ANTIBIOTICOS

CAPITULO I

TEMA 11

ANTIBIOTICOS

Dr. Juan Jos Pisonero Socias

Lic. Martha Triay Gonzlez

Dr. Gilberto Pardo Gmez

La aplicacin de la terapetica antimicrobiana es muy antigua, se recoge en la literatura que desde hace 2500 aos los chinos describieron los efectos curativos de la cscara enmohecida de la soya cuando la aplicaban en fornculos infecciones similares . Pero no fue hasta 1877 cuando Pasteur y Louber observaron la destruccin de un cultivo de bacilos de antrax por contaminacin de bacterias comunes del aire. La utilizacin de este fenmeno vinculado a la terapetica antimicrobiana no se hizo realidad hasta 1929 con los trabajos de Fleming. Sin embargo transcurrieron varios aos sin que se aplicara este descubrimiento en la terapetica habitual del mdico. Chain y Florey al final de la dcada de los 30 logran con sus trabajos desarrollar el uso de los antimicrobianos frente a las infecciones lo que constituy una de las conquistas ms sealadas en la historia de la medicina

El desarrollo de los antibiticos ha sido constante introducindose a lo largo del tiempo nuevos frmacos. En la dcada de los 80 se desarrollaron importantes adelantos en la teraputica antimicrobiana entre los que se encuentran una mejor comprensin del espectro de los antibiticos, mayor conocimiento y aplicacin de los principios frmacocinticos en la administracin de estos frmacos, se han descubierto nuevas clases de antimicrobianos y mejor comprensin de la interaccin entre los siguientes factores: enfermedad, microorganismos, resistencia y antibiticos.

Los cirujanos con frecuencia se ven obligados a tratar las infecciones quirrgicas sin contar con cultivos y prueba de sensibilidad, con los exmenes bacteriolgicos ms rpidos no es posible identificar el patgeno en menos de 24 horas. Los pacientes gravemente infectados no pueden esperar este tiempo y para que el tratamiento tenga xito se comenzar tan pronto se diagnostique una infeccin que ponga en peligro la vida del paciente. El tratamiento se debe iniciar con el antibitico combinacin de ellos que posean un espectro de accin suficiente para cubrir todos los grmenes sospechosos. A este tipo de tratamiento se le denomina emprico, palabra griega que no significa teraputica basada en adivinacin. Para tomar una decisin racional acerca del tratamiento emprico el cirujano debe conocer los probables microorganismos que va a encontrar cuando sospecha una infeccin.

El objetivo del uso correcto debe ser la seleccin adecuada del frmaco para un propsito particular, emprico, especfico (cuando se conoce el germen a travs de la microbiologa) profilctico. Y se basa en los antecedentes, el examen fsico, el sitio donde probablemente adquiri la infeccin, el estado inmunolgico del paciente, la gravedad de la infeccin y la respuesta del paciente. Si el cirujano elige el tratamiento correcto el paciente mejora, no habr reacciones adversas, la estada se acortar, no existir incremento de la resistencia bacteriana ni se daar el medio ambiente y el costo se reducir.

La proliferacin de los antimicrobianos durante los ltimos aos y la creciente literatura correspondiente ha hecho difcil que el mdico est actualizado sobre estos progresos. Y todas las disciplinas mdicas presentan problemas de enfermedades infecciosas que requiere del conocimiento de las propiedades de estos medicamentos.

El cirujano que decide un tratamiento con antimicrobiano debe tener en cuenta algunas consideraciones. Una de ellas es la eficacia, que es la capacidad del frmaco para llegar al sitio de la infeccin y ser activo all: por ejemplo el lquido purulento tiene un pH bajo y los aminoglucsidos disminuyen su actividad en la medida que disminuye el pH del medio en que van a actuar. Otra es la dosis, estas cuentan con un amplio margen entre las concentraciones teraputicas y txicas, por lo general son estandar e independientes del peso en pacientes adultos. Debe tenerse en cuenta que las dosis de antibiticos con un margen reducido entre las concentraciones teraputicas y txicas se calculan en base al peso corporal, como es el caso de los aminoglucsidos. La duracin del tratamiento es otra consideracin y depende de la gravedad de la infeccin, la respuesta del huesped y la evolucin clnica. Por lo general no debe exceder de 14 das con un mismo antibitico. Va de administracin; todos los pacientes afectados de infecciones graves deben recibir los antibiticos por va parenteral, de esta manera las concentraciones teraputicas en sangre y tejidos se alcanzan rpidamente. La va endovenosa es obligada para aquellos pacientes hipotensos en estado de choque, en estos estados la absorcin intramuscular es deficiente. La resistencia tambin debe tenerse en cuenta, el uso indiscriminado de antibiticos puede producir incremento de resistencia bacteriana especifica para cada hospital servicio lo que aumentara el riesgo de que otros pacientes se infecten con patgenos resistentes. Las reacciones adversas es otro factor importante a observar, estas pueden ser reacciones de idiosincrasia, lesiones en rganos muchas veces irreversibles o de tipo alrgico. El costo es otro elemento a considerar En muchas ocasiones se usan antibiticos muy costosos que tienen igual sensibilidad que otros ms econmicos sin que esto traduzca mejores resultados en el tratamiento de una infeccin.

Finalmente nos referiremos al uso de las combinaciones de antimicrobiano. Est bien establecida la utilidad de dos frmacos solo en caso de infecciones polimicrobianas y ante la presencia de microorganismos resistentes, adems tener en cuenta el sinergismo o el posible antagonismo.

Mecanismos de Accin

Los antimicrobianos presentan diferentes mecanismos para realizar su actividad:

Agentes que inhiben la sntesis de la pared o activan enzimas que destruyen las paredes celulares bacterianas causando la prdida de la viabilidad y la lisis celular tales como beta lactmicos y vancomicina .

Agentes que actan directamente sobre la membrana celular afectando su permeabilidad y produciendo filtracin de compuestos intracelulares, incluyen los detergentes polimixina, agentes antifngicos que se unen a los esteroles de la pared celular como anfotericina B y nistatina.

Agentes que afectan la funcin ribosomal bacteriana causando inhibicin reversible de la sntesis de protenas, incluyen cloranfenicol, macrlidos, lincosnicos y tetraciclinas.

Agentes que se unen a la subunidad ribosomal 30S y causan la lectura errnea del RNAm con produccin de pptidos anormales, en este grupo se incluyen los aminoglucsidos.

Agentes que afectan el metabolismo del cido nucleico como la rifampicina.

Los que bloquean pasos metablicos especficos esenciales para el microorganismo (antimetablicos). En este grupo se incluyen las sulfamidas y el trimetropim

Agentes que inhiben la INA girasa que interviene en el plegamiento de la doble hlice del INA fundamental para que la estructura tridimensional del material gentico sea correcta, se incluyen las quinolonas.

Aspectos generales de la farmacocinetica de los antibiticosEl objetivo de una adecuada antibioticoterapia estriba en lograr una buena accin bactericida o bacteriosttica en el sitio de accin con la mnima toxicidad para el paciente, por lo que es necesario considerar los factores farmacocinticos del medicamento y las condiciones del husped, para esto hay que tener en cuenta en primer lugar, la ubicacin de la infeccin para la eleccin de la droga y su va de administracin, recomendndose que su concentracin mnima debe ser igual o superior a la concentracin mnima inhibitoria del microorganismo en todo momento durante el tratamiento, por tanto la sensibilidad no constituye un nico criterio para determinar la eficacia. Un antimicrobiano debe lograr concentraciones de 4 a 16 veces mayores que la concentracin inhibitoria de la bacteria para ser eficaz. Debe tenerse en cuenta que el ndice de penetracin es proporcional a la concentracin de la droga libre en el plasma o en l liquido extracelular, por lo que es necesario conocer las propiedades farmacocinticas de cada droga tales como unin a protenas plasmticas, afinidad electrofilica, absorcin, distribucin, metabolismo y conocer las vas de eliminacin de las drogas (excrecin), la mayora los antimicrobianos se excretan por el rin y otros lo hacen por va biliar y heptica.

Otro aspecto importante a tener en cuenta son los factores innatos del husped, su mecanismo de defensa es fundamental para la efectividad teraputica. La alteracin de los mecanismos de inmunidad del paciente puede llevar al fracaso teraputico a pesar de haber seleccionado correctamente el antibitico, su dosis y va de administracin.

Casi todos los antimicrobianos poseen el llamado efecto post antibitico pero en algunos resulta ms evidente. Se ha observado que despus de la exposicin de los antibiticos que poseen esta propiedad no hay reproduccin bacteriana por un perodo de tiempo aproximadamente de doce horas. Tambin a causa de este efecto se facilita la accin de los leucocitos sobre los microorganismos bacterianos.

Resistencia bacteriana.

La resistencia de las bacterias a los antimicrobianos ha aumentado considerablemente debido a su gran uso, y en muchsimas ocasiones inadecuadamente, hecho que ha influido de forma determinante en esta teraputica. Los mecanismos de adquisicin de esta resistencia son causados bsicamente por cambios o reduccin de la importancia fisiolgica de una enzima blanco, destruccin o alteracin de dicha sustancia de manera que ya no realiza sus funciones, o la prevencin del acceso de un antimicrobiano al blanco. Es importante conocer los modelos de resistencia en las diferentes especies bacterianas para realizar esquemas teraputicos adecuados.

Las causas de esta resistencia antimicrobiana pueden ser que las bacterias contengan enzima ya no reprimidas capaces de destruir el compuesto, o que las concentraciones del antibitico a que se expone el microorganismo seleccionen solo una parte de la poblacin bacteriana que tengan.paredes celulares alteradas, evitando el acceso del antimicrobiano a su sitio de accin. El desarrollo de la resistencia a los antimicrobianos implica un cambio gentico estable en las bacterias, que puede adquirirse por mutacin o por transferencia de material gentico de una bacteria a otra mediados por plsmide transposomas. Los microorganismos que adquieren esta resistencia a un determinado antibitico se convierten en un gran problema clnico. La existencia de microorganismos altamente resistentes a mltiples antimicrobianos se debe sobre todo un uso indiscriminado de los antibiticos, las cepas resistentes surgen no solo individualmente en los pacientes sino por medio del ambiente, y causan infeccin a otros individuos de una poblacin. La utilizacin inadecuada de los antibiticos ha trado como consecuencia daos irreversibles en pacientes, incremento descontrolado de la resistencia bacteriana a los antibiticos y un aumento considerable de los costos hospitalarios.

Teniendo en cuenta estos elementos recomendados que en todos nuestros servicios quirrgicos se desarrollen polticas de uso de antibiticos.

SobreinfeccinConsiderando que todos los pacientes que reciben una teraputica antimicrobiana sufren cambios de la flora normal del tracto gastrointestinal, genitourinario y respiratorio, puede presentarse en muchos casos sobreinfecciones por causas de ello, definindose este evento como la aparicin de evidencias clnicas y bacteriolgicas de una nueva infeccin durante el tratamiento de la infeccin primaria ya que microorganismos normales producen sustancias antibacterianas y parecen competir por los nutrientes esenciales. A mayor efecto de un antibitico sobre los microorganismos aumenta la posibilidad, por alteracin de la microflora normal, de que un solo microorganismo se haga predominante, infectando al paciente nuevamente.

Es importante destacar que estos efectos desfavorables con el uso profilctico y teraputico de agentes antimicrobianos no debe influir en la determinacin del mdico de administrarlo en cualquier evento donde est claramente indicado, pero s lo fuerza a ser muy cuidadoso para evitar convertir una patologa simple y limitada en otra peligrosa que provoque un desenlace fatal.

Los efectos txicos y reacciones adversas provocadas por los agentes individuales los describimos en cada grupo de antimicrobiano de forma particular.

Profilaxis

En 1961 Burke en estudios experimentales demostr que con una concentracin srica y tisular adecuada de un antibitico administrado poco antes del acto quirrgico el riesgo de la infeccin post operatoria se reduce considerablemente. Varios aos despus se comenz a practicar este mtodo en la ciruga humana con resultados similares a los planteados por Burke en sus ensayos.

La profilaxis periopertoria descansa en los siguientes principios:

El antibitico seleccionado debe ser de amplio espectro. La vida media del antimicrobiano ser lo suficientemente prolongada para cubrir el periodo de riesgo, momento del acto quirrgico en que puede producirse la contaminacin por la manipulacin de rganos o tejidos que potencialmente son portadores de grmenes patgenos. El antibitico debe ser suministrado poco tiempo antes del inicio de la intervencin quirrgica, con esto se logra tener niveles sricos y tisulares adecuados de antimicrobianos en el momento de riesgo, aproximadamente el tiempo previo ser de 30 minutos (induccin anestsica). En caso de prolongarse la intervencin quirrgica se administrar una nueva dosis, la administracin del antibitico debe cesar tan pronto el riesgo de contaminacin desaparezca.

El peligro de la infeccin debe ser mayor que las consecuencias de usar un antimicrobiano por su toxicidad posibilidad de crear resistencia. La profilaxis perioperatoria no solo evita la infeccin de la herida quirrgica o los tejidos implicados en la intervencin, proteger tambin de la sepsis en otros aparatos a distancia como el respiratorio, urinario y otros.

Las indicaciones de esta profilaxis se establecen para las operaciones clasificadas como limpias contaminadas y contaminadas. En el caso de las limpias se puede aplicar cuando se implanten prtesis, en pacientes con deficiente estado general o con riesgo de contaminacin y por la magnitud de tejidos a movilizar (hernias incisionales grandes). Tambin se recomienda en la ciruga esttica porque de producirse una infeccin se pierde, en gran parte, el objetivo de la misma

Clasificacin General

Penicilinas

Beta Lactmicos

Cefalosporinas

Aminoglucsidos

Quinolonas

Macrlidos

Tetraciclinas

Glucopeptdicos

Lincosnicos

Sulfonamidas

Nitroimidazoles

Monobactmicos

Carbapenmicos

Cloranfenicol

PENICILINAS

Uno de los logros ms importantes de la ciencia y la medicina lo constituye el descubrimiento por Fleming en 1929 de los efectos inhibitorios de una sustancia que accidentalmente contamin un cultivo de Estafilococos aureus que se denomin penicilina por causa del hongo productor, el Penicillium notatum. Su posterior aislamiento y su fabricacin a gran escala comercial as como el estudio de sus propiedades qumicas y preparacin de derivados semisnteticos con valor superior al natural han hecho de las penicilinas antes y en la actualidad drogas de eleccin para un gran nmero de enfermedades infecciosas. Las penicilinas son antibiticos peptdicos biosintetizados a partir de los aminoacidos cisteina y valina, derivadas del hongo Penicillium y pueden ser naturales, biosnteticas y semisnteticas segn su origen. Se denomina beta-lactmicos por su estructura qumica.

Clasificacin Penicilinas Naturales Producidas por hongos en cultivos.

- Penicilina G

- Penicilina K

Sus propiedades de formar sales permiten prepararse para accin prolongada como la penicilina benzatinica, la penicilina G (cristalina) se emplea en solucin acuosa de sus sales sdica y potsicas as como la penicilina procanica (rapilenta) que por su solubilidad escasa en agua le permiten su administracin por va intramuscular y con dosis menos frecuente.

Penicilinas Biosnteticas Se obtienen enriqueciendo el medio de cultivo con un sustrato adecuado que es tomado por el microorganismo y sintetiza el antibitico en mayor proporcin al natural.

Penicilina V

Penicilina O

Fenoximetilpenicilina (va oral)Penicilinas Semisintticas

- Aminopenicilina-: Ampicilina - Amoxicilina

No son de gran potencia pero tienen un espectro ms amplio y la ventaja de ser activas por va oral.

- Carboxipenicilinas: - Carbenicilina

- Ticarcilina

El grupo carborxi se encuentra esterificado con alcoholes voluminosos para que al hidrolizarse en el organismo garanticen una adecuada absorcin y distribucin, mejorando su estabilidad y son activas contra la Pseudomona aeruginosa.

Ureidopenicilinas: - Azlocilina

- Mezlocilina

- Piperacilina

El grupo alfa ureido sustituido le confiere un aumento de la actividad ante grmenes gram negativos y en especial contra Pseudomonas aeruginosa.Isozaloilpenicilinas: Dicloxacilina

Cloxacilina

El grupo isozaloil le confiere actividad frente a las bacterias productoras de penicilinasas.

Mecanismos de accin

Los antibiticos beta-lactmicos actan impidiendo la biosntesis en la bacteria del polmero peptidoglicano constituyente estructural de la pared celular, debilitando las clulas que sufren lisis y muerte Para que las penicilinas sean activas contra las bacterias gram negativas deben penetrar las porciones exteriores de la pared celular, combinarse con ciertas protenas claves fijadoras de la penicilina en la membrana interior de la clula y resistir la destruccin por enzimas beta-lactamasas que existen en el espacio periplasmtico entre la pared y la membrana celular; por lo tanto su actividad contra los grmenes gram negativo depender de la facilidad para penetrar la pared celular, la afinidad por los sitios de fijacin y resistir a la accin de la enzima beta lactamasa. Las beta lactamasas pueden transferirse en los plsmides (partes extracromosmicas del DNA) de un microorganismo a otro y de esta forma hacerse resistente al antimicrobiano an sin haberse expuesto a la accin del mismo.

Espectro de accin

TipoGrupo QumicoAccinRepresentantes

Espectro reducido a gram positivoBencilpenicilinas

(Penicilina clsicas)Gram positivo

Algunos gram negativos como la NeisseriaPenicilina G

Fenoximetilpenicilina

Espectro reducido a gram negativoCarboxipenicilinasGram negativos

Menor accin en gram positivo

AntipseudomonasCarbenicilina

Ticarcilina

Espectro amplioAminopenicilinas

UreidopenicilinasGram positivo y gram negativo

Pseudomonas

Bacteroides

Gram NegativoAmoxicilina

Ampicilina

Pivampenicilina

Mezlocilina

Azlocilina

Piperacilina

Resistente a la penicilinasaIsozaloilpenicilinaGram positivoCloxacilina

Dicloxacilina

INHIBIDORES DE LA BETA LACTAMASAS.

AccinAcido Clavulnico

amoxicilinaSulbactam

ampicilinaTazobactam

Piperacilina

Activo frente a (.lactamasas tipo INoNoNo

Induce (.lactamasas

Tipo ISNoNo

Activo frente a otras (etalactamasasTodas (tipo II - V)Todas pero en algunas (especialmente tipo III) es menos activo que el cido clavulnico.Todas con accin parecida al cido clavulnico

Absorcin por va oralBuenaPobre excepto la asociacin de Sulbactan con ampicilinaPobre

Farmacocintica

La farmacocintica de las penicilinas es muy variable de un compuesto a otro. Por va oral existen pocos derivados con biodisponibilidad ya que la mayora de ellos son inestables en el cido gstrico, degradndose y an las que son estables en medio cido (oxacillina), son mal absorbidos necesitndose el uso de otras con mayor absorcin como la dicloxacilina y cloxacilina. Existe una aceptable absorcin en algunas penicilinas al administrarse conjuntamente con alimentos La totalidad de las penicilinas inyectables se absorben 100 % y los preparados de penicilinas G de accin prolongada (procanica, benzatinica), al administrarse intramuscularmente proporcionan concentraciones sricas eficaces durante 12 a 24 horas y de tres a cuatro semanas respectivamente. Son menos dolorosas en la va intramuscular mediante dilucin en lidocana al 1% sin afectar su farmacocinesis. La distribucin de las penicilinas en su generalidad es buena en todos los tejidos y lquidos del cuerpo. La cintica suele ser lineal, es decir aumenta la concentracin del frmaco en sangre y otros lquidos corporales al aumentar la dosis. En la orina las concentraciones son altas, permitiendo tratar las infecciones por microorganismos sensibles. A pesar de distribuirse rpidamente tienen concentraciones intracelulares bajas debido a sus caractersticas polares y penetran mal en el sistema nervioso central y globos oculares. La va biliar es otro sitio de excrecin importante, las concentraciones biliares son altas siempre que no haya alteracin en el flujo biliar, por lo tanto una obstruccin biliar puede provocar la acumulacin de estos antibiticos debiendo ser corregida para evitar efectos txicos y reacciones adversas.

El metabolismo en general de las penicilinas no es extenso con excepcin de los derivados ureidos e isozasoles. Al ser las vas heptica y biliar importantes para su excrecin una acumulacin provocada por insuficiencia renal, no tendr grandes consecuencias. A pesar de cruzar la placenta y excretarse en la leche materna, su poca toxicidad hace de las penicilinas agentes muy efectivos durante los procesos de embarazo y lactancia Las penicilinas se eliminan por secrecin activa de las clulas tubulares, lo que puede ser bloqueado por el probenecid, provocando aumento de niveles sricos y semidesintegracin prolongada.

Al existir disfuncin heptica y renal combinada se deben modificar las dosis de penicilinas antiestafiloccicas y antipseudomnicas por la prolongacin en la semidesintegracin y debe tenerse en cuenta que la anuria aumenta la vida media de la penicilina G normal hasta unas 10 horas. Una vez que la penicilina G se libera de sus formas de accin prolongada (procanica, benzatnica), se excreta por el rin, pero la excrecin activa por la orina se prolonga producto de que la absorcin en la sangre desde el sitio de inyeccin continua por largo tiempo. Un sitio importante de eliminacin extra renal es el hgado y la excrecin lineal es directamente proporcional a la funcin heptica, siendo el duodeno el sitio principal de absorcin entrica del antibitico.

En casi su totalidad las penicilinas se unen en mas de un 50% a las protenas plasmticas y aunque no penetran fcilmente en el lquido cefalorraquideo, esto cambia al existir inflamacin aguda de las meninges y son a menudo teraputicamente efectivas. Un cuadro febril parece aumentar la penetracin en la barrera hematoenceflica probablemente a consecuencia de la vasodilatacin y del mayor flujo sanguneo cerebral aunque son secretados rpidamente del lquido cefalorraqudeo al torrente circulatorio por un proceso de transporte activo. El probenecid inhibe competitivamente este transporte y eleva la concentracin de la penicilina en el lquido cefalorraqudeo.

Dosis y vas de administracin

Con el desarrollo de la industria farmacutica de los derivados de la penicilina los esquemas de dosificacin se han ampliado y variado por esto le expondremos algunos de ellos siempre recomendando al mdico profundizar la bsqueda de informacin actualizada La penicilina G se recomienda de 1 a 5 millones de UI cada 6 horas por va IM o IV en adultos y de 10000 a 40000 UI por Kg de peso con intervalos de 4 a 6 horas por va IM o IV en nios mayores de un ao y en lactantes de 1700 a 25000 UI/kg cada 6 a 12 horas, (1 milln de UI equivale a 625 mg) La penicilina procanica se usa de 12 a 24 horas por va IM. La fenoximetilpenicilina administrada por va oral se recomienda 125 a 500 mg cada 6 horas distribuidas en 15 mg/kg cada 6 horas en nios (1 mg equivale a 1600 UI). En infecciones gonocccicas la amoxicilina se administra en dosis nica de 3 g oral mas 1 gramo de probenecid seguido de tetraciclina oral 500 mg cada 6 horas durante 7 das.

Los activos por va oral de amplio espectro como la ampicilina de 250 a 500 mg cada 6 horas y como dosis mxima 12 g al da, recomendndose su administracin con el estmago vaco (1 hora antes o despus de las comidas). Como profilctico en ciruga de 1 a 2 g con gentamicina 1,5 mg/kg media hora antes de la intervencin. Por su baja toxicidad, en los nios excepto los casos de alergia las penicilinas han sido las preferidas para la ciruga infantil. La carbenicilina se usa por va IM o IV de 25 a 30 mg/kg cada 4 a 6 horas en los adultos Las penicilinas de amplio espectro con inhibidores de beta-lactamasas lo reflejamos en el siguiente cuadro:

Penicilinas amplio espectro

+

Inhibidores (lactamasasAdultosNios

Amoxicilina.

A. Clavulnico500mg/kg/8h o 875 mg/8-12h (oral)

1 g/6-12h (IV)6,7 a 13,3 mg/kg/h (oral mx. 250mg/8h)

25 a 50 mg/kg de 6-12h (IV)

Ampicilina

SulbactamIM, IV: 1g/6-12h

da mx. 12 gIM o IV: 25 mg a 50 mg/kg de 6-12h

Piperacilina Tazobactam2 a 4g (4 -6h IV o IM), dosis mx. 24 g/da

Uso clnico

Las penicilinas han sido utilizadas con gran efectividad desde sus primeros tiempos tanto por va parenteral como oral. El uso clnico es extenso y abarca muchas esferas siempre teniendo en cuenta su espectro de accin En O.R.L. se usa para grmenes sensibles en otitis y sinusitis siendo el tratamiento de eleccin en infecciones crnicas las antiseudomonicas y antiestafiloccicas jugando un rol particular ya que estas se producen generalmente por anaerobios y bacilos gram negativos. La penicilina G o la V son los frmacos preferidos en casos de pacientes no neutropnicos con faringitis cuya causa fundamental es el Estreptococo pyogenes. En los casos de neumonas fundamentalmente adquirida en la comunidad son frmacos de eleccin para tratamiento emprico donde los grmenes ms comunes son sensibles a la penicilina G (Neumococos, Hemofilus influenzae y Estreptococos neumoniae.) debiendo usarse a altas dosis en infusin intravenosa continua. En las neumonas intrahospitalarias se plantea el uso de penicilinas antiseudomnicas con aminoglucsidos como tratamiento preferido, pero este ha sido desplazado por otros medicamentos ms recientes como las cefalosporinas que tienen un espectro ms amplio y ofrece la ventaja de la monoterapia, asimismo ocurre con la meningitis por la alta actividad bactericida de las cefalosporinas y excelente penetracin del lquido cefalorraqudeo.

En las infecciones urinarias no complicadas y casos ambulatorios causados por E.coli las penicilinas se han usado con efectividad.

Las infecciones complicadas con obstruccin de las vas urinarias, embarazo, infecciones recurrentes en varones, el tratamiento antimicrobiano se elige basndose en los resultados de los cultivos.

Como las infecciones intra abdominales son producidas generalmente por bacilos gram negativos y anaerobios se han usado penicilinas antiseudomnicas con eficacia por su espectro, pero la combinacin de ticarcilina con clavulnico y la ampicilina con sulbactam desempean un papel importante en este tipo de patologa. No podemos dejar de mencionar que todas las cepas de sfilis son sensibles a las penicilinas y se prefiere la benzatnica 2,4millones de U.I. en dosis nicas para sfilis primaria secundaria y en la tarda debe administrarse de 12 a 20 millones diarios por 10 das de penicilina cristalina, la benzatinica no logra una concentracin adecuada en el S.N.C.. La ampicilina y penicilina G tienen indicacin en la gonorrea pero hoy son ms efectivas las cefalosporinas de tercera generacin en dosis nica. Otros usos son en algunas infecciones cutneas, tejidos blandos, huesos y articulacin frente a grmenes sensibles.

Profilaxis

Se ha demostrado que las penicilinas son eficaces en la profilaxis de infecciones quirrgicas relacionadas con procedimientos bucales, endobronquiales y torcicas donde la causa ms probables de la infeccin sean grmenes sensibles a ella. Tambin en pacientes con fiebre reumtica la penicilina benzatnica administrada mensualmente es muy eficaz. Combinndose con aminoglucsidos metronidazol pueden usarse en la profilaxis perioperatoria de la ciruga abdominal.

Efectos adversos

Las penicilinas son prcticamente no txicas, sin embargo las reacciones de hipersensibilidad ocurren en un alto grado de pacientes, dependiendo del tipo de preparacin empleada y de la ruta de administracin. Se plantea que estas reacciones anafilcticas se producen de uno a cinco por cada de 10 000 cursos de tratamiento, son mediadas por la IgE y pueden acompaarse no de antecedentes previos de alergia a penicilinas y son mortales en cerca del 10%. La manifestacin ms comn de esta alergia es una rash cutneo y otras no dermatolgicas son angioedema, nefropata, hepatotoxicidad, anafilaxia y es rara la anemia hemoltica y la reaccin de Arthus. A altas dosis puede aparecer neutropenia pero no involucra un proceso inmunolgico y es reversible. Efectos secundarios de la administracin oral son: nauseas, vmitos, dolor epigastrio y diarrea.

Altas dosis de penicilinas son neurotxicas y los daos de los nervios han sido resultado de la administracin intramuscular. La penicilina cristalina tiene un efecto irritante cuando se aplica directamente al S.N.C. Los sntomas despus de la aplicacin intratecal incluyen, cefalea, nauseas, vmitos, cianosis, fallos en la presin arterial, dificultad en la respiracin y convulsiones las cuales se reducen al disminuir las dosis, ya que suelen ser rebeldes a los anticonvulsivos si no se suspende la penicilina.

Las penicilinas carecen de nefrotoxicidad, pero puede producirse nefritis interticial alrgica, en particular con la meticilina, que se manifiesta con fiebre, eosinofilia, exantema y hematuria, que puede ser reversible con la suspensin rpida del medicamento.

Con las sales sdicas y potsicas el efecto del catin, debe ser considerado, el paciente recibe con carbenicilina y ticarcilina de 10 a 140 meq de sodio por da, lo cual puede empeorar la insuficiencia cardaca congestiva, en los derivados mas recientes se presentan con una carga menor de sodio y disminuyen los trastornos electrolticos.

CEFALOSPORINAS

La primera cefalosporina se obtuvo en 1945 en Italia a partir de un hongo aislado en aguas albaales . Despus de la dcada de los sesenta han ganado un sitio preponderante en el mundo de los antibiticos, constituyendo un grupo complejo que ha experimentado muchos cambios Qumicamente son beta-lactamicos derivados del cido cefalospornico diferencindose de las penicilinas por un anillo dihidrotiazlico que permite dos posiciones de sustitucin de radicales en lugar del sitio nico de las penicilinas , esto ha desarrollado una extraordinaria proliferacin de nuevos compuestos que han impresionado a los profesionales de la medicina en los ltimos aos.

La modificacin del anillo en su posicin 7 confiere mayor actividad antimicrobianan y la presencia de un grupo iminometoxi en esta posicin aporta una gran estabilidad frente a la beta-lactomasa .La sustitucin en la posicin 3 del anillo dehidrotiazina desempea un importante papel favorable a la farmacocintica y toxicidad de este grupo.

CLASIFICACION

Las cefalosporinas por conveniencia se han dividido en tres grupos generaciones (actualmente existe una cuarta generacin que hasta el momento no ha superado las expectativas).La divisin en generaciones ha estado determinada por la cronologa de sntesis y principalmente por la naturaleza y magnitud de su espectro antimicrobiano, especficamente en el nmero de especies bacterianas gram negativa contra la que cada cefalosporina muestra actividad clnica. Hoy esta clasificacin no es exacta y puede variar teniendo en cuenta que se han desarrollado nuevos compuestos en los cuales el espectro no coincide con la generacin a la que pertenece , como es la cefixima, cronolgicamente pertenece a la tercera generacin pero su espectro es de segunda. As como algunas de primera que al mejorar su espectro, pasan a segunda generacin (ver cuadro de clasificaciones)

Sin embargo aunque los miembros de cada generacin comparten semejanzas suficientes para ser agrupados existen diferencias entre cada una de ellas (ver cuadro de propiedades)

CLASIFICACION

1ra Generacin

19622da Generacin

19723ra Generacin

19804ta Generacin

1990

oraloraloral

cefalexinacefaclorcefetamet

cefadroxilocefiximaceftetrama

cefradinacefuroxina

parenteralparenteralparenteralparenteral

cefaloridinacefamandolmaxalactamcefipime

cefazolinacefonicidaceftizoximacefpirona

cefapirinacefotetancefoperazona

cefacetrilocefoxitinacefotaxima

cefradinacefonocidceftriaxona

cefmetazolceftazidima

cefuroxima

MECANISMO DE ACCIN

Su mecanismo es similar al de las penicilinas , actan en el espacio pericitoplasmtico inhibiendo una serie de enzimas conocidas como protenas fijadoras de penicilinas Estas enzimas son importantes en la sntesis del peptidoglicano, componente de la pared bacteriana que le asegura estabilidad mecnica .Estos antimicrobianos actan en la tercera y ltima etapa de la sntesis del peptidoglicano. Las protenas fijadoras de penicilina estn localizadas en la membrana citoplasmtica y al actuar estos antimicrobianos provocan lisis celular.

PROPIEDADES DE LAS CEFALOSPORINAS

ANTIBIOTICOCOMENTARIO

CEFADROXILOVida media mas prolongada

CEFALEXINAMayor experiencia en su uso

CEFADRINAPropiedades semejantes a CEFALEXINA

CEFAZOLINAVida media mas prolongada.

No unirse a aminoglucsidos

CEFALOTINAAdministracin IM muy dolorosa

CEFADRINAPropiedades similar a CEFALOTINA

CEFUROXIMAActivo contra Hemophilus influenzae Vida media prolongada

CEFACLORMenos activo contra Hemophilus i.

CEFAMANDOLMenos activo que CEFUROXIMA

CEFONICIDASemejante a CEFAMANDOL

CEFOXITINAActiva frente a Bacteroides Serratia, Nisseria, H.influenzae

Unica cefalosporina de segunda generaciaprobada para meningitis

CEFOTAXIMAMenos activa contra cocos gram positivo. Poco frente a Pseudomona. Vida media menos prolongada.

CEFTIZOXIMAPropiedades igual a CEFOTAXIMA

CEFTAZIDIMAMas activa contra Pseudomona

CEFTRIAXONAVida media mas prolongada. Menos activa frente a Pseudomona, B.fragilis.

ESPECTRO

La actividad de las cefalosporinas de la primera generacin es muy parecida entre si. Tienen accin sobre cocos gram positivos excepto estafilococos meticilin resistente, Listeria y Enterococos. Adems son eficaces frente a tres bacilos aerobios gram negativo E. coli , K.pneumoniae, P.mirabilis.

Los de segunda generacin tiene mayor espectro por su proteccin frente a la beta lactamasa, son menos activos sobre los gram positivos y clinicamente no tienen en este campo ninguna ventaja sobre los de primera generacin excepto el cefamandol. Poseen mas actividad sobre H. Influenzae y Enterobacterias, cubriendo cepas de especies sobre las que las de primera generacin no tienen actividad. Entre los gram negativos se incluyen algunas especies de Neisserias.

Las cefalosporinas de tercera generacin amplan su espectro fundamentalmente por su gran estabilidad frente a la beta lactamasa y la concentracin inhibitoria mnima es entre 10 y 100 veces inferior a las de primera segunda generacin. La actividad frente a los cocos gram positivos es reemplazada por una mayor cobertura frente a gram negativos, incluyendo Serratia, Citrobacter, H.influenzae, N.gonorrhoeae y tambin frente a Pseudomonas como la ceftazidima. Las Enterobacterias son muy sensibles a las cefalosporinas de tercera generacin. En el caso de Enterobacter, C.freundii, S.marcescens y Providencia son menos activos. (Ver cuadro espectro de accin).

PRIMERA GENERACIN

ESPECTRO

CefalexinaMuy activa frente al gram positivo

Cefadroxilo

CefradinaPoco frente a gram negativo

CefalotinaMs activa que los orales

Cefazolinafrente a gram negativos especficos

SEGUNDA GENERACIN ESPECTRO

Cefaclor

CefiximaActivo en especial frente

Cefuroximaa gram negativo

CefamandolPoca actividad frente aProteus,

CefoxitinaPseudomona anaerobios

Cefonicida

TERCERA GENERACIN

ESPECTRO

CeftizoximaMuy activa frente a gram

Cefotaximanegativo y menos frente a

Maxalactamgram positivo

CeftriaxonaEspectro muy amplio

CeftazidimaMuy activa frente a

CefoperazonaPseudomona aeruginosa Espectro

amplio

FARMACOCINTICA

La mayor parte de las cefalosporinas alcanzan concentraciones sricas mximas de 50 a 100 picogramos despus de una dosis intravenosa de un gramo y esto representa varias veces la concentracin requerida para inhibir a los microorganismos sensibles, estas concentraciones se alcanzan en aproximadamente 30 minutos. La semidesintegracin srica en la mayora de estos medicamentos es de una o dos horas. Como las concentraciones sricas mximas son altas en relacin a concentracin inhibitoria mnima casi todos las cefalosporinas se administran a intervalos de 6, 8, 12 horas. La ceftriaxona tiene una semidesintegracin srica de 5 a 10 horas por lo tanto puede administrarse cada 24 horas.

La va principal de excresin para casi todos las cefalosporinas es la urinaria y se eliminan inalteradas con excepcin de la cefalotina, cefapirina y cefotaxima que se alteran por desacetilacin en vivo. En el caso de la cefotaxima el derivado desacetil tiene actividad antimicrobiana y un periodo de semidesintegracin ms prolongado que el producto original. La cefoperazona se elimina principalmente por el sistema biliar, integra y en concentraciones elevadsimas, tambin la ceftriaxona se elimina por la va biliar. Las cefalasporinas varan en su difusin tisular, solo la cefalotina y las de tercera generacin lo hacen a concentraciones teraputicas en el lquido cefalorraqudeo. Las cefalosporinas atraviesan la barrera placentaria, los efectos sobre el feto no son conocidos totalmente.

La unin a la protena plasmtica (el antibitico que se une a la protena plasmtica no acta como tal) vara de un 14 a 90%. USO CLNICOLas cefalosporinas de primera generacin siguen siendo una buena eleccin para la terapetica emprica cuando se desea usar un solo frmaco sobre todo en enfermedades adquiridas en la comunidad. Constituyen un antibitico de primera lnea en las infecciones cutneas y tejidos blandos por su efecto contra los estreptococos y estafilococos. Por su accin sobre la E.coli, P. mirabilis, y K. pneumoniae es eficiente en las infecciones urinarias. Tambin son tiles en las infecciones de las vas areas superiores e inferiores siempre que se descarte la Klebsiella H.influenzae. Estas cefalosporinas de primera generacin, en especial la cefazolina son excelentes en el uso profilctico perioperatorio de casi toda la ciruga del trax, abdomen y sea.

Se ha estudiado y no es evidente que cefalosporinas de segunda tercera produzcan ndices de infeccin postoperatorio menor que las de la primera. Solo en el caso de la ciruga colorectal algunos autores recomiendan usar cefalosporinas de tercera generacin. Aunque en nuestra experiencia, en un estudio comparativo usando cefazolina y ceftriaxona en la ciruga colorectal, no existi diferencia significativa en los indicadores de sepsis y s en los costos. Las cefalosporinas de primera generacin no debe usarse en casos de infecciones que afecten directa potencialmente el sistema nervioso central.

La ventaja de las cefalosporinas de segunda sobre las de primera estriba en que es activa adems contra el H.influenzae y N.gonorrheae, sin perder totalmente su actividad frente a gram positivos. Son eficaces en las infecciones respiratorias bajas cuando se sospecha conoce la presencia de S.aureus, H.influenzae, Klebsiella.

Las cefoxitina y el cefotetan son muy activos cuando se piensa en infecciones mixtas de aerobios y anaerobios. Las cefalosporinas de segunda generacin tambin tienen indicacin en neumonas por aspiracin, infecciones ginecolgicas e infecciones crnicas de tejidos blandos.

En el caso de las cefalosporinas de tercera generacin estn indicadas en infecciones causadas por organismos gram negativos resistentes en pacientes hospitalizados. Sus usos ms frecuentes pueden ser neumonas nosocomiales, infecciones postoperatorias, infecciones urinarias por cateterismo, infecciones intraabdominales y plvicas, en estos casos se suele aadir un frmaco contra los anaerobios como el metronidazol. En presencia de Enterobacter, Serratia y Citrobacter se debe ser cauteloso y tener cuidado con la resistencia que puede crearse, por lo que es necesario realizar cultivos seriados. En el caso de enfrentarnos a infecciones causados por Pseudomonas se reservar la ceftazidima y cefoperazona, siendo muy eficaz como terapetica nica en casos de infecciones graves causadas por este grmen.

Existen varias razones para mantener la tercera generacin como reserva y son las siguientes:

Cuando un microorganismo es sensible a cefalosporinas de primera generacin no es necesario usar cefalosporinas de tercera generacin. Est demostrado que no mejoran ni aceleran la cura.

El uso excesivo de las cefalosporinas de tercera generacin puede hacer surgir resistencia bacteriana que se desarrollen cepas productoras de nuevas beta lactamasas que las invaliden.

El costo del tratamiento se eleva considerablemente sin justificacin.Efectos AdversosLas cefalosporinas presentan una serie de reacciones secundarias como dolor local, flebitis, reacciones de hipersensibilidad, alteraciones transitorias de las enzimas hepticas, leucopenia y diarreas. Estas reacciones por lo general son leves y regresan poco tiempo despus del efecto del medicamento. Estos medicamentos pueden ser usados en pacientes alrgicos a la penicilina, solo en un 10% reaccionan. Debe tenerse cuidado de asociar cefalotina y cefazolina a aminoglucsidos por la posibilidad de provocar daos renales.

AMINOGLUCOSIDOS

Con el advenimiento de la penicilina G se dio un gran paso en teraputica antimicrobiana, pero este antibitico result insuficiente para tratar infecciones causadas por bacterias gram negativas as que los investigadores trataron de encontrar un antibitico sensible, y fue Waksman en 1944 quien logra aislar la estreptomicina a partir de una cepa de Streptomyces griseus primer aminoglucsido que result muy til en el tratamiento de la tuberculosis y de muchos grmenes gram positivos y negativos, pero surgieron rpidamente cepas bacterianas resistentes lo que estimul la bsqueda de nuevos aminoglucsidos. En 1957 la kanamicina comienza a tener aplicacin clnica y poco despus se sintetizaron agentes nuevos y activos frente a la Pseudomona aeruginosa. El uso de los amionoglucsidos se hizo extenso y trajo nuevos problemas de toxicidad, resistencia e infecciones sobreaadidas.

Los aminoglucsidos estn formados por dos aminoazucares unidos por enlaces glicosdicos a un ncleo aminociclitol. La estructura policatinica que poseen es muy polar, determinando su pobre absorcin gastrointestinal y poca capacidad de pasar al lquido cefalorraqudeo.

Se conoce que con los medios de sntesis que existen no se puede modificar la molcula de aminoglucsido por tanto resulta imposible disminuir su toxicidad sin que tambin disminuya su actividad antibacteriana.

Los representantes de esta familia son los siguientes:

Estreptomicina (1944)

Tobramicina (1975)

Neomicina (1949)

Amikacina (1976)

Kanamicina (1957)

Sisomicina (1980)

Gentamicina (1969)

Netilmicina (1983)

MECANISMO DE ACCIN.

Las clulas contienen un sistema ribosmico que traduce informacin genticamente codificada, para formar nuevas protenas que participan en el metabolismo celular. Los aminoglucsidos se unen a la fraccin 30S del ribosoma bacteriano impidiendo la sntesis de protenas. Para lograr la unin al ribosoma debe penetrar en la clula bacteriana dependiendo de energa y oxgeno. Este transporte activo queda inhibido en un medio anaerobio lo que explica su inactividad frente a grmenes anaerobios. La presencia de beta lactamicos, inhibidores de la sntesis de la pared bacteriana, facilita la accin de los aminoglucsidos.

Los aminoglucsidos tambin alteran la homeostasis del calcio lo que conlleva salida de potasio y sodio de la clula bacteriana produciendo la muerte celular.

El mecanismo principal de resistencia bacteriana es producir enzimas que modifican la molcula de los aminoglucsidos.

ESPECTRO

El principal espectro de los aminoglucsidos son los bacilos gram negativos aerobios entre ellos la Pseudomona a. Tambin el Acinetobacter, Citrobacter y Enterobacter. Las especies de Hemophilus, Klebsiella, Proteus, Providence son sensibles a los aminoglucsidos. Presentan buena eficacia frente Serratia, Shigella, Salmonella, Mycoplasmas y en especial las Mycobacterias recordar que tienen un efecto nulo frente a las bacterias anaerobias, hongos, espiroquetas y Listeria.

FARMACOCINTICA

Un aspecto importante para el empleo eficaz e innocuo de los aminoglucsidos es conocer el estrecho margen entre sus ndices teraputicos y txicos. Todos los aminoglucsidos comparten propiedades farmacocinticas, su absorcin oral es casi nula, solo se logran concentraciones teraputicas a travs de su uso parenteral. Las concentraciones sricas mximas se logran entre 30 y 60 minutos despus de una dosis IM. La vida media de gentamicina, tobramicina y netilmicina en suero es dos horas y para kanamicina y amikacina es de 3 horas. Su unin a las protenas plasmticas es muy baja. Se distribuye en casi todos los lquidos corporales. Alcanza buenos niveles en tejido renal e hgado. La concentracin en secreciones pulmonares solo equivale al 20% o un poco ms de las concentraciones sricas y penetran con dificultad en el tejido pulmonar, lo que hace necesario elevar la dosis para tener concentraciones altas pero con el riesgo de su toxicidad.

En los lquidos purulentos hay bajas concentraciones de aminoglucsidos y esto se debe a su inactivacin local por el DNA liberado de los leucocitos as como el bajo pH del pus que tambin lo inactiva. Todos los aminoglucsidos se excretan por filtracin glomerular en forma activa e intactos.

Teniendo en cuenta el estrecho margen entre dosis teraputicas y toxicidad estos antimicrobianos presentan la dificultad que deben aplicarse bajo vigilancia y control de las concentraciones por medio del peso previo del paciente y tratar de mantener concentraciones teraputicas adecuadas para as evitar complicaciones irreversibles. Existen varios mtodos recomendados para lograr esto; entre ellos programas de computacin que pueden ayudar al cirujano a decidir cambios adecuados de dosis e intervalos y la medida de las concentraciones mximas y mnimas entre cada dosis. Adems es necesario el monitoreo de la creatinina srica.

Los aminoglucosidos poseen un evidente efecto post antibitico y como se plantea que la toxicidad se relaciona con la cantidad total del frmaco administrado se ha sugerido aprovechar este efecto para usar mono dosis en los aminoglucosidos y as evitar los daos secundarios. Los resultados de este mtodo de administracin han sido positivos.

USO CLNICO

El uso emprico de los aminoglucsidos se justifica con la casi seguridad de que la situacin clnica es causada por un grmen aerobio gram negativo. No hay datos que indiquen que un aminoglucsido es ms eficaz que otro antimicrobiano igualmente sensible a un mismo patgeno.

Su poca actividad en abscesos y el rbol pulmonar los vuelve menos tiles en forma global en infecciones de espacios cerrados, en comparacin con sus iguales cefalosporinas.

Los aminoglucsidos se excretan activos por el rin y por tanto tienen mayor uso en infecciones del aparato renal. En orina alcanzan mayores concentraciones que en lquidos sricos. En infecciones del aparato respiratorio sus resultados no son impresionantes y esto se debe al pH bajo de las secreciones pulmonares. Tienen indicacin en infecciones mixtas del abdomen y aparato reproductor femenino, pero por su dificultad en los abscesos, poca actividad en presencia de cationes bivalentes y medio anaerobio as como estrecho espectro frente a gram positivo, su falta de actividad frente a los grmenes anaerobios obliga a asociarlos a otros antibiticos. Los aminoglucsidos alcanzan buenos niveles en tejido heptico pero no se excretan por la bilis por lo que no son adecuados para las sepsis de las vas biliares. Tampoco en los abscesos hepticos por ser cerrados, donde la conducta es el drenaje quirrgico. Las infecciones en huesos y articulaciones responden bien a este antimicrobiano pero lo prolongado del tratamiento conlleva riesgo de toxicidad.

La gran resistencia que existe en las enterobacterias a la estreptomicina ha limitado su uso. En la actualidad se usa combinada con otros antibiticos. Especficamente est indicada en la tuberculosis a razn de 15 mg/Kg/da y tulonemia y tifus a razn de 30-50mg/Kg/da.

La Kanamicina, en general se usa poco por su marcada resistencia (adquirida fundamentalmente por lo indiscriminado de su uso) a las enterobacterias y Pseudomonas.

La gentamicina est entre las drogas de uso frente a las infecciones nosocomiales producidas por enterobacterias y Pseudomonas con mapas bacteriolgicos que muestren baja resistencia a la gentamicina. El espectro antimicrobiano y la farmacocintica de la tobramicina son casi igual a gentamicina. La resistencia a una de un germen lo es a la otra. No hay diferencia con relacin a nefrotoxicidad entre ellas.

La amikacina es un derivado de la kanamicina. Su ventaja est en su resistencia a las enzimas modificadoras de aminoglucsidos. Lo que permite usarla frente a bacterias resistentes a otros aminoglucsidos como la gentamicina. Sisomicina es ms activa que la gentamicina frente a enterobacterias y Pseudomonas pero con mayor nefrotoxicidad que el resto de los aminoglucsidos. La metilmicina es un derivado de sisomicina con gran resistencia a la accin de las enzimas que modifican a los aminoglucsidos, con menor actividad frente a Pseudomona. La neomicina por su alta nefrotoxicidad y otoxoticidad solamente se utiliza en algunas situaciones especificas por va oral o tpica.

EFECTOS ADVERSOS

Uno de los aspectos que preocupa al mdico cuando va a usar aminoglucsidos es su toxicidad. Cuando no hay otra opcin los riesgos se asumen, muchos prefieren las alternativas cuando estas existen. Teniendo la posibilidad de hacer mediciones seriadas, ajustes de dosis, utilizando programas computarizados etc. se puede reducir la toxicidad pero esto no siempre es posible, y si lo es, aumenta los costos en momentos que todo cuesta ms y se persigue reducir los costos.

Los efectos txicos ms comunes son insuficiencia renal, ototoxicidad, erupciones dermatolgicas, nauseas, vmitos, nefrotoxicidad sinrgica con cefalosporinas de primera generacin y neuritis perifrica.

QUINOLONAS

El primero de esta serie fue el cido nalidixico (1,8 NAFTRIDINA) y surgen en el decenio de 1960. Posteriormente se descubre que modificando la estructura qumica se incrementa su actividad antibacteriana y as surgen las fluorquinolonas. Este nuevo tomo de flor le confiere actividad contra los grmenes gram positivos, adems se le aadi un anillo piperacinico ampliando su actividad contra los grmenes gram negativo aerobios as como la Pseudomona a. Las quinolonas son antibiticos prometedores por su amplio espectro, su biodisponibilidad oral, parenteral y su poca toxicidad

Este grupo farmacolgico est formado por los siguientes antibiticos.

QUINOLONAS

FLUORQUINOLONA

Acido Nalidixico

Ciprofloxacino

Acido Oxalinico

Norfloxacino

Acido Pipemidico

Enoxacino

Cinoxacina

Ofloxacino

Pfloxacino

Flenoxacino

MECANISMO DE ACCIN

La accin bioqumica de las quinolonas es sobre la girasa de DNA, una enzima bacteriana que interviene en diversas reacciones del DNA. Interfieren especficamente la reestructuracin del DNA. No se conoce a fondo el mecanismo por el que las fluorquinolonas destruyen rpidamente a las bacterias en concentraciones cercanas a las inhibitorias. Estos agentes muestran tambin un notable efecto post antibiotico contra bacterias gram negativas y gram positivas esto significa que las bacterias que han sido expuestas a las fluorquinolonas y no se han destruido no son capaces de reanudar su crecimiento y reproduccin durante seis horas aproximadamente lo que hace posible pueda administrarse con menor frecuencia que la calculada en base a su vida media.

ESPECTRO

Las primeras quinolonas como el cido nalidixico , cido oxalinico son activos solo contra algunas enterobacterias, no inhiben Estafilococos, Estreptococos Pseudomona aeruginosa. Las Fluorquinolonas inhiben a S.aureo, S.epidermis y S.hemolyticus en concentraciones bajas. Los estafilococos resistentes a meticilina son inhibidos por concentraciones del antibitico que se alcanzan fcilmente en tejidos blandos, heridas, secreciones nasales y orina. Sin embargo la norfloxacina posee una dbil actividad frente al Streptococo pneumoniae y pyogene. Los bacilos gram negativo con marcada trofoespecifidad como Hemophilus influenzae, parainfluenzae, Neisseiras incluyendo la gonorhoeae son inhibidos en concentraciones muy pequeas del antibitico. Las enterobacterias que intervienen en las infecciones urinarias como E.coli y Klebsiellas son inhibidas por las fluorquinolonas a relativamente bajas concentraciones, casi todos los microorganismos nosocomiales de las especies Enterobacter, Citrobacter, Proteus y Serratia marcescens son destruidas con concentraciones fcilmente alcanzables Tambin se incluyen microorganismos resistentes a penicilina, cefalosporinas y aminoglucsidos.

Las bacterias que intervienen en las enfermedades de las vas gastrointestinales como Salmonella, S.typhi, Shigella, Campylobacter, Vibro cholera y Yersinia son inhibidas a concentraciones menores de un picogramo por mililitro.

Ciprofloxacino es la quinolona ms activa frente a Pseudomona aeruginosa y especies de acinetobacter incluyendo las resistentes a beta-lactamicos y aminoglucosidos. En trminos generales poseen poca actividad contra especies anaerobias. Se han combinado con otros antimicrobianos y no hay sinergia ni antagonismos.

FARMACOCINTICA

Las nuevas quinolonas se absorben bien a travs del aparato digestivo, la que ms se absorbe es ofloxacino y la que menos norfloxacino. En trminos generales se absorben por igual en pacientes ancianos, dbiles graves. La mxima concentracin en el suero se logra en trmino de una dos horas. La presencia de alimentos retarda la concentracin srica mxima. La vida media de eliminacin de las fluorquinolonas vara entre 4 horas (norfloxacino) y 10 horas (pfloxacino), se distribuyen ampliamente en tejidos, lquidos corporales e intracelulares, la concentracin en los tejidos es igual a la del suero (excepto la del cerebro) Posee volmenes de distribucin que superan en 4 veces a los beta-lactamicos. Las concentraciones en pulmn, hgado, corazn, hueso y prstata exceden a las concentraciones inhibitorias de muchas Enterobacterias, Hemophylus, Neisserias y Estafilococos. Estos frmacos penetran en los macrofagos y polimorfonucleares destruyendo las bacterias intracelulares (citozoicos).

El cido nalidixico se liga ampliamente a las protenas plasmaticas y al unirse pierde su efecto teraputico sin embargo las flurquinolonas lo hacen en grado mnimo. Las fluorquinolonas se eliminan por el rin y la aparicin del producto activo vara en un 11% (pfloxacino y 90% ofloxacino).

Las concentraciones urinarias de las quinolonas van de 100 a 650 picogramos por ml lo que excede la concentracin inhibitoria mnima para casi todos los patgenos. Por eso es su gran valor para el tratamiento de las infecciones del aparato renal. En caso de insuficiencia renal de debe reducir la dosis a la mitad.

RESISTENCIA

Poco despus de comenzar el uso del cido nalidixico apareci rpidamente una gran resistencia al mismo. Se demostr que se produca una alteracin que sufra la girasa bacteriana para protegerse del antimicrobiano. No se ha demostrado resistencia, a las nuevas quinolonas, mediada por plsmide. En trminos generales la resistencia monofsica a las quinolonas es muy rara, aunque ya se han reportado a cepas de Pseudomonas aeruginosas, Serratias y Estafilococo por abuso y mal uso de estos frmacos, sobre todo en pases del tercer mundo.

USO CLNICO

Son excelentes agentes para tratar infecciones especificas de las vas urinarias por su efecto sobre las enterobacterias y la Pseudomona, incluidos los microorganismos resistentes a beta-lactamico, aminoglucosidos y trimetropin. Las concentraciones en orina disminuyen el riesgo de resistencia y las alcanzadas en el intestino eliminan a los posibles patgenos de las vas urinarias y as se disminuye la posible reinfeccin infeccin sobreaadida. Son muy efectivos en las infecciones nosocomiales del tractus urinario. Debido a su costo y la posibilidad de crear resistencia no se recomienda para tratar la cistitis simple. No se deben usar como profilctico en ancianos ni en forma crnica en pacientes con litiasis renal. Las prostatitis agudas y crnicas pueden ser tratadas con quinolonas. Todas las quinolonas son eficaces como tratamiento en monodosis nica para la gonorrea incluyendo las resistentes a las beta-lactmicos. No son capaces de erradicar la Clamidia.

Se han evaluado las quinolonas en el tratamiento de las enfermedades respiratorias. ofloxacino ha sido la que mejor resultado a aportado debido a su alta concentracin en las secreciones bronquiales y su accin sobre el S.pneumoniae, seguida de ciprofloxacino. Esto es fundamentalmente vlido para las neumonas adquiridas en la comunidad. Tambin resultan eficientes para la otitis, sinusitis y amigdalitis. Segn nuestro criterio no son los agentes de primera lnea para el tratamiento inicial o emprico.

Las quinolonas son muy activas frente a las bacterias que causan diarreas como reflejamos en el acpite espectro. Las altas concentraciones intraluminal, en la mucosa y macrofagos constituyen los elementos bsicos para erradicar las bacterias patgenas en menos de 48 horas. Muchas infecciones de la piel se han tratado con xito, siendo las ms eficaces ofloxacino y ciprofloxacino, existen reportes de 71% de remisin. Sobre todo son valiosos en las infecciones mixtas por aerobio gram negativo. En general las dosis de las quinolonas varan de acuerdo a su presentacin, vida media y efectividad y va de 200 mg a 400 mg. El intervalo de las dosis est bien establecido dado a su vida media de desintegracin y su efecto post antibitico a 12 horas.

REACCIONES ADVERSAS

Se han realizado estudios que sealan entre un 4 y un 8 % la frecuencia de reacciones y solo ha sido necesario suspender el tratamiento en el 2 % de los casos. Todas las reacciones fueron reversibles Los efectos adversos ms frecuentes fueron nauseas, vmitos, diarreas, mareos cefaleas, alucinaciones, eritemas, prurito y leves alteraciones hematologicas y bioqumicas.

No se debe administrar a nios ni embarazadas. Se han realizado estudios de laboratorio en animales y se han visto erosiones en los cartlagos de las articulaciones y retardo en el crecimiento, en ocasiones permanentes.

MACROLIDOS

Desde que, en 1952 se aisl la eritromicina, los macrlidos han demostrado muchos aspectos positivos, y abarcan un amplio espacio en el mundo de las infecciones. El inters por mejorar la tolerancia de los primeros macrlidos y el surgir de nuevos grmenes susceptibles provoc la bsqueda de compuestos que ampliaran sus ventajas. Hasta los aos 80 solo se logr mejorar la biodisponibilidad oral, y posterior a esta fecha surgen los nuevos macrlidos mejorando la absorcin, niveles sricos y menor hepatotoxicidad, a partir de cambios estructurales que han incidido en el tamao y composicin qumica de su anillo lactona macrocclico. No pueden considerarse como antimicrobianos de amplio espectro, en especial cuando se les compara con las nuevas cefalosporinas quinolonas. Sin embargo su modesto espectro es muy til, incluyendo microorganismo contra los cuales muchos de los "nuevos" antimicrobianos son inactivos.

La estructura qumica est conformada por un anillo lactona macrocclico de 14 tomos de carbono y posteriormente fue ampliado a 15 y 16 tomos de carbono desarrollndose nuevos macrlidos.

CLASIFICACIN

Los macrlidos se clasifican en tres grupos atendiendo al nmero de tomos de carbono que conforman su anillo. A su vez el primer y tercer grupo (14 y 16 tomos de carbono) se subdividen de acorde a la cronologa de sntesis.

C14C15C16

Antes de 1980Eritromicina

Troleandomicina Espiramicina

Despus de 1980Roxitromicina

Claritromicina

Diritromicina

Fluritromicina Azitromicina Josamicina

Diacetil-Midecamicina

Midecamicina

Rokitamicina

Tilosina

.

MECANISMO DE ACCINImpide la sntesis de protenas microbianas a nivel ribosmico, unindose a las subunidades ribosomales 50S y obstaculiza la traslocacin de la cadena de pptidos de nueva formacin evitando que puedan reproducirse las clulas bacterianas.

ESPECTRO

Como hemos referido anteriormente el espectro de los macrlidos no resulta amplio pero abarcan a cocos gram positivos como el Estreptococo a, Neumococo y E. dorado y entre los cocos gram negativo a M. Catarrhalis, bacilos gram positivo: C. diphtheriae, C. haemolyticum. , bacilos gram negativo H. influenzae, B. pertussis Mycoplasma pneumonae y hominis, tambin acta frente a Clamidias y parsitos tales como T.gondii y Cryptosporidium

FARMACOCINTICA

La eritromicina en su forma de sales insolubles (estearato, estolato) son las ms estables a los cidos del jugo gstrico y su absorcin es mayor cuando se toma con alimentos. La eritromicina base se absorbe intacta despus de disociarse en el duodeno en el caso del estearato. La forma de ester se absorbe completa y luego se hidrolizan liberando la base eritromicina activa. Las concentraciones sricas se alcanzan entre 2 y 4 horas despus de ingerir 500 mg. Se produce fijacin a la protena plasmtica entre un 42 y 90%. La semidesintegracin en suero ocurre en aproximadamente 1.5 horas, sin embargo, la concentracin tisular persiste por ms tiempo. Se distribuye en la mayor parte de tejidos y lquidos con excepcin del encfalo y lquido cefalorraqudeo; las concentraciones urinarias son bajas y cruzan la barrera placentaria. En general los macrlidos penetran en los macrfagos, polimorfonucleares, linfocitos y neutrofilos con la peculiaridad de actuar sobre las bacterias en el interior de las clulas (citozoicos). Tambin favorecen la reaccin inmunitaria del paciente potencializando la actividad de las natural killer cells."

Los nuevos macrlidos de 14 tomos de carbono, tienen mejor estabilidad en medios cidos con reduccin de efectos secundarios como nuseas y vmitos, no tienen interaccin medicamentosa como el caso de la eritromicina con el cloranfenicol y la clindamicina que compiten entre ellos. Su vida media es ms prolongada, oscilando entre las 4,7 horas de la claritromicina y las 20 - 50 horas de la diritromicina. Esto permite dosis cada 12 horas para la roxitromicina y claritromicina o cada 24 horas para la diritromicina.

La azitromicina es el nico macrlido hasta la fecha de 15 tomos de carbono. Sus caractersticas son similares a los de 14 carbonos, con una vida media de 12-14 horas, permitiendo una dosis nica al da. Un nitrgeno insertado en su anillo macrocclico aumenta su actividad sobre las bacterias gram negativa, aunque reduce su accin frente a las gram positivas.

Los macrlidos de 16 tomos de carbono son ms estables en medios cidos, tiene mayor efecto post antibitico casi ninguna reaccin secundaria y no tienen interaccin medicamentosa. Su vida media permite dosificarlo cada 12 horas.

Los nuevos macrlidos aumentan las propiedades de la eritromicina: niveles histicos e intracelulares muy superiores a los sricos y extra celulares, especialmente en tejido respiratorio y macrfagos alveolares. La marcada difusin intracelular le confiere mayor actividad sobre las bacterias citozoicas, capaces de permanecer viables despus de ser fagocitadas. Los grmenes resistentes a la eritromicina natural o adquirida lo son a los de C14 y C15 pero no a los de C16. Esto permite seleccionar a los macrlidos de 16 tomos de carbono en el tratamiento de enfermedades producidas por grmenes capaces de desarrollar esta resistencia como el Estafilococo dorado entre otros.

USO CLNICO

Las indicaciones de los macrlidos se pueden dividir en electivos o alternativos, teniendo en cuenta para esta ltima las alergias a las penicilinas, contraindicacin de tetraciclinas o resistencia bacteriana a otros antibiticos.

Entre las indicaciones electivas tenemos las infecciones de las vas areas superiores e inferiores, bronconeumopatias moderadas; neumonas atpicas, neumonas por mycoplasmas, clamidias y legionellas, tos ferina, amigdalitis agudas, otitis agudas y sinusitis. Otras indicaciones especificas son las infecciones de la piel, tejidos blandos, genitales no gonoccicas, infecciones producidas por micobacterias en las que roxitromicina y azitromicina han mostrado buena actividad, en este caso deben asociarse a tuberculostticos con efectos sinrgicos (isoiniacida rifampicina). Los nuevos macrlidos son efectivos frente a la toxoplasmosis.

La investigacin sobre los macrlidos se halla en pleno auge, se estn desarrollando nuevos productos, realizando verificaciones clnicas y ampliando sus indicaciones. Por todas las bondades de los nuevos macrlidos han sido nominados candidatos a considerarlos como los antibiticos del nuevo siglo.

EFECTOS ADVERSOS

A los macrlidos se les consideran antibiticos seguros, con muy pocos efectos adversos. La sintomatologa digestiva que incluye nuseas, vmitos epigastralgia y diarreas, son los ms reportados para la eritromicina, no as para los nuevos macrlidos en los que casi han desaparecido estos efectos. La eritromicina pueda causar hepatotoxicidad y en algunos casos han ocurrido reacciones ototoxicas reversibles, tambin se reportan fiebre, exantema, eosinofilia y dolor articular. Potencia la accin de la walfarina.

TETRACICLINAS

Las tetraciclinas representan una importante innovacin en el grupo de los antimicrobianos al introducirse en 1948 la aureomicina (clortetraciclina) como antibitico oral de amplio espectro. Los nicos en uso clnico eran la penincilina y la estreptomicina ambos de espectro limitado y uso obligatoriamente parenteral. La aureomicina fue aislada a partir de cultivos de Streptomyces aureofaciens y actualmente se sigue obteniendo por va microbiolgica. En 1952 se obtiene la acromicina (tetraciclina) al rebajar la concentracin del in cloruro en el cultivo del mismo Streptomyces. Las tetraciclinas constituyen una familia homogenea de antibiticos tetracclicos derivados del naftaceno en una forma ortohidrogenada y muy funcionalizada.

Dentro de sus propiedades se cita su buena absorcin oral debido a su escasa solubilidad en agua, a pesar de tener muchos grupos polares estos forman puentes de hidrgeno intramoleculares y adems tiene la capacidad de formar complejos con ciertos metales (aluminio, calcio, magnesio) que presentan variada solubilidad y tienden a limitar su absorcin gstrica, que se retarda cuando se administran con sales de estos metales muy comunes en preparados anticidos. Las embarazadas no deben tomarlos, porque forman quelatos con el calcio y los nios nacen con los dientes grises.

Como las tetraciclinas no suelen ser lo bastantes solubles para su formulacin parenteral, se han obtenido derivados semisintticos por modificacin de la funcin carboxamida como la rolitetraciclina que es muy soluble en disoluciones neutras y administrable por va intravenosa, en el organismo revierte rapidamente al frmaco original la tetraciclina.

CLASIFICACIN

Clortetraciclina Oxitetraciclina

Tetraciclina

Demeclociclina

Metaciclina

Doxiciclina

Minociclina

MECANISMO DE ACCIN

El sitio de accin de las tetraciclinas es el ribosoma bacteriano. Una vez que logran penetrar a la clula bacteriana unindose a los ribosomas 30 s, parecen impedir el acceso del aminoacil RNA de transferencia al sitio aceptor del complejo RNA mensajero ribosomal, evitando la adicin de aminocido a la cadena peptdica en crecimiento. Estos compuestos tambin deterioran la sntesis de protenas en las clulas de los humanos en concentraciones altas, pero las clulas del husped no poseen el sistema de transporte activo que se encuentra en las bacterias.

ESPECTRO

Las tetraciclinas tienen un amplio espectro de accin, ellas son principalmente bacteristaticos. Son activas tanto contra bacterias gram positivas como gram negativas, Mycobacterias, Mycoplasma, Treponema, Lectospiro, Rickesia y Clamidia. Dentro de los gram positivos tenemos: Estafilococo pyogenes y epidermis, Estreptococos pyogenes, viridans y anaerbicos, Enterococos. , Clostridium perfringes y tetani.

Dentro de las gram negativas tenemos: Enterobacterias como Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Kleisella, Enterobacter, . Neisseria gonoccica y meningoccica. Tienen una eficacia variable en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias anaerobias, no tienen accin directa contra las amebas, pero pueden suprimir la disentera amebiana por alteracin de la flora bacteriana intestinal.

Aunque la resistencia a las tetraciclinas no se adquiere tan rpidamente como en las penicilinas, puede realmente ocurrir. La resistencia a una tetraciclina usualmente confiere resistencia a todas las dems. La resistencia cruzada entre las tetraciclinas y otros tipos de antibiticos es poco comn excepto en grmenes droga-resistentes donde el episoma adquirido o el contenido de plsmide es en ms de un gen para la resistencia a otras drogas.

FARMACOCINTICA

Casi todas las tetraciclinas se absorben adecuada pero incompletamente en el tracto gastrointestinal, el porciento no absorbible aumenta con la dosis, casi toda la absorcin tiene lugar en el estmago e intestino delgado superior, es mayor en ayunas y se deteriora en grado variable con la leche y los productos lcteos y en particular con los geles de hidrxido de aluminio, bicarbonato de sodio, sales de calcio, magnesio y preparados de hierro

La vida media de la clortetraciclina, oxitetraciclina y tetraciclina es de 6 a 9 horas pero los otros derivados como la demeclociclina y metaciclina son de 16 horas y la minociclina y doxiciclina de 17 a 20 horas y requieren dosis menores, por va oral tienen mejor absorcin. El volumen de distribucin es variable y relativamente mayor que el del agua corporal. Su unin a protenas plasmticas varan en los distintos derivados siendo entre 20 a 90% aproximadamente. Todas las tetraciclinas se concentran en el hgado, siendo excretadas por la bilis al intestino y reabsorbidas parcialmente. Debido a su circulacin enteroheptica las tetraciclinas pueden estar presentes en la sangre durante mucho tiempo despus de terminar el tratamiento.

Las tetraciclinas orales alcanzan dosis muy bajas en el lquido cefaloraqudeo pero la administracin intravenosa produce niveles adecuados en este lquido durante 6 horas. La penetracin de la droga en casi todos los dems lquidos y tejidos es buena. Atraviesan la placenta y penetran en la circulacin fetal y el lquido amnitico Tiene altas concentraciones en la leche materna. Las tetraciclinas se almacenan en el hgado, bazo, mdula sea, hueso, dentina y el esmalte de los dientes no erupcionados.

La excrecin es por la orina y las heces, siendo su va principal el rin, afectndose por insuficiencia renal. Una tetraciclina que debe sealarse es la doxiciclina que no se elimina en dosis normal por las mismas vas que otras tetraciclinas y no se acumula significativamente en la sangre de pacientes con insuficiencia renal. Por ello es una de las tetraciclinas ms seguras para el tratamiento de infecciones de estos individuos, excretndose por las heces como conjugado inactivo o como quelato con mucho menor su efecto sobre la microflora intestinal.

USO CLNICO

La tetraciclina es la droga de eleccin en el tratamiento del clera o infecciones causadas por Rickesias, Micobacterium fortuitum y Clamidia psiltacosis y trachomatis. Con otras drogas tambin forma parte en primera opcin frente al Mycoplama pneumoniae (Neumona atpica primaria) y gonorrea. Pueden ser usadas en el tratamiento de infecciones menores estafiloccicas, aunque otras drogas toman preferencia, sin embargo en el tratamiento del acn mantienen su lugar preferencial cuando hay inflamaciones con pstulas. Tambin en el tratamiento del clera, en la fase antibacteriana son elegidas. Son usualmente usadas en uretritis no gonoccica y prostatitis. En el tratamiento del estado portador meningoccico, minociclina y no otra tetraciclina aparece como efectiva.

DOSIS Y VAS DE ADMINISTRACIN

Las tetraciclinas se prescriben generalmente para uso oral pero pueden administrarse en inyeccin por va intravenosa. La administracin tpica debe evitarse debido al alto riesgo de sensibilizacin, excepto uso ocular y nunca deben ser inyectadas por va intratecal. La dosis oral vara segn la naturaleza y gravedad de la enfermedad, generalmente de 1 a 2 gramos al da para adultos. La dosis para nios y lactantes se calculan por el peso corporal que vara segn los diferentes tipos de tetraciclinas y oscilan de 3 a 10 mg/Kg peso/da. Como las molestias gastrointestinales de las tetraciclinas orales son frecuentes se recomienda la dosis mnima compatible con la respuesta teraputica. La leche y derivados lcteos, preparados que contengan aluminio magnesio y el hierro, interfieren en la absorcin de la droga y no debe ingerirse al mismo tiempo una tetraciclina.

Por va parenteral los preparados de la mayora de las tetraciclinas son intravenosos y tambin existen algunos de tetraciclinas y oxitetraciclina por va intramuscular. La administracin por va intravenosa puede usarse en enfermedades graves donde es necesario usar grandes dosis para evitar las alteraciones gastrointestinales al administrarse oralmente y en pacientes que no tengan condiciones de ingerir medicamentos, pero queremos sealar que la indicacin de tratamiento parenteral es escasa. En la actualidad ya que se dispone generalmente de mejores opciones. No debe darse mas de 2 gramos diarios por va parenteral. Debido a su mala absorcin e irritacin local la va intramuscular es raramente indicada, excepto aquellos preparados que contengan anestsico local

EFECTOS ADVERSOS

La toxicidad gastrointestinal es causada por casi todas las tetraciclinas orales provocada por el efecto de irritacin local y la alteracin de la flora intestinal, sus manifestaciones son: dolor de cabeza, nausea vmitos y diarreas. Las molestias gstricas pueden evitarse al administrarse con alimentos que no sean lcteos ni anticidos. Se han reportado lceras esofgicas.

El amplio espectro antibacteriano de las tetraciclinas produce marcada alteracin en la flora normal bacteriana lo cual puede causar una sobreinfeccin del intestino, tambin en la boca, pulmones y vagina. La superinfeccin ms frecuente es la candidiasis. Las superinfecciones estafilocccicas entricas son frecuentemente fatales, el sntoma ms comn es la diarrea y por esto el mdico, de existir estas, debe distinguirlas rpidamente si son lquidas y frecuentes sin sangre ni leucocitos, de las provocadas por superinfeccin del intestino. La fototoxicidad puede aparecer con frecuencia con la democlociclina, pero no en otros derivados. Pueden existir reacciones de hipersensibilidad como urticaria, asma, edema, pero son poco frecuentes. La hepatoxicidad es algunas veces fatal, sobre todo ocurre si las dosis exceden de 2 gramos al da especialmente en las tetraciclinas intravenosas

La insuficiencia renal puede agravarse con el uso de las tetraciclinas. Estas drogas no se recomiendan en estos pacientes. Se ha sealado la posibilidad de una patologa de orden severo en pacientes que reciben tetraciclinas despus de haber sido anestesiados con metoxiflurano.

Un efecto desfavorable en los nios que reciban tetraciclinas es la coloracin marrn en los dientes lo cual se hace ms severo al aumentar la dosis y este riesgo aumenta cuando se aplica a neonatos y lactantes antes de la primera denticin Puede haber pigmentacin de la denticin permanente si la droga se toma entre los 2 meses y 5 aos de edad cuando estos dientes se estn calcificando.

Las tetraciclinas tambin ejercen un efecto catablico que puede manifestarse con prdida de peso y aumento de la excrecin urinaria de nitrgeno, debido quizs a una inhibicin generalizada de la sntesis de protenas en las clulas de los humanos. Siendo la severidad de esta accin proporcional a la concentracin de la droga, dosis, duracin del tratamiento o insuficiencia renal.

La tromboflebitis es comn en la administracin intravenosa de las tetraciclinas y se debe destacar que la toxicidad vestibular puede asociarse a los pacientes que reciban minociclina, manifestada por mareos, ataxia , nauseas y vmitos. La sensibilizacin cruzada entre las diferentes tetraciclinas es comn.

METRONIDAZOL

Pertenece al grupo nitroimidazlico, fue sintetizado a finales de los aos 50 y no es hasta el ao 1962 en que se descubre su accin frente a bacterias anaerobias. Originalmente se us contra Trichomonas, Giardia y E.histolytica, actualmente se considera el metronidazol como uno de los frmacos ideales para actuar frente a las infecciones por anaerobios.

MECANISMO DE ACCIN

Penetra las clulas bacterianas por difusin pasiva activndose por reduccin del grupo nitro. Se forman as radicales nitro y nitroso libres y txicos, que se ligan con el DNA de la bacteria lesionndolo y por lo tanto impidiendo su desarrollo, crecimiento y multiplicacin.

ESPECTRO

ProtozoosEs activo frente a las Trichomonas vaginales, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Balantidium.

Bacterias

Es muy activo y bactericida contra la mayora de las bacterias anaerobias, casi todos los bacteroides son sensibles. Tiene actividad frente a bacterias gram negativas anaerobia.

FARMACOCINTICA

El metronidazol oral se absorbe rpidamente y casi en su totalidad, no se diferencian los niveles sricos entre la administracin oral intravenosa resultando equivalente. La presencia de alimento retrasa la absorcin pero no cambia la biodisponibilidad total. Tiene buen nivel de distribucin con excelentes niveles hsticos, especialmente en lquido cefaloraquideo, hueso y cavidades de abscesos, incluyendo el cerebro. Su vida media de eliminacin srica es de unas siete horas. Este medicamento se metaboliza en el hgado y su metabolito hidroxi tiene importante actividad anaerobia, gran parte se elimina por la orina en su forma original, el resto se elimina por las heces fecales. En pacientes con insuficiencia renal sometidos a hemodilisis no necesitan modificar las dosis, no hay cambio en la concentracin srica ni en su vida media. Los metabolitos son eliminados fcilmente en las dilisis. En caso de pacientes portadores de hepatopata crnica se prolonga la vida media srica producindose acumulo que pueden ser txicos y es necesario reducir las dosis.

USO CLNICO

El metronidazol se ha usado con buenos resultados para combatir las Trichomonas vaginales en dosis que pueden ser de 250 mg cada 8 horas por siete das, se ha sugerido una monodosis de 2 gramos. Tambin tiene indicacin en la amebiasis intestinal e incluso extraintestinal como es el absceso heptico amebiano. Frente a la Giardia lamblia es efectivo en dosis que pueden variar entre 250-750 mg cada 8 horas por 10 das.

Infecciones Bacterianas

Por su comprobada actividad antibacteriana anaerobia resulta eficaz para combatirlas, aunque no tiene buenos resultados como otros antimicrobianos frente a enfermedades pleuro pulmonares por anaerobios. En los abscesos intraabdominales y peritonitis, el metronidazol combinado con otros antimicrobianos apropiados han tenido igual eficacia que cuando se utilizan otros frmacos como cefalosporinas. La composicin bacteriana de los abscesos del hgado es variable, pueden ser gram negativos aerobios anaerobios y diversos estreptococos. La combinacin de metronidazol con penicilinas cefalosporinas activas frente a aerobios gram negativos es un tratamiento emprico adecuado. De todas formas es bueno recordar que el buen drenaje quirrgico es ms importante que el antibitico en s mismo.

El metronidazol es el agente ms recomendado para combatir las vaginitis inespecficas, como se sabe, se produce un aumento de los anaerobios de la vagina en esta entidad y pueden ser los patgenos ms importantes del cuadro clnico. Tambin en las endometriosis e inflamaciones plvicas son los anaerobios los grmenes mas frecuentes. La accin del metronidazol a razn de 500 mg cada 8 horas unidas a una penicilina cefalosporina, logra la curacin en la casi totalidad de estos casos.

Debe tenerse en cuenta la posible presencia de la Gardnerella vaginalis para tomar en consideracin el uso del antibitico especfico.

Este antibitico tambin tiene utilidad en infecciones de huesos, articulaciones y partes blandas producidas por anaerobios. En las infecciones bucofaciales se ha observado una prevalencia de Bacteroides por lo que el uso de metronidazol casi es especfico.

Se han realizado estudios con el metronidazol en profilaxis perioperatoria de la ciruga colorectal con buenos resultados. Tambin en la apendicitis aguda no perforada.

EFECTOS ADVERSOS

Es un antibitico bien tolerado, solamente en 5 a 10% de los pacientes se han presentado nauseas, vmitos, sabor metlico y ardor en la lengua.

El efecto txico ms grande se ha observado en el sistema nervioso central despus de dosis muy altas administracin prolongada pudiendo ocurrir convulsiones, ataxia, disfuncin cerebelosa y neuritis perifrica.

Hasta la fecha no hay pruebas de que sea teratgeno carcinogenetico. El metronidazol no debe administrarse con la ingestin de alcohol ya que puede producir el sndrome de Antabuse por su semejanza qumica con el disulfiram.

CLORANFENICOL

El cloranfenicol fue aislado por Burkholder en 1947 a partir del Streptomyces venezuelae. Inicialmente se le denomin cloromicetina por tener cloro en su frmula qumica y haberse obtenido de un actinomiceto. En 1948 se hizo evidente que la droga tena actividad sobre bacterias gram negativas y positivas. Su uso declin en los aos 60 por sus efectos txicos. Posteriormente la aparicin de resistencia a los beta lactmicos estimul nuevamente su uso. La disponibilidad de nuevos beta lactmicos y quinolonas de mayor espectro y menor toxicidad lo relegaron a un segundo plano nuevamente en la dcada de los 80.

La estructura qumica relativamente simple permiti que se pudiera producir por sntesis total, sin necesidad de la intervencin microbiolgica para elaborar la droga a escala comercial.

MECANISMO DE ACCIN

Este antibitico inhibe la sntesis de protenas de las bacterias fijndose a las subunidades 50s y 70s del ribosoma bacteriano, bloqueando la unin del RNA transferasa a los ribosomas.

Los sitios de fijacin de este antimicrobiano al ribosoma pueden estar bloqueados por los macrlidos y lincosanidos lo que implica antagonismo entre estos frmacos.

ESPECTRO

Posee un espectro bastante amplio que abarca toda una gama de bacterias aerobios y anaerobios, gram positivos y negativos. Es principalmente bacteristatico aunque frente a algunas especies puede ser bactericida. Tiene actividad frente a bacterias aerobias gram positivas como Staphylococus aureus, Streptococus pyogenes, viridians y pneumoniae. Gram negativos Hemophylus influenzae, Neisseria gonorrhoeae y meningitides, E.coli, Proteus mirabilis, Salmonella typhosa y paratyphi, Shigella, Vibrio cholera y Bordetella. Es activo contra bacterias anaerobias gram positivas como Clostridium perfringens, Peptococus, Eubacterrium lentum y Peptostreptococus. Gram negativos, Bacteroides fragilis, Fucsobacterium fusiforme y Veillonella. Las Clamydias, Mycoplasma y Rickettsiae son sensibles pero debe tenerse en cuenta que existen frmacos con igual mejor accin pero con menor riesgo de toxicidad.

FARMACOCINTICA

El cloranfenicol tiene magnfica biodisponibilidad oral, la absorcin digestiva permite tener concentraciones sricas adecuadas en 1 hora. Su vida media vara entre 1,5 a 3,5 horas. Se une a las protenas plasmticas en un 50%. La distribucin en tejidos y lquidos corporales es buena y alcanza fcilmente concentraciones terapeticas en el lquido cefalorraqude as como el tejido enceflico. Atraviesa la barrera placentaria y se encuentra en la leche materna y la bilis.

No se recomienda su administracin por va intramuscular se plantea que puede ser inactivado por el pH tisular y las concentraciones sricas son imprevisibles por esta va de administracin. Se inactiva en el hgado por la glucoronil transferasa. Su vida media tiene correlacin directa con concentracin plasmtica de bilurrubina, en pacientes con insuficiencia heptica debe reducirse la dosis. Se excreta por el rin con solo un 5% en forma activa. No se conoce si los metabolitos inactivos contribuyen a la toxicidad, pero en pacientes urmicos, la droga suele ser ms txica para la mdula sea.

USO CLNICO

El cirujano debe saber que la teraputica con cloranfenicol solo debe usarse en infecciones donde los beneficios de la droga sean mayores que los riesgos de toxicidad en caso de no disponer de otros antibiticos igualmente efectivos y menos txicos, con estos elementos se pueden considerar las siguientes indicaciones para su uso.

Meningitis por Hemophilus influenzae cuando se presenta resistencia a otros antimicrobianos sensibles, en los abscesos enceflicos en combinacin con la penicilina. La fiebre tifoidea sigue siendo una indicacin de eleccin por su franca actividad frente a Salmonella. Otros antibiticos son efectivos pero con mayor ndice de recada.

En las infecciones anaerobias el cloranfenicol tiene ciertas ventajas porque penetra y permanece activo en abscesos bajo condiciones anaerobias. Existen alternativas teraputicas con otros frmacos como cefalosporinas, ureidopenicilinas, metronidazol y clindamicina. En las infecciones oculares el cloranfenicol es efectivo por las altas concentraciones que logra en los humores acuosos y vtreo, mientras que los beta-lactmicos para alcanzar concentraciones teraputicas requieren de la aplicacin local de inyecciones con los riesgos y molestias que implican. La dosis usual de cloranfenicol en el adulto es de 100 mg por kilogramo por da.

EFECTOS ADVERSOS

La toxicidad es el factor limitante para el uso del cloranfenicol, las ms importantes son hematolgicas y neurolgicas. Las hematolgicas pueden ser reversibles o aplsticas y estn relacionadas con la dosis y la teraputica prolongada. El nmero de reticulocitos en sangre perifrica disminuye dentro de los cinco y los siete das del tratamiento a causa del dficit ferroquetalasa provocado por el cloranfenicol, y se produce un aumento de hierro srico, hay trombocitopenia, as como neutropenia que pueden ser reversibles hasta un punto crtico de irreversibilidad. Si el conteo de leucocitos desciende a menos de 4 000 por milmetros cbicos se suspender el antibitico. Se puede presentar el sndrome del bebe gris en nios adultos con disfuncin heptica, presentando distensin abdominal, vmitos, hipotensin y tonalidad gris en la piel, con una alta mortalidad. El uso prolongado del cloranfenicol puede conducir a secuelas neurolgicas tales como neuritis ptica, neuritis perifrica, cefaleas y confusin mental. Otros efectos adversos poco comunes son los digestivos entre los que se incluyen nauseas, vmitos, glositis, diarreas y estomatitis.

Insistimos en que el uso del cloranfenicol debe reservarse a bacterias resistentes y pacientes alrgicos. Existen otros antimicrobianos que cubren la casi totalidad de las infecciones en los humanos.

TRIMETOPRIM SULFAMETOXAZOL

Este antimicrobiano es de las pocas combinaciones de antibiticos que han persistido despus de la dcada de los 60. La combinacin de trimetropina con sulfametoxazol en la relacin 1:5 constituye un progreso en el desarrollo de los antimicrobianos en el decenio de 1970 y esto se debi a su accin secuencial en las relaciones enzimticas de las bacterias sensibles resultando una combinacin sinrgica. De esta combinacin antimicrobiana result un frmaco extremadamente interesante y til que en nuestro pas se conoce bajo el nombre comercial de Sulfaprim.

MECANISMO DE ACCIN

La actividad antimicrobiana de Tmp-Smz resulta de sus acciones s