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PITAVASTATINA, COLESTEROL Y MUJER.

Servicio de Medicina Interna

Dr. Agustín Blanco Echevarría

INTRODUCCIÓN

Mmm m

LDL CAUSA DE LA ATEROSCLEROSIS • La arterioesclerosis es consecuencia del depósito subendotelial del

colesterol y más concretamente del LDLc y partículas ricas en apo-B que inician y propician el desarrollo de la lesión.

• Los estudios de intervención farmacológica demuestran que el descenso del riesgo cardiovascular está determinado por la reducción absoluta de las concentraciones plasmáticas de LDLc.

• Los pacientes con enfermedad cardiovascular que a pesar de estar tratados con estatinas no consiguen reducciones importantes de sus concentraciones plasmáticas de LDLc sufren más eventos y sus lesiones ateromatosas progresan más que aquellos enfermos en los que el tratamiento consigue normalizar las cifras de LDLc.

LDL-C EN LA PLACA

Endothelial dysfunction

Plaque Vulnerable

plaque Rupture Thrombus Obstructive atherosclerotic

disease

Acute event • Cardiac vessels − MI • Brain vessels − stroke • Peripheral vessels − critical limb ischaemia

Increasing foam cell formation2

High concentration of lipid-filled macrophages, thin fibrous cap, necrotic core2

LDL-C reduces eNOS activity1

LDL and macrophages within the vessel wall form foam cells2

Foam cell necrosis2

Fatty acid streaks

1. Davignon et al. Circulation 2004;109(23 Suppl 1):III27–III32. 2. Glass et al. Cell 2001;104:503–516. 3. Libby. Nature 2002;420:868–874.

Coagulation and platelet recruitment on exposure to tissue factor2

Lesion enlarges, arterial lumen narrows, blood flow hampered3

Pro-coagulant pathways may dominate, leading to occlusive blood clot3

VARIANTES GENÉTICAS

Kiran Musunuru, and Sekar Kathiresan Circ Res.

2016;118:579-585 Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

DISLIPEMIAS MÁS FRECUENTES EN LA MUJER

• Cambios fisiológicos en la menopausia y perimenopausia: dislipemia aterógena propia del síndrome metabólico.

• Incremento de la obesidad abdominal.

• Ovario poliquístico.

The dyslipidemia of intra-abdominal obesity and Type 2 diabetes

VLDL LDL HDL

Normal

Insulin resistance

VLDL triglycerides

VLDL apo B

LDL apo B

Particle number

Particle size

(small,dense)

HDL cholesterol

Particle number

Particle size

(small,dense)

RESISTENCIA INSULÍNICA

• La relación entre la resistencia a la insulina y el proceso aterogénico es directa.

• Recientes investigaciones han revelado que la inflamación crónica y subclínica parece ser otro componente más del síndrome de resistencia a la insulina.

• Estudios epidemiológicos han demostrado que la proteína C reactiva (PCR) y otros marcadores de inflamación se asocian independientemente con la resistencia a la insulina y con marcadores de disfunción endotelial, etapa inicial del proceso aterogénico.

RESISTENCIA INSULÍNICA

• Las placas ateromatosas de los pacientes diabéticos tienen un mayor contenido lipídico y una mayor infiltración macrofágica que las de los pacientes no diabéticos.

• Adicionalmente, la hiperinsulinemia predispone a la formación de placas con una capa fibrosa fina y, por tanto, con una mayor predisposición a la rotura.

Lipoproteínas LIPOPROTEÍNAS

COLESTEROL NO-HDL

El colesterol no-HDL se calcula restando al colesterol total (CT-HDL) la fracción HDL.

El colesterol no-HDL cuantifica la suma de todas las lipoproteínas proaterógenas: LDL, IDL y VLDL.

Es un marcador de riesgo alternativo a LDL.

PROS Y CONTRAS DE LDL Y COLESTEROL NO-HDL

• Objetivo principal en todas las guías clínicas.

• Amplio cuerpo de evidencia en la literatura.

• Factor causal de la aterosclerosis.

• Gold Standard.

• Mejor correlación que LDL en pacientes con dislipemia aterógena y síndrome metabólico.

• Mejor correlación de riesgo en pacientes con estatinas.

• Ampliamente disponible y barato. • No precisa ayunas.

VENTAJAS LDL VENTAJAS NO-HDL

EVIDENCIA GENÉTICA 54.5% reduction in CHD risk per

1mmol/L lower LDL-C

0

Absolute magnitude of lower LDL-C (mg/dL)

Pro

po

rtio

nal

red

uct

ion

in

CH

D r

isk

(lo

g sc

ale)

30%

20%

10%

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0 11.0 12.0 13.0 14.0 15.0 16.0 17.0 18.0 19.0 20.0 21.0

PCSK9 46L rs11591147

LDLR rs6511720

NPC1L1 LDL-C score

HMGCR LDL-C score

LDLR rs2228671

Genetically lower LDL-C

Combined

NPC1L1 & HMGCR LDL-C score

HMGCR LDL-C score

NPC1L1 LDL-C score NPC1L1 rs217386

PCSK9 rs2479409

PCSK9

rs11206510

ABCG5/8

rs4299376

HMGCR rs12916

Ference et al. J Am Coll Cardiol 2012;60:2631–2639. Ference et al. J Am Coll Cardiol 2015;65:1552–1561.

RIESGO DE DIABETES

ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS MUESTRAN QUE A MAYOR NIVEL DE LDLc MAYOR MMCV.

In epidemiological studies, including the Framingham Heart Study1 and MRFIT2, high levels of cholesterol or LDL-C resulted in more CV events

1. Kannel et al. Ann Intern Med 1971;74:1–12. 2. MRFIT Research Group. Prev Med 1986;15:254–273.

MRFIT

RIESGO RESIDUAL Ev

en

ts, %

100

80

60

40

20

0

Residual events Prevented events

4S LIPID CARE HPS WOS JUPITER AF/Tex

1º Prevention High risk 2º Prevention

Circulation 1999;99:736–743. Lancet 1995;345:1274–1275. N Engl J Med 1998;339:1349–1357. J Am Coll Cardiol 1999;33:125–130. N Engl J Med 1995;333:1301–1307. JAMA 1998;279:1615–1622. Lancet 2010;376:333–339.

REDUCIR LDLc <50 mg/dL IMPLICA 10% MENOS DE EVENTOS

Giugliano et al. Presented at the European Society of Cardiology, London, 2015 (preliminary data).

-0.6

-0.7

-1.1

-0.8

-0.9

-1.0

0 25 50 75 100 125 150

Od

ds

of

the

pri

mar

y en

dp

oin

t

(lo

g sc

ale)

Achieved LDL-C on study drug (mg/dL) at Month 1

Adjusted HR 0.90 (0.85–0.96) P=0.002

50mg/dL (2.3mmol/L)

ENSAYOS CLÍNICOS MUTACIONES

GUÍAS CLÍNICAS

• Las Guías Europeas de manejo de las dislipemias, y de prevención cardiovascular señalan un objetivo de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) <70 mg/dL para los pacientes de muy alto riesgo cardiovascular.

• Sin embargo las Guías Americanas ACC/AHA publicadas en el año 2013 sólo indican que se ha de emplear estatinas potentes a dosis altas.

• Existe una amplia y sólida base científica que demuestra que una reducción intensa y mantenida de los niveles de cLDL proporcionan un beneficio clínico adicional en estos pacientes.

• Tratamiento hipolipemiante de alta intensidad. Estudio IMPROVE-IT.

¿DE DÓNDE PARTIMOS?

ESTUDIO REPAR

E. Galve et al. / Rev Esp Cardiol. 2016;69(10):931–938

EUROASPIRE IV

Atherosclerosis 246 (2016) 243e250

EUROASPIRE IV

Atherosclerosis 246 (2016) 243e250

DESPUÉS DE UN EVENTO SÓLO 1/5 ESTÁ EN OBJETIVOS EUROASPIRE IV

Kotseva et al. Eur J Prev Cardiol 2015;Feb 16. pii:2047487315569401. www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/Last-5-years/EUROASPIRE-IV-reveals-success-and-challenges-in-secondary-prevention-of-CVD-acro. Accessed 22 Jan 16.

ESTUDIO DYSIS

LOS PACIENTES DE MÁS RIESGO, PEOR CONTROL

Revista Española de Cardiología 2011

Figure 6. Joseph L. Goldstein (left) and Michael S. Brown on the day of announcement of their

Nobel Prize in Physiology or Medicine on October 15, 1985.

Joseph L. Goldstein, and Michael S. Brown Arterioscler Thromb

Vasc Biol. 2009;29:431-438

Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

XANTOMAS Y XANTELASMAS

XANTELASMAS

XANTELASMAS

ARCO CORNEAL

CRITERIOS MEDPED

Group 1: Family history Points

First-degree relative with known premature CHD*, or 1

First-degree relative with known LDL-C >95th percentile by age and gender for country

1

First-degree relative with tendon xanthoma and/or corneal arcus, or

2

Child(ren) <18 years with LDL-C >95th percentile by age and gender for country

2

Group 2: Clinical history Points

Subject has premature CHD* 2

Subject has premature cerebral or peripheral vascular disease*

1

*Premature defined as <55 years in males and <60 years in females Nordestgaard BG et al. Eur Heart J. 2013;34:3478–3490

Group 3: Physical examination Points

Tendon xanthoma 6

Corneal arcus in a person <45 years 4

Group 4: Biochemical results (LDL-C) Points

>325 mg/dL (>8.5 mmol/L) 8

251–325 mg/dL (6.5–8.4 mmol/L) 5

191–250 mg/dL (5.0–6.4 mmol/L) 3

155–190 mg/dL (4.0–4.9 mmol/L) 1

Group 5: Molecular genetic testing (DNA analysis)

Points

Causative mutation shown in the LDLR, APOB or PCSK9 genes

8

• Definite FH: total points >8

• Probable FH: total points 6–8

• Possible FH: total points 3–5

• Unlikely FH: total points <3

Dutch Lipid Clinic Network: Criteria for HeFH Diagnosis in Adults

ESTATINAS

• Son la piedra angular del tratamiento.

• Reducen la síntesis de colesterol en el hígado inhibiendo la actividad de la HMG-CoA reductasa.

• Incrementan la expresión del LDLR.

• El descenso del LDLc inducido por las estatinas depende de la dosis y varía entre las diferentes estatinas y entre los individuos.

Ateroma

Hígad

o Colesterol

Agrupación (micelas)

NPC1L1 Residuo Receptores

Expresión de

receptores de LDL

Colesterol

HMG-CoA

RQ

Q

Estatinas X 1

3

1

2 Reducción del colesterol hepático

3 Aumento de la expresión de receptores de LDL

4 Aumento del aclaramiento de C-LDL

Estatina: mecanismo de acción

C-LDL

HMG-CoA = 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A; NPC1L1 = Niemann-Pick C1-like 1; RQ = residuo de quilomicrón 1. Grigore L et al. Vas Health Risk Manag. 2008;4:267–278.

Colesterol Agrupación

2

4

Las estatinas inhiben la síntesis de colesterol1

Sangre

Inhibición de la actividad de la HMG-CoA

reductasa

POTENCIA ESTATINAS

BENEFICIO TRATAMIENTO CON ESTATINAS

No se incrementa el riesgo por cualquier causa no cardiovascular

Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet 2010;376:1670–1681.

IAM no fataI

Revascularización coronaria

Eventos Coronarios

mayores

Muerte coronaria Ictus Mortalidad Global

Variación del riesgo a 1 año por 1mmol/L (38mg/dL) LDL-C reducción

44%RR DE EC Y MUERTE

SJ et al J Am Coll Cardiol 2016;67(15):1772-83

% -60 -55 -50 -45 -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0

Rosuvastatin

10mg

40mg 20mg

20mg Atorvastatin 80mg 40mg

Simvastatin 10mg 20mg 40mg 80mg

Pravastatin 10mg 20mg 40mg

Pitavastatin 1mg/d 2mg 4mg

10mg

DUPLICAR DOSIS ESTATINAS REDUCCIÓN ADICIONAL DEL LDL ~6%

www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm256581.htm#relative. Accessed 10 Jan 2016.

Variación del LDL-C (%)

SEGURIDAD

EFECTOS ADVERSOS/INTOLERANCIA

• Fundamentalmente son musculares.

• Afectan aproximadamente al 5-29% de la población, usualmente entre un 10-15%.

• Los síntomas son vagos y su asociación con el fármaco en ocasiones es difícil de demostrar.

• El diagnóstico es clínico y comprende el ensayo de retirada/reintroducción.

• Toxicidad hepática muy infrecuente. 2%

EFECTOS ADVERSOS/INTOLERANCIA

Valorar factores de riesgo de toxicidad:

*Edad > 75, IMC bajo, dosis altas.

* Polifarmacia, alcohol, drogas.

* Enfermedad hepática/renal.

* Inmunosupresión, diabetes, miopatía.

*Antecedentes de toxicidad

Pitavastatina muestra un efecto incluso beneficioso

en el perfil glucémico.

1. Teramoto T et al. A large scale survey on cardio-cerebrovascular events during pitavastatin (Livazo tablet) in japanese patients wiht hypercholesterolemia -LIVALO Effectiveness and Safety Study Extension (LIVES Study Extension)-. Jpn Pharmacol Ther. 2011;39(9):789-803. 2. Serrano Cumplido A. Estatinas y diabetes. Semergen. 2012;38(Supl 1):13−19.

El estudio LIVES de extensión a 5

años muestra una disminución de

HbA1c en los pacientes de 7,2 ±1,5 a 6,8 ±1,3

( -0,4% ±1,5)

Efecto de pivastatina sobre la HbA1c en pacientes diabéticos

Volumen de la Placa

Basal Seguimiento

% Cambio p

Pitavastatina 49,8± 28,8 41,6± 25,0 -16,9± 13,9

< 0,001

Atorvastatina 63,9± 33,9 53,3± 10,7 -18,1± 14,2

< 0,001

Comparación entre ambos grupos 0,5

Estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego. 8-12 meses de tratamiento en pacientes con Síndrome Coronario agudo

1. Hiro T et al. Effect of intensive statin therapy on regression of coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndrome: a multicenter randomized trial evaluated by volumetric intravascular ultrasound using pitavastatin versus atorvastatin (JAPAN-ACS [Japan assessment of pitavastatin and atorvastatin in acute coronary syndrome] study). J Am Coll Cardiol. 2009 Jul 21;54(4):293-302. 2 Hibi K et al. Clinically evident polyvascular disease and regression of coronary atherosclerosis after intensive statin therapy in patients with acute coronary syndrome: serial intravascular ultrasound from the Japanese assessment of pitavastatin and atorvastatin in acute coronary syndrome (JAPAN-ACS) trial. Atherosclerosis. 2011 Dec;219(2):743-9

CONCLUSIONES

• El LDLc es el agente causal de la enfermedad aterosclerótica.

• La mayor parte de los pacientes de alto riesgo no alcanzan los objetivos terapéuticos.

• En pacientes de muy alto riesgo cuanto más bajo el LDLc mejor, y cuanto antes, mejor.

• Las alteraciones del perfil lipídico más frecuentes en la mujer son las propias del síndrome metabólico y de la resistencia insulínica.

• Por tanto presentan típicamente una dislipemia aterógena que se caracteriza por triglicéridos altos, HDLc bajo y LDLc con partículas pequeñas y densas.

• Entre las opciones de tratamiento, la pitavastatina añade un buen perfil de seguridad, apenas interacciones farmacológicas y potencia de tratamiento, con escasa “diabetogenicidad”.

GRACIAS

GRACIAS