsPCR, sobre el pronóstico a medio plazo en los pacientes con EC.

Objetivos secundarios:

Objetivos

- Evaluar el efecto de un tratamiento individualizado, según una nueva estrategia diangóstica-terapéutica basada en calprotectina y hsCRP, sobre la cicatrización mucosa, la calidad de vida, la productividad laboral, el número de ingresos hospitalarios y el de intervenciones quirúrgicas.

- Determinar el valor de la calprotectina y hsCRP en la predicción del fracaso terapéutico y la cicatrización mucosa.

- Correlacionar la hsCRP con la calprotectina.

Diseño y duración del estudio

Fase III-IV

Estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con

placebo.

Duración del estudio: 2 años

- 1 año de reclutamiento

- 1 año de seguimiento

• Edad 18-75 años.

• Pacientes con diagnóstico de EC confirmado por colonoscopia.

• Pacientes con EC inflamatoria en el íleon terminal, colónica o ileocolónica.

• Tratamiento de mantenimiento con al menos 2 mg/kg/día de AZA o 1 mg/kg/día de MP o a la dosis más alta tolerada en pacientes que no pueden tolerar estas dosis, durante al menos 6 meses.

• CDAI ≤ 220.

• Calprotectina > 250 μg/g y/o hsCRP > 5 mg/l.

• Lesiones significativas durante la colonoscopia, según CDEIS.

Criterios de inclusión

Criterios de exclusión

• Pacientes con un estoma o bolsa ileoanal (sujetos con anastomosis ileorrectal previa no se excluyen), fístula de drenaje, absceso.

• Pacientes que se han sometido a una resección en el último año.

• Estenosis sintomática diagnosticada por colonoscopia o sospecha clínica y posterior confirmación por técnicas de imagen.

• Tratamiento anterior con cualquier fármaco (anti-TNF).

• Tratamiento con esteroides (incl. budesonida) 3 meses antes.

• Pacientes que reciban tratamiento rectal 1 mes antes de la inclusión.

• Variaciones en la dosis de AZA/MP en las últimas 12 semanas.

Criterios de exclusión

• Tratamiento con AAS y/o AINE durante al menos 15 días consecutivos en el último mes previo a la inclusión.

• Antecedentes de TB activa no tratada o tratada de forma inadecuada o TB latente (cribado según las pautas locales).

*Los pacientes con TB latente deberán tratarse con antimicobacterianos estándar, durante al menos 4 semanas, antes de iniciar el tratamiento biológico y presentar una Rx tórax

negativa para TB activa en la selección.

• Cualquier contraindicación para recibir un fármaco anti-TNF.

Medicación concomitante

Vacunas vivas

Compuestos con 5-ASA:

- 5-ASA rectal deberá suspenderse al menos 4 semanas antes de la inclusión. - 5-ASA oral deberá permanecer a una dosis estable durante al menos 4 semanas antes de la inclusión. Si se ha suspendido recientemente 5-ASA oral, deberán transcurrir 4 semanas antes de la inclusión.

Corticoesteroides orales (p. ej., prednisona, budesonida). Deben suspenderse 3 meses antes del inicio del estudio.

Antibióticos para la EC. Sólo se permiten los antibióticos utilizados para tratar una infección concurrente.

Medicación concomitante

Inmunomoduladores:

- AZA/MP: dosis estable durante al menos 12 semanas antes de su inclusión y continuar con la misma dosis durante el estudio.

- No tratamiento con otros inmunomoduladores conocidos (p. ej., metotrexato, 6-TG, ciclosporina, tacrolimús, sirolimús, ustekinumab, pentoxifilina o micofenolato mofetilo) o fármacos experimentales en 6 meses.

Anticuerpos monoclonales o fármacos anti-TNF.

AAS o AINE.

Diseño del estudio

EC con CDAI ≤ 220Calpro > 250µg/gy/ohsCRP > 5mg/l

Objetivo principal 48 sFracaso terapeutico

Colonoscopia: 48 semanas

Grupo 1

Grupo 2

Colonoscopia basal

Aleatorización

Immunosupresores (AZA/MP) + Adalimumab placebo 160/80 y 40 /2 semanas

Evaluacionescada 12 semanas

Sin lesiones significativas

Con lesiones significativas

Immunosupresores(AZA/MP) + Adalimumab 160/80y 40 /2 semanas

Si hay un aumento >50% en calpro y/o hsCRPrespecto al valor basal en dos revisionesconsecutivas con 2 semanas de diferencia, serealizará una colonoscopia y en pacientes queaún tengan lesiones endoscópicassignificativas se intensificará adalimumab oplacebo de adalimumab a 40 mg/sem.

CDAI, IBDQ, WPAICalpro, hs CRP

No se reclutará

Definiciones

Lesiones significativas, definidas como cualquiera de los siguientes puntos:

- CDEIS mayor de 3 o alguna úlcera profunda o - Úlceras supeficiales que cubren más del 10% de al menos un segmento

Cicatrización mucosa, definida como un CDEIS = 0

CDEIS remisión, definida como un CDEIS ≤ 3CDEIS respuesta, definida como un descenso de al menos 4 puntos en CDEIS

Definiciones

Fracaso terapéutico, definido por cualquiera de los siguientes puntos:

- CDAI > 220 con un aumento de al menos 70 puntos respecto al valor basal en dos visitas consecutivas con 2 semanas de diferencia o CDAI > 300 en cualquier momento durante el estudio. - Necesidad de cualquier variación en el tratamiento para la EC salvo los previstos en el protocolo en cada grupo del estudio. - Necesidad de cirugía debida a la EC o de dilatación endoscópica de estenosis

Calendario de evaluaciones

Evaluación

Semana -3 Preselección

Visita 0

Periodo de selección

Semana 0(±4 días)

AleatorizaciónVisita 3

Semana 12 (±3 días) Visita 4

Semana 24 (±3 días) Visita 5

Semana 36 (±3 días) Visita 6

Semana 48 (±3 días) Visita 7 o

Visita FPVisita no

programadaa

Semana -2 (±3 días) Visita 1

Semana -1 (+2 semanas)

Visita 2Consentimiento informado X

Evaluación de idoneidad X X X

Anamnesisc X X X

Medicaciones anterioresd X X X

Datos demográficos X

Exploración físicae X X X X X X X

Constantes vitales X

Estatura/peso corporal X

Hematología X X X X X X

Bioquímica X X X X X X

Prueba de embarazo en orina X X X

Entrega del diario CDAI X X X X X X

Evaluación CDAI X X X X X X

Calprotectina (prueba PhiCal) X X X X X X X

hsCRP X X X X X X X

Aleatorización X

Entrega del fármaco X X X X

IBDQ X X X X X X

WPAI X X X X X X

Colonoscopia X X Xb

CDEIS X X X

Acontecimientos adversos X X X X X X

Medicaciones concomitantes X X X X X X

a Después de la semana 12, si se observa un aumento de más del 50% en la calprotectina y/o la hsCRP respecto al valor basal, se pedirá al paciente que vuelva al cabo de 2 semanas para una visita de seguimiento. Si después de esta visita, aún se observa un aumento de más del 50% en la calprotectina y/o la hsCRP respecto al valor basal, se pedirá al paciente que vuelva al cabo de 2 semanas para una segunda visita de seguimiento.b Si después de dos visitas de seguimiento consecutivas, con dos semanas de diferencia, se observa un aumento de más del 50% en calprotectina y/o hsCRP respecto al valor basal, se realizará otra colonoscopia.

Fin de estudio

Fin de tratamiento a las 48 semanas.

Fracaso terapéutico.

Petición del paciente o del investigador para discontinuar durante el seguimiento del estudio.

Aparición de AA no compatible con la continuación de la participación del paciente en el estudio, según el criterio del investigador.

Situación Actual

Número de protocolo: A13-771

Fase: III- IV

Promotor: GETECCU

Financiador: Abbott

CRO TFS

Laboratorio Local Laboratorio Echevarne

Distribuidor local Alloga

España: 12 centros – 4 abiertos

Centro Investigador

Complejo hospitalario Santiago de Compostela

Manuel Barreiro

H. Clínico de Valencia Miguel Minguez

H. Germans Trias i Pujol Eugeni Doménech

H. Gregorio Marañón Ignacio Marín, Luis Menchén

H. La Princesa Javier P. Gisbert

H. Lozano Blesa Fernando Gomollón

H. Ramón y Cajal Antonio López San Román

H. Reina Sofía Valle García

H. Santa Creu i Sant Pau Esther García Planella

H. Virgen del Rocío Jose Manuel Herrera Justiniano

H. Manises Joaquín Hinojosa

H. Dr. Negrín Daniel Ceballos

Francia: 12 centros - 8 abiertos

Centro Investigador

Hôpital St LouisPr ALLEZ Matthieu,Dr BAUDRY Clothilde

CHU NantesDr BOURREILLE Arnaud, Dr FLAMANT Mathurin

Hopital BeaujonPr BOUHNIK YoramDr TRETON Xavier

CHRU ReimsPr CADIOT GuillaumeDr BRIXI-BENMANSOUR Hedia

CHRU LillePr COLOMBEL J.FredericDr NACHURY Maria

CHU Bordeaux Dr LAHARIE David

CHU Lyon SudPr FLOURIE BernardPr NANCEY Stéphane

CHU AmiensPr DUPAS J.LouisDr FUMERY Mathurin

CHU RouenPr LEREBOURS EricPr SAVOYE Guillaume

CHU ToursDr PICON LaurenceDr AUBOURG Alexandre

CHU Nancy Pr PEYRIN-BIROULET LaurentCH Saint EtienneHôpital Nord

Dr ROBLIN Xavier

Bélgica: 7 centros – 6 abiertos

Centro Investigador

University Hospital CHU of Liège Edouard LOUIS, CHU Liège

University Hospital Gent Martine DE VOS, UZ Gent

Heilig Hartziekznhuis Filip BAERT

Hôpital St-Luc Bruxelles Olive DEWIT

Hôpital Erasme Bruxelles Denis FRANCHIMONT

Imeldaziekenhuis Bonheiden Peter BOSSUYT

St Lucas Brugge Philippe VAN HOOTEGEM, AZ

Pacientes reclutados/randomizados

Periodo de reclutamiento: 1 año

Reclutamiento por país y por centro

Objetivo de pacientes por país y por centro

PaísPara screeninig

Media por centro

ActualPara randomizar

Media por centro

Actual

España 130 11 - 12 3 78 7 - 8 0

Francia 85 6 - 7 0 51 4 0

Bélgica 85 11- 12 0 51 7 - 8 0

Total 300 9 - 11 4 180 5 - 6 0

31 centros implicados- Media de pacientes completados por centros 4 - 5

Entrenamiento CDEIS

Lesiones elementales en CDEIS

CDEIS

12 points 6 points (0-10 *) (0-10 *)

CDEIS

(0-10 *)

(0-10 *)

Contacto para dudas/problemas :

Aurora Salas (monitora TFS)677526219aurora.salasarias@tfscro.com

Libertad Rosell (proyect manager GETECCU)671526841Libertad.Rosell@i3pharmaresourcing.com

Valle García (coordinación nacional)606867084vallegarciasanchez@gmail.com

¡GRACIAS por vuestra atención!

¡ÁNIMO con la inclusión de pacientes!