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BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología

Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas

Serie V, nº 82009

(ISSN: 0210-3893)

Editora:M.L. MartínezFrías

CIACInstituto de Salud Carlos III

C/ Sinesio Delgado 6, Pabellón 328029, Madrid

Depósito Legal: M.11.2541977

Fecha de Impresión: Octubre de 2009

Tirada: 7.000 ejemplares

© Boletín del ECEMC

© La información contenida en este Boletín no podrá ser reproducida o almacenada en un sistema de recuperación, u otra forma, por medio de procedimientos mecánicos o electrónicos, fotocopia, grabación u otros,

ni parcial ni totalmente sin permiso de la Editora.

BOLETÍN DEL ECEMC:Revista de Dismorfología y Epidemiología

Memoria Anual del año 2009Datos correspondientes al año 2008

Disponible en Internet: http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_08.pdf

Serie V, nº 8

2009

CONSEJO EDITORIAL

EDITORA

MARÍA LUISA MARTÍNEZ-FRÍAS.Directora del ECEMC y del Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC), del Instituto de Salud Carlos III. Madrid.

Profesora del Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.

COMITÉ CIENTÍFICO EDITORIAL

EQUIPO DE REDACCIÓN

Nota: Los contenidos de los diversos artículos son responsabilidad exclusiva de los autores y no necesariamente asumidos por el Consejo Editorial.

Pediatría/Genética/Dismorfología:

JOHN C. CAREY.(Dismorfología, Genética clínica). Profesor University of Utah, Department of Pediatrics. Director Pregnancy Riskline - Utah State Department of Health. Salt Lake City, Utah. EE.UU.

MICHAEL COHEN Jr.(Dismorfología). Escuela de Odontología, Facultad de Medicina de Halifax, Canadá.

ALFONSO DELGADO RUBIO.(Pediatría). Catedrático de Pediatría. Universidad del País Vasco.Servicio de Pediatría, Hospital Civil de Basurto. Bilbao.

JAIME L. FRÍAS. (Pediatría-Genética-Dismorfología). Profesor Emérito University of South Florida College of Medicine. Tampa (Florida) and National Centeron Birth Defects and Developmental Disabilities. Centers for Disease Control and Prevention. Atlanta (Georgia). EEUU.

JOHN M. OPITZ.(Pediatría-Genética-Dismorfología). Profesor de Pediatría (Genética Médica), Genética Humana, Obstetricia-Ginecología y AnatomíaPatológica. Universidad de Utah. Salt Lake City. EE.UU. Assistant Editor, yFundador del American Journal Medical Genetics.

FRANCISCO PALAU.(Pediatría-Genética). Investigador Científico Instituto de Biomedicina, CSIC, y Director Científico del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Valencia.

Neonatología:

ALFREDO GARCÍA-ALIX.(Neonatología). Servicio de Neonatología, Hospital Sant Joan de Déu.Barcelona

JOSÉ QUERO JIMÉNEZ.(Neonatología). Catedrático de Pediatría, Universidad Autónoma de Madrid. Servicio de Neonatología, Hospital La Paz. Madrid.

Genética/Citogenética:

JOSÉ FERNÁNDEZ PIQUERAS.(Genética). Catedrático de Genética. Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid.

THOMAS LIEHR.(Genética). Institut für Humangenetik und Anthropologie. Jena, Alemania.

MARCELLA ZOLLINO.(Citogenética). Profesora del Istituto di Genetica Medica. Università Cattolica Sacro Cuore, Policlinico "A. Gemelli". Roma, Italia.

Farmacología/Teratología Clínica:

FRANCISCO J. de ABAJO IGLESIAS.(Farmacología). Jefe de la División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Madrid.

FERNANDO GARCÍA ALONSO.Farmacología clínica.

CHRISTOF SCHAEFER.(Farmacología, Teratología). Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie. Berliner Betrieb für Zentrale GesundheitlicheAufgaben (Berlin Institute for Clinical Teratology and Drug Risk Assessment during Pregnancy). Berlín. Alemania.

JUAN TAMARGO MENÉNDEZ. (Farmacología). Catedrático de Farmacología. Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid.

Epidemiología de defectos congénitos:

PIERPAOLO MASTROIACOVO. (Pediatría, Epidemiología). Profesor de Pediatría. Director of the Centre of the International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research. Roma, Italia.

Ginecología:

SAGRARIO MATEU. (Ginecología). Servicio de Salud Materno-Infantil. Dirección General de Salud Pública. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid.

Endocrinología/Nutrición:

LUIS FELIPE PALLARDO SÁNCHEZ. (Endocrinología). Jefe de Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario La Paz. Catedrático de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid.

Ortopedia infantil:

JORGE DÍAZ-FAES.(Ortopedia infantil). Servicio de Cirugía Ortopédica Pediátrica. Hospital La Paz. Madrid.

Bioestadística:

DAVID PRIETO MERINO.(Bioestadística). Medical Statistics Unit, London School of Hygiene & Tropical Medicine. Londres, Reino Unido.

LUIS PRIETO VALIENTE.(Bioestadística). Profesor del Departamento de Bioestadística. Facultad deMedicina. Universidad Complutense. Madrid.

II

Directora de RedacciónMARÍA LUISA MARTÍNEZ-FRÍAS

Sección de EpidemiologíaEVA BERMEJO SÁNCHEZMª LOURDES CUEVAS CATALINAGEMA LLORENTE CERROCONSUELO FERRERAS MÉNDEZ

Sección de Genética Clínica y CitogenéticaMARÍA LUISA MARTÍNEZ-FERNÁNDEZMARÍA ISABEL ACEÑA VILLOSLADAALEXANDRA MACDONALD SAN MARTÍN

Sección de Teratología Clínica y Servicios de Información TelefónicaELVIRA RODRÍGUEZ-PINILLACONSUELO MEJÍAS PAVÓNPALOMA FERNÁNDEZ MARTÍNMARÍA REGLA GARCÍA BENÍTEZMARÍA MONTSERRAT REAL FERREROANA ORTEGA MATEO

InformáticaMARIANO LLORENTE CERROFERNANDO SÁENZ PÉREZNURIA GONZÁLEZ CORDERO

ÍNDICEEditorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . V

Gripe A (H1N1) en Mujeres Embarazadas: Hechos Conocidos, Desconocidos, y Evaluación Beneficios-Riesgos.

María Luisa MartínezFrías, Elvira RodríguezPinilla.

I.- Dismorfología y Genética Clínica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

• Síndrome de Aicardi-Goutieres de presentación neonatal simulando infección congénita. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2M.V. Esteban Marfil, N. Martínez Espinosa, C. Santiago Gutiérrez, C. Sierra Córcoles, J. de la Cruz Moreno, A. Sanchís Calvo, Y.J. Crow, M.L. MartínezFrías.

• Síndrome de Mowat-Wilson con una deleción en el gen ZEB2 no descrita previamente. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9M.C. Carrascosa Romero, F. Barros Angueira, A. Castillo Serrano, M.S. Fernández Córdoba,M. Sorli García, M. L. Quintanilla Mata.

• Situación actual en España sobre el diagnóstico etiológico en fetos procedentes de abortos por defectos congénitos. Directrices para un protocolo mínimo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18E. Bermejo, M.L. MartínezFrías.

• Análisis clínico de los recién nacidos con defectos congénitos registrados en el ECEMC:Distribución por etiología y por grupos étnicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24M.L. MartínezFrías, E. Bermejo.

II.- Citogenética y Genética molecular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

• Paciente con Síndrome de Cri-Du-Chat y de Beckwith-Wiedemann originado por un derivado de translocación paterna. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46M.L. MartínezFernández, L. Rodríguez, M.I. Aceña, A. MacDonald, F. Centeno, P. Lapunzina, M.L. MartínezFrias.

• Reordenamientos cromosómicos complejos (CCRs): Presentación de un nuevo caso con 5 puntos de rotura entre los cromosomas 4 y 8. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54M.I. Aceña, A. MacDonald, L. Rodríguez, M.L. MartínezFernández, A. Martínez Carrascal, M. Zollino, M.L. MartínezFrías.

III.- Aspectos Epidemiológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

• Vigilancia epidemiológica de anomalías congénitas en España: Análisis de los datos del registro del ECEMC en el período 1980-2008. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64E. Bermejo, L. Cuevas, Grupo Periférico del ECEMC, M.L. MartínezFrías.

• Características de las madres que siguieron técnicas de reproducción asistida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92M.L. MartínezFrías, E. Bermejo, Grupo Periférico del ECEMC.

IV.- Teratología Clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

• Fármacos antipsicóticos y embarazo: resumen de la literatura y experiencia en el ECEMC. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106C. Mejías Pavón, E. RodríguezPinilla, P. Fernández Martín, A. Ortega Mateo, M.R. García Benítez, M.M. Real Ferrero, Grupo Periférico del ECEMC, M.L. MartínezFrías.

V.- Otros Resultados: Actividad Traslacional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

• Actividad de los servicios de información sobre teratógenos (SITTE y SITE) durante el año 2008. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116P. Fernández Martín, E. RodríguezPinilla, C. Mejías Pavón, M.R. García Benítez, M. M. Real Ferrero, A. Ortega Mateo, M L. MartínezFrías.

• Resúmenes de los Pósters presentados en la XXXII Reunión del ECEMC. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120

VI.- Artículo Especial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

• Comentario editorial: el lado “perverso” del factor de impacto en la investigación biomédica en nuestro país. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132M.L. MartínezFrías.

• El análisis cienciométrico de las publicaciones biomédicas sobre genética y dismorfología clínica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134J. González de Dios, R. AleixandreBenavent.

III

ORGANISMOS Y ENTIDADES QUE DURANTE EL AÑO 2009, HAN CONTRIBUIDO AL MANTENIMIENTO DEL ECEMC Y SUS ACTIVIDADESINCLUYENDO LOS DOS SERVICIOS DE INFORMACIÓN TELEFÓNICA

Todos los trabajos incluidos en este Boletín (salvo los que se especifican en el texto) se han realizado con las ayudas recibidas de las

siguientes Instituciones:

— Instituto de Salud Carlos III. Madrid.

— Real Patronato sobre Discapacidad. Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales.

— Consejerías de Sanidad y Servicios de Salud de las siguientes Comunidades Autónomas:

· Andalucía

· Principado de Asturias

· Cantabria

· Castilla-La Mancha

· Castilla y León

· Comunidad Valenciana

· Galicia

· Región de Murcia

— Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales “Por Solidaridad Otros fines de Interés Social”.

— Fundación 1000 sobre Defectos Congénitos.

— Universidad Complutense de Madrid.

— CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER). CIBERER es una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III.

— Laboratorios Italfármaco, por su colaboración en la edición de este Boletín.

IV

VII.- Otros aspectos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

• Hot Spots . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148

• Publicaciones de lectura recomendada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150

• Noticias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151

• Fundación 1000 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152

• Propositus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154

VIII.- Publicaciones del ECEMC del período (2007-2009) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

IX.- Equipo de colaboradores del Grupo Periférico del ECEMC en 2009 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159

X.- Centros Hospitalarios participantes en el ECEMC en el periodo 1976-2009 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165

VBOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 8, 2009. ISSN: 0210-3893

COMENTARIO EDITORIAL

GRIPE A (H1N1) EN MUJERES EMBARAZADAS:HECHOS CONOCIDOS, DESCONOCIDOS,

Y EVALUACIÓN BENEFICIO-RIESGO

En marzo de este año 2009, se produjo en México un brote de una infección res-piratoria grave que con gran rapidez se transformó en epidemia. Pronto se iden-tificó como debida a un nuevo tipo de virus que parecía el de la gripe porcina, ovirus S-OIV [del inglés, swineorigin influenza A (H1N1) virus]1-4. Esta gripe mos-tró tan alto grado de contagio y rápida expansión, que en los primeros días dejulio ya se habían confirmado más de 94.000 casos en más de 100 países; aun-que pronto se apreció que no era tan grave como se temió en un principio. Enabril, la Organización Mundial de la Salud (OMS) la declaró como una emergen-cia de Salud Pública Internacional y, en junio, comunicó que ya se estaba produ-ciendo una pandemia junto con la preocupación de que el virus mutara. Unacomunicación que, lógicamente, aumentó la preocupación en las autoridadessanitarias, pero también en la población general; posiblemente debido a laamplia, constante y, no siempre clara, información ofrecida por los medios decomunicación, junto a la diaria enumeración de las personas fallecidas por estainfección.

Los síntomas de esta nueva gripe A (H1N1), son muy similares a los de la gripecomún, siendo una diferencia que cursa con fiebre más alta que la gripe estacio-nal; aunque esta diferencia no es suficiente para establecer el diagnóstico clíni-co. Por tanto, es necesario realizar el análisis específico para establecer el diag-nóstico. De lo que sí parece haber cada vez más evidencia, es que las mujeresembarazadas, sin patologías crónicas de base, se han visto gravemente afecta-das por el virus de la gripe A(H1N1) 2009. Datos publicados recientemente porlos Centers for Disease Control (CDC) de Atlanta muestran que un 6% de losfallecimientos por Gripe A(H1N1) confirmada han sido mujeres embarazadas,cuando se estima que solo un 1% de la población son mujeres gestantes.

Hechos aceptados en el momento actual: a) La infección afecta más frecuen-temente a la población más joven, como se ha constatado en varios trabajos. Enla Tabla 1 se muestran los datos de uno de los trabajos más recientes que inclu-ye una de las muestras más amplia3. De esta tabla se desprende que alrededordel 60% de los casos corresponde a edades de 18 años o menores, el 35,15%a las comprendidas entre 19 y 50 años, y sólo un 5,08% a mayores de 50 años.Por consiguiente, estos datos apoyan las observaciones previas de que los jóve-nes (hasta 18 años) son los más susceptibles a la infección, siendo mucho menosfrecuente en las personas de más de 50 años.

b) La afectación suele ser leve, siendo los síntomas más frecuentes fiebre (94%),tos (92%), dolor de garganta (66%), diarrea (25%) y vómitos (25%)3. Entre 399pacientes con gripe A (H1N1) con diagnóstico confirmado, un 9% tuvo que serhospitalizado, y entre los hospitalizados, el 41% padecía alguna enfermedadcrónica de base3.

c) En relación con el tratamiento, el virus de la gripe A (H1N1)-2009 es suscep-tible al oseltamivir y al zanamivir, ambos inhibidores de la neuraminidasa5.

d) Tipos de vacunas. Unas son no-infecciosas, y se producen con virus inactiva-dos y con antígenos de superficie, por lo que no producen signos de gripe.Otras se realizan con virus vivos atenuados, y pueden causar síntomas leves degripe. Mientras que las primeras son administradas mediante inyección intra-muscular, las segundas lo son mediante sprays intranasales y se comercializanpara su uso en mujeres no embarazadas, niños a partir de los 6 meses y adultoshasta los 49 años. Para ciertas infecciones también se dispone de vacunashechas mediante ingeniería genética. Los estudios serológicos han mostradoque las vacunas de la gripe estacional no son eficientes para la nueva gripe A(H1N1), por lo que son necesarias vacunas específicas. Se ha sugerido que lainclusión, como adyuvante, de una emulsión de aceite en agua aumenta lainmunogenicidad, e induce anticuerpos de reacción cruzada contra otras varian-tes antigénicas4-7. Por ello, la OMS ha sugerido que se añadan adyuvantes a lavacuna.

e) Análisis de dosis y eficacia de las vacunas. Dos recientes trabajos han mos-trado datos preliminares de la vacuna monovalente de la gripe A (H1N1). Enuno8 se analiza la vacuna H1N1 con antigeno de superficie y el adyuvante MF59(del laboratorio Novartis). En ese artículo se muestran los resultados de la utili-zación de una o dos dosis de 7,5 µg, observando que, aunque dos dosis (untotal de 15µg de H1N1) da lugar a un nivel mayor de anticuerpos, se obtieneseroconversión en el 80% de los individuos, tanto con una como con dos dosis,en los primeros 14 días. En el otro trabajo9 se analiza una dosis única de 15µgde la vacuna H1N1 sin adyuvantes y con virus inactivados (CSL Biotherapies,Australia), y se observa que es inmunogénica en un 96,7% de individuos sanos,tanto jóvenes como adultos de edades medias. Los dos tipos de vacunas han

GRIPE A (H1N1) EN MUJERES EMBARAZADAS: HECHOS CONOCIDOS, DESCONOCIDOS, Y EVALUACIÓN BENEFICIOSRIESGOS

BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 8, 2009. ISSN: 0210-3893VI

TABLA 1

DISTRIBUCIÓN POR EDADES DE LOS PACIENTES CON GRIPE A(H1N1) CONFIRMADA (TOMADA DE LA REFERENCIA Nº3)

EDADES DE LOS PACIENTES Nº DE CASOS (MUESTRA TOTAL 532) % DE AFECTADOS

0-23 meses 14 2,63

2-4 años 27 5,08

5-9 años 65 12,22

10-18 años 212 39,85

19-50 años 187 35,15

≥51 años 27 5,08

TOTAL 532 100.-

mostrado algunos efectos adversos tanto a nivel local en la zona de inyección(dolor, sensibilidad, enrojecimiento, endurecimiento, equimosis), como a nivelsistémico (fiebre alta, dolor de cabeza, mialgia, malestar, enfriamiento, náuse-as, vómitos), si bien en alrededor del 97-98% de los casos estos efectos fueronleves o moderados.

El día 15 de septiembre de 2009, la FDA (Food and Drugs Administration), haaprobado la vacuna monovalente contra la gripe A (H1N1)-2009, hecha con unvirus de la variedad A/California/7/09like virus. Para las vacunas inyectables seutilizan virus inactivados, pero para las vacunas de administración por vía nasal,virus vivos atenuados.

g) En relación con la mujer embarazada. Por la experiencia obtenida tanto de lagripe estacional como de otras epidemias10,11, se sabe que si las mujeres embara-zadas adquieren la infección, tienen más riesgo de complicaciones y una morta-lidad más alta que las que no están embarazadas. Este mayor riesgo se ha atri-buido a los cambios inmunológicos, cardiovasculares y respiratorios entre otros,que tienen lugar en las mujeres gestantes12; además, si la mujer embarazadatiene una enfermedad crónica, el riesgo es aún mayor. Por ello, se viene reco-mendando que las mujeres embarazadas se vacunen tanto de la gripe estacionalcomo de la gripe A(H1N1).

Aspectos desconocidos de la gripe A (H1N1) en el momento actual: Lamayoría de los aspectos que se desconocen se derivan de la dificultad paratener suficientes datos sobre efectos adversos en general y por grupos depoblación (eficacia, dosis únicas o dobles,…), debido al poco tiempo transcurri-do desde que la gripe A(H1N1) se consideró un problema de Salud Públicatransformado en pandemia. De hecho, algunos de los datos referidos en elapartado anterior son todavía provisionales; pero un aspecto que se vieneobservando, (sobre todo, con los datos provenientes de la infección durante elinvierno en el hemisferio sur), es que la gripe A (H1N1), no está siendo tangrave como se temió en un principio. Por otra parte, estos datos son difíciles deextrapolar a los distintos grupos de población (como niños, mujeres embaraza-das o adultos) y a aquellas personas que padecen enfermedades de base yenfermedades crónicas. Sin embargo, basándose en la experiencia que se tienecon las vacunas tradicionales de la gripe común, se asume que la respuesta deestos grupos de población será prácticamente igual a los grupos similares depoblación sana.

Aunque los efectos adversos identificados tras la vacunación no parecen sergraves, se ha observado que los producidos por las vacunas con adyuvantes sonmoderadamente mayores que los producidos por las que no tienen adyuvan-tes9. También se viene insistiendo en que los procesos de fabricación son igua-les que los de las vacunas estacionales, y que éstos han mostrado su seguridad.No obstante, con los tamaños de muestras de personas vacunadas contra lagripe A (H1N1) actualmente estudiados, no se puede descartar aún que existanefectos adversos graves pero menos frecuentes. Por ello, se siguen llevando a

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cabo estudios utilizando otras vacunas con virus vivos atenuados y virus inacti-vados, y con/sin adyuvantes, así como estudios epidemiológicos a posteriori.

Evaluación del beneficio-riesgo en mujeres embarazadas. Teniendo encuenta lo expuesto anteriormente, en el caso de la población de mujeres emba-razadas o que pudieran estarlo, se deben tener en cuenta los siguientes aspec-tos y pautas.

A. Aunque hay muy poca información sobre el potencial riesgo que puedetener la gripe A (H1N1) en la mujer embarazada, y ninguna en el productode la gestación, no se debe olvidar que la mujer gestante tiene un riesgo ele-vado para presentar las complicaciones relacionadas con ella, incluso en suforma más grave. Por esto, todos los organismos internacionales (CDC,OMS, EMEA...) consideran que las mujeres embarazadas (o que pudie-ran estarlo) deben vacunarse contra la gripe A (H1N1), independien-temente del trimestre del embarazo en el que se encuentren.

B. Si la mujer embarazada tiene fiebre alta (con otros síntomas de gripe o sinellos), lo primero que se debe hacer es bajar la fiebre. Una fiebre de ≥38,5ºmantenida, es un factor de riesgo para el embrión o feto. En principio, elparacetamol es el antitérmico de elección. Los AINE's (como la Aspirina®,Ibuprofeno u otros) nunca se utilizarán (ni con gripe ni sin gripe H1N1) a par-tir de las semanas 28-30 de gestación. Tras la toma del antitérmico la emba-razada siempre debe acudir a su médico para estudiar el origen de la hiper-termia.

C. Todos los organismos internacionales aconsejan el tratamiento con anti-virales (oseltamivir o zanamivir) en las mujeres embarazadas con gripe A(H1N1) confirmada, o con sospecha de padecerla, aunque no hay unclaro consenso en qué antiviral utilizar. Se está usando más (en pacientes engeneral) el oseltamivir por vía oral13. Sin embargo, la Organización de Espe-cialistas en Teratología de EE.UU. (OTIS)14, considera que en el caso de lamujer embarazada, se podría valorar el uso de zanamivir. Este se administrapor vía inhalatoria, y sólo alrededor del 20% del medicamento pasa a la cir-culación sistémica, lo que implica una exposición fetal menor. Además, sesabe que el mayor reservorio del virus está en pulmón y orofaringe, por loque la vía inhalatoria podría ser muy útil. Sin embargo, los CDC consideran15

que el oseltamivir es preferible por su mayor absorción sistémica, ya que esamayor absorción suprimirá más eficazmente la carga viral en otros sitios dife-rentes al sistema respiratorio, incluyendo la placenta, y protegiendo la trans-misión madre hijo.

D. En cuanto al tipo de vacuna, no hay unanimidad al no existir estudios pre-vios relativos a su seguridad sobre el embrión y feto. No obstante, por laexperiencia con las vacunas para la gripe estacional y con los datos disponi-bles en los estudios más recientes8-9, las vacunas sin adyuvantes y sin el con-servante tiomersal parecen ser más tranquilizadoras para su uso durante la


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gestación. Así mismo, no hay que olvidar que las vacunas en mujeres emba-razadas siempre que sea posible deben ser con virus inactivados, o con inge-niería genética.

Madrid, 17 de Septiembre de 2009

María Luisa Martínez-FríasDirectora del ECEMC, y SITTE/SITECentro de Investigación sobre AnomalíasCongénitas (CIAC), MadridIP, Grupo ECEMC en el CIBERde Enfermedades Raras, ISCIII, Madrid.

Referencias

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BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 8, 2009. ISSN: 0210-3893 IX

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BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 8, 2009. ISSN: 0210-3893X

I.DISMORFOLOGÍA

Y GENÉTICA CLÍNICA

Introducción

El síndrome de Aicardi-Goutières (AGS) es una enferme-dad genética autosómica recesiva que cursa clínicamentecomo una encefalopatía de inicio temprano, con minusva-lía física y mental grave. En la mayoría de los casos co-mienza tras un periodo variable de aparente normalidaddespués de los primeros días de vida, pero en torno a un20% de los niños presenta síntomas al nacimiento, con ha-llazgos neurológicos anormales, hepatoesplenomegalia ytrombopenia. Esto último, unido al aumento de linfocitosen LCR y calcificaciones intracraneales en las pruebas deneuroimagen, hace que el cuadro pueda ser diagnosticadode modo equivocado como una infección congénita, con elconsiguiente error en la información a los padres sobre elriesgo de recurrencia en futuros embarazos. Los recientesavances sobre los aspectos genético-moleculares del síndro-me han permitido delimitar su espectro fenotípico y esta-blecer una estrategia para el diagnóstico de la mutación enalguno de los cuatro genes causantes de la enfermedad,

aunque por lo menos otro gen permanece sin identificar enel momento actual.

El síndrome fue inicialmente descrito en 1984 por JeanAicardi y Francois Goutières como una encefalopatía de ini-cio temprano caracterizada por calcificación de los gangliosbasales, anomalías de la sustancia blanca y linfocitosis cró-nica en LCR. Ya entonces, los autores subrayaban el riesgode diagnosticar erróneamente esta entidad como secuelade infección congénita.

Aportamos un nuevo caso de presentación neonatal, si-mulando infección congénita, y que evolucionó como unaencefalopatía subaguda hasta su fallecimiento a los cua-tro meses por insuficiencia respiratoria.

Caso Clínico

Se trata de una recién nacida que ingresó procedente dequirófano de partos por distrés respiratorio. Correspondíaa la primera gestación de padres sanos (edad materna 28

Summary:

Title: Aicardi-Goutières Syndrome of neonatal onset simulating a congenital infection.

Aicardi-Goutières Syndrome (AGS) is a genetic disorder with autosomal recessive aetiology characterized by an early developed ence-phalopathy with severe physical and mental handicaps. The neonatal form (20% of the cases) shows a phenotype similar to a congenitalinfection, hence there exists the possibility of misdiagnosis and misinformation to parents about the risk of recurrence. We present a newcase of AGS with a neonatal onset and also review clinical patterns, laboratory and neuroimaging findings, and new advances in genetic-molecular diagnosis that have allowed us to delineate the phenotypic spectrum and confirm the aetiology in more than 80% of cases.

SÍNDROME DE AICARDI-GOUTIÈRES DE PRESENTACIÓN NEONATAL SIMULANDO INFECCIÓN CONGÉNITA

M.V. Esteban Marfil1,4, N. Martínez Espinosa1, C. Santiago Gutiérrez1, C. Sierra Córcoles1, J. de la Cruz Moreno1,A. Sanchís Calvo2,4, Y.J. Crow5, M.L. Martínez-Frías3,4,6.

1Unidad de Gestión Clínica de Pediatría. Hospital Universitario MaternoInfantil. Complejo Hospitalario de Jaén.2Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Doctor Peset. Valencia.

3ECEMC. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III. Madrid.4CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER), grupo U724.

5Department of Clinical Genetics. Department of Molecular Medicine. St. James´s University Hospital. Leeds. Reino Unido.6Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid.

2 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 8, 2009. ISSN: 0210-3893

años y edad paterna 32 años). El embarazo siguió los con-troles rutinarios, con serologías maternas a toxoplasma, her-pes, lúes, rubéola, VIH y VHB negativas. La madre presen-tó micosis cutánea en el primer mes que trató con flutrimazoltópico y cuadro catarral al cuarto mes que no recibió trata-miento. El parto se inició de modo espontáneo a las 38 se-manas y terminó en cesárea por presentación de cara y noprogresión. Amniorrexis intraparto con líquido amnióticonormal y test de Apgar de 7 y 8 al minuto y 5 minutos, res-pectivamente.

En los antecedentes familiares destacaba consanguini-dad en grado lejano de los padres, siendo tres de los cuatroabuelos nacidos en la misma población y un cuarto nacidoen una población muy cercana. Asimismo, una prima her-mana de la niña presentaba encefalopatía de inicio tempra-no (primer mes de vida), con diagnóstico de sospecha deenfermedad de Pelizeaus-Merzbacher.

Los datos somatométricos al nacimiento fueron: pesode 2.450 gr. (P10), talla de 45 cm. (P10) y perímetro crane-al de 33 cm. (P25).

La exploración física no identificó rasgos dismórficos,destacando distrés respiratorio (escala de Silverman-Ander-sen 6), hepatoesplenomegalia a 2 cm. bajo parrilla costal,hipotonía axial, reflejo de Moro incompleto y pobre reflejode succión.

A las pocas horas de vida presentó fiebre de 38ºC jun-to con empeoramiento del distrés respiratorio precisandoingreso en UCI neonatal y tratamiento con presión positi-va continua en la vía aérea (CPAP) binasal durante 48 horas.La radiografía de tórax mostró infiltrado micronodular bila-teral con adecuada expansión pulmonar y en el hemogra-ma presentaba trombopenia (60.000 plaquetas), con nor-malidad de las series blanca y roja, por lo que la sospechainicial fue de infección respiratoria, iniciándose antibiotera-pia empírica, que se mantuvo durante 10 días. El hemo-cultivo previo fue negativo. Posteriormente, evolucionó co-mo neumopatía crónica dependiente de oxígeno, manteniendoen Rx de tórax seriadas infiltrado micronodular bilateral, conaspecto de “neumonitis vírica”. Se realizó ecocardiografía,que fue normal. La trombopenia se mantuvo durante losprimeros días de vida, no precisando transfusión de plaque-tas y resolviéndose de manera espontánea a la semana devida. Presentó una GOT (transaminasa glutámico oxalacé-tica) discretamente elevada (61 U/ml), con los demás pará-metros analíticos normales. La ecografía abdominal, reali-zada por hepatoesplenomegalia, fue normal.

Desde el nacimiento se evidenció afectación neurológi-ca, con hipotonía axial, escasa apertura ocular espontá-nea y pobre reflejo de succión, precisando alimentación porsonda nasogástrica. En torno a los 10 días de vida comen-

zó con hiperexcitabilidad y crisis de llanto, temblores de ex-tremidades superiores y mirada perdida, realizándose eco-grafía cerebral que mostró múltiples calcificaciones periven-triculares, con aumento de ecogenicidad difusa bilateral,más llamativa a nivel talámico. A los 12 días de vida se rea-liza TAC craneal (Figuras 1 y 2) que confirmó múltiples cal-cificaciones periventriculares en la vecindad de astas fron-tales, occipitales y cuerpos ventriculares, ventriculomegaliay disminución de la intensidad de sustancia blanca. El LCRmostró recuento linfocitario elevado (70 linfocitos/mm3). El EEG fue normal. Se realizó fondo de ojo con resultadonormal.

Ante estos hallazgos (trombopenia, hepatoesplenome-galia, linfocitosis en LCR y calcificaciones intracraneales)se llevó a cabo un amplio despistaje para infección congé-nita con serologías a la madre y al recién nacido, realizadoen nuestro hospital, todo ello con resultados negativos:lúes (RPR y hemaglutinación pasiva), VIH, VHB y VHC nega-tivas. IgG e IgM a toxoplasma y CMV negativas. Rubéola,herpes y virus de Epstein-Barr: IgG positiva, IgM negativa.

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SÍNDROME DE AICARDIGOUTIÈRES DE PRESENTACIÓN NEONATAL SIMULANDO INFECCIÓN CONGÉNITA

3

FIGURA 1. TAC a los 12 días de vida mostrando calcifica-ciones periventriculares.

FIGURA 2. TAC. Calcificaciones periventriculares, ventricu-lomegalia y disminución de intensidad de la sustancia blanca.

Detección de antígeno viral para citomegalovirus (CMV) enorina en nuestro hospital de referencia (2 muestras): ne-gativa.

A pesar de estos resultados, y dado que el cuadro era al-tamente sugerente de infección congénita, se remitieronmuestras de la paciente al Centro Nacional de Microbiolo-gía, con los siguientes resultados:- LCR: PCR para VHS, VVZ, CMV, VEB, enterovirus, saram-

pión, parvovirus B19 y herpesvirus humano tipo 6: Nega-tivas.

- Sangre: PCR para CMV, VEB, herpesvirus humano tipo 6,7 y 8: Negativas.

- Cultivo para CMV en orina (técnica de Shell-Vial): Ne-gativo.Dada la negatividad del despistaje infeccioso, se realizó

también primer nivel de estudio metabólico, con amonio ypirúvico normales, ácido láctico discretamente elevado, ami-noácidos en sangre normales y aminoácidos y ácidos or-gánicos en orina normales.

Al mes de vida, se realizó RMN cerebral (Figuras 3 a 8)que evidenció importante hiperintensidad difusa de lasustancia blanca periventricular y en ambos lóbulos tempo-rales de forma generalizada, sugestivas de destrucción demielina, retraso en la mielinización a nivel supra e infra-tentorial, atrofia cortico-subcortical con dilatación del sis-tema ventricular y aumento de los surcos y pequeñas cal-cificaciones periventriculares en forma de nódulos hiperintensosen T1 e hipointensas en T2.

La niña permaneció ingresada durante un mes y medio,en que se decidió el alta hospitalaria. Precisaba sonda na-sogástrica para alimentación y oxigenoterapia en gafas na-sales. La irritabilidad había aumentado de manera progre-siva durante el ingreso, presentando hipersensibilidad amínimos estímulos, con aparición de rigidez y espasticidady tendencia al opistótonos durante los episodios de irritabi-lidad, que planteaban dudas con cuadro convulsivo. Sin em-



FIGURA 3. RMN al mes de vida. Corte sagital en T2 quemuestra importante atrofia de tronco cerebral y cerebelo y aumento de señal de sustancia blanca.

FIGURA 4, 5 y 6. Cortes axiales de RMN en T2, mostrandoaumento de señal de sustancia blanca (leucodistrofia)

bargo, el EEG fue normal en dos ocasiones. El contacto vi-sual y afectivo era pobre.

Con los datos disponibles hasta el momento se realizódiagnóstico clínico de síndrome pseudo-TORCH, informan-do a los padres de un riesgo de recurrencia de un 25% encada embarazo.

En sucesivas revisiones ambulatorias, se evidenció en-lentecimiento en el crecimiento cefálico, con perímetro cra-neal de 37 cm. a los 4 meses (< P3). El peso y la talla se man-tuvieron en torno a P3-P10. A los 3 meses realiza tomas porsucción. Las crisis de llanto e irritabilidad fueron en aumen-to, por lo que se inició tratamiento con fenobarbital a los 3meses y medio. No presentaba sonrisa social y el contactovisual y afectivo era pobre. Seguía con neumopatía cróni-ca dependiente de oxígeno, con infiltrado micronodular bi-lateral.

A los 4 meses ingresó por fiebre y crisis de irritabilidadalternando con periodos de somnolencia. La exploración noevidenció focalidad infecciosa, salvo exantema maculo-pa-puloso que desaparecía a la presión y que afectaba a tron-co, extremidades y plantas de los pies. El hemograma mos-tró una fórmula leucocitaria y PCR normal. El hemocultivofue negativo. Había aumentado la dificultad respiratoria yla hepatoesplenomegalia (4-5 cm. bajo parrilla costal),

con aumento de transaminasas (GOT 305 U/ml y GPT 241U/ml), GGT y resto de bioquímica normales. La ecografía ab-dominal mostró hepato-esplenomegalia, con sinusoide enhilio esplénico, compatible con hipertensión portal. Las cri-sis de irritabilidad dieron paso a somnolencia progresiva,que evolucionó a coma y parada cardiorrespiratoria.

Tras su fallecimiento, acude a consulta de neuropedia-tría de nuestro centro la prima hermana de la fallecida.Con un año de vida presentaba encefalopatía grave, quese había iniciado aproximadamente al mes de vida, tras unperiodo de normalidad desde el nacimiento. En el momen-to de la consulta, al año de vida, presentaba microcefaliay tetraparesia espástica. Había sido estudiada en otro cen-tro, sospechándose inicialmente infección congénita porCMV, que fue descartada. El último diagnóstico de sospe-cha era de leucodistrofia, tipo Pelizeaus-Merzbacher. Ennuestro centro se realizó TAC craneal, que puso en eviden-cia calcificaciones intracraneales y RMN que evidencióalteración de la sustancia blanca. Se demostró linfocitosisy aumento de alfa-interferón en LCR. El estudio genético-molecular demostró mutación heterozigota c.529G>A yc.476G>T para el Síndrome de Aicardi-Goutières (AGS2)(RNASEH2B).

Más adelante, se realizó estudio a los padres de nuestrapaciente, que demostró que ambos eran heterocigotos pa-ra la mutación c.476G>T en el gen AGS2 (RNASEH2B), y portanto, portadores del síndrome de Aicardi-Goutières, lo quepermitió un adecuado diagnóstico e información del riesgode recurrencia, que ya había sido anticipada.

El árbol genealógico queda en nuestro caso tal y comose muestra en la figura:



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FIGURAS 7 y 8. Cortes axiales a nivel de lóbulos temporalesy frontales, donde se aprecia la hipodensidad de la sustanciablanca que llega a casi densidad LCR, lesiones quísticas.

c.476G>T c.476G>T c.476G>T c.529G>A

c.476G>T/c.529G>Ac.476G>T/c.529G>A

Mutaciones en el locus AGS2 (RNASEH2B) detectadas enla familia.

Discusión y Comentarios

Cuando nació nuestra paciente, en abril de 2004, nues-tro hospital iniciaba su participación en el Estudio Colabo-rativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC) yla investigación genética sobre este síndrome estaba sufrien-do un ascenso exponencial.

Los estudios de Y. Crow publicados en 2000 y 2003,describiendo el hallazgo del primer locus genético para elAGS (AGS1) en el cromosoma 3p211 y la demostración deque la encefalitis Cree era alélica con el AGS2, sugerían queel AGS y el síndrome pseudo-TORCH eran en realidad la mis-ma enfermedad. En 2006 se describe el segundo locus pa-ra el AGS en el cromosoma 13q14-213 y se demuestra quela exonucleasa TREX1 es el gen AGS14. Posteriormente, ytambién en 20065, se demuestra que el gen AGS2 es la su-bunidad B de la ribonucleasa H2 (RNASEH2B), hallazgo quea su vez permite identificar los otros dos locus descritoshasta este momento en las otras dos subunidades de di-cha ribonucleasa: el gen AGS3 (RNASEH2C) en el cromo-soma 11q13.2 y el gen AGS4 (RNASEH2A) en el cromoso-ma 19p13.13, éste último hallado en una familia españolaaportada por un grupo colaborador del ECEMC6.

Con el descubrimiento de los genes implicados en la pro-ducción de este síndrome, se postula un mecanismo pato-génico según el cual la mutación de los mismos daría lu-gar a una “fenocopia” de infección vírica congénita o sussecuelas. Efectivamente, el complejo de ribonucleasas RNASEH2 (AGS 2,3 y 4) y la exonucleasa TREX1 (AGS1) es-tarían implicadas en suprimir los ácidos nucleicos produci-dos durante la apoptosis, por lo que un fallo en este pro-ceso resultaría en la activación del sistema inmune. Estahipótesis explicaría el fenotipo superpuesto del AGS conla infección congénita y algunos aspectos del lupus erite-matoso sistémico, en donde la respuesta inmune innata me-diada por alfa-interferón es desencadenada por ácidosnucleicos virales y del huésped, respectivamente.

Por último, en octubre de 20077, se publica el estudioclínico y molecular de una larga cohorte (127 familias condiagnóstico clínico de AGS, reclutadas internacionalmen-te), que delimita el espectro fenotípico del AGS y sugiereuna estrategia coherente para el screening molecular de es-te heterogéneo síndrome.

Con respecto a la presentación clínica del síndrome, se-gún los datos de este estudio, la mayoría de los niños afec-tados (100 de 123) nacieron con un peso y perímetro cra-neal normales y fueron dados de alta precozmente tras elparto. Sólo un 18% de los casos (23 niños), estaban afecta-dos al nacimiento y requirieron tratamiento inmediato. Laforma de presentación neonatal incluía exploración neuro-

lógica anormal, nerviosismo y dificultades en la alimenta-ción. Ocho presentaron convulsiones neonatales y quincetuvieron hepatoesplenomegalia y/o aumento de enzimashepáticas. En quince casos se detectó trombopenia, de loscuales cinco precisaron una o más transfusiones de plaque-tas. Este fenotipo de presentación neonatal se asoció ma-yoritariamente a mutaciones en TREX1 (AGS1), con 19 ca-sos.

Todos los demás niños presentaron un periodo variablelibre de síntomas más allá de los primeros días de vida, se-guido del inicio estereotipado subagudo de una encefalo-patía grave caracterizada por irritabilidad, llanto inconsola-ble, pirexias estériles intermitentes (40%) y pérdida dehabilidades. Estos episodios duraban habitualmente variosmeses, tras los cuales la enfermedad se estabilizaba, no ob-servándose progresión de la misma posteriormente. El fe-notipo neurológico de todos los pacientes fue muy similar:espasticidad periférica, posturas distónicas, sobre todo demiembros superiores, hipotonía axial y pobre control cefá-lico. Hubo convulsiones en el 53% de los casos y algunosniños presentaban reacción de sobresalto al ruido imprevis-to, siendo incierta, en varios casos, la diferenciación con epi-lepsia. Casi todos los pacientes presentaban daño neuroló-gico y físico grave y microcefalia adquirida. La audiciónfue normal en la mayoría de los casos y la función visual va-rió de normal a ceguera cortical. El examen de las estruc-turas oculares fue normal. Se apreció eritema pernio (saba-ñones) en el 43% de los casos, sobre todo en pies, perotambién en manos y orejas y muchos padres lo relaciona-ban con el frío. Otras anomalías más raramente detectadasfueron niveles elevados de autoanticuerpos, hipotiroidismoy DM insulín-dependiente.

Los hallazgos de laboratorio incluyen recuento eleva-do de linfocitos y aumento de alfa-interferón en LCR, quetienden a caer y normalizarse con la edad en ambos casos.Los niveles de alfa-interferón se encuentran elevados en ca-sos con recuento linfocitario normal en estadios tempranosde la enfermedad (15 casos). También se ha detectado ni-veles aumentados de neopterina en LCR, más elevados enestadios precoces y con tendencia a normalizarse con laedad.

Las técnicas de neuroimagen muestran calcificacionesintracraneales (Figuras 1 y 2), afectando a ganglios basales,núcleo dentado del cerebelo y sustancia blanca, en oca-siones con distribución periventricular, lo que refuerza laconfusión con infección congénita. Hay que destacar quelas calcificaciones no siempre son detectables con RMN,siendo la técnica de elección la TAC. La alteración de la sus-tancia blanca incluye leucodistrofia (Figuras 5 y 6), con hi-podensidad en polos anterior y posterior de ventrículos la-



terales en casos leves y leucodistrofia frontotemporal conlesiones quísticas frontales en casos más graves (como lasdetectadas en nuestra paciente, figuras 7 y 8). Progresiva-mente aparece atrofia de la sustancia blanca cerebral, conimportante atrofia del cerebelo y tronco cerebral (Figura 4).

En relación al diagnóstico genético-molecular, como yase ha comentado anteriormente, se han identificado muta-ciones en los siguientes genes:- El gen de la exonucleasa TREX1 (AGS1): las mutaciones

en este gen se han encontrado en el 25% de los casos, enla mayoría niños con presentación inmediata al nacimien-to.

- RNASEH2B (AGS2): gen que codifica la subunidad B de laribonucleasa H2. Se han encontrado 20 mutaciones dis-tintas en este gen en el 40% de los casos, pero casi to-dos ellos presentaban al menos una mutación en los exo-nes 2,6 y 7.

- RNASEH2C (AGS3): codifica la subunidad C de la ribonu-cleasa H2, detectándose mutaciones en el 14% de loscasos, la mayoría de ellas en familias de origen pakistaní.

- RNASEH2A (AGS4): codifica la subunidad A de dicha ri-bonucleasa, y se ha detectado en 4% de los casos.

Por tanto, se propone un screening inicial, analizando elgen TREX1 y los exones 2,6 y 7 del gen RNASEH2B, conestudio adicional del RNASEH2C en familias de origen pa-kistaní, lo que permitiría identificar al 90% de los pacientescon mutaciones en uno de estos 4 genes.

En un 17% de los casos no se ha detectado mutaciónen ninguno de estos locus, por lo que se postula que al me-nos otro gen permanece sin identificar.

Con respecto a la correlación fenotipo/genotipo, las mu-taciones en RNASEH2B (AGS2) se asociaron significativamen-te a edad de presentación más tardía (en varios casos poste-rior a los 12 meses), menor mortalidad (siete casos consupervivencia sin progresión de la enfermedad pasados los18 años) y función intelectual relativamente preservada enseis pacientes. En cambio, la forma de presentación neona-tal (23 casos) se asoció con mutaciones en TREX1 (AGS1) en19 casos, mutaciones en RNASEH2C (AGS3) en tres casos yun caso con mutación RNASEH2A (AGS4). No hubo ningúncaso de presentación neonatal con mutación en RNASEH2B(AGS2). Queremos destacar que la paciente que presenta-mos (no incluida en dicho estudio), tenía una mutación enel locus AGS2. Por tanto, si bien la mutación en AGS2 pare-ce acompañarse de un fenotipo más “benigno”, este no fueel caso de nuestra paciente, con presentación al nacimientoy la mala evolución ya descrita, con exitus a los 4 meses.

El diagnóstico diferencial hay que hacerlo principalmen-te con las infecciones congénitas, siendo fundamental des-cartar CMV, toxoplasmosis, rubéola, herpes simple y VIH.Ya se ha comentado que muchos de los casos de síndromepseudo-TORCH son en realidad formas de inicio neonatalde AGS. Las alteraciones de la sustancia blanca, especial-mente en los casos precoces y graves, pueden planteardudas con leucoencefalopatías como la enfermedad de Ale-xander o de Pelizeaus-Merzbacher (recordemos que la pri-ma hermana de nuestra paciente había sido etiquetada clí-nicamente con este último diagnóstico). Existen otrossíndromes genéticos con calcificaciones intracraneales, sibien otras características asociadas hacen improbable suconfusión con este síndrome.

El seguimiento de estos niños debe incluir una evalua-ción global del desarrollo, atendiendo especialmente a pro-blemas en la alimentación y aporte nutricional adecuado,fisioterapia torácica y tratamiento de las complicaciones res-piratorias y manejo de las convulsiones. Debe vigilarse tam-bién la aparición de otras características infrecuentes del sín-drome: glaucoma, cardiomegalia, anticuerpos anormales,neuropatía desmielinizante periférica, glaucoma congéni-to, hipotiroidismo, diabetes mellitus insulín-dependiente ydeficiencia transitoria de ADH.

Es muy importante la información genética a los padres,dado el riesgo de recurrencia del 25% en futuros embara-zos. Una vez identificada la mutación causante de la en-fermedad en una familia se puede realizar el estudio de por-tadores y también es posible el diagnóstico prenatal poranálisis de ADN extraído de células fetales obtenidas poramniocentesis (15-18 semanas de gestación) o de mues-tra de vellosidades coriales (11-12 semanas). Posiblementeel problema principal resida en el manejo y envío de dichasmuestras. También está disponible, aunque no en nuestromedio, el diagnóstico genético preimplantatorio.

Conclusión

Creemos que es muy importante el conocimiento de es-ta enfermedad por parte de los neonatólogos, ya que estándocumentados los frecuentes errores diagnósticos hastaque no nace un segundo niño afectado. Por tanto, la ausen-cia de una evidencia definitiva de infección congénita debehacernos sospechar siempre este síndrome. El diagnósticoadecuado redundará en beneficio del paciente y su familiaque, como siempre, es nuestro objetivo prioritario.



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3. Ali M, Highet LJ, Lacombe D, Goizet C, King MD, Tacke U, van derKnaap MS, Lagae L, Rittey C, Brunner HG, van Bokhoven H, Ha-mel B, Oade YA, Sanchis A, Desguerre I, Cau D, Mathieu N,Moutard ML, Lebon P, Kumar D, Jackson AP, Crow YJ.A second lo-cus for Aicardi-Goutières syndrome at chromosome 13q14-21. JMed Genet. 2006; 43(5):444-450.

4. Crow YJ, Hayward BE, Parmar R, Robins P, Leitch A, Ali M, BlackDN, van Bokhoven H, Brunner HG, Hamel BC, Corry PC, CowanFM, Frints SG, Klepper J, Livingston JH, Lynch SA, Massey RF, Me-ritet JF, Michaud JL, Ponsot G, Voit T, Lebon P, Bonthron DT, Jack-son AP, Barnes DE, Lindahl T. Mutations in the gene encodingthe 3´-5´DNA exonucleasa TREX1 cause Aicardi-Goutières syndro-me at the AGS1 locus. Nat Genet. 2006; 38(8):917-920.

5. Crow YJ, Leitch A, Hayward BE, Garner A, Parmar R, Griffith E, AliM, Semple C, Aicardi J, Babul-Hirji R, Baumann C, Baxter P, Berti-ni E, Chandler KE, Chitayat D, Cau D, Déry C, Fazzi E, Goizet C,King MD, Klepper J, Lacombe D, Lanzi G, Lyall H, Martínez-FríasML, Mathieu M, McKeown C, Monier A, Oade Y, Quarrell OW, Rit-tey CD, Rogers RC, Sanchis A, Stephenson JB, Tacke U, Till M, Tol-

mie JL, Tomlin P, Voit T, Weschke B, Woods CG, Lebon P, BonthronDT, Ponting CP, Jackson AP. Mutations in genes encoding ribo-nuclease H2 subunits cause Aicardi-Goutières syndrome and mi-mic congenital viral brain infection. Nat Genet. 2006; 38(8):910-916.

6. Sanchis A, Cerveró L, Bataller A, Tortajada JL, Huguet J, Crow YJ,Ali M, Higuet LJ, Martínez-Frías ML. Genetic syndromes mimic con-genital infections. J Pediatr. 2005; 146(5):701-705.

7. Rice G, Patrick T, Parmar R, Taylor CF, Aeby A, Aicardi J, ArtuchR, Montalto SA, Bacino CA, Barroso B, Baxter P, Benko WS, Berg-mann C, Bertini E, Biancheri R, Blair EM, Blau N, Bonthron DT,Briggs T, Brueton LA, Brunner HG, Burke CJ, Carr IM, CarvalhoDR, Chandler KE, Christen HJ, Corry PC, Cowan FM, Cox H, D'ArrigoS, Dean J, De Laet C, De Praeter C, Dery C, Ferrie CD, Flintoff K,Frints SG, Garcia-Cazorla A, Gener B, Goizet C, Goutières F, Gre-en AJ, Guet A, Hamel BC, Hayward BE, Heiberg A, Hennekam RC,Husson M, Jackson AP, Jayatunga R, Jiang YH, Kant SG, Kao A,King MD, Kingston HM, Klepper J, van der Knaap MS, KornbergAJ, Kotzot D, Kratzer W, Lacombe D, Lagae L, Landrieu PG, Lan-zi G, Leitch A, Lim MJ, Livingston JH, Lourenco CM, Lyall EG, LynchSA, Lyons MJ, Marom D, McClure JP, McWilliam R, Melancon SB,Mewasingh LD, Moutard ML, Nischal KK, Ostergaard JR, Pren-diville J, Rasmussen M, Rogers RC, Roland D, Rosser EM, Ros-tasy K, Roubertie A, Sanchis A, Schiffmann R, Scholl-Burgi S, Se-al S, Shalev SA, Corcoles CS, Sinha GP, Soler D, Spiegel R, StephensonJB, Tacke U, Tan TY, Till M, Tolmie JL, Tomlin P, Vagnarelli F, Va-lente EM, Van Coster RN, Van der Aa N, Vanderver A, Vles JS, VoitT, Wassmer E, Weschke B, Whiteford ML, Willemsen MA, ZanklA, Zuberi SM, Orcesi S, Fazzi E, Lebon P, Crow YJ. Clinical and mo-lecular phenotype of Aicardi-Goutières syndrome. Am J Hum Ge-net. 2007; 81(4):713-725.

Introducción:

El Síndrome de Mowat-Wilson -SMW- (MIM 235730)es un síndrome de anomalías múltiples congénitas, descri-to por Mowat y cols.1 en 1998, en una serie de seis niñosafectados de retraso mental, microcefalia, estatura corta yun fenotipo facial similar muy característico, con anomalí-as congénitas variables. Cinco de los pacientes tenían En-fermedad de Hirschsprung (EH), y uno presentó deleción in-tersticial del cromosoma 2 [del (2) (q21-q23)] y rasgosdismórficos similares a otro paciente previamente descritopor Lurie y col2 afecto de deleción 2q22-2q23. Concluyenque estos pacientes tenían un síndrome inequívoco conun fenotipo facial claramente reconocible y malformacio-nes congénitas asociadas, en el que la EH no era obligato-ria para el diagnóstico. Dichos autores sugieren que el Sín-drome podría ser autosómico dominante atribuido a un

síndrome de genes contiguos, o bien a una alteración ge-nética única afectando el locus para EH localizado en la re-gión 2q22-q23. En 2001 dos grupos independientes3,4, iden-tifican la causa subyacente del SMW en una deleciónheterocigota o una mutación truncada del gen ZFHX1B (MIM605802) en la región 2q22.

La frecuencia del SMW, hasta el momento, es descono-cida, y es posible infradiagnosticado, particularmente en lospacientes sin EH, por lo que la identificación de fenotipo fa-cial es particularmente importante para el diagnóstico clí-nico inicial5. Este fenotipo facial consiste en los siguientesrasgos: frente alta con frontal protuyente, cejas grandes yanchas pero poco densas en la porción central y más enlos dos extremos, hipertelorismo con ojos hundidos perograndes, pabellones auditivos con lóbulos grandes y haciaarriba con una depresión central, nariz “en silla” con pun-ta nasal redonda prominente, columela acentuada, boca

Summary

Title: Mowat-Wilson Syndrome with a deletion of the ZEB2 gene previously undescribed.

Mowat-Wilson syndrome –MWS- (MIM 235730) is a genetic condition caused by heterozygous mutations or deletions of the ZEB2 (Zincfinger E-box-binding homeobox 2 gene) gene, that codifies the SIP1 (Smad interacting protein 1) localized within the 2q22-q23 chromo-somal region. It conforms a syndrome of multiple congenital anomalies, characterized by a typical facial phenotype, moderate to severemental retardation, epilepsy and different congenital malformations including Hirschsprung disease, congenital cardiopathy, agenesis of thecorpus callosum, genitourinary and eye anomalies. We present a patient suffering MWS with a heterozigotic deletion of a base in the 461position of the codifying sequence for the ZFB2 gene, corresponding to the codon 157, which alters the reading frame and causes theappearance of a stopping codon, 17 positions later. Genotype: c.461 delA (p.Glu157GlufsX17)/normal. This mutation does not appear des-cribed in the literature but its presence justifies the reported clinical manifestations. The genetic studies performed to the parents were nor-mal, confirming a de novo mutation.

SÍNDROME DE MOWAT-WILSON CON UNA DELECIÓN EN EL GEN ZEB2

NO DESCRITA PREVIAMENTE

Mª Carmen Carrascosa Romero1, Francisco Barros Angueira2, Ana Castillo Serrano3, Mª Sol Fernández Córdoba4, Moisés Sorli García5, Mª Luisa Quintanilla Mata6

1Neurología Neonatal. Servicio de Pediatría. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Miembro colaborador ECEMC.2Fundación Pública Gallega de Medicina Genómica.

3Servicio de Pediatría. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. 4 CirugíaPediátrica. Servicio de Pediatría. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete.

5Cardiología Pediátrica. Servicio de Pediatría. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. 6Laboratorio de Análisis Clínicos. Unidad de Genética. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete.

Correspondencia: Mª Carmen Carrascosa Romero. Servicio de Pediatría. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete.

C/ Hermanos Falcó, 37. 02006-Albacete. e-mail: [email protected]

9BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 8, 2009. ISSN: 0210-3893

abierta con labio superior en forma de M y sonrisa frecuen-te, y una barbilla puntiaguda y triangular, prominente pe-ro estrecha. Se han descrito series, con alrededor de 200 ca-sos, aportando información clínica y en las que se handemostrado al menos 100 deleciones/mutaciones6 en lasque se observa que la correlación fenotipo-genotipo es muyvariable, no sólo para una misma mutación7,8, sino inclusopara la misma familia9.

En este artículo presentamos un paciente afecto de SMWcon fenotipo facial característico, que tiene una deleción enheterocigosis del gen ZFB2, que hasta el momento noaparece descrita en la literatura.

Caso Clínico

Recién nacido pretérmino, primer hijo de padres sanos,no consanguíneos, con edades al nacimiento de 31 años lamadre y 28 el padre, sin referir otros antecedentes familia-res de interés. Embarazo complicado desde la semana 27por la presencia de polihidramnios de etiología desconoci-da; en ecografía fetal se objetiva dilatación de ventrículoslaterales cerebrales; serología TORCH negativa. Consultaen semana 34 + 4 por apreciar disminución de movimien-tos fetales, objetivándose un Registro Cardio Fetal patoló-gico con escasa variabilidad y desaceleraciones tardías, in-dicándose cesárea urgente por pérdida de bienestar fetal.Amniorrexis intraoperatoria con polihidramnios, cordón es-trecho. Nace varón con llanto débil, precisando reanima-ción con oxígeno en mascarilla. Apgar 7/9. Peso 2.445 (p50-75), longitud 47 cm (p50-75), PC 32 cm (p25).

En la exploración física al nacimiento se apreciaron ras-gos faciales dismórficos (Fig.1a) con facies redondeada confrente amplia y prominente, ojos hundidos y mejillas promi-nentes, hipertelorismo con raíz nasal amplia y hundida, hen-diduras palpebrales antimongoloides, cejas amplias y po-bladas que contrastan con el cabello escaso, pestañas largascon distriquiasis, pabellones auriculares displásicos con ló-bulos prominentes y antevertidos, nariz bulbosa; labio su-perior fino, paladar ojival y micrognatia leve. En el cuello pre-senta discreto pterigium colli. En las manos aracnodactiliano contractural y pliegue palmar único. Polipnea con aus-cultación pulmonar normal. En la auscultación cardiaca pre-senta refuerzo del segundo tono en todo el mesocardio ysoplo sistólico desde el segundo día de vida 3/6. Abdomenglobuloso, con asas visibles que evolucionan a gran disten-sión en las primeras cuatro horas de vida. Neurológico: hi-potonía cérvico axial a expensas de tono activo de origencentral con fuerza conservada, masa musculares normales,movimientos generales normales, reflejos, sinergias y auto-matismos normales. Locomotor normal. Genitales externos

SÍNDROME DE MOWAT-WILSON CON UNA DELECIÓN EN EL GEN ZEB2 NO DESCRITA PREVIAMENTE


FIGURA 1a. En el RN se observa pliegue nucal redundante,pelo escaso y fino, frente alta con frontal prominente, cejasgrandes y anchas pero poco densas en la porción central y másen los dos extremos, hipertelorismo, estrabismo, epicantus,ojos grandes y hundidos que originan mejillas prominentes,puente nasal ancho con nariz grande, boca abierta con labiosuperior en forma de M.

FIGURA 1b. A los 2 años: nariz “en silla” con punta nasal re-donda prominente, columela acentuada, y sonrisa frecuente, y una barbilla puntiaguda y triangular, prominente pero es-trecha. Los pabellones auditivos con lóbulos grandes y haciaarriba con una depresión central no cambian significativa-mente con la edad.

masculinos con hipospadias balánico y prepucio dorsal pro-minente, testes en bolsas.

Las exploraciones complementarias incluyeron: Hemo-grama y coagulación normales. Bioquímica de sangre coniones, perfil renal, perfil hepático, metabolismo calcio-fós-foro, colesterol y TGC normales. Cariotipo masculino nor-mal: 46,XY.ish 22q11.2 normal. Ecocardiograma: Tetralo-gía de Fallot, Comunicación Interauricular (CIA) tipo Ostiumsecundum pequeña. Persistencia Ductus Arterioso (PDA)moderado. Ecografía cerebral: Colpocefalia con dilataciónde astas occipitales de ventrículos laterales y separaciónde astas frontales, sin visualización de cuerpo calloso. TACCerebral confirma agenesia completa de cuerpo calloso(ACC), sin otros hallazgos. EEG sin hallazgos patológicos.Rx Abdomen: gran distensión de asas, tanto de intestinodelgado como grueso. Enema con gastrografín: colon trans-verso dilatado y recto-sigma de calibre normal sin ampollarectal. Manometría ano-rectal: ausencia del reflejo inhibi-dor del ano (RIA) en toda la exploración, compatible con en-fermedad de Hirschsprung. Ecografía renal: normal.

Ante la sospecha de enfermedad de Hirschsprung se co-locó sonda rectal superando la zona de transición con ex-pulsión de gran cantidad de aire y heces. Precisó sondajerectal de descarga y nursing durante 24 horas, hasta reali-zación de colostomía en ángulo esplénico del colon sobrezona agangliónica (biopsia intraoperatoria: zona proximalganglionar, confirmándose la zona distal agangliónica). Semantuvo a dieta, iniciando nutrición por sonda nasogás-trica al 5º día con buena tolerancia permitiendo retirar so-porte con nutrición parenteral a los 10 días. Precisó cierredel ductus con dos ciclos de 3 dosis de indometacina, obje-tivándose su disminución.

Durante el seguimiento del paciente, actualmente tie-ne 10 años (Fig. 2a,b), el peso, talla y perímetro craneal es-tán por debajo del percentil 3. Ha manifestado hipotonía deorigen central con retraso de hitos motóricos, consiguien-do sedestación estable a los 22 meses y ambulación autó-noma a los cuatro años; así como una gran discapacidadcon retraso mental grave, con práctica ausencia de lengua-je expresivo, aunque presenta un carácter amigable y me-jor nivel de lenguaje comprensivo. Desde los 2 años asocióepilepsia objetivándose en el EEG una actividad paroxísti-ca focal centro-temporal de predominio derecho, bien con-trolada con Ácido Valproico. Se completó el estudio neuro-rradiológico con Resonancia Magnética Cerebral (Fig.3a,b),que puso de manifiesto, además de la ACC y colpocefaliacon elevación importante del tercer ventrículo, una disge-

nesia cortical con paquigiria de la región perisilviana izquier-da y disminución de la mielinización a nivel biparietal. Alos 3 años precisó adenoidectomía y tubos de drenaje porotitis mucosa. Potenciales evocados de tronco cerebral (BE-RA): latencias absolutas y valores interpicos discretamenteelevados compatibles con hipoacusia bilateral de transmi-sión. A los 3 años y medio se intervino de la cardiopatía con-génita con corrección de CIV y de estenosis pulmonar.



11

FIGURA 2. Edad 10 años: Rasgos faciales dismórficos: frenteamplia, hipertelorismo con hendiduras palpebrales antimon-goloides, cejas amplias y pobladas, pestañas largas, pabellonesauriculares de implantación baja con lóbulos prominentes yantevertidos, raíz nasal en silla, labio superior fino, cara alarga-da y estrecha con barbilla picuda con cierto prognatismo y fa-cies sonriente.

A

B

Estudio Genética Molecular

Análisis realizados: Análisis por secuenciación clínicade toda la región codificante y bordes intrón-exón del genZEB2 (Zinc finger E-box-binding homeobox 2), previamen-te denominado ZFX1B (SIP1), responsable del Síndromede Mowat-Wilson. Análisis de microdeleciones en 2q22-23mediante amplificación por PCR de los marcadores micro-

satélites D2S122, D2S132, D2S381 y D2S151 que flanqueanel locus ZFB2.

El resultado puso de manifiesto una deleción en hetero-cigosis de una base en la posición 461 de la secuencia codi-ficante del gen ZFB2, correspondiente al codón 157, lo quealtera la pauta de lectura y provoca la aparición de un co-dón de parada, 17 posiciones más adelante. Los estudiosrealizados a los padres resultaron normales, confirmandouna mutación de novo.

Discusión

El Síndrome de Mowat-Wilson –SWW- (MIM 235730)es una enfermedad genética causada por mutacionesheterocigotas o deleciones del gen ZEB2 que codifica laproteína SIP1 (Smad interacting protein 1), localizadoen la región cromosómica 2q22-q23. Su frecuencia esdesconocida, ha sido identificado en diferentes gruposétnicos6 con características clínicas similares, y una rela-ción hombre/mujer de 1,42:110,11; hasta el momento seha descrito en al menos 200 pacientes y posiblementeesté infradiagnosticado, particularmente en los casosque no asocian EH.

Las características clínicas del SMW han sido revisadasrecientemente por Garavelli y Mainardi5 en 171 casos pre-viamente referidos con mutación ZEB2, que se resumen en:fenotipo facial característico (97%), retraso mental mode-rado y usualmente grave en todos los casos, microcefalia enel 81%, epilepsia en el 73%, EH en el 57%, estreñimientoen el 26%, cardiopatía congénita en el 52% (preferente-mente PDA, estenosis pulmonar y CIV, además de otras car-diopatías como Tetralogía de Fallot , Coartación de Aorta,etc.); las anomalías renales y urogenitales se describen en el51% (hipospadias en el 52%, criptorquidia en el 36% y ano-malías renales en el 12.8%); la malformación cerebral másreferida ha sido la ACC hasta en el 43% de los pacientes.Otras malformaciones incluyen estenosis de píloro, anoma-lías oculares, hendidura palatina y arteria pulmonar anóma-la con o sin estenosis traqueal, entre otras.

Al nacimiento, los pacientes presentan unos parámetrosde crecimiento habitualmente dentro de percentiles norma-les, pero gradualmente con la edad, desarrollan microcefa-lia y talla baja. Del mismo modo, el fenotipo también cam-bia con la edad (tal y como se detalla más adelante en lasGuías de Actuación), excepto los lóbulos auriculares que nocambian significativamente, dando la llave para el diagnós-tico en el adulto12. Cabe resaltar, que durante la infancia losniños son habitualmente risueños, con boca abierta y en al-gunos casos con babeo.



FIGURA 3. Resonancia Magnética Cerebral: Agenesia decuerpo calloso, colpocefalia con elevación importante del ter-cer ventrículo. Disgenesia cortical, con paquigiria de la regiónperisilviana izquierda y disminución de la mielinización a nivelbiparietal.

A

B

La microcefalia está presente en la mayoría de los pa-cientes, y entre las anomalías cerebrales, la más frecuentees la agenesia total o parcial de cuerpo calloso, aunque tam-bién se describe atrofia cerebral13, o hipoplasia de hipocam-po y frontotemporal con displasia temporal3, como se haobservado en nuestro caso. No hemos visto citada la des-mielinización que nosotros objetivamos, y que considera-mos importante por el demostrado papel que juegan los oli-godendrocitos en la maduración del sistema nervioso central.En nuestro paciente existe un retraso mental grave pero conuna conducta feliz habitualmente sonriente, y una afecta-ción también muy grave del lenguaje expresivo comparadocon el nivel comprensivo, que concuerdan con lo descritoen la literatura. Su hipotonía fue muy acentuada en la in-fancia, condicionando retraso de hitos motóricos conmarcha a los cuatro años (la edad media referida en otrasseries es de 4 años y 3 meses - rango entre 23 meses a 8años-), si bien algunos pacientes no consiguen andar5. A los2 años desarrolló epilepsia controlada con valproato; a di-ferencia de otros casos, en los que la epilepsia suele apare-cer en la segunda década, o bien ser refractaria a los fárma-cos antiepilépticos en la infancia.

La EH o megacolon agangliónico es la mayor causa ge-nética de obstrucción intestinal funcional, con una frecuen-cia de 1 por 5.000 recién nacidos. Es una neurocrestopatíacaracterizada por la ausencia de las células ganglionares alo largo de una longitud variable del intestino, y está pre-sente hasta en el 57% de los pacientes con SMW, si bien al-gunos casos no se han investigado con biopsia rectal y po-drían tener un segmento agangliónico muy corto que semanifestará como estreñimiento (en el 26%). Hasta elmomento se han encontrado 8 genes involucrados con laEH, demostrándose una gran heterogeneidad genética, sien-do el de mayor susceptibilidad el gen RET14. Amiel y cols.,15

encontraron deleciones y mutaciones en SIP1 en 8 de 19 pa-cientes con EH y retraso mental. La asociación de EH contrastornos de la migración neuronal, bien aislada o bienen el contexto de un síndrome polimalformativo específico,es del 23.5%, y asciende hasta el 41.1% si se incluye el sín-drome de Down16.

El diagnóstico diferencial del SMW se va a establecerprincipalmente ante la presencia de EH asociada a otras ano-malías estructurales (Tabla 1), en algunos casos aisladas (co-mo la fisura palatina, el coloboma del iris o la cardiopatíacongénita) y, en otros casos formando parte de un síndro-me polimalformativo específico y reconocible14, como lossíndromes de neurocrestopatías (S. Waardenburg, pibaldis-mo, S. de hipoventilación central congénita o de Haddad,S. de Riley-Day o disautonomía familiar entre otros). En al-gunas otras entidades, como en los síndromes de Aarskog,Rubinstein-Taybi, o Smith-Lemli-Opitz, la EH no necesaria-

mente está presente en todos los casos pero sí se asocia conuna incidencia mayor de la esperada. En algunos de estossíndromes, el megacolon es un criterio diagnóstico impres-cindible, como en la asociación BRESHECK (Brain Abnorma-lities, Retardation, Ectodermal dysplasia, Skeletal malfor-mation, Hirschsprung disease, Ear/eye anomalies, Cleftpalate/Cryptorchidism and Kidney dysplasia) ), [MIM 300404];o en el síndrome de Megacolon de Goldberg-Shprintzen17

(GOSHS), [actualmente MIM 609460] de clínica solapadacon el SMW, ya que es otra forma de EH asociada a micro-cefalia y retraso mental, los rasgos dismórficos son diferen-tes: hendidura de paladar, ptosis, cejas arqueadas con sino-fridia, pestañas rizadas y coloboma de iris; causado pormutaciones en el gen KIAA1279 localizado en la región cro-mosómica 10q22.1. El diagnóstico diferencial es importan-te para el consejo genético, ya que GOSHS es autosómicorecesivo, mientras SMW es una condición esporádica. Porotro lado, debido al fenotipo de sonrisa feliz, retraso men-tal, convulsiones y microcefalia, se debe diferenciar del sín-drome de Angelman18. En los pacientes con hipospadias yretraso mental es necesario establecer el diagnóstico dife-rencial con los síndromes de Smith-Lemli-Opitz, Opitz, G/BBBy alfa-talasemia con retraso mental ligada al X.

El gen ZEB2 de 70 Kb consta de 10 exones y 9 intrones,y codifica SIP1 (Smad interacting protein 1, SMADIP1), aun-que todavía quedan por aclarar sus mecanismos de actua-ción sobre la morfogénesis y neurogénesis; las característi-cas clínicas sugieren que el gen ZEB2 está implicado en eldesarrollo de las células derivadas de la cresta neural (sis-tema nervioso entérico, mesoectodermo craneofacial), sis-tema nervioso central, septación cardiaca; así como en eldesarrollo de la línea media (ACC, anomalías genitourina-rias, estenosis pilórica)19,20. Hasta el momento se han descri-to al menos 100 mutaciones del gen; en nuestro caso se de-tectó una deleción en heterocigosis del gen ZFB2, mutaciónque hasta el momento no aparece descrita en la literatura,pero su presencia justifica la clínica reportada en nuestro pa-ciente como un caso típico de SMW.

Guías De Actuación

I. DIAGNÓSTICO: El diagnóstico de SMW puede ser sos-pechado en base al fenotipo clínico en los casos típicos, ysobre todo al incluirlo en el diagnóstico diferencial de los re-cién nacidos con EH o ACC. No obstante, hasta el 2.4%de los pacientes pueden demostrar características clínicasatípicas.

El fenotipo es variable según la edad: En el RN se ob-serva pliegue nucal redundante, pelo escaso y fino, hiper-



13



TABLA 1

SÍNDROMES ASOCIADOS CON ENFERMEDAD DE HIRSCHSPRUNG.(adaptado de Scriver CM et al, eds. “The metabolic and molecular bases of inherited diseases” 8th ed. Chap 251.

New York: McGraw-Hill: 6231-55.)

NEUROCRESTOPATÍAS

WS4 (Shah-Waardenburg) 277580 Anomalías Pigmentarias (mechón de pelo blanco, hipoplasia de iris, hipopigmentación parcheada), sordera.

Hipopigmentación- Sordera-Ceguera 601706 Pérdida audición, anomalías oculares (microcórnea, coloboma,Yemenite nistagmus), anomalías pigmentarias.

BADS (black locks, oculocutaneous albinism, 227010 Pérdida audición, hipopigmentación de piel y retina.sensorineural deafness)

Piebaldismo 172800 Hipopigmentación parcheada de la piel y pelo.

Haddad 209880 Hipoventilación Central Congénita.

MEN2A 171400 Carcinoma Medular de Tiroides, Feocromocitoma, hiperplasia de paratiroides.

Riley-Day 223900 Anomalías del sistema nervioso autónomo.

EH OBLIGATORIA

Goldberg-Shprintzen 609460 Fisura palatina, hipotonía, microcefalia, retraso mental (RM), 235740 dismorfismo facial, hipertelorismo, sordera, polidactilia

unilateral, agenesia renal unilateral.

EH con anomalías de miembros 235750 Polidactilia postaxial, defecto ventricular septal. 235760 Hipoplasia de falanges distales y uñas, rasgos dismórficos.604211 Polidactilia Preaxial, defectos cardiacos, anomalías laríngeas.306980 Tipo Braquidactilia.

BRESHECK (Brain abnormalities, Retardation, 300404 Anomalías cerebrales, Retraso, Displasia Ectodérmica, Ectodermal dysplasia, Skeletal malformation, EH, Malformaciones Esqueléticas, EH, Anomalías de oreja/ojo, Ear/eye anomalies,Cleft palate/Cryptorchidism Paladar hendido/Criptorquidia y Displasia/hipoplasia Renal. and Kidney dysplasia/hypoplasia).

Displasia Mesomélica tipo Werner Mesomelia, polidactilia.

EH FRECUENTE ASOCIADA

Mowat-Wilson 255730 Dismorfismo facial, microcefalia, retraso mental, agenesia de cuerpo calloso, cardiopatía, anomalías genitourinarias.

EH OCASIONAL ASOCIADA

Bardet-Biedl 209900 Retinopatía pigmentaria, obesidad, hipogenitalismo, retraso mental moderado, polidactilia postaxial.

Kauffman-McKusick 236700 Hidrometrocolpos, polidactilia postaxial, cardiopatía congénita.

Smith-Lemli-Opitz 270400 Retraso de Crecimiento, microcefalia, RM, hipospadias, sindactilia 2-3 dedos del pie, rasgos dismórficos.

Hipoplasia cartilago-pelo. 250250 Nanismo por miembros cortos, displasia metafisaria, immunodeficiencia.

EH RARAMENTE PRESENTE

DMC tipo Fukuyama 253800 Distrofia muscular, polimicrogiria, hidrocefalia, RM, convulsiones.

Clayton-Smith 258840 Rasgos dismórficos, ictiosis, hipoplasia de dedos y uñas.

Kaplan 304100 Agenesia de cuerpo calloso, pulgares adducidos, ptosis, debilidad muscular.

Okamoto 308840 ACC, hidrocefalia, fisura palatina.

SÍNDROMES OMIM CLÍNICA

telorismo, estrabismo, epicantus, ojos grandes y hundidosque originan mejillas prominentes, puente nasal ancho connariz grande. En la infancia la columela es más acentuada,y la barbilla puntiaguda y prominente pero estrecha; las ce-jas son grandes, pobladas pero poco densas en la porcióncentral; los niños son habitualmente risueños con boca abier-ta y en algunos casos con babeo. Con el crecimiento la ca-ra tiende a alargarse y la barbilla a hacerse picuda, con cier-to prognatismo en la adolescencia; además, el perfil nasalse hace más convexo con un puente más deprimido. El úni-co rasgo dismórfico que permanece constante son las ore-jas rotadas posteriormente con una configuración muy tí-pica de los lóbulos que son grandes y desplegados haciaarriba con una depresión central, descrita como similar ala forma de “glóbulos rojos” o a la “pasta orecchiette” sien-do clave para el diagnóstico en el adulto12 .

Estudios Gastrointestinales (GI): El diagnóstico de sos-pecha de SMW suele ser posterior al debut del megacolonagangliónico en el RN. Por ello, ante el diagnóstico de EH sedeben excluir otros síndromes polimalformativos asociados(Tabla 1). Por otra parte, si se diagnostica un SMW sin EH,se debería realizar una manometría anorrectal e incluso biop-sia rectal para excluir casos de EH con segmento ultracor-

to que quizás sólo se manifiesten como estreñimiento. Otrasanomalías incluyen la estenosis hipertrófica de píloro, fisu-ra palatina e insuficiencia velopalatiana.

Examen de malformaciones asociadas: Se deben re-alizar exploraciones complementarias para descartar otrasmalformaciones: a) Ecocardiograma al nacimiento por la al-ta asociación con cardiopatías graves, tales como PDA, es-tenosis pulmonar, CIV, Tetralogía de Fallot, Coartación deAorta, etc.; b) Exámenes neurológicos: BERA, EEG y estudioneurorradiológico. En el RN la ultrasonografía permitiría des-cartar la ACC, pero se debe recomendar el estudio con Re-sonancia Magnética Cerebral para descartar otras disgene-sias cerebrales; c) Examen genitourinario: el hipospadiasestaría presente en el 51% de los varones y la criptorqui-dia en el 36%; se debe excluir reflujo vesicoureteral, hi-dronefrosis, y malformaciones renales (duplicidad renal,riñón pélvico...); y d) Examen oftalmológico: para descartarmicroftalmía, colobomas, cataratas.

II. ESTUDIOS CITOGENÉTICOS: Análisis citogenéticopara excluir deleciones o translocaciones (2%), análisis FISHpara descartar deleciones submicroscópicas (13%). Secuen-ciación completa del gen ZEB2 para identificar las mutacio-nes (79%). MLPA (multiplex ligation-dependent probe am-plification) o PCR cuantitativa detectaría el otro 6% con unadeleción intermedia21.

III. ASESORAMIENTO GENÉTICO: Los padres debensaber que cuando hay un hijo previo afectado es posible eldiagnóstico prenatal. No obstante, y aunque la mayoríade los casos son esporádicos y el riesgo de recurrencia ba-jo (1,76%), está indicado ofrecer a los padres la realiza-ción de un cariotipo y del análisis genético de la mutaciónpara excluir mosaicismos y, aunque es muy poco proba-ble, no se puede excluir totalmente un mosaicismo en la lí-nea germinal9.

IV. DIAGNÓSTICO PRENATAL: Hay pocos datos refe-rentes a marcadores prenatales específicos apropiados pa-ra el diagnóstico intraútero. Se ha descrito aumento de latranslucencia nucal22. La ACC es la única característica quepuede ser detectada prenatalmente, pero el gen ZEB2 nose ha aislado en los estudios realizados a fetos con ACC, porlo que no parece ser el gen más implicado en esta disge-nesia cerebral23. Resultaría de mayor utilidad para el diag-nóstico de sospecha en un feto con ACC, el examen feto-patológico ultrasónico de las características faciales,especialmente la displasia auricular.



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FIGURA 4. Una de las características fenotípicas más fácil-mente reconocibles son las orejas rotadas posteriormente, con una configuración muy típica de los lóbulos que songrandes y desplegados hacia arriba con una depresión central,descrita como similar a la forma de “glóbulos rojos” o “pasta orecchiette” (un tipo de pasta italiana con forma desombrero). No cambian significativamente con la edad, dandola llave para el diagnóstico en el adulto.

V. TRATAMIENTO: No hay un tratamiento específicopara el SMW, ya que las malformaciones ocurren en los pri-meros estadios del desarrollo embrionario. La presenciade malformaciones congénitas graves requieren una inves-tigación precoz y la intervención de neonatólogos, cardió-logos, cirujanos pediátricos, así como otros especialistas. Lacardiopatía congénita y la EH requieren cirugía precoz losprimeros días o meses de vida. Las anomalías genitourina-rias también pueden requerir cirugía posteriormente. Lasgraves alteraciones neurológicas exigen un programa de fi-sioterapia y estimulación precoces, así como la realizaciónperiódica de EEG para diagnóstico y tratamiento de convul-siones. Se han descrito episodios recurrentes de otitis me-dia con riesgo de hipoacusia de transmisión, por lo que re-sulta imprescindible el estudio con BERA y tratamiento ORLde estos pacientes, para que no se afecte su nivel cogniti-vo mejor preservado que el lenguaje expresivo. Son tambiénnecesarias las evaluaciones oftalmológicas periódicas, puespueden asociarse a anomalías estructurales, así como estra-bismo, nistagmus, miopía, astigmatismo, etc. Están reco-mendadas todas las vacunaciones.

VI. PRONÓSTICO: Existen pocos datos referidos a la su-pervivencia de los pacientes afectados por SMW. La morta-lidad precoz se relaciona con la gravedad y complicacio-nes de las malformaciones frecuentes. Hasta el momentoel paciente de mayor edad es de 30 años20. El diagnósticomolecular precoz permite dar información y soporte psi-cológico a las familias, así como ayudar y mejorar el desarro-llo psicomotor y la autonomía de los pacientes con SMW.

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Introducción

En 1985 se aprobó en España la Ley Orgánica 9/1985, de5 de julio1, por la que se reformó el artículo 417 bis del Có-digo Penal. Con dicha aprobación, dejó de ser punible el abor-to en tres supuestos, y se establecieron una serie de condi-ciones legales para su realización. El tercero de tales supuestoscontempla los casos en los “Que se presuma que el feto ha-brá de nacer con graves taras físicas o psíquicas, siempre queel aborto se practique dentro de las veintidós primeras se-manas de gestación”. Por tanto, dentro de este tercer su-puesto se incluye la interrupción voluntaria del embarazo(IVE) en los casos en los que se detecten alteraciones fetales.Este hecho ha supuesto cambios importantes, principalmen-

te en tres aspectos: a) en la vigilancia epidemiológica de lafrecuencia al nacimiento de los defectos congénitos; b) en laposibilidad de llegar a un diagnóstico en los fetos resultan-tes de una IVE, y c) en la información que se puede ofrecer ala familia, incluyendo las posibles alternativas de riesgo pa-ra la familia y posibilidades para disminuirlo.

EFECTO DE LAS IVE:

I. Vigilancia epidemiológica de la frecuencia al naci-miento de los defectos congénitos.

Para todas aquellas alteraciones del desarrollo embrio-nario o fetal que sean diagnosticables intraútero, cabe la

Summary

Title: Present situation in Spain regarding the etiologic diagnosis in foetuses from termination of pregnancy (ToP) due tocongenital defects. Guidelines for a minimum protocol.

Since the passing of the Spanish law permitting termination of pregnancy (ToP) after the detection of foetal anomalies, in July 1985,the ECEMC has undertaken the commitment to register the maximum information regarding the cases of ToP due to congenital anoma-lies. This interest is not only prompted by the need of a proper surveillance of these pathologies, what is important for public health pur-poses, but also for getting an etiologic diagnosis for each case; although this is only possible by retrieving minimum clinical and non-clini-cal information, depending on each case. This is important, because not achieving an etiologic diagnosis implies not being able to providethe family with information regarding recurrence risk, the risk for possible carriers among their healthy children, and for future pregnan-cies, planning prenatal diagnosis, and pre-implantation diagnosis or assisted reproduction for certain pathologies.

At present, in Spain, there is no official protocol for the study of foetuses from ToP with congenital anomalies, what precludes from get-ting prevention in all their different levels, starting by the possibility of having a correct diagnosis. To cover that need, and based on theexperience of the ECEMC, we highlight a small protocol with the minimal data to be collected to increase the possibilities to reach to aproper diagnosis, and, therefore, provide the parents with complete information. From the point of view of the health practice, this is thecorrect way, not only for getting the diagnosis, but because this is the only way to also help to diminish the awful situation of couplesundergoing ToP due to foetal malformations.

SITUACIÓN ACTUAL EN ESPAÑA SOBRE EL DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO EN FETOS PROCEDENTES DE ABORTOS

POR DEFECTOS CONGÉNITOS. DIRECTRICES PARA UN PROTOCOLO MÍNIMO*

E. Bermejo1-3, M.L. Martínez-Frías2-4

1Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER). Instituto de Salud Carlos III. Madrid.2ECEMC. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III. Madrid.

3CIBER de Enfermedades Raras, (CIBERER), grupo U724. Madrid.4Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid.


* Este trabajo ha sido realizado con una Ayuda del Instituto de Salud Carlos III (Proyecto TPY 028/09).

posibilidad de que tras su detección se decida la realizaciónde una IVE. Por tanto, nacerán menos niños con ellas, a di-ferencia de cualquier otro defecto congénito que no sea de-tectable con las técnicas actuales de diagnóstico prenatal.En consecuencia, la frecuencia de las primeras va a dismi-nuir progresivamente entre los recién nacidos, y no se mo-dificará la de los segundos.

Sin embargo, la diferencia entre esos dos tipos de de-fectos, va siendo cada vez menor, como consecuencia delos continuos avances que se vienen produciendo en el áreadel diagnóstico prenatal. Esto implica que en la vigilanciasecular de las frecuencias al nacimiento, se van a observarcambios progresivos y distintos a lo largo del tiempo. No va-mos a incidir mucho más en este apartado, ya que se ex-pone ampliamente en otro capítulo de este Boletín2 (pág.64). Sin embargo, para ofrecer una idea acerca de la impor-tancia cuantitativa de este fenómeno, en la Tabla 1 se mues-tra la frecuencia registrada al nacimiento en el ECEMC,para una serie de defectos diagnosticables prenatalmen-te, en 2 períodos: antes de la aprobación de la mencionadaley (en el período 1980-1985), y en el año 2008. El des-censo observado en sus frecuencias neonatales es funda-mentalmente atribuible al impacto de las IVE.

II. Posibilidad de llegar a un diagnóstico en los fetosresultantes de una IVE por defectos congénitos.

En nuestro país no existe un protocolo oficial sobre los da-tos clínicos mínimos que se deben recoger en cada caso de IVEpor defectos congénitos. Una situación que, posiblemente,viene influida por dos hechos. El primero, porque en la socie-

dad española del año 1985, cuando se propuso y aprobó laley por la que se permitió la posibilidad de realizar una IVE,se produjo un importante rechazo en una gran fracción de lapoblación, lo que hizo que las IVE se realizaran sin ningún ti-po de recogida de información. El segundo, que es muy posi-blemente consecuencia del anterior, es que en la inmensa ma-yoría de los hospitales de los Sistemas Sanitarios Públicos, nose realizaron ni se realizan IVE. De hecho, teniendo en cuen-ta los datos oficiales más recientes, publicados en 2008 por elMinisterio de Sanidad y Consumo3, y que se refieren a las IVErealizadas en 2007, sólo el 2,08% se llevaron a cabo en hos-pitales de la red sanitaria pública.

La consecuencia de todo esto es que, cuando se deciderealizar una IVE porque se detectaron defectos congénitosen el diagnóstico prenatal ecográfico, o de otro tipo, gene-ralmente no se llevan a cabo estudios adicionales ni se reco-gen datos familiares y/o de la gestación. De hecho, son con-tados los hospitales donde se realiza un estudio completo deanatomía patológica, o un estudio cromosómico en el pro-ducto de una IVE. Además, la ausencia de los datos mínimosnecesarios para realizar un diagnóstico etiológico en los ca-sos en que es posible, se debe a la inexistencia de un proto-colo que incorpore a esta actuación médica, la posibilidadde llegar a ese diagnóstico, aunque sólo sea en los casos decausa genética. Pero para solucionar esta situación, es nece-sario también enfocar el proceso de realización de una IVEpor defectos congénitos, como un problema integral de ca-da pareja, siguiendo un protocolo universal.

Ese protocolo debe empezar por tener presente lo quesupone para las parejas enfrentarse a la noticia de que elfeto tiene defectos y, al mismo tiempo, tomar una dificilísi-ma decisión que sólo tiene dos opciones: asumir el nacimien-to de un niño con defectos, o realizar una interrupción delembarazo. Pero para ello se necesita recibir respuestas a múl-tiples preguntas, precedidas por una información adecua-da, que ayudarán a la pareja a tomar la decisión que ellos cre-an más conveniente. Sin embargo, es relativamente frecuenteque los profesionales sanitarios les digan a las mujeres em-barazadas (en muchas ocasiones, sin que esté presente la pa-reja) lo que tienen que hacer. Nuestra experiencia diaria esque sigue estando ampliamente difundida la actitud de de-cirle a la mujer “tienes que abortar” cuando el feto tiene unaalteración o, lo que es peor, cuando al profesional sanitariole parece que puede tener riesgo por cualquier circunstan-cia (muchas veces sin más indagaciones sobre su existencia).

III. Información que se puede ofrecer a la familia, in-cluyendo las posibles alternativas de riesgo y las po-sibilidades para disminuirlo.

En la situación actual, una vez que una pareja ha reali-zado una IVE, cuando posteriormente desea tener otro hi-


SITUACIÓN ACTUAL EN ESPAÑA SOBRE EL DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO EN FETOS PROCEDENTES DE ABORTOS POR DEFECTOS CONGÉNITOS.DIRECTRICES PARA UN PROTOCOLO MÍNIMO

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TABLA 1

FRECUENCIA NEONATAL DE UNA SERIE DE DEFECTOS DIAGNOSTICABLES PRENATALMENTE, EN DOS PERÍODOS

(antes de la aprobación de la IVE por alteraciones fetales, y en 2008).

DATOS DEL ECEMC

Anencefalia 4,65 0,28*Espina bífida 4,73 0,66*Síndrome de Down 14,78 6,41*Labio leporino

(± paladar hendido) 6,49 4,05*Paladar hendido 5,20 3,58*Hernia diafragmática 2,80 1,13*Atresia/estenosis de esófago 2,30 1,13*Agenesia renal bilateral 0,58 0,19*Atresia/estenosis de ano/recto 2,54 1,70*

* El descenso de la frecuencia a lo largo del tiempo es estadísticamente significativo.

DEFECTO FRECUENCIA EN EL FRECUENCIA PERÍODO 1980-1985 EN 2008

(por 10.000 (por 10.000recién nacidos) recién nacidos)

jo, surge un nuevo problema debido a la falta del mencio-nado protocolo. En este caso, la pareja desea conocer si elproblema de su embarazo anterior se puede repetir. De he-cho, muchas parejas añaden a su pregunta “porque no que-remos pasar otra vez por lo mismo”. Sin embargo, salvo enlos casos debidos a alteraciones en el número de cromo-somas, en la mayoría de las ocasiones la única respuesta quepodemos darles es “no lo sabemos”. No lo sabemos por-que no tenemos información alguna que haga posible laevaluación de los riesgos de repetición en un nuevo hijo e,incluso, en los hijos de sus hijos sanos si los tienen. Por ejem-plo, en una ecografía prenatal de una mujer embarazada,se detectan en el feto malformaciones en el corazón, losriñones, las extremidades y, posiblemente también en losojos (aunque no esté muy claro en la ecografía). Tras la in-formación a la pareja de las alteraciones del feto, inclu-so, se le puede indicar que por la gravedad de las mismas,si el niño llega a nacer, posiblemente muera en los pri-meros días de vida, y la pareja decide hacer una IVE, de laque no se obtiene dato alguno. Varios meses después, pre-guntan si el problema de su primer embarazo se puede re-petir en otro, porque quieren tener un hijo, y no podremosresponder a su pregunta. La razón es que las alteracionesdetectadas en la ecografía pueden ser producidas por mul-titud de factores génicos (por mutaciones de muchos genesdiferentes), y por muchas y distintas alteraciones cromo-sómicas, como también por muchos agentes ambientales.Además, cada uno de esos factores implica riesgos diferen-tes, que pueden ir desde prácticamente ningún riesgo aña-dido al que tiene toda la población (alrededor del 6% paracualquier tipo de alteración del desarrollo), hasta riesgos deun 25%, un 50% e, incluso en ciertos casos, cercano al100%.

No establecer el diagnóstico etiológico supone tambiénno poder ofrecerles en los siguientes embarazos, la posibi-lidad de realizar un diagnóstico prenatal dirigido, ni diag-nóstico pre-implantación en los casos en los que ya sepuede llevar a cabo. Tampoco medidas de prevención pri-maria para disminuir el riesgo de que se altere el desarrolloembrionario y fetal.

Por otra parte, hay que considerar que, para ciertos ti-pos de alteraciones que se detecten en el diagnóstico pre-natal, no son necesarios estudios extremadamente comple-jos, sino que con una técnica sencilla y disponible en todoslos hospitales (como es una radiografía) se puede llegar aun diagnóstico. Un ejemplo real puede ilustrar este aspec-to. En una mujer embarazada, al realizar la ecografía mor-fológica (alrededor de la 18-20ª semana de gestación) sedetectó que el feto tenía “un marcado acortamiento de lascuatro extremidades y tórax estrecho”, por lo que se deci-dió realizar una IVE. Por suerte, en este caso, se realizó una

radiografía al producto de la IVE, donde se pudieron obser-var unas alteraciones esqueléticas muy características (Figu-ra 1), que llevaron a sospechar que se trataba de una oste-ogénesis imperfecta, y más concretamente el tipo II de estapatología. A partir de esta información, ya se pudo poneren marcha la realización de estudios moleculares específi-cos encaminados a determinar el subtipo concreto, paraofrecer una adecuada información a los padres junto conlas posibilidades diagnósticas existentes para futuras ges-taciones. Si no se hubiera realizado esa radiografía, a lo másque se habría podido llegar es a la consideración de que elfeto podría presentar una condrodisplasia; pero no se ha-bría sabido de qué tipo era, ni su modelo de herencia si esque se encontrara definido. Por tanto, no se habría podi-do ofrecer una buena información y ayuda a esos padres.

EXPERIENCIA DEL ECEMC

Ya en el año 1987, en el ECEMC se planteó la posibili-dad de registrar los datos sobre las IVE realizadas por defec-tos congénitos en los hospitales participantes en el estudio.El objetivo era doble; por un lado, configurar un registro lomás completo posible de los casos con alteraciones del



FIGURA 1. Estudio radiológico de un caso de IVE en el que sedetectó prenatalmente “marcado acortamiento de las cuatroextremidades y tórax estrecho”.

desarrollo prenatal4-9 y, por otro, intentar obtener la máxi-ma información (siguiendo los protocolos del ECEMC),para evitar los problemas ya comentados. Sin embargo,constituir ese registro de casos de IVE por anomalías congé-nitas, no fue fácil ni ha estado exento de dificultades, inclu-so en la actualidad. Dificultades derivadas, fundamental-mente, de esa inexistencia de un protocolo general, perotambién del hecho de que la inmensa mayoría de las IVEse realizan en centros privados, y que las pocas que se ha-cen en hospitales de la red sanitaria pública, raras veces sonestudiadas para llegar a un diagnóstico etiológico.

A pesar de esas dificultades, los médicos participantesen el ECEMC, han tratado de recoger los máximos datos po-sibles de las IVE, aunque generalmente sólo tienen accesoa conocer la malformación (o malformaciones) detectadaspor la ecografía, algún dato demográfico recogido a efec-tos estadísticos3 y, con suerte, una confirmación anatomo-patológica de las alteraciones detectadas por ecografía. Aúnasí, los médicos de unos pocos hospitales que participan enel ECEMC, han podido recoger en los casos de IVE por de-fectos fetales, casi la totalidad de los 312 datos que inclu-yen los protocolos del ECEMC. Por tanto, al menos en éstosy alguno de los otros casos de IVE hemos podido llegar a undiagnóstico etiológico. Así, de las 1.948 IVE por defectoscongénitos registradas por el ECEMC desde 1987, se ha lle-gado a ese diagnóstico en 907 casos, lo que representa el46,56% del total de IVE registradas. Como se puede obser-var en otro capítulo de este Boletín2 es un porcentaje muysimilar al registrado en los recién nacidos.

DIRECTRICES A SEGUIR TRAS LA DETECCIÓNPRENATAL DE DEFECTOS EMBRIONARIOS OFETALES

Tras 33 años de experiencia en la investigación sobre eldiagnóstico etiológico de los defectos congénitos, en elECEMC creemos que es necesario el establecimiento de unprotocolo mínimo de actuación para las IVE por defectos fe-tales. Consideramos que, en las parejas a las que tras el diag-nóstico prenatal ecográfico se les informa que el feto pre-senta defectos congénitos y deciden una IVE, la acción médicano debe limitarse a proporcionarles las vías para la merainterrupción de la gestación. Como mínimo, es necesarioindicarles los distintos pasos que es preciso seguir para po-der informarles de las causas de esas alteraciones (en la medida de lo posible), si pueden repetirse en otros emba-razos y, en tal caso, las medidas existentes para reducir elriesgo de que se repita.

En una forma sintética, y basada en la amplia expe-riencia del grupo del ECEMC ofrecemos una Guía (que nollegamos a considerar como protocolo) de pautas míni-mas en los casos en que se plantea una IVE por alteracionesdel desarrollo embrio-fetal.

GUÍA DE MÍNIMOS QUE SE DEBE SEGUIRANTE EL DIAGNÓSTICO PRENATAL DEDEFECTOS FETALES

Cuando el diagnóstico prenatal detecta alteraciones fe-tales, se ha de informar a los padres y responder a sus pre-guntas sin tratar de influir en la decisión que ellos han de to-mar; todo lo más que se puede hacer es ayudarles en esadecisión respondiendo con claridad a sus dudas, sin dejar-se influir por lo que uno piensa que haría. Posteriormente,si la pareja decide realizar una IVE, se les debe explicar condetenimiento la importancia que tendrá para ellos que au-toricen la recogida de datos y los análisis que se especificanen las pautas siguientes. Porque es la única forma por la quese podría (aunque sólo en el 45-50% de los casos) llegar aun diagnóstico etiológico y, por tanto, a establecer losriesgos de repetición. Para ello, es esencial explicarles porqué esos estudios pueden ser un beneficio para elloscuando decidan tener un hijo, y también para sus hijos an-teriores si los hubiere. De esta forma, estarán preparadospara decidir si quieren autorizarlas y firmar el correspondien-te consentimiento informado.

La guía de acciones que se propone es la siguiente:

A. Antes de realizar la IVE. Se debe hablar con la pareja para:� Realizar una anamnesis sobre todos los sucesos ocu-

rridos durante las semanas de gestación (enferme-dades maternas y paternas de todo tipo, utilización defármacos, fiebre alta, hábitos tóxicos, etc.); si ha ha-bido alguna complicación obstétrica (hiperemesis, me-trorragia, oligoamnios o polihidramnios); sobre la his-toria familiar (historial reproductivo, existencia deconsanguinidad, otros afectados por defectos congé-nitos en la familia...). En todos los tipos de exposicio-nes se debe procurar definir lo más exactamente po-sible la dosis y el momento de la gestación en que seprodujo la exposición.

� Si fuera posible, se podría extraer líquido amnióticoantes de realizar el aborto, con objeto de hacer un es-tudio cromosómico del feto, independientemente deque también se obtengan luego muestras del mismo.



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B. En la sala de partos o el quirófano:Tras la extracción fetal, y tanto si se pudo extraer líquidoamniótico como si no se pudo, se tomará una muestra de3-5cc. de sangre estéril intracardíaca y/o de cordón um-bilical, que debe ser depositada en un tubo hepariniza-do, y, sin congelar, enviarlo a la mayor brevedad posibleal Servicio de Genética correspondiente (o al del ECEMC,para los hospitales que participan en el Programa), o bienconservarla a 4ºC hasta su envío al laboratorio (que nodebe retrasarse más de 24 horas), para estudio citogené-tico de alta resolución (de alrededor de 850 bandas).

C. En Anatomía Patológica:1. Cuando el feto, o los restos fetales, placenta y membra-

nas se reciben en el servicio de Anatomía Patológica, sedebe iniciar su estudio lo más pronto posible, y sin previacongelación, para que las muestras que se han de reco-ger sean útiles para el estudio citogenético. Los datos ne-cesarios para que se pueda llegar a establecer un diag-nóstico etiológico, son los siguientes:� El análisis morfológico debe ser tan completo como

se pueda, para detectar todas las alteraciones deldesarrollo que pudiera presentar el feto, y no enfocar-lo sólo en los defectos que se detectaron prenatalmen-te.

� Realizar medición de todos aquellos parámetros quesean susceptibles de ser medidos, para que puedanser comparados con los valores normales.

� El estudio anatomopatológico debe incluir el cordónumbilical, la placenta y las membranas extraplacenta-rias.

� En la exploración externa, se han de describir tambiénlos defectos menores (si existen), que son indicadoresde un desarrollo embrionario/fetal alterado, y muy im-portantes para el diagnóstico de ciertos síndromes.

� Se deben tomar fotografías clínicas, tanto generalescomo de detalle de los distintos defectos.

� Realizar un estudio radiológico completo que permi-ta examinar todo el esqueleto. En estos casos, se tie-ne la ventaja de que no existe la limitación de la dosisde radiación impuesta por el riesgo que comporta enindividuos vivos.

� Es importante realizar el estudio anatómico de todaslas vísceras, incluyendo toma de muestras para estu-dio histológico y bacteriológico, así como para el es-tudio genético, como se describe en el punto siguien-te.

2.Durante el estudio de anatomía patológica se obtendránmuestras de distintos tejidos para estudios citogenéticosde alta resolución y obtención de ADN, para estudios mo-leculares. Aparte de obtener muestras de la piel, riñón,

cerebro y cartílago de la unión condrocostal o de plato ti-bial, también se deberían extraer muestras de los órga-nos afectados por defectos. Las muestras de cada tipo detejido se incluirán, por separado, en tubos estériles conCarnoy (3 partes de metanol y 1 parte de acético), y en-viarlas al Servicio de Genética correspondiente (o al delECEMC, para los hospitales que participan en el progra-ma).

D. Conservación de muestras y ADN para investigaciónsobre las causas:

1. En la actualidad es esencial disponer de ADN para po-der llevar a cabo estudios moleculares específicos, paraconfirmar (o descartar) la existencia de mutaciones enciertos genes que producen síndromes malformativos.De ahí la necesidad de obtener muestras de sangre y/otejidos que permitan obtener el ADN.

2. En caso de que no se pueda llegar a un diagnóstico (en laactualidad sólo se llega al mismo en alrededor del 40-45% de los casos con defectos), el que los padres auto-ricen que se conserve ADN para investigación es muy im-portante. En este punto, es esencial explicarles, quesólo teniendo la posibilidad de estudiar muestras de ADNde muchos pacientes con los mismos defectos congéni-tos, se podrá avanzar en el conocimiento de las causasy, también, en encontrar la forma de tratarlas, cuando node prevenir que se produzcan. Además, esta investiga-ción se hace en forma anónima y conforme a la legisla-ción vigente sobre protección de datos.

E. Utilización de toda esta información:Toda esta información y muestras se deben enviar al Ser-vicio de Genética (en el ECEMC, al Grupo Coordina-dor), donde se realizarán los estudios genéticos pertinen-tes, y se analizará en forma multidisciplinar para establecerun diagnóstico cuando sea posible. En caso contrario, laposibilidad de conservar ADN permitirá llevar a cabo es-tudios genómicos cuando sea posible, y participar en pro-yectos de investigación nacionales e internacionales so-bre estos problemas. Si de esa investigación se obtienenresultados que pueden ayudar a las familias en las que serealizó la IVE, éstos se comunicarán y explicarán a los pa-dres.

Para finalizar, conviene insistir y subrayar que la inexis-tencia de un protocolo o guía de datos mínimos, similar a laque se propone, ha generado una carencia de informa-ción necesaria para llegar a un diagnóstico de certeza enmuchos casos. La consecuencia es que se ha ofertado unservicio que permite a los padres decidir la interrupción deembarazos en los que el feto presente defectos, pero nose ha completado con las acciones médicas necesarias pa-





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ra minimizar el sufrimiento derivado de un proceso tan trau-mático. Analicemos someramente la situación.

Es fácil imaginar (aunque no describir) lo que puedensentir unos padres cuando se les informa que su bebé no es-tá bien porque presenta ciertos defectos. Además, esta in-formación les sitúa ante una disyuntiva harto difícil, en cual-quiera de sus dos soluciones. Por un lado, aceptar el nacimientode un niño con defectos -de los que los padres pueden notener una idea clara de lo que representan- y todo lo queconlleva de sufrimiento, dependencia,… Y, por otro lado,aceptar la interrupción de la gestación, que es también unadura decisión. Porque, independientemente de considera-ciones morales, éticas o religiosas, es un acto físicamentemuy agresivo para la madre, pero también desde el puntode vista psíquico para ambos padres.

Sin embargo, toda esa situación tan dolorosa, no termi-na una vez realizada la IVE. Tras esa interrupción, los padrestienen que superar un largo periodo de intenso sufrimien-to, angustia, dudas…, sin que el sistema que les ha permi-tido tomar esa difícil decisión, les haya ofrecido ayuda psi-cológica pautada como parte del protocolo que deberíaguiar este servicio. Luego, cuando logran superarlo y quie-ren tener otro hijo, preguntan si se pueden repetir los de-fectos en un nuevo embarazo; y, en una importante propor-ción de casos (excluyendo los debidos a las alteracionescromosómicas numéricas), de nuevo se enfrentan a una res-puesta inesperada, ya que la única posible es “no lo sabe-mos”. No haber realizado los estudios indicados en la guíaque se propone, ha impedido determinar el tipo de pro-blema y su causa, por lo que nada podemos decir. Y, de nue-vo, situamos a esta pareja ante la difícil disyuntiva de deci-dir tener un hijo sin saber si pueden enfrentarse otra vez alas mismas circunstancias.

Las situaciones descritas en este artículo no son teóricaso especulativas, sino empíricas y basadas en la experienciavivida en el grupo del ECEMC, al que, a través de diversosmedios, han acudido parejas que habían hecho una IVE pordefectos, y deseaban saber si tenían riesgo de repetición enotro embarazo. Incluso, parejas a las que acababan de in-formarles de que el feto tenía defectos y, aunque ya habíantomado la decisión de hacer una IVE, querían informa-ción. Tras comentarles la necesidad de estudiar el feto, e in-dicarles cómo habría que hacerlo, cuando lo intentaron…

no lo consiguieron. Algo que se habría evitado si existieraun protocolo.

Como es lógico, y ampliamente conocido, siempreque se decide ofrecer algún tipo de servicio sanitario a la po-blación, se intenta establecer las medidas necesarias (inclu-so protocolizadas) para que los beneficios (sean físicos o psí-quicos) sean mayores que los riesgos (si los hay). Por ello,resulta prioritario que este binomio beneficio-riesgo sea con-siderado también en las acciones encaminadas a la reali-zación de una IVE por defectos fetales, y se estructure el pro-tocolo correspondiente que garantice el beneficio. Porquela situación actual no representa una buena medida sanita-ria en tanto que no ayuda a evitar el sufrimiento, ni a evi-tar la repetición del problema en otros embarazos.

Referencias

1. Boletín Oficial del Estado. Nº 166. Sección I. Pág. 22041. Referen-cia o14138. Acceso: http://www.boe.es/boe/dias/1985/07/12/pdfs/A22041-22041.pdf

2. Bermejo E, Cuevas L, Grupo Periférico del ECEMC, Martínez-Frías ML. Vigilancia epidemiológica de anomalías congénitas enEspaña: Análisis de los datos del registro del ECEMC en el período1980-2008. Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol. 2009;V(8):64-91.Acceso: http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_08.pdf

3. Ministerio de Sanidad y Consumo. Interrupción Voluntaria del Em-barazo. Datos definitivos correspondientes al año 2007. Ed. Mi-nisterio de Sanidad y Consumo. Madrid, 2008.

4. Martínez-Frías ML. Propuesta del Comité de Epidemiología de laSIADP. Creación en España de un registro nacional de interrupcio-nes voluntarias del embarazo por malformaciones congénitas. ProgDiagn Pren.1995; 7:198-200.

5. Cragan JD, Khoury MJ. Effect of prenatal diagnosis on epidemio-logic studies of birth defects. Epidemiology. 2000; 11(6):695-699.

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7. Dolk H. Epidemiologic approaches to identifying environmentalcauses of birth defects. Am J Med Genet C (Semin Med Genet).2004;125C: 4-11.

8. Wigle DT, Arbuckle TE, Turner MC, Bérubé A, Yang Q, Liu S, Krews-ki D. Epidemiologic evidence of relationships between reproduc-tive and child health outcomes and environmental chemical con-taminants. J Toxicol Environ Health B Crit Rev. 2008; 11(5-6):373-517.

9. National Birth Defects Prevention Network (NBDPN) (2004): Gui-delines for conducting birth defects surveillance. Sever LE, ed. Na-tional Birth Defects Prevention Network, Inc. Atlanta GA.


Introducción

Cuando hace 33 años iniciamos la andadura del ECEMCcomo grupo multicéntrico y multidisciplinar de investiga-ción sobre defectos congénitos, el objetivo final no sólo erael de identificar las causas de las distintas alteraciones deldesarrollo embrionario y fetal para llegar a un diagnóstico,sino también el de utilizar el conocimiento científico deriva-do de la investigación para establecer medidas de pre-vención primaria. Es decir, medidas que protejan el des-arrollo prenatal y propicien que el niño nazca sano. Sinembargo, los distintos niveles de conocimientos derivadosde esa investigación conjunta, aunque en sí mismos no fue-ran suficientes para alcanzar el objetivo final, han supues-to también una importante aportación para la práctica clí-

nica. Aportación que hoy se encuadra en lo que se viene de-nominando acción translacional; una acción que en elECEMC, y desde hace varios lustros, viene resultando rápi-da y eficaz, ya que es realizada por un grupo en el que losmédicos que participan en el programa son también los quepueden utilizar en su actividad clínica diaria los resultadosobtenidos. Esto está siendo posible, porque junto con la lar-ga experiencia en años de investigación, el grupo ha sabi-do ir incorporando las nuevas tecnologías y los nuevos co-nocimientos que se han ido produciendo, tanto en los aspectosdismorfológicos, genéticos y citogenéticos, como más re-cientemente en los moleculares.

Por todo esto, los diferentes aspectos de la acción trans-lacional –que se incluyen en distintos artículos de este Bo-letín- abarcan el diagnóstico clínico, citogenético, y mole-

Summary

Title: Clinical analysis of newborn infants with congenital defects registered in ECEMC: Distribution by etiology and ethnicgroups

In this chapter, the information gathered by ECEMC between January 1980 and December 2008 has been analysed. It corresponds to2,463,134 consecutive newborn infants surveyed, among which 37,545 (1.52%) presented congenital defects detected during the first 3days of life. When these were distributed by clinical presentation, all the groups showed a statistically significant diminishing trend sincethe base period, mainly attributable to the impact of termination of pregnancy after the diagnosis of foetal alterations. The distribution byclinical presentation was specifically analysed for 17 congenital defects which are usually monitored, this information being useful in thefield of prenatal diagnosis. Blastogenic defects showed a statistically significant decrease in the study period, except in the last 6 years,which could be due to the influence of the immigrant population. All the infants registered were distributed by the causes of the defects,and those with syndromes were also distributed by etiology and frequency in the ECEMC data. Moreover, all infants with congenital defectswere distributed by the organic system or area affected, and presented in 3 periods of time.

Given the increase in the immigrant population in our country, the distribution of all infants with congenital defects by ethnic group isshown, with whites being distinguished as native or foreigner. This distribution by ethnic group is important for designing specific cam-paigns for prevention, education and information, according to their real needs. When analysing some selected defects in those groups,with respect to the group of native whites, a lower percentage of cases with neural tube defects was found among blacks; a higher per-centage of cases with cardiovascular defects was registered among blacks, gipsies and arabs; a lower percentage of cases with hypospa-dias was observed among blacks and indoamericans, and a higher percentage of cases with postaxial polydactyly was found among blacks.

This data provides useful information for identifying defects for which the gene frequencies of the native population could be modifiedby immigration, as well as to define specific needs of the different ethnic groups in Spain.

ANÁLISIS CLÍNICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOSCONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC:

DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS

M. L. Martínez-Frías1,2,3, E. Bermejo1,3,4

1 ECEMC. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC),

Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación. Madrid.2Profa. Depto. De Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid.

3Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Madrid.4Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación. Madrid.


ANÁLISIS CLÍNICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS

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cular en ciertos casos, así como el pronóstico y la elabora-ción de guías anticipatorias cuando ello es posible. Además,se analiza si existe, o no, riesgo de repetición en otros miem-bros de la familia.

A lo largo de los años, en este capítulo del Boletín seha venido exponiendo el análisis clínico de los datos acumu-lados, incluyendo los correspondientes a los datos registra-dos durante el año anterior al de publicación de cada nue-vo número. La metodología que se sigue en el ECEMC parael análisis y evaluación individualizada de cada niño reciénnacido con alteraciones del desarrollo incluidas en la deno-minación de “defectos congénitos” (Cuadro 1), se expusoampliamente en este mismo capítulo del Boletín del año pa-sado1, junto con un esquema de flujo de dicho análisis queincluía también los distintos grupos de niños con defec-tos, y la importancia de esos grupos para la investigación desus causas. Los Boletines del ECEMC de los últimos años, sepueden consultar libremente en la Web de la Biblioteca Vir-tual en Salud del Instituto de Salud Carlos I I I(http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_07.pdf), accediendo alde los años anteriores cambiando 07 por el año que nos in-terese, (05, 06…). Por tanto, vamos a modificar la presen-tación de este capítulo del Boletín del ECEMC.

Así, este artículo va a ser reducido, fundamentalmenteen cuanto a los comentarios de las diferentes tablas y gráfi-cas, ya que son auto-explicativas y mantienen siempre lamisma estructura. El resto de apartados serán reducidostambién a los aspectos más necesarios para la comprensióndel análisis y los resultados. No obstante, si en un determi-nado análisis se observara algo diferente a las tendenciasque se vienen detectando en los últimos años, se haría uncomentario específico. Igualmente, se comentará cualquieraspecto novedoso que haya surgido de la investigación enesta área durante el último año. De hecho, el año pasado seincluyeron una serie de tablas nuevas relativas a la pobla-ción inmigrante y las diferentes etnias que, por su impor-tancia, hemos ampliado este año y, posiblemente, sea unapartado fijo y en expansión en los años siguientes.

Material

Población estudiada:El total de la información que se incluye en este capítu-

lo, corresponde a 2.463.134 recién nacidos consecutivoscorrespondientes al periodo comprendido entre enero de

Defectos Congénitos: Incluyen cualquier alteración del desarrollo embrionario o fetal, sean físicas, psíquicas, funcionales, sensoria-les o motoras. Por tanto, no todos los defectos congénitos van a ser detectables al nacimiento, sino que muchos lo serán durante losprimeros meses y años de vida.

Malformaciones Congénitas: Se refieren a las alteraciones morfológicas intrínsecas al propio desarrollo embrionario. Éstas puedenpresentar distintas manifestaciones, como:

a) Alteración de la forma o estructura física normal de un órgano o parte corporal (labio leporino, anotia, tetralogía de Fallot, sin-dactilia…)

b) Alteración patológica del tamaño normal, tanto por exceso como por defecto, de un órgano o parte corporal (microcefalia,macrocefalia, macrodactilia…)

c) Alteración de la localización de un órgano o parte corporal (dextrocardia, ectopia renal…)

Deformaciones: Son alteraciones de la forma de distintas estructuras corporales (y por tanto físicas), pero que no son alteracionesintrínsecas del propio desarrollo embrionario, ya que éste fue normal. Sin embargo, posteriormente, durante el periodo fetal (la mayo-ría de las veces) esas estructuras bien desarrolladas, se deforman por la acción de fuerzas mecánicas. Estas deformaciones puedenser de origen intrínseco al propio feto (i.e. si hay una grave malformación del sistema nervioso central, el feto no se moverá, y losmiembros presentarán deformaciones y rigidez articular), pero también por causas externas (por anomalías uterinas, como úterobicorne, por pérdida de líquido amniótico…)

Disrupciones: Al igual que las anteriores, son defectos físicos, pero no se producen por una anomalía intrínseca del desarrollo delembrión, ya que las diferentes partes y órganos se formaron bien, pero durante el periodo fetal, se destruyen. Las causas son de muydiversos tipos, pero la patogenia que da lugar a la destrucción (disrupción) es siempre consecuencia de una drástica reducción del apor-te sanguíneo, por lo que el órgano, o parte corporal afectada, se necrosa y puede llegar a desaparecer. Esto hace que, si ocurre duran-te las primeras fases del desarrollo fetal, sea muy difícil de distinguir de una verdadera malformación. Sólo cuando el proceso se pro-duce muy avanzado el embarazo, pueden persistir zonas de necrosis que permitan su identificación.

Displasias: Son alteraciones del desarrollo de los tejidos. Dependiendo del tipo de tejido afectado, su identificación puede ser máso menos precoz, o sólo hacerse evidente durante el crecimiento postnatal. Por ejemplo, ciertos tipos de displasias esqueléticas en lasque los niños no muestran características particulares al nacimiento que permitan su detección.

CUADRO 1.DEFINICIONES EN DISMORFOLOGÍA1-4



1980 y diciembre de 2008. Entre esos nacimientos, se haidentificado un total de 37.545 niños que presentabandefectos congénitos mayores o menores detectados duran-te los 3 primeros días de vida (1,52%). La actualización delos datos del registro se realiza permanentemente, y si enalguno de los niños registrados se identificara posteriormen-te algún otro defecto que no se incluyó en la primera des-cripción, se le añade cuando se identifica.

Métodos

Definición de los Grupos étnicos e Inmigrantes.El grupo étnico de los niños se determina por la existen-

cia de algún abuelo que sea de un grupo diferente al blan-co, y este último cuando los cuatro abuelos son blancos. Porotra parte, los recién nacidos se consideran hijos de inmi-grantes, cuando uno, o los dos, padres del niño han nacidofuera de España.

Metodología de análisis estadístico: Para determinar si las tendencias de las distintas distri-

buciones temporales son estadísticamente significativas,o debidas a oscilaciones de los tamaños de las muestras,se ha llevado a cabo un análisis de regresión lineal, median-te el que se obtienen tres valores de la prueba de la ji-cua-drado. Uno de ellos es el que indica el sentido de la tenden-cia (que en las gráficas aparece abreviada como χ2

TEND.), ytiene un grado de libertad. El segundo valor de la ji-cuadra-do, tiene k-2 grados de libertad (abreviado como χ2

DESV.),donde k es el número de clases estudiadas (en este artícu-lo, períodos de tiempo), e indica si el ajuste de la distribu-ción a una línea recta se desvía de la linealidad. Es decir, silas oscilaciones que se observen producen una desviaciónde forma que no se puede ajustar a la línea recta. Por últi-mo, obtenemos un valor de la ji-cuadrado que tiene k-1 gra-dos de libertad (abreviado como χ2

ENTRE.), donde “k” estambién el número total de clases estudiadas. Si este valores estadísticamente significativo cuando no hay ajuste a unatendencia lineal, podemos considerar que las variacionesentre los periodos estudiados no son por azar.

Este análisis calcula también la pendiente de la recta deregresión a la cual se ajusta la distribución (representada por“b”) . Cuando b es positiva indica que la tendencia es cre-ciente, y adquiere un val or negativo cuando la tendencia esdecreciente. En las gráficas de distribución temporal en lasque se ha incluido el valor de b, éste se ha expresado en tan-to por 10.000, indicando el número medio de casos por ca-da 10.000 nacimientos que se incrementan o restan (de-pendiendo del sentido de la tendencia) al pasar de un períodoal siguiente.

Resultados

1. Análisis por tipo de presentación clínica

En la Tabla 1 se distribuyen los recién nacidos con defec-tos congénitos en los tres grandes grupos de presentaciónclínica (Cuadro 2). Las tres proporciones son casi idénticasa las del año pasado. En la Gráfica 1, se muestra la distribu-ción secular de estos tres grupos más el de síndrome de

TABLA 1

DISTRIBUCIÓN POR TIPO DE PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LOS NIÑOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS

EN EL PERIODO ANALIZADO

Aislados 27815 74,08Polimalformados 5023 13,38Síndromes 4707 12,54

TOTAL NIÑOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS 37545 100.-

PERIODO1980 - 2008

GRUPOS Nº %

GRÁFICA 1DISTRIBUCIÓN DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS POR TIPO DE PRESENTACIÓN CLÍNICA, EN TRES PERÍODOS DE TIEMPO

Periodos

Frecuencia por 1.000 RN

1980-1985

20

4

8

16

12

0

2

6

10

14

18

1986-2007 2008

Aislados: b= -59,24; p<0,000001Polimalformados: b= -4,21; p<0,000001Síndromes: b= -6,06; p<0,000001Síndromes exc. Down: b= -1,77; p = 0,00003

χ²TEND.



27

Down separado del resto de síndromes. Al igual que en añosanteriores todos los grupos muestran una tendencia de dis-minución de las frecuencias desde el periodo base (el an-terior a la posibilidad legal para realizar en España una inte-rrupción voluntaria del embarazo-IVE- por defectos fetales),que es estadísticamente muy significativa; su principal cau-sa se considera que es consecuencia del impacto de las IVEde ciertos fetos con defectos.

En la Tabla 2, se distribuyen los 17 defectos congénitosque habitualmente se vienen estudiando1, por su presenta-ción clínica en los tres grupos establecidos, más uno deno-minado Secundarios (Cuadro 2). En esta tabla, se ofrece lafrecuencia con la que cada uno de esos 17 defectos sepresenta asociado o no a otros defectos en el mismo niño,es un defecto secundario, o se presenta en un síndrome re-conocible. Esta información es de gran utilidad para el diag-

Aislados: Se refiere a niños que presentan un solo defecto congénito.

Polimalformados: Son niños que presentan varios defectos congénitos afectando a sistemas u órganos distintos, cuyo conjunto nose corresponde con algún síndrome, o una causa conocida.

Síndromes: Son niños con diferentes defectos congénitos cuya causa se conoce, o sospecha, que es debida a una alteración gené-tica, de cualquier tipo. En algunos niños, el diagnóstico es sólo clínico y se basa en la semejanza clínica entre los niños afectados. Enotros casos, el diagnóstico es de certeza, por haber pruebas biológicas que lo documentan. Aunque no son exactamente síndromes,en este agrupamiento global, se incluyen aquí los casos cuya causa es ambiental (ver Cuadro 3).

Secundarios: Se refiere a aquellos defectos que, en realidad no son alteraciones primarias (o intrínsecas) del desarrollo de una estruc-tura corporal, sino que se producen como consecuencia de la presencia de un defecto primario. Este defecto es la auténtica, y única,alteración intrínseca del desarrollo. Por ejemplo, una ausencia de parte distal de un brazo producida por una malformación vascular(defecto primario). Esta malformación va a impedir el flujo sanguíneo a la extremidad, y como consecuencia se producirá una necro-sis y posterior amputación prenatal de esa estructura que estaba bien desarrollada.

CUADRO 2. GRUPOS CLÍNICOS DE NIÑOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS4

TABLA 2

DISTRIBUCIÓN DE 17 DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS, POR TIPO DE PRESENTACIÓN CLÍNICA (AISLADOS, SECUNDARIOS A OTROS DEFECTOS, POLIMALFORMADOS Y SÍNDROMES). PERIODO: 1980 - 2008

Anencefalia 288 87,5 1 0,3 36 10,9 4 1,2 329Espina bífida 503 76,4 0 0,0 122 18,5 33 5,0 658Encefalocele 51 36,7 0 0,0 56 40,3 32 23,0 139Hidrocefalia 165 18,6 167 18,8 345 38,9 209 23,6 886Anoftalmía o microftalmía 47 11,5 5 1,2 221 54,3 134 32,9 407Anotia/Microtia (c) 205 57,9 0 0,0 116 32,8 33 9,3 354Fisura paladar 512 47,4 185 17,1 253 23,4 131 12,1 1081Labio leporino ± fis. paladar 941 73,2 1 0,1 217 16,9 127 9,9 1286Atresia/estenosis de esófago 246 52,0 0 0,0 178 37,6 49 10,4 473H. diafragmática 273 65,9 0 0,0 117 28,3 24 5,8 414Atresia/estenosis de ano/recto 228 43,6 1 0,2 244 46,7 50 9,6 523Hipospadias 3261 88,3 0 0,0 364 9,9 70 1,9 3695Onfalocele 109 45,6 0 0,0 80 33,5 50 20,9 239Gastrosquisis 107 93,9 0 0,0 7 6,1 0 0,0 114Reducción extremidades 717 50,3 3 0,2 456 32,0 249 17,5 1425Defecto de la pared corporal (d) 7 18,9 0 0,0 30 81,1 0 0,0 37Agenesia renal bilateral 46 52,9 0 0,0 37 42,5 4 4,6 87

(a): Aislados: Si el defecto considerado es el único que presenta el R.N., o se acompaña de un defecto menor, o de otros secundarios a él.(b): Todos los casos con el defecto. Los porcentajes están calculados sobre este total.(c): Anotia/Microtia con atresia o estenosis del conducto auditivo.(d): Tradicionalmente denominado "celosomía/pleurosomía".

MALFORMACIÓN AISLADOS(a) SECUNDARIOS POLIMALFORMADOS SÍNDROMES TOTALNº % Nº % Nº % Nº % (b)



nóstico prenatal, ya que cuando se identifica uno de es-tos defectos, saber la frecuencia con la que se presentaaislado en el niño o asociado a otras alteraciones, orientasobre la necesidad de realizar un examen más detallado.Además, para determinar si el defecto detectado pudieraser secundario a otro mediante la búsqueda del defecto pri-mario. De esta forma se podrá realizar una mejor evalua-ción diagnóstica, pronostica y de información a la pareja.

2. Evolución secular por tipo de presentaciónclínica

En las Gráficas 2 se muestra la distribución secular deltotal de defectos y malformaciones congénitas más graves,porque son las que mejor se detectan en el diagnóstico pre-natal. Estas se producen durante el periodo de formaciónde los primordios de todos los órganos, que correspondea las cuatro primeras semanas del embarazo contando des-de la fecundación (o seis semanas contando desde el primerdía de la última regla). A las alteraciones producidas en es-te periodo se las llaman blastogénicas, y a las que ocurrendurante las siguientes cuatro semanas organogénicas, por-que se producen en el periodo durante el que se desarro-llan los distintos órganos, cuyos primordios se formaron enel periodo anterior. Aunque la distribución de la frecuen-cia (Gráfica 2) muestre una tendencia decreciente y estadís-ticamente muy significativa, no se ajusta a una recta, comoindica la ji-cuadrado de desviación. La aparente subida dela frecuencia en los últimos 6 años, podría ser consecuen-

cia de los nacimientos de la población inmigrante. Estapoblación, aparte de que puede tener costumbres socio-culturales distintas, por lo general tiene un menor controlmédico de los embarazos (pueden no acudir al médico du-rante los mismos), y suelen tener una situación socio-sani-taria peor. Esto puede dar lugar a un incremento de frecuen-cia de defectos congénitos en relación con la poblaciónautóctona.

3. Análisis etiológico

Los resultados del análisis etiológico de los recién naci-dos con defectos congénitos de la base de datos del ECEMCen el periodo que se está analizando, presentan pocas va-riaciones en relación a los obtenidos en los últimos años.Así, en la Tabla 3, se muestra la distribución de los 37.545recién nacidos con defectos congénitos según las diferen-tes categorías de causas (Cuadro 3), junto con el grupo con-siderado de causa desconocida. Los resultados son prácti-

GRÁFICA 2DISTRIBUCIÓN ANUAL DE LA FRECUENCIA DE RECIÉN NACIDOS CON ALGÚN DEFECTO BLASTOGÉNICO

Años


0880-85 86 88 90 92 94 96 98 00 02 04 06

25

5

10

20

15

0

Prueba de tendencia lineal: b= -0,48 (0/000) χ²TEND. = 184,11 ; p<0,000001 χ²DESV. = 45,96 ; p=0,002

TABLA 3

DISTRIBUCIÓN ETIOLÓGICA DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS

IDENTIFICADOS DURANTE LOS TRES PRIMEROS DÍAS DE VIDA

GENÉTICAAutosómica dominante 2015 5,37Autosómica recesiva 670 1,78Gen contiguo-microdeleción 90 0,24Sínd. Secuencias repetitivas de ADN 19 0,05Otras etiologías génicas 1590 4,23Cromosómica 3303 8,80Total de causa genética 7687 20,47

AMBIENTALAlcohol 45 0,12Diabetes 62* 0,17Infecciones 34 0,09Medicamentos 78* 0,21Otros factores ambientales 257 0,68Total de causa ambiental 475* 1,27

MULTIFACTORIAL 7721 20,56

CAUSA DESCONOCIDA 21662 57,70

GRAN TOTAL 37545 100.-

(*): Un Recién Nacido tiene Embriofetopatía por diabetes materna y por exposiciónprenatal a Carbamazepina.

PERIODO1980 - 2008

CAUSAS Nº %



29

camente idénticos a los mostrados en el Boletín del año pa-sado, que incluía los datos hasta el año 20071.

En la Gráfica 3 se aprecia la distribución de los síndro-mes por etiología, siendo los resultados iguales a los del añoanterior1. En las Gráficas 4 a 6, se representan las tenden-cias a lo largo del tiempo de los síndromes autosómicos do-minantes, de los autosómicos recesivos, y de los producidospor factores ambientales (embriofetopatías), respectiva-mente. La única diferencia significativa con los resultadosdel año pasado1, se observa en la frecuencia del total deniños con síndromes dominantes (Gráfica 4), que venía mos-trando un descenso que ya ha alcanzado la significación es-tadística.

Como viene siendo habitual en esta sección, en las Ta-blas 4 a 9 se muestra el número de casos de niños que pu-dieron ser diagnosticados, distribuidos en los distintos tiposetiológicos de síndromes, y en orden decreciente según sufrecuencia en el ECEMC. Todas estas tablas siguen un mis-mo formato, que incluye el nombre del síndrome, su loca-lización génica si se conoce (información obtenida en Juliode 2009 de la base de datos “On-line Mendelian Inheritan-ce in Man”)5, seguida por el número de casos registrados ysu frecuencia por cada 10.000 nacimientos en nuestra po-blación. La Tabla 8, incluye los síndromes clínicos bien de-

finidos, pero cuya etiología no se conoce, y se diferencia delresto de niños con causa desconocida en que son entidadesy síndromes clínicamente reconocibles (Cuadro 3). En la Ta-bla 9, se muestran las embriofetopatías, y es de destacarque durante el año 2008, se han diagnosticado 5 casos pro-ducidos por la diabetes crónica materna, un caso por inges-tión materna de alcohol, uno por exposición prenatal a áci-do valproico, otro por tratamiento materno combinadode antiepilépticos más benzodiacepinas, y un caso más portratamiento materno con carbimazol. En algunos de estoscasos se podría haber evitado (prevenido) la alteración deldesarrollo, como en el causado por el alcohol y el expues-to a carbimazol, si durante el embarazo no se hubieran in-gerido bebidas alcohólicas, y se hubiera utilizado el antiti-roideo propiltiouracilo en lugar de carbimazol, respectivamente.

La Tabla 10, se incluyó por primera vez en el Boletín delaño pasado1, para agrupar diversos síndromes por su nom-bre genérico. Esto nos pareció útil porque hay síndromes queclínicamente son iguales en todos los niños afectados perotienen una etiología génica heterogénea, y viceversa (Cua-dro 4). Esto implica que, en las tablas en las que se muestranlos casos con síndromes agrupados por sus etiologías (Tablas4 a 9), niños con el mismo síndrome clínico pueden estarincluidos en tablas diferentes. Sin embargo, en muchos ca-

Génica: Incluye varios tipos de síndromes cuya causa es debida a alteraciones génicas:1. Los que se deben a mutaciones de un solo gen (autosómico dominantes, autosómico recesivos, y ligados al cromosoma X)2. Los que se consideran génicos pero no se ha definido el modelo de herencia 3. Los debidos a alteraciones mayores del genoma, que no son visibles en estudios citogenéticos de alta resolución y requieren

técnicas moleculares (como: secuencias repetitivas de ADN, de genes contiguos-microdeleción, alteración del imprinting, ydisomía uniparental)

Cromosómica: Incluye todos los síndromes producidos por cualquier tipo de alteración de los cromosomas, sea en el número o ensu estructura, siempre que se puedan detectar por técnicas citogenéticas de alta resolución (cromosomas de 850 bandas)

Ambiental (Embriofetopatías): Incluye los defectos congénitos producidos por factores ambientales que llegan al embrión y fetoa través de la madre y alteran su desarrollo. Se les ha llamado también “síndromes ambientales”, pero en este contexto la palabra“síndrome” no es correcta (ver Cuadro 2).

Multifactorial: Generalmente se refiere a malformaciones, o defectos, de presentación aislada (espina bífida, luxación de cadera,cardiopatías congénitas…), que se producen por interacción entre una serie importante de genes y muchos factores ambientales.

Causa desconocida: En la actualidad, hasta un 55-60% de los recién nacidos con defectos congénitos, no se pueden encuadrar enalguno de los apartados anteriores, por lo que se consideran de causa desconocida. Sin embargo, dentro de este grupo se puedendistinguir tres subgrupos:

1. Niños con defectos congénitos que muestran tanta semejanza en sus manifestaciones clínicas, que permite su reconocimien-to como grupo, por lo que se les ha considerado como síndromes clínicos, aunque se desconoce su causa.

2. Niños con defectos congénitos y en los que no se ha reconocido una causa o un tipo de manifestación clínica homogénea.3. Niños con defectos congénitos aislados, cuya causa se desconoce.

No obstante, es seguro que todos los niños incluidos en este apartado, se han producido por alguna de las causas expuestas en esteCuadro, pero que no se pueden identificar, posiblemente porque el número de casos del que disponemos aún no es suficiente parala investigación de sus causas, o porque se necesitan otras técnicas más sofisticadas.

CUADRO 3. GRUPOS DE CAUSAS CONOCIDAS



GRÁFICA 4DISTRIBUCIÓN QUINQUENAL DE LOS SÍNDROMES AUTOSÓMICOS DOMINANTES EN EL ECEMC

Periodos

Total: χ²TEND.= 6,31; p=0,01; b= -0,12En niños con antecedentesfamiliares del síndrome: χ²TEND.= 0,00; p=NSEn niños sin antecedentes familiares del síndrome: χ²Entre = 21,88; p=0,0006


1980-85

2

0,4

0,8

1,6

1,2

0

1986-90 1991-95 1996-00 2006-082001-05

0,4

0,8

1,6

1,2

0

GRÁFICA 5DISTRIBUCIÓN QUINQUENAL DE LOS SÍNDROMES AUTOSÓMICOS RECESIVOS EN EL ECEMC

Periodos


1980-85

2

1986-90 1991-95 1996-00 2006-08

Total: χ²TEND.= 31,49 ; p<0,000001; b= -0,26

En niños cuyos padres tienen algún grado de parentesco: χ²TEND.= 6,13; p=0,01; b= -0,05

En niños cuyos padres noson parientes: χ²TEND.= 30,77; p<0,000001; b= -0,22

2001-05

GRÁFICA 6DISTRIBUCIÓN QUINQUENAL DE LAS EMBRIOFETOPATÍAS MÁS FRECUENTES EN EL ECEMC

Periodos

Frecuencia por 10.000 RN2

0,4

0,8

1,6

1,2

0

1980-85 1986-90 1991-95 1996-00 2006-082001-05

Total: χ²TEND.= 28,25; p<0,000001; b= -0,20Alcohol: χ²TEND.= 11,19; p=0,0008; b= -0,05Diabetes Crónica: χ²TEND.= 0,53 ; p=NSAnticonvulsivantesen politerapia: χ²TEND.= 16,84; p=0,00004; b= -0,06

GRÁFICA 3DISTRIBUCIÓN DE LOS RECIÉN NACIDOS DIAGNOSTICADOS CON SÍNDROMES SEGÚN SU ETIOLOGÍA (N=4.707 casos)

De Gen contiguo-microdeleción 1,91

Ligados al X Recesivos 0,25

Ligados al X Dominantes 0,51

Autosómicos Recesivos 6,93

Autosómicos

Dominantes 7,46

Cromosómicos70,17 %

0,40 % Secuencias repetitivas de ADN

6,29 % Génicos de etiología desconocida

1,42 % De etiología desconocida

4,65 % Embriofetopatías



31

TABLA 4

SÍNDROMES AUTOSÓMICOS DOMINANTES POR 10.000 RN (1980-2008)

Acondroplasia .................................................................................. 4p16.3 56 0,227Síndrome de Crouzon ....................................................................... 10q26 24 0,097Síndrome de Apert............................................................................ 10q26 20 0,081Síndrome de Treacher-Collins ............................................................ 5q32-q33.1 18 0,073Síndrome de Adams-Oliver................................................................ -- 14 0,057Disostosis cleido-craneal ................................................................... 6p21 11 0,045Displasia tanatofórica tipo I sin estudio molecular............................... 4p16.3 10 0,041Síndrome de Townes-Bröcks.............................................................. 16q12.1 10 0,041Enanismo campomélico .................................................................... 17q24.3-q25.1 9 0,037Esclerosis tuberosa (Enfermedad de Bourneville) ................................ 9q34; 12q14; 16p13.3 9 0,037Síndrome de Waardenburg tipo no determinado ............................... I:2q35; IIA:3p14.1-p12.3; IIB:1p21-p13.3;

IIC:8p23; IID:8q11; IIE:22q13; III:2q35 9 0,037Displasia tanatofórica de tipo no determinado .................................. -- 8 0,032Osteogénesis imperfecta tipo I (dominante) ...................................... 7q22.1; 17q21.31-q22 7 0,028Síndrome de Pfeiffer ........................................................................ 8p11.2-p11.1; 10q26 7 0,028Braquidactilia tipo C.......................................................................... 20q11.2 5 0,020Síndrome de Beals ............................................................................ 5q23-q31 5 0,020Síndrome de blefarofimosis, blefaroptosis y epicantus ........................ T-1:3q23 5 0,020Síndrome de Greig ............................................................................ 7p13 5 0,020Síndrome de Holt-Oram .................................................................... 12q24.1 5 0,020Síndrome de Noonan ........................................................................ 12q24.1 5 0,020Artrogriposis múltiple distal tipo II-A (Gordon) .................................. -- 4 0,016Displasia tanatofórica tipo II sin estudio molecular.............................. -- 4 0,016Osteogénesis imperfecta dominante tipo no determinado.................. 7q22.1; 17q21.31-q22 4 0,016Síndrome de Saethre-Chotzen .......................................................... 7p21; 10q26 4 0,016Acondrogénesis tipo II ...................................................................... 12q13.11-q13.2 3 0,012Braquidactilia tipo B .......................................................................... 9q22 3 0,012Displasia espóndilo-epifisaria dominante .......................................... 12q13.11-q13.2 3 0,012Neurofibromatosis de Von Recklinghausen ........................................ 17q11.2 3 0,012Osteogénesis imperfecta dominante tipo II A .................................... 7q22.1; 17q21.31-q22 3 0,012Poliquistosis renal del adulto.............................................................. T-I:16p13.3-p13.12; T-II:4q21-q23 3 0,012Síndrome de Freeman-Sheldon (Artrogriposis distal DA2A) ................ 17p13.1 3 0,012Síndrome de Hay-Wells .................................................................... 3q27 3 0,012Síndrome de Kingston ...................................................................... -- 3 0,012Síndrome de Marfan (aracnodactilia) ................................................ 15q21.1 3 0,012Síndrome de Van Der Woude ............................................................ I:1q32-q41; II:1p34 3 0,012Braquidactilia tipo A-1 ...................................................................... 2q33-q35; 5p13.3-p13.2 2 0,008Epidermolisis bullosa simple .............................................................. T-1:8q24; T-2:12q13; 17q12-q21; 17q11-qter 2 0,008Síndrome de microftalmía-catarata.................................................... T-1:16p13.3; T-4:22q11.2-q13.1 2 0,008Síndrome de Stickler tipo no determinado ........................................ T-I:12q13.11-q13.2;T-II:1p21;T-III:6p21.3 2 0,008Síndrome de Waardenburg tipo I ...................................................... 2q35 2 0,008Síndrome MMT (Feingold) (microcefalia, fístula traqueoesofágica

y alteraciones de manos) .............................................................. 2p24.1 2 0,008Acrocéfalo-sindactilia dominante de tipo no determinado.................. -- 1 0,004Adisplasia urogenital ........................................................................ 10q11.2; 22q13.31 1 0,004Albinoidismo .................................................................................... -- 1 0,004Atelosteogénesis tipo I ...................................................................... I:3p14.3 1 0,004Branquio-oto displasia ...................................................................... 2:1q31; 3:14q23 1 0,004Deficiencia de adenosina deaminasa (ADA) ...................................... 20q13.11 1 0,004Discondrosteosis de Leri-Weill .......................................................... Ypter-p11.2; Xpter-p22.32 1 0,004Disostosis espóndilo-costal................................................................ -- 1 0,004Displasia de Kniest ............................................................................ 12q13.11-q13.2 1 0,004Displasia tanatofórica tipo I con mutación K650E

(correspondiente a displasia tanatofórica tipo II) ............................ 4p16.3 1 0,004Displasia tanatofórica tipo I con mutación R248C .............................. 4p16.3 1 0,004Enfermedad de Rendu-Osler tipo 2.................................................... 12q11-q14 1 0,004

Localización cromosómica

del gen (OMIM) Nº. Por 10.000

(Sigue)



TABLA 4 (Continuación)

SÍNDROMES AUTOSÓMICOS DOMINANTES POR 10.000 RN (1980-2008)

Epidermolisis bullosa simple tipo II (Koebner) ........................................ 17q12-q21; 12q13 1 0,004Eritrodermia ictiosiforme congénita bullosa .......................................... 12q13; 17q21-q22 1 0,004Ictiosis vulgar o simple ........................................................................ 1q21 1 0,004Pseudoartrosis de clavícula .................................................................. -- 1 0,004Síndrome branquio-óculo-facial .......................................................... 6p24 1 0,004Síndrome branquio-oto-renal .............................................................. 8q13.3 1 0,004Síndrome cardio-facio-cutáneo (CFC) .................................................. 7q34 1 0,004Síndrome de Aase................................................................................ 19q13.2; 8p23.3-p22 1 0,004Síndrome de afalangia, sindactilia, metatarsiano extra, estatura

corta, microcef., inteligencia en el límite (descrito por Martínez-Frías) -- 1 0,004Síndrome de aniridia tipo I .................................................................. 11p13 1 0,004Síndrome de aniridia-plus .................................................................... -- 1 0,004Síndrome de displasia frontonasal con displasia ectodérmica,

autosómico dominante.................................................................... -- 1 0,004Síndrome de ectrodactilia + alteraciones ectodérmicas, de tipo

no determinado, autosómico dominante.......................................... -- 1 0,004Síndrome de exostosis múltiples tipo no determinado .......................... T-I:8q24.11-q24.13; T-II:11p12-p11;

T-III*:19p 1 0,004Síndrome de Gordon (camptodactilia, paladar hendido y pie zambo) .... -- 1 0,004Síndrome de hipercalcemia hipocalciúrica benigna familiar .................. T-I:3q13.3-q21; T-II:19p13.3; T-III:19q13 1 0,004Síndrome de Klein-Waardenburg ........................................................ 2q35 1 0,004Síndrome de Laurin-Sandrow .............................................................. 14q13 1 0,004Síndrome de mano-pie-genital ............................................................ 7p15-p14.2 1 0,004Síndrome de Muenke .......................................................................... 4p16.3 1 0,004Síndrome de paquioniquia .................................................................. T-1,T-2:12q13; 17q12.q21 1 0,004Síndrome de Proteus............................................................................ 10q23.31 1 0,004Síndrome de pterigium poplíteo .......................................................... 1q32-q41 1 0,004Síndrome de Sorsby ............................................................................ 22q12.1-q13.3 1 0,004Síndrome descrito por Hoyme .............................................................. -- 1 0,004Síndrome descrito por Majewski (ectrodactilia + aplasia de tibia) .......... 1q42.2-q43 1 0,004Síndrome EEC tipo no determinado...................................................... T-1:7q11.2-q21.3; T-3*:3q27 1 0,004Triada de Currarino.............................................................................. 7q36 1 0,004

TOTAL DE SÍNDROMES AUTOSOMICOS DOMINANTES.................. 344 1,397

T: Tipo*: Herencia autosómica de tipo no determinado.



sos puede interesar conocer la frecuencia global del total deltipo de síndromes que tengan la misma clínica. El conoci-miento de la frecuencia global de los distintos tipos es im-portante porque son grupos de síndromes que conllevan unagran discapacidad y, en muchos de ellos, dependencia depor vida. En la Tabla 10 podemos observar que la mayoría delos grupos (sobre todo los más frecuentes), mantienen el or-den de frecuencia observado en el Boletín anterior1.

4. Análisis por sistemas afectados

En la Tabla 11, se muestra el total de niños con defectoscongénitos del Registro distribuidos por sistema orgánico o

área afectados, y por tres periodos de tiempo. Para cada sis-tema o área se indica el porcentaje que representa conrespecto al total de niños con defectos congénitos. De estaforma se pueden determinar cuáles son los sistemas másafectados en cada período. Los distintos sistemas/áreas hansido ordenados por frecuencia decreciente según los da-tos registrados en el primer periodo, que es el que ofrece lasfrecuencias base de nuestro país (anterior a la posibilidadlegal de hacer una IVE). En la Tabla 11 se observa que, entrelos niños con defectos congénitos ha disminuido el porcen-taje de casos con afectación del sistema músculo-esquelé-tico y del sistema nervioso, mientras que ha aumentado elporcentaje de casos con afectación del resto de los sistemas



33

TABLA 5

SÍNDROMES AUTOSÓMICOS RECESIVOS POR 10.000 RN (1980-2008)

Síndrome adrenogenital ............................................................ 6p21.3 41 0,166Poliquistosis renal infantil .......................................................... 6p21.1-p12 28 0,114Síndrome de Meckel-Gruber .................................................... T-1:17q23; T-2*:11q13; T-3*:8q21.13-q22.1;

T-4:12q21.3 17 0,069Síndrome de Smith-Lemli-Opitz ................................................ 11q12-q13 13 0,053Síndrome de cerebro-hepato-renal (Zellweger) .......................... 1q22; 1p36.2; 1p36.32; 2p15; 6q23-q24;

7q21-q22; 12p13.3; 22q11.21 9 0,037Síndrome de Ellis Van Creveld .................................................... 4p16 9 0,037Síndrome de Jeune.................................................................... 15q13 9 0,037Síndrome de Walker-Warburg .................................................. 9q31; 9q34.1; 19q13.3; 14q24.3; 22q12.3- 9 0,037

q13.1Ictiosis lamelar (bebé colodión) con herencia AR ........................ 14q11.2 8 0,032Síndrome de Fraser (Criptoftalmos) ............................................ 4q21; 13q13.3 8 0,032Fibrosis quística (mucoviscidosis)................................................ 7q31.2; 19q13.1 7 0,028Albinismo recesivo óculo cutáneo tipo no determinado .............. T-I:11q14-q21; T-II:15q11.2-q12;16q24.3;

T-III:9p23; T-IV:5p13.3 6 0,024Hipoquinesia inespecífica autosómica recesiva .......................... 11p11.2-p11.1 6 0,024Trombocitopenia con aplasia radial (TAR) .................................. 1q21.1 6 0,024Disostosis espóndilo-torácica (Jarcho Levin) ................................ T1:19q13 5 0,020Epidermolisis bullosa recesiva tipo no determinado .................... -- 5 0,020Síndrome de Casamassima ........................................................ -- 5 0,020Síndrome oro-facio-digital tipo II (Möhr) .................................... -- 5 0,020Condrodisplasia punctata rizomélica recesiva ............................ T-1:6q22-q24; T-2:1q42; T-3*:2q31 4 0,016Displasia mesomélica tipo Langer .............................................. Ypter-p11.2; Xpter-p22.32 4 0,016Epidermolisis bullosa tipo III (distrófica) recesiva, subtipo

no determinado .................................................................... 1:3p21.3;11q22-q23: 2:-- 4 0,016Hipoplasia pontocerebelosa tipo I .............................................. -- 4 0,016Síndrome de Carmi (epidermolisis bullosa tipo II + atresia pilórica) 2q31.1 17q11-qter 4 0,016Síndrome de costilla corta-polidactilia tipo no determinado ........ -- 4 0,016Síndrome de Werdnig-Hoffmann autosómico recesivo .............. 5q12.2-q13.3 4 0,016Enanismo diastrófico ................................................................ 5q32-q33.1 3 0,012Epidermolisis bullosa tipo II (de la unión), subtipo no determinado .......................................................... 18q11.2;17q11-qter;1q32;1q25-q31;10q24.3;2q31.1 3 0,012Gangliosidosis GM1 .................................................................. I,II,III:3p21.33 3 0,012Hipofosfatasia .......................................................................... 1p36.1-p34 3 0,012Ictiosis eritrodérmica no bullosa autosómica recesiva .................. I:17p13.1; 14q11.2 3 0,012Síndrome CDG (Defecto congénito de glicosilación) .................. 1A:16p13.3-p13.2 1B:15q22-qter 1C:1p22.3

tipo no determinado.............................................................. 1D:3q27 1E:20q13.13 1F:17p13.1-p12 1G:22q13.331H:11pter-p15.5 1I:9q22 1J:11q23.3 1K:16p13.3

1L:11q23 1M:9q34.11 1N:15q15.1,3p21.1; 2A:14q21 2B:2p13-p12 2C:11p11.2 2D:9p13 2E:16p 2F:6q15

2G:17q25.1 2H:16q22.1 3 0,012Síndrome de Peters-Plus ............................................................ 13q12.3 3 0,012Acidemia metilmalónica ............................................................ 6p21 2 0,008Anemia de Fanconi tipo no determinado.................................... T-A:16q24.3;T-B:Xp22.31;T-C:9q22.3;

T-D1:13q12.3;T-D2:3p25.3;T-E*:6p22-p21;T-F*:11p15;T-G*:9p13;T-I:15q25-q26;

T-J:17q22;T-L:2p16.1;T-M:14q21.3;T-N:16p12 2 0,008Asociación Phaces (Síndrome de Pascual-Castroviejo) ................ -- 2 0,008Disostosis espondilocostal recesiva de tipo no determinado ........ I:19q13; II:15q26.1; III:7p22 2 0,008Hiperglicinemia no cetónica ...................................................... 16q24; 9p22; 3p21.2-p21.1 2 0,008Ictiosis recesiva de tipo no determinado .................................... I:14q11.2; II:2q34; III:19p13.12;

IV:14q11.2,17p13.1 2 0,008Leprechaunismo ...................................................................... 19p13.2 2 0,008Miopatía nemalínica autosómica recesiva .................................. 2q22 2 0,008Miopatía por desproporción de fibras autosómica recesiva.......... 1q42.1 2 0,008







Osteogénesis imperfecta tipo II B Autosómica Recesiva ........................ 3p22 2 0,008Síndrome acrocallosal .......................................................................... 7p13 2 0,008Síndrome C (trigonocefalia de Opitz) .................................................... 3q13.13 2 0,008Síndrome de Bowen-Conradi .............................................................. 12p13.3 2 0,008Síndrome de costilla corta-polidactilia descrito por Martínez-Frías ........ -- 2 0,008Síndrome de Fanconi (Pancitopenia) .................................................... 16q24.3 2 0,008Síndrome de Kartagener ...................................................................... 9p21-p13 2 0,008Síndrome de Martínez-Frías (fístula traqueoesofágica, anomalías

gastrointestinales, hipospadias y retraso crecimiento intrauterino) .... -- 2 0,008Síndrome de Neu-Laxova .................................................................... -- 2 0,008Síndrome de persist. deriv. müllerianos, linfangiectasia, fallo

hepático, polidactilia postaxial, anom. renales y craneof.).................. -- 2 0,008Síndrome de Robinow autosómico recesivo.......................................... 9q22 2 0,008Síndrome de Saldino-Noonan .............................................................. -- 2 0,008Síndrome descrito por Cumming.......................................................... -- 2 0,008Acidosis láctica .................................................................................... 2p11.2 1 0,004Acondrogénesis tipo I-A ...................................................................... -- 1 0,004Defecto congénito de glicosilación tipo Ij .............................................. 11q23.3 1 0,004Dermopatía restrictiva de tipo no determinado Autosómica Recesiva .... -- 1 0,004Displasia cifomélica ............................................................................ -- 1 0,004Displasia ectodérmica recesiva de tipo no determinado ........................ -- 1 0,004Distrofia cerebro-muscular de Fukuyama.............................................. 9q31 1 0,004Enfermedad de Gaucher (Glicoesfingolipidosis) .................................... I,II,III:1q21 1 0,004Enfermedad de Niemann-Pick.............................................................. 11p15.4-p15.1; 14q24.3; 18q11-q12 1 0,004Epidermolisis bullosa distrófica tipo Hallopeau-Siemens ........................ 3p21.3; 11q22-q23 1 0,004Fibrocondrogénesis ............................................................................ -- 1 0,004Glicogenosis tipo II (enfermedad de Pompe) ........................................ 17q25.2-q25.3 1 0,004Hipoplasia pulmonar primaria autosómica recesiva .............................. -- 1 0,004Histiocitosis recesiva (Enfermedad de Letterer-Siwe).............................. -- 1 0,004Ictiosis tipo feto arlequin ...................................................................... 2q34 1 0,004Miopatía centrotubular........................................................................ -- 1 0,004Mucolipidosis tipo II (Enfermedad de Leroy) .......................................... 12q23.3 1 0,004Mucopolisacaridosis tipo IH (Hurler) .................................................... 4p16.3 1 0,004Síndrome COFS (cerebro-óculo-facio-esquelético) ................................ I:10q11; *II:19q13.2-q13.3; III:13q33;

*IV:19q13.2-q13.3 1 0,004Síndrome de Aicardi-Goutieres ............................................................ 1,5:3p21.3-p21.2; 2:13q14.1; 3:11q13.2;

4:19p13.13 1 0,004Síndrome de atresia intestinal tipo Apple-Peel,

anomalías oculares y microcefalia .................................................... -- 1 0,004Síndrome de Bartsocas-Papas (Pterigium poplíteo recesivo letal) ............ -- 1 0,004Síndrome de Carpenter........................................................................ 6p11 1 0,004Síndrome de Dyggve-Melchior-Clausen / Smith-McCort ...................... 18q12-q21.1 1 0,004Síndrome de esclerocórnea, hipertelorismo,

sindactilia y genitales ambiguos ...................................................... -- 1 0,004Síndrome de Fryns .............................................................................. -- 1 0,004Síndrome de Johanson-Blizzard............................................................ 15q15-q21.1 1 0,004Síndrome de Joubert-Boltshauser ........................................................ I:9q34.3; II:11p12-q13.3; III:6q23.3;

IV:2q13; V:12q21.32; VI:8q21.13-q22.1;VII:16q12.2; VIII:3q11.2; IX:4p15.3 1 0,004

Síndrome de Kaufman-McKusick - Hidrometrocolpos - polidactilia ........ 20p12 1 0,004Síndrome de Larsen (autosómico recesivo)............................................ -- 1 0,004Síndrome de Mulibrey.......................................................................... 17q22-q23 1 0,004Síndrome de Ritscher-Schinzel ............................................................ -- 1 0,004Síndrome de Rogers (atresia de esófago+anoftalmía)............................ 3q26.3-q27 1 0,004Síndrome de Schwartz-Jampel ............................................................ 1p36.1 1 0,004Síndrome de Shwachman .................................................................... 7q11 1 0,004



(Sigue)



35



Síndrome de “cartilague-hair hypoplasia” (McKusick) ........................ 9p21-p12 1 0,004Síndrome hidroletalus ...................................................................... 11q24.2 1 0,004Síndrome micro ................................................................................ 2q21.3 1 0,004

TOTAL DE SÍNDROMES AUTOSÓMICOS RECESIVOS.................... 327 1,328

T: Tipo*: Herencia autosómica de tipo no determinado.



(siempre referido al total de niños con defectos congéni-tos en cada período).

5. Análisis por diferentes grupos étnicos denuestro país (Cuadro 5)

Debido al incremento de la población inmigrante que seviene observando en nuestro país, en los últimos años, sehan incluido datos sobre este grupo de población en lasdiferentes secciones del Boletín del ECEMC. Además, dadoque ellos aportan grupos étnicos diferentes (Cuadro 5), escada vez más necesario que en la exposición de los resul-tados epidemiológicos y clínicos se incluyan análisis especí-ficos para estos nuevos grupos.

Tener en cuenta las distintas etnias de los grupos de in-migrantes en estos análisis es importante por varios moti-vos. A) Porque en esos grupos, las frecuencias de distintosgenes pueden ser diferentes a las de nuestra población6,

lo que se traducirá en variaciones de la frecuencia para cier-tos defectos congénitos. B) Porque pueden tener caracte-rísticas culturales y sociales diferentes entre los grupos ét-nicos (como, por ejemplo, alta tasa de consanguinidad yendogamia). C) Porque también difieren en la situación so-cio-sanitaria, en especial para algunos grupos de inmigran-tes de zonas marginales.

Conocer estos aspectos es importante porque permitedelimitar mejor sus necesidades (sanitarias y sociales), asícomo de formación, e información, sobre la prevenciónde defectos congénitos.

Por ello, vamos a ampliar este punto sobre las frecuen-cias de recién nacidos con ciertos defectos congénitos encada uno de los grupos étnicos que tenemos representadosen los datos del ECEMC.

En la Gráfica 7 se muestra la distribución del total de ni-ños con defectos congénitos (incluyendo todos los tipos)por grupo étnico, separando los blancos entre los autóc-

Heterogeneidad génica: Cuando un mismo síndrome clínico se produce por diferentes alteraciones génicas. Sin embargo, se pue-den diferenciar dos grupos:

1. Aquellos síndromes en los que siendo clínicamente idénticos el modelo de herencia puede ser diferente (por ejemplo domi-nante en unos y recesivo en otros, como ocurre, por ejemplo, en los síndromes de epidermolisis bullosa, ictiosis…). Por tanto,en estos casos sólo con el diagnóstico clínico puede no ser posible conocer el problema genético, ni su riesgo de transmisión.Sobre todo cuando se estudia el primer afectado de la familia.

2. Aquellos en los que distintas mutaciones (que se producen en genes diferentes y localizados en varios cromosomas), produ-cen un síndrome clínico idéntico y con el mismo modelo de herencia. Un ejemplo es el síndrome de Aicardi-Goutieres, queestá producido por cinco genes diferentes, pero para los que se ha podido demostrar que participan en los mismos mecanis-mos patogénicos.

Heterogenidad Clínica: Cuando una misma alteración genética da lugar a síndromes clínicamente distintos (aunque con diferentegrado, pudiendo ser muy diferentes o tener menos diferencias). En la actualidad, son varios los síndromes que siendo clínicamentediferentes se sabe que son debidos a la misma alteración génica. Por ejemplo, mutaciones en el receptor 3 del factor de crecimien-to de fibroblastos (FGFR3), dan lugar a distintos tipos de enanismos como el acondroplásico, tanatofórico tipo I y II, hipocondropla-sia, y SADDAN (Severa Acondroplasia con retraso del Desarrollo y Acantosis Nigricans).

CUADRO 4.CONCEPTOS DE HETEROGENEIDAD GÉNICA Y CLÍNICA



TABLA 6

SÍNDROMES CON OTRAS ETIOLOGÍAS GÉNICAS (*) POR 10.000 RN (1980-2008)

Condrodisplasia de tipo no determinado .............................................. -- 80 0,325Síndrome de Brachmann-De Lange ...................................................... I:5p13.1; II:Xp11.22-p11.21; III:10q25 21 0,085Distrofia miotónica congénita (Steinert)................................................ 19q13.2-q13.3 19 0,077Osteogénesis imperfecta tipo II (modo de herencia no determinado) .... 7q22.1; 17q21.31-q22; 3p22 19 0,077Síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber ................................................ 8q22.3 19 0,077Ictiosis lamelar (bebé colodión) con modo de herencia no determinado.. -- 16 0,065Osteogénesis imperfecta no letal de tipo no determinado .................... 7q22.1; 17q21.31-q22 12 0,049Ictiosis de tipo no determinado (modo de herencia no determinado) .... -- 10 0,041Incontinencia pigmentaria .................................................................. Xq28 10 0,041Osteogénesis imperfecta tipo no determinado...................................... 1p34; 3p22; 3p24.1-p22; 7q22.1; 17q21.31-q22 10 0,041Epidermolisis bullosa de tipo no determinado ...................................... -- 9 0,037Acrocéfalo-sindactilia de tipo no determinado...................................... -- 8 0,032Albinismo tipo no determinado............................................................ -- 7 0,028Síndrome de Cayler con región 22q11.2 no estudiada .......................... -- 7 0,028Artrogriposis múltiple distal ................................................................ I:9p13.2-p13.1; II:9p13.2-p13.1,11p15.5,17p13.1 5 0,020Síndrome de Larsen (modo de herencia no determinado) ...................... 3p14.3 5 0,020Síndrome de Opitz-GBBB .................................................................... 22q11.2; Xp22 5 0,020Condrodisplasia punctata tipo no determinado .................................... -- 4 0,016Displasia ectodérmica tipo no determinado .......................................... -- 4 0,016Distrofia muscular de tipo no determinado .......................................... -- 4 0,016Síndrome de defectos severos de miembros

y alteraciones de la segmentación .................................................... -- 4 0,016Condrodistrofia punteada 2 ligada a X dominante

(S. de Conradi-Hünermann) ............................................................ Xp11.23-p11.22 3 0,012Displasia espóndilo-epifisaria de tipo no determinado .......................... -- 3 0,012Síndrome de Aicardi ............................................................................ Xp22 3 0,012Síndrome de Goltz .............................................................................. Xp11.23 3 0,012Síndrome miopático no definido .......................................................... -- 3 0,012Síndrome oro-facio-digital I.................................................................. Xp22.3-p22.2 3 0,012Defecto del tubo neural ligado a X recesivo .......................................... -- 2 0,008Disostosis acrofacial tipo no determinado ............................................ -- 2 0,008Displasia ectodérmica hipohidrótica ligada a X recesiva ........................ Xq12-q13.1 2 0,008Displasia espóndilo-epi-metafisaria de tipo no determinado.................. -- 2 0,008Enanismo mesomélico de tipo no determinado .................................... -- 2 0,008Osteogénesis imperfecta tipo III (modo de herencia no determinado) .... 7q22.1; 17q21.31-q22 2 0,008Síndrome de Nager.............................................................................. 9q32 2 0,008Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel .................................................. T-1:Xq26; T-2:Xp22; Xp22.3-p22.2 2 0,008Síndrome óculo-cerebro-renal (Lowe) .................................................. Xq26.1 2 0,008Síndrome pterigium múltiple letal ........................................................ 2q33-q34,2q24-q32 2 0,008Condrodisplasia punctata con calcificaciones intravasculares

ligado a X recesivo .......................................................................... -- 1 0,004Condrodisplasia punctata ligada a X recesiva ........................................ Xp22.3 1 0,004Defecto en la cadena respiratoria mitocondrial .................................... -- 1 0,004Disostosis frontonasal acromélica ........................................................ -- 1 0,004Displasia craneotelenfálica .................................................................. -- 1 0,004Displasia metatrópica de tipo no determinado ...................................... -- 1 0,004Enanismo de las clavículas en manillar (Kozlowski) ................................ -- 1 0,004Enfermedad de depósito lipídico de tipo no determinado...................... -- 1 0,004Epidermolisis bullosa tipo III (distrófica) (modo de herencia nodeterminado), subtipo no determinado................................................ 3p21.3; 11q22-q23 1 0,004Ictiosis eritrodérmica de tipo no determinado ...................................... -- 1 0,004Ictiosis eritrodérmica no bullosa con herencia no determinada .............. -- 1 0,004Insensibilidad parcial a los andrógenos ................................................ Xq11.q12 1 0,004Melanosis neurocutánea...................................................................... -- 1 0,004Miopatía miotubular............................................................................ 1:Xq28; 19p13.2,12q21,3p25.3; 2q14 1 0,004Pseudohermafroditismo masculino por resistencia periférica

a los andrógenos ............................................................................ -- 1 0,004Síndrome de Aarskog .......................................................................... Xp11.21 1 0,004



(Sigue)



37


SÍNDROMES CON OTRAS ETIOLOGÍAS GÉNICAS (*) POR 10.000 RN (1980-2008)

Síndrome de Cayler sin microdeleción en región 22q11.2 ........ - 1 0,004Síndrome de Coffin-Siris ........................................................ -- 1 0,004Síndrome de cutis laxa tipo no determinado ............................ -- 1 0,004Síndrome de Desmons (eritroqueratoderma ictiosiforme atípico con sordera) tipo no determinado ................................ -- 1 0,004Síndrome de desorganización ................................................ -- 1 0,004Síndrome de Ehlers-Danlos tipo no determinado .................... I:17q21.31-q22;9q34.2- q34.3;2q31;.............................................................................................. II:9q34.2- q34.3;III:6p21.3;2q31;IV:2q31;VI:1p36.3- p36.2;.............................................................................................. VII:5q23;17q21.31- q22;7q22.1;VIII:12p13;X:2q34 1 0,004Síndrome de Gollop................................................................ -- 1 0,004Síndrome de Hallermann-Streiff .............................................. -- 1 0,004Síndrome de Kabuki “Make-up” ............................................ -- 1 0,004Síndrome de Parkes-Weber .................................................... 5q13.3 1 0,004Síndrome de Robinow (modo de herencia no determinado) .... -- 1 0,004Síndrome de Silver-Russell ...................................................... 7p11.2; 11p15.5 1 0,004Síndrome de VATER+Hidrocefalia............................................ 10q23.31 1 0,004Síndrome del pulgar aducto(modo de herencia no determinado) ...................................... -- 1 0,004Síndrome FG .......................................................................... 1:Xq13; 2:Xq28; 3,5:Xp22.3; 4:Xp11.4 1 0,004Síndrome oro-facio-digital tipo no determinado ...................... -- 1 0,004Síndrome oto-palato-digital tipo I............................................ Xq28 1 0,004Síndrome pterigium múltiple no letal ...................................... 2q33-q34 1 0,004Variante de síndrome de Adams-Oliver.................................... -- 1 0,004

TOTAL DE SÍNDROMES CON OTRAS ETIOLOGÍAS GÉNICAS 351 1,425

T: Tipo(*): Herencia ligada al cromosoma X, Síndromes de secuencias repetitivas de ADN y Causa Génica de tipo no determinado.



TABLA 7

SÍNDROMES DE GEN CONTIGUO-MICRODELECIÓN, DISOMÍA UNIPARENTAL O IMPRINTING GENÓMICO POR 10.000 RN (1980-2008)

Síndrome de Wiedemann-Beckwith .................................................. 11p15.5; 5q35 4 33 0,134Espectro velo-cardio-facial (Total) ...................................................... 26 29* 0,118

- con microdeleción en región CATCH-22 ...................................... 22q11.2 22 22** 0,089- con estudio de la microdeleción negativo .................................... -- 4 4 0,016- sin estudio de la microdeleción .................................................... -- 0 3 0,012

Síndrome de Rubinstein-Taybi .......................................................... 16p13.3; 22q13 1 13 0,053Síndrome de Prader-Willi .................................................................. 15q11-q13; 15q12 10 10 0,041Síndrome de Miller-Dieker ................................................................ 17p13.3 5 5 0,020Síndrome de Werdnig-Hoffmann con mutación en 5q........................ 5q12.2-q13.3 2 2 0,008Síndrome de Williams con microdeleción 7q ...................................... 7q11.23 2 2 0,008Deleción del gen RPH3AL y LIS1 ........................................................ 17p13.3 1 1 0,004Síndrome trico-rino-falángico tipo II (Langer-Giedion) ........................ 8q24.11-q24.13 0 1 0,004Síndrome de Cayler con microdeleción en región 22q11.2 ................ 22q11 1 1 0,004

TOTAL DE SÍNDROMES DE GEN CONTIGUO-MICRODELECIÓN, DISOMÍA UNIPARENTAL O IMPRINTING GENÓMICO .................. 52 97 0,394

*: Total de casos con Espectro velo-cardio-facial (incluye los tres grupos siguientes)**: 16 casos estudiados con Sonda D22S75; 1 caso estudiado con Sonda D22S75 y D22S944; 1 caso estudiado con Sonda D22S75 y TUPLE1;

1 caso estudiado con Sonda TUPLE1; 3 casos sin especificar el tipo de sonda empleada

Localización cromosómica Con estudio

del gen (OMIM) molecular Nº. Por 10.000



TABLA 8

SÍNDROMES O ENTIDADES DE ETIOLOGÍA DESCONOCIDA POR 10.000 RN (1980-2008)

Síndrome FFU (“femoral, fibular, ulnar defects”) ................................ -- 16 0,065Cutis marmorata telangiectásica congénita (Síndrome de Van Lohuizen) -- 7 0,028Hipoquinesia inespecífica de tipo no determinado.............................. -- 7 0,028Artrogriposis múltiple congénita ...................................................... -- 6 0,024Artrogriposis múltiple congénita por amioplasia ................................ -- 5 0,020Enanismo de tipo no determinado sin evidencia de displasia esquelética -- 5 0,020Síndrome de sobrecrecimiento asimétrico de tipo no determinado .... -- 4 0,016Artrogriposis múltiple congénita con pterigium.................................. -- 3 0,012Síndrome de nevus sebáceo de Jadassohn ........................................ -- 3 0,012Síndrome FH-UF (“femoral hypoplasia - unusual face”) ...................... -- 2 0,008DK focomelia.................................................................................... -- 1 0,004Facomatosis pigmento-queratósica con rabdomiosarcoma ................ -- 1 0,004Pseudotrisomía 13 ............................................................................ -- 1 0,004Síndrome de Barber-Say.................................................................... -- 1 0,004Síndrome de fusión esplenogonadal .................................................. -- 1 0,004Síndrome de macrocefalia-cutis marmorata telangiectásica congénita -- 1 0,004Síndrome de Marshall-Smith ............................................................ -- 1 0,004Síndrome de Piepkorn ...................................................................... -- 1 0,004Síndrome de Sturge-Weber .............................................................. -- 1 0,004

TOTAL DE SÍNDROMES O ENTIDADES DE ETIOLOGÍA DESCONOCIDA 67 0,272



tonos y extranjeros. Sin embargo, como los dos grupos deetnia blanca son los más numerosos, con objeto de visuali-zar mejor la proporción de los otros grupos, en la Gráfica 8,se presenta la misma distribución sólo para los grupos noblancos.

En las Gráficas 9 a 14, se muestra el porcentaje de niñoscon 6 tipos de defectos congénitos calculado sobre el to-tal de niños con defectos congénitos de cada grupo étnico.Así, en la Gráfica 9 podemos observar que entre el total deniños con defectos congénitos de etnia negra, el porcenta-je de casos con defectos del tubo neural (DTN) es significa-

tivamente menor que en los grupos de etnia gitana y blan-ca autóctona. Para el resto de grupos, aunque en la mues-tra tienen porcentajes diferentes, esas diferencias no son es-tadísticamente significativas, por lo que sus variaciones sedeben posiblemente a los pequeños tamaños de lasmuestras, como se desprende de la amplitud de los límitesde confianza. En la actualidad está ampliamente documen-tado, y reconocido, que la frecuencia de los DTN presentagrandes variaciones entre las diferentes poblaciones y gru-pos étnicos7-8. En general podemos comentar que los resul-tados más consistentemente observados se refieren a que

La palabra raza, se utilizaba en Zoología desde hace más de un siglo, para referirse a los grupos en los que se subdividen las espe-cies.

En los seres humanos se empleó para diferenciar caracteres biológicos visibles, como color de la piel y variaciones morfométricas e,incluso, la propia identidad, aunque luego se fue ampliando para tratar de incluir también los genes. Aunque a lo largo del tiempo hahabido grandes discusiones entre antropólogos, biólogos, genetistas, evolucionistas, psicólogos, zoólogos, y otros muchos científicose intelectuales, no se ha llegado a alcanzar una definición conceptual de raza. Y mucho menos tras la “conceptualización” (perversa)de esa palabra, que quedó patente en los años 40 del siglo pasado y después de la Segunda Guerra Mundial. Es más, ni tras la secuen-ciación del genoma humano se ha llegado a un acuerdo entre los genetistas moleculares que han discutido este aspecto.

Por todo esto, hemos preferido utilizar el término “grupo étnico”, no porque consideremos que sea el más adecuado (tambiénexiste controversia en su significado), sino porque creemos que puede tener menos connotaciones peyorativas.

CUADRO 5.RAZONES POR LAS QUE USAMOS EL TÉRMINO “GRUPO ÉTNICO” Y NO RAZA1



39

las frecuencias de DTN son menores en la etnia negra queen la blanca de diferentes partes del mundo; incluso en in-dividuos de ambos grupos de una misma región (por ejem-plo los negros no hispánicos y los blancos no hispánicos deEstados Unidos de Norte América)7-8

En relación con los defectos cardiovasculares, en la Grá-fica 10 se observa que las etnias negra, gitana y árabe, tie-nen un porcentaje de recién nacidos con defectos cardio-vasculares mayor que en el grupo de blancos autóctonos,siendo esas diferencias estadísticamente significativas. Re-

sultados similares se han observado en diferentes estudiosrealizados entre distintos grupos étnicos sobre la frecuen-cia de defectos congénitos cardiovasculares8-11.

Otro defecto en el que también hemos observado di-ferencias significativas entre los grupos étnicos analizadoses el hipospadias (Gráfica 11). Esas diferencias se refierena un importante, y estadísticamente significativo, menorporcentaje de hipospadias en niños de etnias negra e indo-americana, en relación a la blanca autóctona. Además, tam-bién difiere significativamente el porcentaje observado en

TABLA 9

EMBRIOFETOPATIAS POR 10.000 RN (1980-2008)

Embriofetopatía por diabetes crónica ................ 49 0,199Embriofetopatía por alcohol .............................. 41 0,166Embriofetopatía por anticonvulsivantes

(politerapia) .................................................. 29 0,118Embriofetopatía por ácido valproico .................. 28 0,114Embriofetopatía por diabetes

gestacional (?) .............................................. 13* 0,053Embriofetopatía por citomegalovirus ................ 11 0,045Embriofetopatía por rubeola ............................ 8 0,032Embriofetopatía por sífilis (lúes) ........................ 6 0,024Embriofetopatía por fenobarbital

y/o primidona .............................................. 4 0,016Embriofetopatía por infección connatal

de tipo no determinado ................................ 4 0,016Embriofetopatía por toxoplasma ...................... 4 0,016Embriofetopatía por carbamazepina.................. 3* 0,012Embriofetopatía por difenilhidantoína .............. 3 0,012Embriofetopatía por mezcla de alcohol,

drogas y otros hábitos tóxicos,incluyendo tabaco ........................................ 3 0,012

Embriofetopatía por tratamientoantiepiléptico combinado conbenzodiazepinas .......................................... 3 0,012

Embriofetopatía por carbimazol ........................ 2 0,008Bocio congénito por tratamiento antitiroideo .... 1 0,004Embriofetopatía por alcohol y sífilis.................... 1 0,004Embriofetopatía por ergotamina ...................... 1 0,004Embriofetopatía por hipertermia ...................... 1 0,004Embriofetopatía por litio .................................. 1 0,004Embriofetopatía por tratamientos

correlativos con ácido valproico yfenobarbital.................................................. 1 0,004

Embriofetopatía por varicela.............................. 1 0,004Embriofetopatía por yoduros ............................ 1 0,004Fetopatia por lupus .......................................... 1 0,004

TOTAL DE EMBRIOFETOPATÍAS 219 0,889

(*): Un Recién Nacido tiene Embriofetopatía por diabetes gestacional y por exposiciónprenatal a carbamazepina.

Nº. Por 10.000

TABLA 10

ESTIMACIÓN MÍNIMA DE LA PREVALENCIA GLOBAL ALNACIMIENTO DE DETERMINADOS SÍNDROMES DE LOS QUE

EXISTEN VARIOS TIPOS CLÍNICOS Y/O ETIOLÓGICOS

Acrocéfalo-sindactilia.......................................... 66 0,268Osteogénesis imperfecta .................................... 59 0,240Ictiosis ................................................................ 43 0,175Epidermolisis bullosa .......................................... 32 0,130Poliquistosis renal .............................................. 31 0,126Sindrome velo-cardio-facial ................................ 29 0,118Distrofias musculares .......................................... 24 0,097Artrogriposis múltiple ........................................ 23 0,093Albinismos ........................................................ 14 0,057Condrodisplasia punctata .................................. 13 0,053Hipoquinesia inespecífica .................................... 13 0,053Síndrome de Waardenburg ................................ 11 0,045Braquidactilia .................................................... 10 0,041Miopatía ............................................................ 9 0,037Síndrome de Cayler ............................................ 9 0,037Síndrome oro-facio-digital .................................. 9 0,037Disostosis espóndilo-costal/torácica .................... 8 0,032Síndrome de costilla corta-polidactilia.................. 8 0,032Displasia ectodérmica ........................................ 7 0,028Displasia espóndilo-epifisaria .............................. 6 0,024Displasia mesomélica .......................................... 6 0,024Síndrome de Larsen ............................................ 6 0,024Síndrome de Werdnig-Hoffmann ........................ 6 0,024Acondrogénesis.................................................. 4 0,016Defecto congénito de glicosilación ...................... 4 0,016Hipoplasia pontocerebelosa ................................ 4 0,016Dermopatía restrictiva ........................................ 3 0,012Gangliosidosis .................................................... 3 0,012Síndrome de Robinow ........................................ 3 0,012Enfermedad de depósito lipídico ........................ 2 0,008Atelosteogénesis ................................................ 1 0,004Glicogenosis ...................................................... 1 0,004Mucopolisacaridosis .......................................... 1 0,004Síndrome de exostosis múltiples .......................... 1 0,004

Nº. Por 10.000



la etnia gitana en comparación con la blanca autóctona,aunque con un porcentaje muestral mayor que en los otrosdos grupos. En estudios realizados en otras poblaciones,también se ha constatado una menor frecu encia de hipos-padias en negros, japoneses e indios americanos8,12-14.

En la Gráfica 12, se muestra el porcentaje de polidacti-lia postaxial, y en ella se aprecia claramente que la única di-ferencia estadísticamente significativa es la observada en elgrupo de etnia negra. El porcentaje en esta etnia es signifi-cativamente mayor que en todos los grupos estudiados conla única excepción del grupo hindú, posiblemente porquesu muestra es muy pequeña. De hecho, el porcentaje ob-

servado en la etnia negra es un promedio de 7 veces supe-rior al observado en los dos grupos blancos, 5,4 veces alde gitanos, 6,2 veces al de árabes, 5,47 al de indoamerica-nos, y 3,56 veces al grupo de otras etnias. Esta fuerte rela-ción entre la polidactilia postaxial y el grupo de etnia ne-gra se conoce desde hace más de tres décadas15-16, y se haobservado también en prácticamente todos los grupos deesta etnia de las poblaciones estudiadas8,17.

Por último, en las dos gráficas siguientes (Gráficas 13 y14), se representan los porcentajes de recién nacidos conagenesia renal y hernia diafragmática, respectivamente, enambos casos con respecto al total de recién nacidos con de-

TABLA 11

DISTRIBUCIÓN DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS POR SISTEMAS AFECTADOS

Musculoesquelético .................... 5183 61,06 14644 52,37 553 50,41Sistema Nervioso ........................ 2169 25,55 7216 25,81 256 23,34Reproductor .............................. 1027 12,10 4221 15,10 162 14,77Digestivo .................................... 377 4,44 1608 5,75 68 6,20Circulatorio ................................ 346 4,08 3334 11,92 177 16,13Respiratorio ................................ 254 2,99 1166 4,17 49 4,47Excretor...................................... 243 2,86 2020 7,22 97 8,84Metabolismo y Endocrino............ 94 1,11 481 1,72 23 2,10

Total R.N. con Def.Cong.*........ 8488* 100.- 27960* 100.- 1097* 100.-

*: Los totales no corresponden a la suma de RN por áreas dentro de cada periodo de tiempo, ya que un mismo RN puede tener varias áreas afectadas.

1980-1985 1986-2007 2008

SISTEMA / ÁREA(*) Nº. % Nº. % Nº. %

GRÁFICA 7

Porcentaje90

10

20

0

5

15

85

DISTRIBUCIÓN DE LOS NIÑOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS POR GRUPO ÉTNICO DE SUS PADRES

Blanca

EspañolaBlanca

Extranj.

Negra

Oriental

Gitana

Árabe

Hindú

Indioamericana

Otra

ETNIAS

88,34

5,4

2

1,1

0

0,1

3 2,6

2

0,4

0

0,0

4

0,2

2 1,7

3

Indioamericana

GRÁFICA 8

Porcentaje50

10

30

0

20

40

DISTRIBUCIÓN DE LOS NIÑOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS POR GRUPO ÉTNICO DE SUS PADRES (EXCLUYENDO BLANCO)

Negra

Oriental

Gitana

Árabe

Hindú Otra

ETNIAS

27

,73

3,4

5

0,5

9

6,4

9

41

,94

2,1

3

17

,66



41

Blanca Blanca Negra Oriental Gitana Arabe Hindú Indioamer. Otra Autóctona Extranj. Nº Casos

Total

GRÁFICA 9PORCENTAJE DE NIÑOS CON DEFECTOS DEL TUBO NEURAL SOBRE EL TOTAL DE NIÑOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS EN CADA TIPO DE ETNIA DEL RECIÉN NACIDO

Porcentaje12

4

8

0

2

6

10

Blanca

Autóc. Blanca

Extranj.

Negra

Oriental

Gitana

Árabe

Hindú

Indioamer.

Otra

Etnias

2,85

0,77

2,402,13

3,35

4,20

0,00

1,32

2,45

890

31206

46

1916

3

389

1

47

31

924

6

143

0

13

1

76

15

611


Total

GRÁFICA 10PORCENTAJE DE NIÑOS CON DEFECTOS CARDIOVASCULARES SOBRE EL TOTAL DE NIÑOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS EN CADA TIPO DE ETNIA DEL RECIÉN NACIDO

ETNIAS

Porcentaje30

10

20

0

5

15

25

Blanca

Autóc. Blanca

Extranj.

Negra

Oriental

Gitana

Árabe

Hindú

Indioamer.

Otra

9,12

10,86

15,94

10,6412,23

18,18

10,53 11,78

15,38

2846

31206

208

1916

62

389

5

47

113

924

26

143

2

13

8

76

72

611


Total

GRÁFICA 11PORCENTAJE DE NIÑOS CON HIPOSPADIAS SOBRE EL TOTAL DE NIÑOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS EN CADA TIPO DE ETNIA DEL RECIÉN NACIDO

ETNIAS

Porcentaje

10

20

0

5

15

25

Blanca

Autóc. Blanca

Extranj.

Negra

Oriental

Gitana

Árabe

Hindú

Indioamer.

Otra

11,06 12,5910,10

3,34

6,38

7,25

2,63

7,53

15,38

55,57

3153

31206

212

1916

13

389

3

47

67

924

18

143

2

13

2

76

46

611


Total

GRÁFICA 12PORCENTAJE DE NIÑOS CON POLIDACTILIA POSTAXIAL SOBRE EL TOTAL DE NIÑOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS EN CADA TIPO DE ETNIA DEL RECIÉN NACIDO

Porcentaje30

10

20

0

5

15

25

Blanca

Autóc. Blanca

Extranj.

Negra

Oriental

Gitana

Árabe

Hindú

Indioamer.

Otra

ETNIAS

3,76

0,00

4,003,95

6,06

3,50

21,59

3,12

42,86

973

31206

72

1916

84

389

0

47

37

924

5

143

1

13

3

76

37

611

7,69



fectos congénitos. En estos dos tipos de defectos tambiénse han observado variaciones en sus frecuencias entre dis-tintas etnias8,11-12. En los datos del ECEMC, dado que el ta-maño de las muestras es aún muy pequeño, no se puede sa-ber si existen diferencias entre los grupos.

El análisis de las frecuencias de algunos tipos de malfor-maciones entre los grupos étnicos existentes en España, sonlos primeros que se realizan en nuestro país. No obstante, pa-ra la interpretación de los resultados hay que tener presenteque esas diferencias podrían ser debidas a diferentes cau-sas, entre las que podemos destacar: a) las condiciones socia-les que tienen muchas de las personas integrantes de esosgrupos étnicos. b) La menor facilidad que pueden tener pa-ra acceder a los servicios sanitarios. c) La menor posibilidad deacceder al diagnóstico prenatal e IVE. En relación con esta úl-tima causa, podemos hacer las siguientes consideraciones:

En primer lugar, que el menor acceso de ciertos gruposétnicos a una IVE fuera una causa importante de las diferen-cias de frecuencia en relación a los blancos autóctonos,solo sería aplicable a aquellos defectos con frecuencias su-periores en los otros grupos étnicos que en los autócto-nos. En nuestros resultados éstos serían los defectos cardio-vasculares, y la polidactilia postaxial. No obstante, dada la

concordancia existente en cuanto a esa mayor frecuenciaen esas etnias, con los resultados observados en numero-sos trabajos realizados en otras poblaciones, resulta difícilconcluir que, en nuestros datos, se deba al menor acceso aldiagnóstico prenatal y la realización de una IVE. Lo más pro-bable es que esos grupos étnicos tengan una constitucióngenética mucho más susceptible para estos defectos que lade los españoles y, por tanto, mayor frecuencia. Por otra par-te, el menor acceso a la IVE, tampoco se puede aplicar aaquellos defectos que en distintos grupos étnicos muestranuna frecuencia menor y estadísticamente significativa, quela observada en el grupo autóctono. Esto, junto con el he-cho de que también se han obtenido resultados similares entrabajos realizados en otras poblaciones, nos lleva a asumirque se deben a las mismas características que explican losdefectos más frecuentes. Es más, la concordancia encuanto a la relación entre la frecuencia de alguno de los de-fectos y una misma etnia, aunque resida en diferentes par-tes del mundo, sugiere que el componente genético enestos casos es muy importante.

Este primer análisis comparativo de las frecuencias dediferentes malformaciones congénitas entre distintos gru-pos étnicos nuevos de nuestro país, ha mostrado que el


Total

GRÁFICA 13PORCENTAJE DE NIÑOS CON AGENESIA RENAL SOBRE EL TOTAL DE NIÑOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS EN CADA TIPO DE ETNIA DEL RECIÉN NACIDO

Porcentaje10

4

8

0

2

6

Blanca

Autóc. Blanca

Extranj.

Negra

Oriental

Gitana

Árabe

Hindú

Indioamer.

Otra

ETNIAS

0,92 0,89

0,00 0,000,00

0,971,40

0,00

0,65

28,38

287

31206

17

1916

0

389

0

47

9

924

2

143

0

13

0

76

4

611


Total

GRÁFICA 14PORCENTAJE DE NIÑOS CON HERNIA DIAFRAGMÁTICA SOBRE EL TOTAL DE NIÑOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS EN CADA TIPO DE ETNIA DEL RECIÉN NACIDO

Porcentaje12

10

4

8

0

2

6

Blanca

Autóc. Blanca

Extranj.

Negra

Oriental

Gitana

Árabe

Hindú

Indioamer.

Otra

Etnias

1,03

0,00

1,32

1,29 1,41 0,70

7,69

42,86

1,301,15

320

31206

25

1916

5

389

0

47

13

924

1

143

1

13

1

76

7

611



43

registro del ECEMC y su sistema de vigilancia clínico-epide-miológica, es adecuado para detectar cambios poblaciona-les de las frecuencias. Además, proporciona información so-bre los tipos de malformaciones congénitas para las queesos grupos pueden aportar frecuencias génicas diferentesa las de la población autóctona.

Conocer estos aspectos de los grupos inmigrantes esesencial para los profesionales sanitarios, con especial refe-rencia a los dedicados al diagnóstico prenatal; pero tambiénpara quienes deben conocer las necesidades socio-sanita-rias de esos grupos. Por ello, en la medida en que el núme-ro de casos registrados no los permita, se irán analizandocada vez mayor número de defectos en estos grupos, jun-to con otras características de los mismos.

Comentarios

Los resultados que presentamos sobre los distintos as-pectos clínicos de los defectos congénitos, son importantesdesde distintos punto de vista:

a) Desde la perspectiva de su utilidad para los profesio-nales de nuestro Sistema Sanitario. Porque año tras año, seles ofrecen datos actualizados sobre la situación de los dis-tintos defectos congénitos en nuestro país. Además, por-que, como ya se ha comentado, el registro del ECEMC es unsistema vivo y dinámico que permite incluir los nuevos cono-cimientos científicos que van surgiendo. De esta forma, cuan-do surge un hallazgo científico, como, por ejemplo, la des-cripción de un síndrome nuevo, se revisan todos los casos delRegistro con objeto de identificar si hay alguno que pudie-ra encuadrarse en ese nuevo diagnóstico. Si se reconoce enalguno de los niños del Registro, éstos se re-codifican y, así,su médico puede informar a la familia, y adecuar la acciónmédica cuando proceda. Igual ocurre si se describe algunatécnica nueva para confirmar un síndrome, una alteracióncromosómica o una génica, identificando los casos del Re-gistro cuya clínica pudiera ser susceptible para la aplicaciónde esas nuevas técnicas diagnósticas. Si se identifica alguno,tras indagar dónde y cómo se puede hacer el estudio, se ofre-ce esa información a la familia para que, si lo desea, poda-mos tratar de que se haga ese análisis. Estos nuevos aspec-tos se recogen cada año en el Boletín del ECEMC.

b) Desde la perspectiva de su utilidad para los responsa-bles de las Políticas Sanitarias. Para ellos, estos resultadosson de una extraordinaria utilidad porque les informan delos tipos de alteraciones congénitas y sus frecuencias ennuestro país, sus características individuales y por grupos depoblación, junto con sus implicaciones sanitarias. Unasimplicaciones que va a requerir ciertas modificaciones en re-

lación con el incremento de la población de los distintos gru-pos étnicos, debido a sus características específicas; no só-lo sociales, sino de riesgos para distintos defectos congéni-tos. Los datos que se les ofrecen en estos aspectos suponenuna información que es imprescindible para delimitar, deuna forma realista y costo-efectiva, las necesidades sanita-rias y asistenciales, así como las sociales y de dependenciade la población afectada.

c) Desde la perspectiva de su utilidad para las asociacio-nes de personas afectadas por defectos congénitos. Algu-nos datos de los que se presentan en éste, y otros capítu-los del Boletín, pueden ser de gran interés para las diferentesasociaciones. Ante todo, porque les permite conocer la fre-cuencia (y por tanto un número muy aproximado) de los ni-ños que nacen cada año con cada una de las alteracionesdel desarrollo que les interese. Pero también, para cono-cer la existencia de un grupo de médicos distribuidos portoda España, que tienen una amplia experiencia en este ti-po de enfermedades raras, y que (en su gran mayoría) tra-bajan en los hospitales públicos de su propia comunidad.

Es más, como el objetivo fundamental de la investiga-ción del ECEMC es propiciar la Prevención Primaria (aunquesin renunciar a la secundaria y terciaria), a través de la co-laboración que tenemos con la comunidad de Castilla y Le-ón, ésta ha traducido uno de los folletos informativos sobreprevención de defectos congénitos del ECEMC a cinco idio-mas (inglés, francés, árabe, ruso, portugués y rumano), conobjeto de que puedan llegar a los distintos grupos étnicos,permitiéndoles conocer, en su propio idioma, una informa-ción preventiva que puede ser de gran ayuda para las per-sonas en edad reproductiva. Estos folletos, fueron cedidospor la comunidad de Castilla y León para ser re-editados porel Real Patronato sobre Discapacidad, con tiradas mayores.Éstos (que se muestran abajo), se pueden solicitar a la direc-ción que se indica.

Referencias

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3. Martínez-Frías ML, Frías JL, Opitz JM. Errors of morphogenesis anddevelopmental field theory. Am J Med Genet. 1998; 76:291-296.

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6. Martínez-Frías ML. Análisis del riesgo que para defectos congéni-tos tienen diferentes grupos étnicos de nuestro país. An Esp Pe-diatr. 1998; 48:395-400.

7. Center for Disease Control and Prevention (CDC). Racial/ethnic dif-ferences in the birth prevalence of spina bifida –Unites Status, 1995-2005. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2009; 30: 58-61.

8. International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Re-search (2007), Ed. ICBD-ICBDSR-Centre. ISSN: 0743-5703.

9. Mangones T, Manhas A, Visintainer P, Hunter-Grant C, Brum-berg HL. Prevalence of congenital cardiovascular malformationsvaries by race and ethnicity. Int J Cardiol. 2009; Apr 2. [Epubahead of print].

10. Nembhard WN, Pathak EB, Schocken DD. Racial/ethnic disparitiesin mortality related to congenital heart defects among children andadults in the United States. Ethn Dis. 2008; 18:442-449.

11. Coddington DA, Hisnanick JJ. Midline congenital anomalies: theestimated occurrence among American Indian and Alaska Nativeinfants. Clin Genet. 1996; 50:74-77.

12. Forrester MB, Merz RD. Rates for specific birth defects among offs-pring of Japanese mothers, Hawaii, 1986-2002. Congenit Anom(Kyoto). 2006; 46:76-80.

13. Nelson CP, Park JM, Wan J, Bloom DA, Dunn RL, Wei JT. The in-creasing incidence of congenital penile anomalies in the UnitedStates. J Urol. 2005; 174:1573-1576.

14. Lowry RB, Thunem NY, Silver M. Congenital anomalies in Ameri-can Indians of British Columbia. Genet Epidemiol. 1986; 3:455-467.

15. Woolf CM, Myrianthopoulos NC. Polydactyly in American Ne-groes and Withes. Am J Med Genet 1973; 25:397-404.

16. Stevenson AC, Johnston HA, Stewart MIP, Golding DR. Conge-nital malformations:a report of a study of series of consecutivebirths in 24 centres. Bull WHO. 1966; 34, suppl.:58-62.

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18. Parikh CR, McCall D, Engelman C, Schrier RW. Congenital renalagenesis: case-control analysis of birth characteristics. Am J Kid-ney Dis. 2002; 39:689-694.

QUIENES DESEEN RECIBIR ALGUNOS DE ESTOS FOLLETOS, LOS PUEDEN SOLICITAR A:

Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC)Instituto de Salud Carlos III

Avda. Monforte de Lemos 1-3 (casi esquina a Sinesio Delgado)

28029-Madrid.

II.CITOGENÉTICA Y

GENÉTICA MOLECULAR

Summary

Title: Patient with Cri-du-chat and Beckwith-Wiedemann Syndromes originating from a paternal translocation.

Cri-du-Chat syndrome (CdCS) is one of the most common deletion syndromes (1/15,000-1/50,000 live births) caused by the loss ofmaterial from the short arm of chromosome 5 (5p). Although the breakpoints are variable, the CdCS critical region has been shown to belocated at 5p15.2 as microdeletions of this region as well as larger deletions of varying sizes, produce the phenotype associated with thissyndrome. Patients born with CdCS usually present with microcephaly, round face, hypertelorism, epicanthic folds, micrognathia, largenasal bridge, growth delay, and severe psychomotor retardation. However, the main distinguishing feature of this syndrome is the charac-teristic cry: a high-pitched, monotonous, cat-like cry.

Approximately 80% of patients with CdCS have “de novo” deletions, 10% present with a derivative chromosome from a parental trans-location that results in monosomy 5p with trisomy of the other chromosome involved in the rearrangement, and 10% are caused by rarerchromosome alterations, such as inversions.

The second disorder of interest, Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS), has a frequency of 1 in 13,700 live born children and is themost common of the overgrowth syndromes. It is characterised by macrosomia, hemihyperplasia, macroglossia, abdominal wall defects(omphalocele, umbilical hernia, diastasis recti), earlobe creases, visceromegaly, neonatal hypoglycemia, and a predisposition to embryonalmalignancies such as hepatoblastoma, neuroblastoma, rabdomyosarcoma, and Wilms tumour.

The etiology of BWS is very complex, involving genetic and epigenetic processes within the p15 region in the short arm of chromoso-me 11. Up to 60 % of patients with BWS have an epigenetic error in one of the imprinting centers in 11p15 (caused by loss or gain ofmethylation), approximately 20% have uniparental disomy (UPD), 10% have mutations of the CDKN1C gene, and only 2% of cases havechromosome rearrangements affecting 11p. The majority of these alterations result from the unbalanced segregation of a parental trans-location or inversion, and when the disorder is caused by the inheritance of a balanced rearrangement, the alteration is always maternally-derived. To assess the recurrence risk, it is very important to identify the type of mechanism causing the syndrome, although in 10-15%patients the etiology for BWS remains unidentified.

In this article, we present a newborn female with a derivative chromosome 5, resulting from a paternal translocation involving chromo-somes 5 and 11. This has resulted in the proband having partial monosomy for 5p and partial trisomy for 11p, producing a clinical pictu-re in which the features of both CdCS and BWS are observed. The baby presented with a strange cry, dysmorphics features, (including epi-canthic folds, long palpebral fissures, broad nasal bridge with small nose, and microretrognathia), macroglossia, short neck, bell-shapedthorax with widely-spaced, asymmetrical nipples, single-palmar crease on both hands, long feet with malposition of the toes, and interiorlydisplaced anus. She also showed generalized hypotonia and neonatal persistent hypoglycemia.

Although high-resolution G-banded chromosome studies showed an apparently normal, female karyotype, a FISH screening of the sub-telomeric regions of all chromosomes showed monosomy for 5p and trisomy for 11p. Further FISH investigation with a probe specific forthe CdCS critical region confirmed this locus to be deleted. Parental studies detected the presence of an apparently balanced translocationbetween chromosomes 5 and 11 in the father. Molecular analysis using microsatelites was carried out showing a deletion of 15.93Megabases (Mb) on chromosome 5 and a deletion of 10.87 Mb on chromosome 11, both of paternal origin. Although there are six pre-vious published cases that originated from similar paternal translocations, the altered chromosome regions are of different sizes, and thecurrent infant seems to be the first in which the clinical characteristics of both CdCS and BWS are recognized.

PACIENTE CON SÍNDROME DE CRI-DU-CHAT Y DE BECKWITH-WIEDEMANN ORIGINADOS

POR UN DERIVADO DE TRANSLOCACION PATERNA

Mª Luisa Martínez-Fernández1,2, Mª Isabel Aceña2, Alexandra MacDonald2, Fernando Centeno Malfaz3, Alicia Delicado1,4, María Palomares1,4, Pablo Lapunzina1,4, Mª Luisa Martínez-Frías1,2,5.

1CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER). Madrid.2ECEMC, Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC), Instituto de Salud Carlos III. Madrid.

3Servicio de Pediatría, Hospital Rio Hortega. Valladolid4Servicio de Genética Médica. Hospital Universitario La Paz. Madrid

5Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense. Madrid.


Introducción

El síndrome de Cri-du-Chat (SCdC) (OMIM 123450) esuno de los síndromes de deleción más frecuentes (1/15.000-1/50.000 nacidos vivos)1-2, originado por la pérdida de ma-terial del brazo corto del cromosoma 5 (5p). La región cro-mosómica crítica del SCdC se ha localizado a nivel de labanda 5p15.2, de modo que tanto microdeleciones deesa región, como deleciones de distintos tamaños que lainvolucren, van a producir los rasgos clínicos propios del sín-drome. Al nacimiento los pacientes con SCdC presentan mi-crocefalia, cara redonda, hipertelorismo, epicantus, microg-natia, puente nasal prominente, retraso del crecimiento yun grave retraso psicomotor. Además tienen un llanto ca-racterístico, débil y monótono, que recuerda al maullido deun gato y que suele hacer sospechar el síndrome2. Aproxi-madamente el 80% de los pacientes con SCdC tienen de-leciones "de novo", un 10% presentan derivados de trans-locación de origen parental que afectan al cromosoma 5junto con trisomías del otro cromosoma involucrado en elreordenamiento; y un 10% de los casos son el resultado dealteraciones citogenéticas menos frecuente, tales como in-versiones1.

Por otra parte, el síndrome de Beckwith-Wiedemann(SBW) (OMIM 130650), tiene una frecuencia de 1 en 13.700niños recién nacidos, es el síndrome más frecuente de to-dos los que se asocian a sobrecrecimiento3-5. Clínicamentese caracteriza por macrosomía, hemihipertrofia, macroglo-sia, defectos de pared abdominal (onfalocele, hernia umbi-lical, diastasis del recto), surcos en los lóbulos de las orejas,visceromegalia, hipoglucemia neonatal y riesgo para el des-arrollo de tumores como hepatoblastoma, neuroblastoma,rabdomiosarcoma, tumor de Wilms4.

La etiología del SBW es muy compleja, involucrando pro-cesos genéticos y epigenéticos de la región p15 del brazocorto del cromosoma 116. Aproximadamente el 60% de lospacientes tienen un error epigenético en uno de los dos cen-tros de imprinting en 11p15, por pérdida o ganancia de me-tilación, el ~20% tienen disomía uniparental (DUP), el ~10%tienen mutaciones en el gen CDKN1C y sólo el ~2% tienenalteraciones cromosómicas estructurales afectando al bra-zo corto del cromosoma 11 (11p). La mayoría de estas alte-raciones que afectan al cromosoma 11 son el resultado deuna segregación desbalanceada de una translocación, o deuna inversión de origen paterno. Sin embargo, cuando lospacientes con SBW heredan alteraciones balanceadas, siem-pre son de origen materno. Aún así, en el 10-15% de lospacientes con SBW, la etiología sigue siendo desconocidaal no tener alguna de las anteriores causas4. Por tanto, pa-

ra establecer el riesgo de recurrencia es muy importante tra-tar de determinar el tipo de proceso causante del síndromeen cada paciente3.

En este trabajo presentamos una niña recién nacida conuna alteración cromosómica que afecta a los cromosomas5 y 11. Esta alteración origina un cuadro clínico en el que sereconocen las manifestaciones de los dos síndromes, SCdCy SBW.

Caso Clínico

Se trata de una niña nacida a las 36 semanas de gesta-ción, producto del primer embarazo de una madre de 35años y de un padre de 40 años, sanos y no consanguíneos.Entre los antecedentes del embarazo destaca un polihidram-nios. La recién nacida pesó 2.670g (25<p<50), tenía una ta-lla de 48 cm (50<p<75) y un perímetro cefálico de 31,5cm (p25). Presentó un Apgar al minuto de 5 y de 8 a los 5minutos. En la exploración clínica neonatal se apreció unllanto débil y un fenotipo peculiar (Fig. 1a) que consistíaen telecantus, epicantus, blefarofimosis, hendiduras palpe-brales alargadas, raíz nasal ancha y nariz pequeña, micro-rretrognatia, macroglosia, cuello corto, tórax acampanadocon mamilas separadas y asimétricas (Fig. 1b), inclusión de pulgares con pliegue palmar único en ambas manos (Fig. 1c), pies alargados con malposición de dedos bilate-ral (Fig. 1d,e) y ano anterior (Fig. 1f). Además, presentabahipotonía generalizada e hipoglucemia persistente. Se rea-lizó una ecografía abdominal que mostró el riñón derechoectópico de tamaño y características ecográficas normales.A los pocos minutos de vida, inicia distrés respiratorio contaquipnea y tiraje intercostal y subcostal, que requirió oxi-genoterapia.

En dos ecografías cerebrales realizadas al tercer y octa-vo día de vida, se detectó dilatación asimétrica del ventrícu-lo lateral izquierdo e imagen quística de 6x2mm. A los 15días de vida el fondo de ojo mostró atrofia de papila bila-teral, siendo mayor en el ojo izquierdo.

A los 20 días de vida, la resonancia magnética nuclear(RMN) mostró atrofia pontocerebelosa y discreta atrofia deambos lóbulos temporales, con lesiones quísticas de 3mm anivel de la cadena de ambos núcleos caudados, de probableorigen isquémico. Al mes de vida tras sufrir un nuevo empe-oramiento respiratorio, se realizó una ecocardiografia quepuso de manifiesto un ductus arterioso persistente modera-do, hipertensión pulmonar y dudosa imagen membranosaa nivel del istmo aórtico, motivo por el cual se trasladó al Hos-pital Universitario La Paz para valorar su cirugía.


PACIENTE CON SÍNDROME DE CRIDUCHAT Y DE BECKWITHWIEDEMANN ORIGINADOS POR UN DERIVADO DE TRANSLOCACION PATERNA

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FIGURA 1. Fotos clínicas de la paciente en el momento del nacimiento: a) Aspecto facial con rasgos dismórficos apreciables (ver texto), b) tórax acampanado con mamilas separadas, c) detalle del pliegue palmar único transverso en una de las manos, d) y e) pies alargadoscon mal posición de dedos bilateral, f) ano anterior.

a

c

e

d

b

f



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Estudios Citogenético y Molecular

Se realizó un cariotipo de alta resolución (550-850 ban-das) que mostró un resultado normal con 46 cromosomasy fórmula sexual XX. Para completar el estudio citogenéti-co se llevó a cabo el análisis de las regiones subteloméri-cas de todos los cromosomas mediante técnicas de hibrida-ción “in situ” fluorescente (FISH) con el kit CromoprobeMultiprobe-T System (Cytocell). El resultado mostró unamonosomía de la región subtelomérica de un cromosomadel par 5 y una trisomía de la región subtelomérica de uncromosoma del par 11 (Figs. 2a,b). Se realizó el análisis deFISH con la sonda específica para el SCdC, localizado a ni-vel de la banda 5p15.2, detectándose la ausencia de señalen el cromosoma 5 alterado (Fig. 2c). Este resultado demues-tra que la deleción de la región subtelomérica incluía la re-gión crítica del SCdC y, por tanto, afectaba desde al menosla banda p15.2, hasta el final del brazo corto del cromoso-ma 5.

Los resultados del cariotipo de alta resolución y el análi-sis de FISH con las sondas específicas para las regiones sub-teloméricas de los cromosomas 5 y 11, realizados a los pa-dres de la niña, fueron normales en la madre. Por el contrario,el padre era portador de una translocación aparentementebalanceada entre las regiones subteloméricas de los cromo-somas 5 y 11. En la Fig. 3 se muestran los resultados obte-nidos en el padre, observándose que la señal del brazo cor-to del cromosoma 11 (11p) se sitúa en un cromosoma 5(Fig.3a) y la señal del brazo corto del cromosoma 5 (5p) sesitúa en un cromosoma 11 (Fig.3b). Por tanto, la niña habíaheredado el cromosoma 5 derivado de la translocaciónpaterna, que le generaba monosomía 5p (responsable delSCdC), ya que sólo uno de los cromosomas 5 tenía esa re-gión, pero al llevar en su lugar la región del cromosoma 11,generaba la trisomía de esa región del cromosoma 11(p),responsable del SBW.

El análisis molecular con microsatélites, mostró que eltamaño de la deleción del cromosoma 5 era de 15.93 me-gabases (Mb) (Tabla 1) y la duplicación del cromosoma 11de 10.87 Mb (Tabla 2), ambos de origen paterno.

La Fig. 4 representa el árbol genealógico del paciente enel que se muestra el estudio citogenético de otros familia-res, entre los que se identificó los que eran portadores de lamisma translocación entre los cromosomas 5 y 11.

Discusión

Las regiones subteloméricas son muy ricas en genes7 ypueden tener alteraciones y reordenamientos que no sonvisibles mediante el análisis citogenético convencional. Es-

tos sólo son detectables con técnicas de citogenética mole-cular (FISH, MLPA...), y pueden dar lugar a deleciones yduplicaciones. Se conocen más casos con deleciones de

FIGURA 2. FISH de la propositus con las sondas específicasde las regiones subteloméricas de los cromosomas 5 y 11.

a) Existe ausencia de la señal amarilla (brazo corto) en un cro-mosoma del par 5, indicando que hay una monosomía de esazona.

b) Existen tres señales amarillas, dos en el cromosoma 11, y latercera en el cromosoma 5, y por tanto, existe una trisomía deesa región del cromosoma 11 (11p).

c) FISH con la sonda específica para el síndrome de Cri-du-Chat (región 5p15.2), en la que se aprecia la ausencia de señal(en este caso roja) en el cromosoma 5 alterado, por lo que ladeleción del cromosoma 5 incluye la región del Síndrome deCri-du-Chat.

a

b

c



regiones subteloméricas que causan síndromes reconoci-bles8-9 que de duplicaciones, por lo que éstas están menoscaracterizadas. Sin embargo, una de las duplicaciones me-jor descritas es la duplicación terminal de la región 11p15que genera el SBW10-11. Esta duplicación es relativamente co-mún y es consecuencia de derivados de translocación de ori-

gen parental, por lo que va acompañada de una monoso-mía. El problema de estos pacientes es que su fenotipo esmás complejo porque dependerá del tamaño de la duplica-ción (trisomía) y de la deleción (monosomía)12 y, por tanto,de los genes implicados.

Los síndromes de microdeleción son, en general, muypoco frecuentes, aunque posiblemente se deba a que lastécnicas que se necesitan para su detección son relativa-mente recientes. No obstante, aunque tanto el SCdC comoel SBW son dos de los más conocidos y frecuentes, la pro-babilidad de que ambos ocurran en el mismo paciente esmuy baja (según las frecuencias estimadas para cada unoantes mencionadas, la unión de los dos síndromes en un ni-ño sería menor de un caso por cada 206 millones de naci-mientos). Aún así, hay 6 casos descritos10-11,13-16, todos ellosoriginados por una translocación entre los brazos cortos delos cromosomas 5 y 11 de origen paterno, aunque el tama-ño de las duplicaciones y deleciones, consecuencia de latranslocación, es distinto en cada caso. Esto da lugar aque las manifestaciones de cada paciente sean diferentes y,la mayoría de las veces, es difícil identificar los rasgos clíni-cos correspondientes a cada síndrome.

El caso que presentamos es uno de los pocos, si no el pri-mero, en el que no sólo tiene unas alteraciones cromosómi-cas que corresponden a dos síndromes (el SBW y el SCdC),sino que el fenotipo corresponde a la superposición de lascaracterísticas clínicas de ambos síndromes. Así, la hipoto-nía, el llanto débil, y las anomalías neurológicas y cardía-cas de la paciente, son parte de las características que se ob-servan en el SCdC; mientras que el polihidramnios yprematuridad, junto con la presencia de epicantus, raíz na-sal ancha, macroglosia, microrretrognatia, anomalías rena-les e hipoglucemia neonatal, son defectos más caracterís-ticos del SBW.

En cuanto a la correlación genotipo fenotipo1, como sue-le ocurrir en los síndromes de microdeleción, no es fácil. Sinembargo, en el caso que se describe, entre los genes perdi-dos en la deleción de la región 5p15.2, se han localizado: elgen SEMAF, que es un gen que, en ratones, juega un papelen el desarrollo cortical, por lo que se ha sugerido que pue-da ser responsable de algunas de las características delSCdC1,2. El gen CTNND2, que codifica una proteína especí-fica de la neurona que se expresa precozmente en el des-arrollo embrionario, parece estar relacionado con la migra-ción celular. Una deleción de este gen podría estar relacionadacon retraso mental en pacientes con deleción de esta regióndel cromosoma 51,2.

Por otra parte, el 2% de los pacientes con SBW tienenalteraciones cromosómicas que involucran a la región 11p15.Entre estas alteraciones menos de un 1% son duplicacionesde 11p15 de origen paterno (como el caso que se describe

FIGURA 3. Resultados del análisis con FISH en el PADRE de la paciente, con las sondas específicas de las regiones subteloméricas de los cromosomas 5 y 11.

a) En el brazo corto del cromosoma 5 (5p) se observa una señalamarilla y una señal roja el brazo largo (5q). Por el contrario, el otro cromosoma 5 sólo tiene la señal roja, mientras que laseñal amarilla se observa en un cromosoma 11.

b) En un cromosoma 11 sólo se aprecia la señal roja del brazolargo (11q), mientras que la señal amarilla (11p) está en el cro-mosoma 5.

Estos resultados demuestran que el padre tiene una translo-cación aparentemente balanceada entre las regiones sub-teloméricas 5p y 11p.

a

b



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en este artículo) y presentan un fenotipo reconocible conoccipucio prominente, frente prominente, cara redonda,epicantus, hipertelorismo, puente nasal ancho y plano y mi-crognatia11.

Se están estudiando posibles genes candidatos localiza-dos en 11p15.5 que permiten establecer una relación ge-notipo fenotipo. Algunos, como el gen IGF2 que es unfactor del crecimiento, se han relacionado ya con proble-mas de sobrecrecimiento y desarrollo de distintos tumoresembrionarios, y tiene imprinting materno. Sin embargo, elgen H19 produce inhibición del crecimiento y efectos anti-cancerosos y es de imprinting paterno. Este imprinting opues-

to hace que el sobrecrecimiento en pacientes con SBW, seael resultado del incremento de IGF2 por: a) DUP paterna delcromosoma 11, b) mutaciones en H19 del alelo maternoque hacen que se exprese la copia materna de IGF2 o c) mu-taciones maternas causantes de expresión bialelica de IGF2sin que se produzca alteración de H194,5.

Otros genes que se localizan en la región 11p15 son:KCNQ1 que codifica una subunidad del canal de potasiocardíaco, y es de expresión materna. Mutaciones de estegen se han relacionado con arritmias cardiacas. Y el genCDKN1C, que es un gen miembro de la familia de las kina-sas dependientes de ciclinas que inhibe la división y el cre-

TABLA 2

MICROSATÉLITES ANALIZADOS EN CROMOSOMA 11.

Distancia al Banda Microsatelites polimorficos Propositus Madre Padretelomero 11p en Mb analizados en 11pter

1,41 Mb 11p15.5 D11S4177 203-205 180-203 180-205

1,89 Mb 11p15.5 D11S4046 180-194 183-194 180-184

2,11 Mb 11p15.5 TH01 169-172 157-172 169

2,25 Mb 11p15.5 D11S1318 120122 120-122 122

2,67 Mb 11p15.5 D11S4088 209211 209-242 211

4,84 Mb 11p15.4 D11S2362 215-217-220 220-223 215-217

5,91 Mb 11p15.4 D11S1338 257-265-267 257-263 265-267

6,28 Mb 11p15.4 D11S1997 203206 206-210 203-206

10,87 Mb 11p15.3 D11S1346 270-272-280 272-280 270-280

TABLA 1

MICROSATÉLITES ANALIZADOS EN CROMOSOMA 5.

Distancia al Banda Microsatelites polimorficos Propositus Madre Padretelomero 5p en Mb analizados en 5pter

1,20 Mb 5p15.33 D5S1981 272 266-272 270-272

2,57 Mb 5p15.33 D5S1970 111 111 121-125

3,52 Mb 5p15.33 D5S1980 159 159 159-167

4,32 Mb 5p15.33 D5S1906 141 141 141

4,41 Mb 5p15.32 D5S2088 152 150-152 142-144

5,95 Mb 5p15.32 D5S464 128 128-130 122-126

6,42 Mb 5p15.32 D5S635 164 164-166 158-166

7,56 Mb 5p15.31 D5S676 226 226 226-234

8,62 Mb 5p15.31 D5S1957 200 200-204 206-210

10,38 Mb 5p15.2 D5S457 151 151 149-151

11,51 Mb 5p15.2 D5S1987 208 202-208 202

15,93 Mb 5p15.1 D5S1954 237 237 223-233



cimiento celular. Se trata de un gen supresor de tumores yregulador del crecimiento fetal.

Con este trabajo queremos resaltar que, en la actuali-dad, un niño con defectos congénitos cuyo cariotipo dealta resolución sea normal, se debe estudiar con otras téc-nicas citogenéticas y moleculares. En este punto es impor-tante recordar, que las técnicas moleculares disponibles(CGH arrays, Arrays genómicos…) detectan desbalances,pero no alteraciones balanceadas. Aparte de que identifi-car alteraciones estructurales es establecer la etiología delos defectos del niño, conocer si es, o no, “de novo”, es degran importancia para la información que se debe dar a lafamilia. En el caso que presentamos la translocación balan-ceada que tenía el padre, se observó en otros miembrosde la familia, lo que permitió dar un correcto asesoramien-to.

Referencias

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FIGURA 4. Árbol genealógico de la paciente.

Claves

Propositus

Cariotipo normal, no portadores de translocación (5;11)

Portador de translocación (5;11)

No estudiados

Fallecidos



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Introducción

Los Reordenamientos Cromosómicos Complejos (CCRs;de sus siglas en inglés) fueron definidos por primera vezen 1980 por Pai y cols.1, como “reordenamientos cromosó-micos estructurales con al menos tres puntos de rotura enun mismo cromosoma”, o como “intercambios de materialgenético entre dos o más cromosomas”. Más recientemen-te, en el año 2003, Houge y cols2. redefinieron los CCRs co-

mo “reordenamientos cromosómicos estructurales que in-volucran 3 ó más puntos de rotura”, siendo ésta la defini-ción que vienen utilizando hasta el momento los distintosautores cuando se refieren a los CCRs.

Generalmente los CCRs que involucran tamaños cromo-sómicos grandes van a poder ser diagnosticados con técni-cas de citogenética convencional. Sin embargo, los CCRsque implican fragmentos cromosómicos más pequeños, noserán fácilmente diagnosticados a menos que se apliquen

Summary

Title: Complex Chromosome Rearrangements (CCRs): Description of a new case with 5 breakpoints between chromosome4 and 8.

Complex chromosomal rearrangements (CCRs) were first defined by Pai et al. (1980) as "structural chromosomal rearrangements withat least three breakpoints and the exchange of genetic material between two or more chromosomes”. More recently, in 2003, Houge etal. redefined CCRs as "constitutional structural rearrangements involving three or more chromosomes or having more than two break-points”, which has become the definition more commonly used nowadays when referring to CCRs. In general, due to the intrinsic com-plexity involved in their formation, CCRs are rare. However, over the years, CCRs have been classified by various authors taking into accountdifferent criteria. Therefore, they may be classified according to their transmission (either “inherited” or “de novo”), the number of break-points involved (“four or less” and “more than four”), and their structure, for which three types can be distinguished: a) three-way exchan-ge CCRs, b) exceptional CCRs and c) double two-way exchange CCRs. Usually the CCRs have deletions and duplications associated, whichare not easily detected unless high-resolution cytogenetic analysis is applied. However, it is the application of this technique, together withthe use of the latest molecular tools, such as array-CGH (array-Comparative Genomic Hybridization), that will allow the proper characteri-zation of the possible rearrangements in each CCR. These new technologies will also reveal the genes that have been deleted or duplica-ted in the CCRs, so that in some cases it may be possible to postulate the mechanism of formation of the CCR and therefore to know theprognosis and/or evolution of patients with a CCR. This article describes a patient, with growth retardation, developmental delay, nystag-mus, microcephaly and micrognathia, in which high-resolution G-banded chromosome analysis together with fluorescence in situ hybridi-sation (FISH) and molecular techniques revealed the presence of an “exceptional”, de novo CCR, with five breakpoints and two deletedregions, involving chromosomes 4 and 8. In addition, a review of the genes located in the deleted regions and their correlation with thepatient’s phenotype will be presented.

REORDENAMIENTOS CROMOSÓMICOS COMPLEJOS (CCRS):PRESENTACIÓN DE UN NUEVO CASO CON

5 PUNTOS DE ROTURA ENTRE LOS CROMOSOMAS 4 Y 8

Mª Isabel Aceña1*, Alexandra MacDonald1*, Laura Rodríguez1,2, María Luisa Martínez-Fernández1,2, Antonio Martínez Carrascal3, Marcella Zollino4, María Luisa Martínez-Frías1,2,5.

1Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC), Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC),

Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid.2Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Madrid.

3Servicio de Pediatría, Hospital General de Requena. Requena. Valencia.4Instituto di Genetica Medica. Universitá Católica Sacro Cuore. Roma. Italia.

5Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense. Madrid.

* Ambas autoras han contribuido por igual en la elaboración de este artículo.


REORDENAMIENTOS CROMOSÓMICOS COMPLEJOS (CCRs): PRESENTACIÓN DE UN NUEVO CASO CON 5 PUNTOS DE ROTURA ENTRE LOS CROMOSOMAS 4 Y 8

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técnicas de alta resolución. No obstante, será la aplicaciónde estas técnicas, junto con la aplicación de técnicas mole-culares de última generación, tales como los array-CGH(Comparative Genomic Hybridization array), los que van apermitir la correcta tipificación de los posibles reordena-mientos presentes en los CCRs. Estas nuevas técnicas tam-bién permiten revelar cuáles son los genes que se han dele-cionado y/o duplicado en los CCRs, haciendo posible queen algunos casos se pueda conocer el pronóstico y/o evolu-ción de los pacientes portadores de un CCR.

En este artículo se describe un paciente portador de unCCR “de novo” incluido en el grupo de los CCRs raros (Exceptional CCR), intercromosómico, con 5 puntos de rotura,en el cual intervienen un cromosoma del par 4 y un cro-mosoma del par 8. Además, se realiza una revisión de losgenes localizados en las 2 regiones delecionadas en el CCRy su relación con el fenotipo que presenta el paciente así co-mo se postulan los distintos pasos que pueden haber ocu-rrido para su formación.

Caso clínico

Recién nacido varón, producto de la primera gestaciónde padres sanos y no consanguíneos. Al nacimiento la ma-dre tenía 32 años y el padre 27 años. Entre los anteceden-tes, hay que destacar que durante el embarazo la madre es-tuvo en tratamiento con Anafranil® 1-1-1, Orfida®l 1-1-1 yTrankimazin®, sufrió un aumento de peso de 39 Kg y con-sumió 15 cigarrillos diarios.

El parto fue espontáneo y sin complicaciones. El re-cién nacido pesó 3.120g (25<p<50), tenía una talla de 46,5cm(p=3), y un perímetro cefálico (PC) de 32 cm (-2DS). En laexploración clínica neonatal se observó un fenotipo pecu-liar con microcefalia y micrognatia.

A los 9 meses y medio de edad, en la exploración clíni-ca mostró un peso de 7.660g (p5), una talla de 68cm(p<5) y un PC de 43 cm (p<5), presentando un fenotipo dis-mórfico con microcefalia, micrognatia, paladar ojival, len-gua pequeña con frenillo lingual, orejas dismórficas y ano-malías oculares, como estrabismo convergente y nistagmuscongénito.

A los 2 años y medio, su peso era de 10.500g (p<3), sutalla de 83cm (p<3), y su PC de 45,5cm (p<3), presentandoretraso en el desarrollo, nistagmus, microcefalia y microg-natia (Fig.1) con un diagnóstico citogenético previo, dellaboratorio de referencia de su hospital, de translocaciónrecíproca aparentemente balanceada entre el brazo largode un cromosoma del par 4(4q) y el brazo largo de un cro-mosoma del par 8(8q), junto con una deleción en el brazocorto del cromosoma 8(8p) implicado en la translocación.

El paciente fue remitido al laboratorio de citogenética delECEMC para la realización de un cariotipo de alta resolu-ción, así como para su valoración citogenética.

Estudio citogenético y molecular

A partir de un cultivo de linfocitos de sangre periféricase realizó un cariotipo de alta resolución (550-850 ban-das) (Fig. 2a) que confirmó el informe previo de la translo-cación aparentemente balanceada entre los cromosomas 4y 8, así como la deleción intersticial en el brazo corto del cro-mosoma 8 implicado en la translocación. Esta alteración sehabía producido “de novo” en el paciente, ya que los pa-dres tenían cariotipo normal.

La aplicación de técnicas de hibridación “in situ” confluorescencia (FISH) con sondas específicas de las regionessubteloméricas de los brazos cortos y largos de los cromo-somas 4 y 8(p/q) (Figs. 2b y 2c) confirmó que se trataba deuna translocación entre los brazos largos (q) de amboscromosomas, estimándose los puntos de rotura entre lasbandas 4q23 y 8q12.3 aproximadamente. La aplicación deFISH con la sonda específica para la región subteloméricade brazo corto del cromosoma 8, así como para la regiónintersticial de brazo corto 8p23 (Fig.2.d) (RP11-375N15),mostraron las señales en posición correcta, indicando portanto que se trata de una deleción intersticial entre las ban-das 8p12 y 8p21.3.

La aplicación de la técnica de array-CGH, con la plata-forma de Agilent y una resolución de 100 kb (Fig. 3) pusode manifiesto los puntos exactos donde se había produci-do el reordenamiento, así como la presencia de dos regio-nes delecionadas en tres de los puntos de rotura implicados

FIGURA 1. Fotos clínicas del propósitus: a) de cara donde sepuede observar las dismorfias descritas en el texto; b) de perfilmostrando la retrognatia.

a b



en el CCR. La primera región delecionada es la que previa-mente se había diagnosticado con FISH en el brazo corto delcromosoma 8, que queda perfectamente tipificada, exac-tamente de un tamaño de 11Mb y localizada entre las ban-das 8p21.2 y 8p22 (chr 8: 12259094...34637264) (Fig. 3a).La segunda región delecionada aparece localizada en el bra-zo largo del cromosoma 4 (4q), justo a nivel del punto de ro-tura involucrado en la translocación (4q22.3)(chr 4:91241706...101873920) (Fig. 3b) siendo de un tamaño de1,6Mb.

Discusión

Los CCRs son alteraciones cromosómicas que implicanla ocurrencia de un mecanismo de alta complejidad intrín-seca, debido a lo cual son muy poco frecuentes3; sobre to-do aquellos CCRs intracromosómicos en los que un solo cro-mosoma sufre múltiples reordenamientos. De hecho, sólohay 12 pacientes descritos con CCRs intracromosómicos en

los que se han visto involucrados los cromosomas 14,5, 26,7,48,9,10, 711, 912, 1013, 1614 y 2115, y en los que se han observa-do entre 4 y 14 puntos de rotura.

A lo largo de los años, los CCRs han sido clasificados porlos distintos autores teniendo en cuenta diferentes criteriosque en la actualidad son (Tabla 1): en función de su herencia, como heredados o “de novo”, en función desu citogenética, como balanceados o desbalanceados, delnúmero de cromosomas implicados en el CCR, o del nú

mero de puntos de rotura ocurridos para que se generedicho CCR3. Además, los CCRs también se clasifican depen-diendo de su estructura (Fig. 4), de modo que se puedendiferenciar tres tipos: a) CCR con tres vías de intercambio(threeway exchange CCR) (Fig. 4a); b) CCRs raros (Exceptional CCR) (Fig. 4b); c) CCR con doble intercambio (doubletwoway exchange CCR) (Fig. 4c).

El paciente que se describe es portador de un CCR en-tre los cromosomas 4 y 8 que según la clasificación actual(Tabla 1), sería “de novo”, intercromosómico, del Grupo II(se ha producido tras 5 puntos de rotura) y desbalancea-

FIGURA 2. a) Cariotipo de alta resolución con la translocación entre los cromosomas 4 y 8. Las flechas indican los puntos de rotura en loscromosomas de la translocación; b) FISH con la sonda específica para las regiones subteloméricas del cromosoma 4 que muestra que laregión 4q está en un cromosoma 8; c) FISH con la sonda específica para las regiones subteloméricas del cromosoma 8 que muestra que laregión 8q se encuentra en el cromosoma 4, y d) FISH con la sonda específica para las región 8p23.1 que indica que esta región no está im-plicada en la deleción en 8p.

a b

c d



57

do, (con array-CGH se han tipificado 2 regiones delecio-nadas).

Genes delecionados

Una revisión bibliográfica de las dos regiones cromo-sómicas que se han perdido en este paciente, ha permiti-do determinar los genes involucrados en las deleciones. Ladeleción producida en el cromosoma 4 abarca 1,6 Mb einvolucra 4 genes para los que su función no se puedeasociar claramente a la clínica de nuestro paciente. En cam-

bio, la deleción originada en el cromosoma 8, que al serde mayor tamaño involucra mayor número de genes, hay 4(FGF17, EXTL3, NEFL y ESCO2) que pueden ser de interéspara establecer una relación cariotipo-genotipo: el gen FGF17está implicado en el desarrollo celular embrionario, creci-miento celular, reparación tisular y crecimiento de tumo-res16. El gen EXTL3 codifica para una enzima implicada en elciclo de biosíntesis de heparán sulfato que juega un papelimportante en el nervio óptico17. La deleción de este genpuede estar asociado con anomalías oculares como estra-bismo y nistagmus. En la literatura hay descritos otros cin-co pacientes con deleciones intersticiales en 8p y estas ano-

FIGURA 3. Resultado de la CGH array. a) Muestra la deleción en 8p22.1p22, que abarca la región comprendida entre la región sombrea-da, como se puede apreciar por su desviación de la normalidad hacia la izquierda (11 Mb de tamaño) b) Muestra la deleción en 4q22.3,que abarca la región comprendida entre la región sombreada, como se puede apreciar por su desviación de la normalidad hacia la izquier-da (1.6 Mb de tamaño).

del(8)(p21.2p22): 11 Mb

A_14_P105030 x 1

A_14_P106938 x 1

Cromosoma 8

a)

del(4)(q22.3) 1.6 Mb

A_14_P119496 x 1

A_14_P107597 x 1

Cromosoma 4

b)



malías oculares18,19,20,21. El gen NEFL, codifica para la proteí-na NEFL que está implicada en la degeneración de neuro-nas motoras22. Además la mutación del gen NEFL se ha aso-ciado con el Síndrome de Charcot-Marie-Tooth23, cuya clínicaincluye atrofia de los nervios motores24. Por último el genESCO2 codifica para una proteína necesaria para la cohe-sión de cromátidas hermanas tras la fase de síntesis dematerial cromosómico25. Mutaciones en este gen se han en-contrado en 18 pacientes de 15 familias con Síndrome deRoberts25. La clínica que presentan los pacientes que pade-cen este síndrome incluye retraso del crecimiento prenatal,retraso mental, malformaciones por ausencia de partes delas extremidades de diferente gravedad, anomalías crane-ofaciales y micrognatia.

En un intento de relacionar la función de los genes de-lecionados con la clínica que presenta el paciente, observa-mos que el retraso en el desarrollo, la microcefalia y la mi-crognatia que presenta se podrían relacionar con el genFGF17. El nistagmus podría ser relacionado con la dele-ción del gen EXTL3. Por último, aunque nuestro pacienteno muestra neuropatía, en la literatura se han descrito 5 ca-sos con deleciones intersticiales en 8p, que presentanneuropatías, o disfunción muscular. Por tanto no pode-mos descartar que el paciente pueda desarrollar estas al-teraciones más adelante.

Mecanismo de formación

El hecho de que haya muy pocos casos descritos con unCCR, hace que se desconozcan los posibles mecanismos pa-ra su formación y estabilización. Houge y cols.2, en 2003,propusieron que un mecanismo podría ser “un fallo en lareparación de un nudo en la división meiótica”. Más tardeRossenberg y cols.26, proponían una “sucesión independien-tes en el tiempo de recombinaciones cromosómicas”, mien-tras que para Thienpont y cols9 creen que podría ser debidoa “la yuxtaposición de múltiples dobles roturas (DSB) con-teniendo dominios cromosómicos”. Sin embargo Patsalis ycols.3 en una revisión de los CCR en 2007, proponían queestos reordenamientos se producían tras una “catástrofeen los gametos” que podría generar un reordenamientoprovisional e inestable, seguido de sucesivas roturas cromo-sómicas para conseguir estabilizar el cariotipo. No obstan-te, no existe unanimidad entre los distintos autores.

Teniendo en cuenta que el CCR que presenta el pa-ciente que se describe involucra a dos cromosomas (el 4 yel 8), podemos hacer las siguientes consideraciones. El aná-lisis de la secuencia de DNA del cromosoma 8 ha demostra-do que casi la mitad de este cromosoma está compuesta porsecuencias repetidas27. Diferentes estudios han concluidoque estas secuencias repetidas predisponen a la recombi-nación desigual entre cromosomas homólogos, cuya con-

TABLA 1

DISTINTOS TIPOS DE CLASIFICACIÓN DE LOS CCRS(según su herencia, citogenética, nº de cromosomas implicados,

nº de puntos de rotura, y tres vías de formación para la estructura)

De “novo” Balanceado Intercromosómicos Grupo I CCR intercambio en

Los progenitores tie- No hay pérdida ni Dos o más cromosomas 4 ó menos puntosnen cariotipo normal ganancia de material implicados de rotura (Three way exchange CCR)

cromosómico 3 segmentos de 3 cromo-somas distintos se translo-can, no es recíproca

Tipo de transmisión Citogenética Nº cromosomas implicados Nº puntos de rotura Estructura

tres vías

CCR raros

(Exceptional CCR)Uno o más cromosomastienen mas de un puntode rotura

CCR doble intercambio

(Double two-way CCR) 2o más translocacionesrecíprocas, simples e inde-pendientes

Familiar Desbalanceado Intracromosómicos Grupo II

Uno de los progenito- Si hay pérdida y/o Un sólo cromosoma Más de 4 puntosres tiene el mismo o ganancia de material implicado de roturasimilar CCR en el cromosómicocariotipo



59

FIGURA 4. Clasificación de los CCRs respecto a su estructura. a) Representación gráfica de “CCR intercambio de tres vías”, los cromoso-mas 2, 3 y 5 se rompen y sufren una translocación no recíproca. De este modo un fragmento procedente del cromosoma 2 se trasloca alcromosoma 5, el fragmento del cromosoma 3 se trasloca al cromosoma 2 y por último el fragmento del cromosoma 5 se trasloca al cro-mosoma 3. b) Representación gráfica de CCR raro: el segmento rayado en el brazo largo del cromosoma 7, se rompe, se producen dospuntos de rotura, y sufre una inversión sin cambiar de posición, para a continuación el segmento azul del brazo corto se rompe, generan-do dos puntos de rotura y se inserta en un nuevo punto de rotura en el brazo largo del cromosoma 7. c) Representación gráfica de CCR dedoble intercambio: los cromosomas 5 y 11 sufren una translocación recíproca, es decir, un fragmento del cromosoma 5 se trasloca en elcromosoma 11 y viceversa y al mismo tiempo ocurre una traslocación recíproca entre los cromosomas 7 y 14.

55 7 11 14 7 11 14

4c)

4a)

2 3 5 32 5 7 7

4b)

secuencia podría ser la formación de inversiones, duplica-ciones y deleciones28, 29, 30. Cuando estas secuencias repeti-das se localizan en cromosomas diferentes, pueden predis-poner la formación de translocaciones. Además, estas

secuencias contienen una familia de genes llamada olfatoryreceptor (ORs) que se distribuyen en “clusters” y se han lo-calizado en todos los cromosomas humanos, algunos cro-mosomas contienen más de un cluster31, 32. Los cromosomas



4 y 8 presentan secuencias repetidas y la familia de genesORs distribuidas en “clusters” cercanos a los puntos de ro-tura. Por tanto, estas características podrían explicar el he-cho de que las translocaciones entre estos dos cromosomassean relativamente frecuentes. Esto también apoyaría la te-oría de que la familia de genes ORs tienen un papel muy im-portante en la producción de anomalías cromosómicas es-tructurales33. Todos estos aspectos permiten hipotetizar queexista un mecanismo que altere las recombinaciones cro-mosómicas durante la meiosis, que podría ser causa de es-tos CCR. Esta familia de genes, ORs, igualmente pueden serlas responsables de las deleciones (8p22) y duplicaciones in-vertidas (8p21.1-p23.2) producidas en el brazo corto delcromosoma 834. Las deleciones y duplicaciones invertidasson el resultado de la alineación errónea de las repeticionesdirectas en los cromosomas homólogos y un solo cruzamien-to entre la repetición distal y proximal del segmento impli-cado30.

Como ya se ha comentado, entre los cromosomas 4 y8 existen secuencias homólogas33 que podrían dar lugar ala unión de ambos cromosomas en la división meiótica y pro-ducir el CCR en el paciente. Por tanto, tras revisar la litera-tura proponemos distintos pasos que pudieron ocurrir eneste paciente para la formación del CCR. En la Fig. 5, se par-te de una célula con las dos parejas de cromosomas 4 (enrojo) y 8 (en azul). Esta célula, va a entrar en el proceso demeiosis (Fig. 5a), por tanto, primero duplica el material cro-mosómico y luego durante la profase de la meiosis I tienelugar la unión de los cromosomas homólogos (Fig. 5b). De-bido a las secuencias homólogas, existentes entre los cro-mosomas 4 y 8, proponemos que se formaría un tetravalen-te por la unión de los cuatro cromosomas, los dos 4 y los dos8 (Fig. 5c). Esta sinapsis anormal, podría alterar el procesode recombinación normal que se produce en esta fase, dan-do lugar a una recombinación entre las secuencias homó-logas, provocando la translocación entre los brazos largosde los cromosomas 4 y 8. A su vez, en el brazo corto del cro-mosoma 8 se podría haber producido un loop, debido a unarecombinación entre dos secuencias homólogas de 8p, quedaría lugar a una deleción en anillo que se pierde (Fig. 5c).Una vez finalizada la recombinación, esta célula daría lasdos células hijas al final de meiosis I. En esta fase una de ellaspodría tener los cromosomas 4 y 8 normales (Fig. 5d) y laotra los dos cromosomas derivados (Fig. 5e). Durante lameiosis II cada una de estas dos células se dividirían de nue-vo para dar lugar a dos gametos cada una, que en el casode la célula que lleva los dos cromosomas derivados po-dría dar lugar a dos posibles gametos de cuatro tipos distin-tos: uno de ellos con los cromosomas 4 y 8 normales (Fig.5f), otro con el cromosoma 4 normal y el cromosoma 8 al-terado (Fig. 5g), otro con el cromosoma 8 normal y el cro-

mosoma 4 alterado (Fig. 5h) y, por último, el gameto con loscromosomas 4 y 8 alterados, portador de la translocación ydeleción que tiene nuestro paciente (Fig. 5i).

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FIGURA 5. Mecanismo de formación. a) En color rojo se ha representado el cromosoma 4 y en azul el cromosoma 8. b) Replicación dematerial cromosómico e unión de cromosomas homólogos. c) Formación del tetravalente y recombinación entre 4q y 8q, y formación delloop en 8p. d) Célula hija con cromosomas normales. e) Célula hija con cromosomas derivados y un anillo resultante de la recombinaciónen 8p que se pierde. En Meiosis II se produce la formación de los gametos de los cuales f) es portador de cromosomas normales, g) llevauna duplicación de 4q y deleciones en 8p y 8q, que no es viable, h) lleva una duplicación en 8q y deleción en 4q, que no es viable, i) llevauna deleción 8p y traslocación entre 4q y 8q que provoca una deleción de pequeño tamaño en 4q, que es viable y heredado por nuestropropósitus.

Meiosis II

Meiosis I

a) b) c)

d) e)

g)f) i)h)



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III.ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS

Summary

Title: Epidemiological surveillance of congenital anomalies in Spain: Analysis of the data from the ECEMC’s Registry in theperiod 1980-2008.

The Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations (ECEMC) is a programme for research on congenital anomalies. It wascreated in 1976 by Prof. Martínez-Frías, as a hospital-based, case-control registry of newborn infants in Spain. Since its foundation, it hassurveyed a total population of more than 2.6 million births, and studied more than 39,900 consecutive infants with congenital anomalies.According to the most recent data, the coverage of the registry reaches 21.55% of total births in Spain. The global frequency of infantswith congenital defects has significantly decreased along the time, from 2.22% in the base period (1980-1985), to 1.03% in 2008. Thissignificant decrease is mainly attributable to the impact of prenatal diagnosis and further interruption of some affected pregnancies, whichis legal in Spain since 1985. Such a decrease has been observed in most of the Spanish Autonomic Regions (see Fig. 1) and participatinghospitals, being statistically significant in many of them. The only Autonomic Region in which an increase was detected is Extremadura,where the base frequency was quite low due to a small coverage of births, in a period during which the most complicated pregnancies,and infants with serious birth defects, had to be referred to other regions (a situation that has changed since the basal period).

From the periodic analysis of the frequency of a group of 33 defects selected due to their relatively high base frequency or morbi-dity/mortality that they bear, only the heart/great vessels defects, and unilateral renal agenesis, have increased along the time, possibly asa result of increasing facilities for their diagnosis.

The temporal-spatial analyses mostly detected decreases in the frequency of many of the defects studied in several Spanish AutonomicRegions. However, there were also some increases. Specifically, in the frequency of anophthalmia/microphthalmia in the Región de Murcia,cleft palate in Aragón, oesophageal atresia/stenosis in Galicia, and anal-rectal atresia/stenosis in Canarias. Regarding anophthalmia/microphthalmia in the Región de Murcia, after excluding one case with a chromosomal abnormality and another one with familialWaardenburg syndrome, the increase lost its statistical significan-ce, and apparently there was not any common denominatoramong the other cases registered, apart from the area of birth.With respect to the increase of oesophageal atresia/stenosis inGalicia, this was due to the birth of 4 cases in 2008, without anyknown common characteristic from which a causal relationshipcould be inferred. This defect will be subject to a special survei-llance during the next months. Concerning the increase of cleftpalate in Aragón, there was not any sign of a common cause res-tricted to this geographical area either. The last increase wasbased on the birth of 3 clinically different cases with anal atresiain Canarias, and no causal agent could be specifically linked tothis area.

From this report, it is clear the crucial role of the ECEMCsystem in the epidemiological surveillance of congenital anoma-lies in Spain, given its long experience since 1976, its huge data-base, the network of hospitals established, and the close anddynamic collaboration between its participants. This has enablednot only to calculate the birth frequency of congenital defects inSpain on a consecutive series on non-selected newborn infants, ina live and active system, but also to study their evolution alongthe time, and their geographical distribution, as well as their cli-nical diagnosis.

VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITASEN ESPAÑA: ANÁLISIS DE LOS DATOS DEL REGISTRO

DEL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2008

E. Bermejo1-3, L. Cuevas2,3, Grupo Periférico del ECEMC4, y M.L. Martínez-Frías2,3,5

1Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), Instituto de Salud Carlos III. Madrid.2ECEMC. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III. Madrid.

3CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid.4Los integrantes del Grupo Periférico del ECEMC aparecen detallados en la Sección IX de este Boletín.

5Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid.


FIGURE 1.Map of Spain and its Autonomous Regions.

Madrid

Castilla La Mancha

Castilla y León

La Rioja

AragónCataluña

I. Baleares

I. Canarias

MelillaCeuta

Andalucía

Extremadura

R. Murcia

C. Valenciana

Galicia

Asturias Cantabria

País Vasco

Navarra

Introducción

Como parte del proceso de vigilancia epidemiológica deanomalías congénitas que habitualmente se realiza en elECEMC, se resumen en el presente capítulo los principalesresultados de la misma, según el análisis más reciente lleva-do a cabo incluyendo los datos hasta diciembre de 2008.Con la publicación de estos resultados, pueden actualizar-se la planificación de recursos, el establecimiento de prio-ridades, la toma de decisiones, y la definición de estrategiaspreventivas, formativas e informativas en relación con losdefectos congénitos. Este informe, que se publica con pe-riodicidad anual en el “Boletín del ECEMC: Revista de Dis-morfología y Epidemiología”, también se encuentra dispo-nible, a partir de 2002, a través de Internet, en la BibliotecaVirtual en Salud del Instituto de Salud Carlos III (http://bvs.isciii.es/E/mono_tem.php#2), con acceso público, haciéndolo así ase-quible a todos los profesionales interesados en el estudio delos defectos congénitos, su prevención y el establecimien-to de estrategias preventivas y asistenciales.

Material analizado

En el presente capítulo se han analizado los datos regis-trados por el ECEMC en el período comprendido entre 1980y 2008, ambos inclusive. Es decir, que incluye un año másque el análisis publicado el pasado año1. Aunque la reco-

gida de datos se inició desde la creación del ECEMC por laProf. Martínez-Frías en 1976, en los 4 primeros años del pro-grama únicamente se registró información sobre los re-cién nacidos vivos, comenzando a recoger datos sobre losrecién nacidos muertos en enero de 1980. Por ese motivo,para el período 1976-1979 es posible calcular la frecuenciade defectos congénitos entre los recién nacidos vivos, pe-ro no entre los recién nacidos muertos ni entre el total de re-cién nacidos, mientras que a partir de 1980 está disponiblela frecuencia global sobre el total de recién nacidos, seanéstos nacidos vivos o muertos prenatalmente. Por ello, eneste capítulo se incluyen los datos registrados a partir de1980.

La metodología del ECEMC se encuentra detallada enel “Manual Operacional del ECEMC”2, que constituye elmarco normativo por el que se rigen todos los participantesen este programa, y está también disponible, extractada,en el Boletín del ECEMC publicado en 20053, accesible a tra-vés de Internet. En el Cuadro 1 se resumen las principalescaracterísticas del Registro del ECEMC, que es necesario co-nocer para la mejor comprensión e interpretación de los re-sultados incluidos en este capítulo.

Desde 1976 hasta 2008, se han controlado en el ECEMC2.607.113 nacimientos, procedentes de 146 hospitales ubi-cados en las 17 Comunidades Autónomas españolas y enel Principado de Andorra, sin que hasta el momento ha-yan participado hospitales de las Ciudades Autónomas de


VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA:ANÁLISIS DE LOS DATOS DEL REGISTRO DEL ECEMC EN EL PERÍODO 19802008

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� Diseño del registro: Caso-control.� Tipo de base: Hospitalaria.� Ambito: Todas las Comunidades Autónomas de España.� Unidad temporal del registro: Mes.� Unidad espacial del registro: Hospital con maternidad.� Período de funcionamiento: Desde Abril de 1976 hasta la actualidad.� Hospitales participantes: 147. Se detallan en la Sección X de este Boletín.�Médicos participantes: 371. Figuran en la Sección IX de este Boletín y constituyen el Grupo Periférico del ECEMC.� Definición de Caso: Todo recién nacido en cualquiera de los hospitales participantes, que presente algún defecto mayor o

menor detectable durante los tres primeros días de vida mediante cualquiera de los métodos de exploración de los neonatos.Por cada Caso se selecciona un Control.� Definición de Control: Siguiente recién nacido del mismo sexo que el caso, que nace en el mismo hospital, siempre que no pre-

sente defectos congénitos.� Período de detección: 3 primeros días de vida.� Seguimiento: En casos seleccionados.� Datos que se recogen: 312 datos por cada recién nacido incluido en el registro (sea caso o control). Incluyen información sobre

la historia obstétrica y familiar, historial reproductivo, datos sobre reproducción asistida, datos demográficos, enfermedades agu-das y crónicas maternas, enfermedades y tratamientos crónicos paternos, tratamientos farmacológicos maternos durante la ges-tación, exposición a factores físicos, exposiciones ocupacionales del padre y la madre, tanto durante la gestación como en los 5años previos a la misma, hábitos tóxicos maternos y otros datos relativos al embarazo. � Criterio para realización del Estudio citogenético de alta resolución (850 bandas): Debe realizarse a todo recién nacido

con al menos un defecto congénito mayor o dos defectos menores.

CUADRO 1.PRINCIPALES CARACTERÍSTICAS DEL REGISTRO DEL ECEMC

Ceuta y Melilla. Entre ese total de nacimientos, se detecta-ron defectos congénitos en 39.902 recién nacidos, que fue-ron registrados como casos, habiendo registrado un núme-ro similar de controles sanos, que constituyen el grupo decomparación en la investigación sobre variables y factoresde riesgo.

Es importante destacar que el ECEMC está integradopor dos grupos, el Grupo Periférico y el Grupo Coordinador,que en estrecha colaboración desarrollan todas las laboresdel registro y posterior investigación. El Grupo Periférico es-tá constituido por 371 médicos participantes (neonatólo-gos, pediatras u obstetras, y algunos anatomopatólogos),que aparecen detallados en la Sección IX de este Boletín, yque voluntariamente deciden participar en el ECEMC, com-prometiéndose a seguir estrictamente la metodología. Losmiembros del Grupo Periférico son los encargados de la iden-tificación de los casos y controles y la recogida de todos losdatos. El Grupo Coordinador desarrolla su actividad en elCIAC (Centro de Investigación sobre Anomalías Congéni-tas) del Instituto de Salud Carlos III, y es el encargado derecibir toda esa información, procesarla, establecer y apli-car múltiples controles de calidad, y analizar los datos deforma multidisciplinar con distintos enfoques: clínico, dis-morfológico, citogenético, molecular, teratológico y epide-miológico. Con dicho enfoque multidisciplinar y con una or-ganización en red multicéntrica, se aborda en el ECEMC lainvestigación sobre los defectos congénitos en las distin-tas líneas establecidas.

1. Población estudiada

En este capítulo se muestran los resultados del análisisde los datos registrados por el ECEMC desde Enero de 1980hasta Diciembre de 2008, tal como se ha indicado másarriba.

En la Tabla 1 se puede observar el número de nacimien-tos controlados por el ECEMC en distintos períodos, el nú-mero de casos con defectos congénitos detectados en el to-tal anterior, y la frecuencia de recién nacidos con defectoscongénitos, expresada en porcentaje, y calculada a partir delas dos cifras anteriores. Las 5 primeras líneas de datos se re-fieren a los recién nacidos vivos (RNV), las 4 siguientes alos recién nacidos muertos (RNM), y las 4 de la parte inferiorcorresponden al total de nacimientos (RNV+RNM). Comotambién se ha explicado anteriormente, los datos sobre RNVestán disponibles desde 1976, mientras que los de los RNMy los del total de nacimientos, corresponden al período 1980-2008, puesto que los datos sobre RNM se están recogien-do desde Enero de 1980.

Desde ese momento, como se aprecia en las líneas infe-riores de la Tabla 1, el ECEMC controló un total de 2.463.134recién nacidos (RNV+RNM), de los que 37.545 (1,52%) pre-sentaron defectos congénitos detectados durante los tresprimeros días de vida. Sin embargo, esa frecuencia globalno se ha mantenido estable a lo largo del tiempo, sino queha venido disminuyendo progresivamente. Ese descenso esdebido, fundamentalmente, a que en 1985 se aprobó en



TABLA 1

POBLACIÓN ESTUDIADA EN LOS DIFERENTES PERÍODOS DE TIEMPO

Recién nacidos vivosPeriodo: Abril 1976-diciembre 1979................................................................ 2.357 1,64 143.979Periodo: 1980-1985 ...................................................................................... 8.280 2,18 379.123Periodo: 1986-2007 ...................................................................................... 27.508 1,40 1.964.048Periodo: 2008................................................................................................. 1.086 1,03 105.756Total .............................................................................................................. 39.231 1,51 2.592.906

Recién nacidos muertosPeriodo: 1980-1985 ...................................................................................... 208 6,37 3.267Periodo: 1986-2007 ...................................................................................... 452 4,29 10.541Periodo: 2008 ................................................................................................ 11 2,76 399Total .............................................................................................................. 671 4,72 14.207

Recién nacidos vivos+muertosPeriodo: 1980-1985 ...................................................................................... 8.488 2,22 382.390Periodo: 1986-2007 ...................................................................................... 27.960 1,42 1.974.589Periodo: 2008 ................................................................................................ 1.097 1,03 106.155Total .............................................................................................................. 37.545 1,52 2.463.134

RN con Defectos Congénitos

Nº. % Total RN

España la ley Orgánica 9/1985 (BOE del 12 de Julio), por laque dejó de ser punible la interrupción del embarazo en de-terminados supuestos, entre los que se encuentra la detec-ción prenatal de defectos congénitos. Ello implica que a par-tir de ese año, la frecuencia de los defectos congénitos enel momento del nacimiento está siendo menor que la regis-trada antes de la aprobación de la citada ley. Por ese moti-vo, aunque varios de los análisis temporales de la frecuen-cia en este capítulo se han realizado año a año, en diversastablas (como por ejemplo la Tabla 1) se han desglosado losdatos globales en tres períodos:� 1980-1985: La frecuencia registrada en ese período,

al no ser legales en España las interrupciones del em-barazo tras la detección de alteraciones fetales, se con-sidera la frecuencia basal de los defectos congénitosen España. Este período se denomina período base, operíodo de referencia.

� 1986-2007: En este período, tras la aprobación de lacitada ley, la frecuencia observada está influida, en ma-yor o menor medida, por la posibilidad de interrum-pir la gestación si se detectan alteraciones en el feto.

� 2008: Es el año más reciente incluido en el períodode estudio y, por tanto, las cifras observadas en 2008son muestra del escenario actual de la frecuencia delos defectos congénitos en España.

En este epígrafe se pretende únicamente explicar quédatos se han estudiado y cómo se han analizado. Másadelante, en el apartado de Resultados y Comentarios de lavigilancia epidemiológica, se comentará de forma más con-creta y detallada la evolución de la frecuencia de defectoscongénitos en España.

2. Cobertura del registro del ECEMC

Para estimar la cobertura del registro del ECEMC, se hacalculado el porcentaje de nacimientos controlados por elECEMC en cada Comunidad Autónoma y en toda España,con respecto al total de nacimientos contabilizados por elInstituto Nacional de Estadística (INE). Ese porcentaje ofre-ce una estimación acerca de la representatividad de losdatos obtenidos y analizados por el ECEMC.

Los datos definitivos más recientes ofrecidos por el INEen el momento de elaborar este Boletín4, corresponden alos nacimientos ocurridos en el año 2007, ya que los relati-vos a 2008 son aún provisionales. En la Tabla 2 figura lacobertura del registro del ECEMC en cada circunscripciónautonómica y para el total de España, en el año 2007. La co-bertura global del registro del ECEMC asciende al 21,55%del total de nacimientos en España, puesto que controló106.155 de los 492.527 nacimientos ocurridos en España.Por lo que se refiere a la cobertura por Autonomías, es muy

diversa. En 2007 no se contó con la colaboración de la Co-munidad Foral de Navarra, ni de las Ciudades Autónomasde Ceuta y Melilla. En todas las Comunidades la coberturaes superior al 13% de los nacimientos, salvo en la Comu-nidad de Madrid, y en Cantabria. La cobertura es especial-mente elevada en la Región de Murcia (donde el ECEMCcontroló el 80,99% de los nacimientos), Extremadura(71,63%), Castilla-La Mancha (63,95%), y Castilla y León(40,06%).

Métodos

1. Metodología estadística:

A lo largo de este capítulo, se han analizado tres tiposde distribuciones de la frecuencia: la distribución temporal(por años o por períodos de tiempo más amplios), la distribución geográfica (por Comunidades Autónomas), y la distribución témporoespacial (analizando simultáneamentela frecuencia por períodos de tiempo y por ComunidadesAutónomas).

Las distribuciones temporales, se han analizado me-diante modelos de regresión lineal, ajustando cada distri-bución de frecuencias a una recta, estudiando si la distribu-ción se ajusta al modelo lineal, y observando si la tendenciaglobal (creciente o decreciente) es, o no, estadísticamentesignificativa. Para determinar si la tendencia es creciente odecreciente, se calcula el valor de la pendiente de la recta,representada como “b”, de modo que si “b” es positiva, latendencia es de incremento, mientras que si “b” es negati-va la tendencia es decreciente. La intensidad del incre-mento o el descenso viene determinada por el valor abso-luto de “b”, de tal forma que a mayor valor absoluto de “b”,mayor intensidad del aumento o disminución de la frecuen-cia. El valor de “b” se ha expresado en tanto por 10.000, in-dicando así, como promedio, cuántos casos más, o cuántoscasos menos, nacen cada año con el defecto en cuestión,por cada 10.000 nacimientos. Por ejemplo, si b= 0,34, loque se registra es un incremento de la frecuencia a lo largodel tiempo, a razón de 0,34 casos más cada año por cada10.000 nacimientos, o lo que es lo mismo, 34 casos más alaño por cada millón de nacimientos. Por el contrario, si elvalor de b fuera -0,34, indicaría que cada año se producen34 casos menos por cada millón de nacimientos. A partir deeste modelo de regresión lineal, se han hecho dos tipos deinferencias, mediante el cálculo de la ji-cuadrado (χ2):

- Se ha calculado la ji-cuadrado con un grado de libertad(en las gráficas figura como χ2

TEND.), para conocer si latendencia global es estadísticamente significativa. Cuan-do dicha tendencia es estadísticamente significativa, en



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las gráficas de distribución temporal se ha incluido el va-lor de “b”, expresado en tanto por 10.000.

- Para determinar si la distribución temporal se desvía ose ajusta al modelo lineal, se ha calculado la ji-cuadra-do con k-2 grados de libertad, donde "k" es el núme-ro de períodos considerados. En las gráficas aparece co-mo χ2

DESV. Si ésta es estadísticamente significativa, indicaque la distribución se desvía del modelo lineal, pu-diendo ser ello debido a que el incremento o descensosigue un modelo curvilíneo o a que se han registrado os-cilaciones a lo largo del tiempo. Cuando χ2

DESV. es es-tadísticamente significativa, se ha incluido su valor enlas gráficas de distribución temporal, y se ha tenido encuenta además el valor de la χ2

ENTRE. (ji-cuadrado con k-1 grados de libertad), que determina si hay diferenciasestadísticamente significativas entre los diferentes va-lores registrados en cada período considerado.En todos los análisis temporales año a año llevados a ca-

bo en este capítulo, el primer punto de la gráfica incluye losdatos agrupados para el periodo base o período de referencia, comprendido entre 1980 y 1985, puesto que a lo largodel mismo no se produjeron variaciones significativas de lafrecuencia, ésta no era diferente en las distintas Comunida-

des Autónomas y, por otra parte, la frecuencia registradadurante esos años no estaba modificada por las interrup-ciones voluntarias del embarazo (IVE), ya que éstas no eranlegales en ningún supuesto. Por tanto, la frecuencia regis-trada en ese período constituye una referencia de gran va-lor (y única que hay con relación a España), con la cual sepuede comparar cualquier cifra observada con posteriori-dad, y la diferencia entre ambas puede ofrecer una esti-mación del impacto de las IVE sobre la frecuencia neonatalde los defectos congénitos susceptibles de ser diagnostica-dos intraútero.

Cuando en lugar de analizar los datos año a año, se hanestudiado agrupados en períodos más amplios, se han con-siderado los 3 períodos indicados en el apartado de “Mate-rial analizado”: el período base (1980-1985), el período pos-terior a la aprobación de la ley que permite la IVE tras ladetección de alteraciones fetales (1986-2007), y el año 2008.

En lo que respecta a la metodología de análisis de la dis-tribución geográfica de la frecuencia (por Comuni-dades Autónomas), con el fin de determinar si dicha dis-tribución es homogénea o heterogénea, se ha calculado laji-cuadrado con k-1 grados de libertad, donde "k" es el nú-mero de CC.AA. que han aportado datos en el período con-



TABLA 2

COBERTURA DEL REGISTRO DE NACIMIENTOS DEL ECEMC(Según datos del INE para 2007)

Andalucía 12.846 96.387 13,33Aragón 2.122 12.912 16,43Principado de Asturias 1.783 7.956 22,41Islas Baleares (a) 3.677 11.871 30,97(a)

Canarias (b) 3.545 19.667 18,03(b)

Cantabria 562 5.286 10,63Castilla-La Mancha 12.777 19.980 63,95Castilla y León 8.037 20.060 40,06Cataluña 11.177 84.173 13,28Comunidad Valenciana 14.548 54.520 26,68Extremadura 7.286 10.172 71,63Galicia 4.343 21.833 19,89La Rioja 669 3.269 20,46Comunidad de Madrid 4.232 75.524 5,60Región de Murcia 15.078 18.617 80,99Comunidad Foral de Navarra 0 6.616 0,00País Vasco 3.473 20.876 16,64Ceuta y Melilla 0 2.808 0,00

TOTAL 106.155 492.527 21,55

(a) Los datos de Baleares se refieren exclusivamente a Mahón, Manacor y Palma de Mallorca en el período considerado.(b) En el año 2007, los datos de las Islas Canarias procedían sólo de Tenerife.

COMUNIDAD AUTÓNOMA NACIMIENTOS EN EL ECEMC NACIMIENTOS EN ESPAÑA COBERTURA ECEMC Año 2007 Año 2007 EN 2007 (%)

siderado. La hipótesis nula de dicha prueba establece quela distribución geográfica de la frecuencia es homogénea.Ello quiere decir que si de la prueba se obtiene un resultadoestadísticamente significativo, se rechaza la hipótesis nu-la, lo que equivale a aceptar que la distribución geográficade la frecuencia es heterogénea.

A lo largo de todo el capítulo, se han considerado es-tadísticamente significativos aquellos resultados de las prue-bas de inferencia que implican un valor de "p" inferior a0,05.

2. Protocolo de investigación de “clusters”(concurrencias inusuales de casos)

Al analizar distribuciones de frecuencia, bien sean tem-porales o geográficas, es posible encontrar agrupacionesde casos, que cuantitativamente quedan por encima de loque cabría esperar por azar, en un momento o lugar de-terminados. Es lo que comúnmente se denominan clusters,utilizando la terminología anglosajona.

Cuando lo que se encuentra es una frecuencia por de-bajo de lo que cabría esperar por azar, generalmente no sus-cita tanto interés y preocupación como cuando lo que sedetecta es un aumento local o temporal de la misma. Ob-viamente, es importante también investigar por qué ha dis-minuido la frecuencia, ya que ello puede dar la pauta paraidentificar factores preventivos. Sin embargo, cuando se de-tecta un incremento inusual, la investigación se centra en laidentificación de factores teratogénicos, lo que es impor-tante para establecer las medidas de control sobre talesteratógenos con el fin de evitar, lo antes posible, la exposi-ción a esos factores para favorecer que los niños nazcan sa-nos. Ese proceso para la identificación de los factores res-ponsables del aumento en el número de casos, no puedeser errático, sino que se debe seguir una metodología y unospasos muy depurados. Diversos programas de vigilancia delos defectos congénitos en todo el mundo, han publicadosu metodología de investigación de clusters5-9, adecuada alas características de cada programa, y el ECEMC no es unaexcepción10. El protocolo de investigación de clusters delECEMC es similar al de otros países, pero resulta especial-mente ágil y cuenta con la ventaja de la estrecha colabora-ción entre el Grupo Periférico y el Grupo Coordinador delECEMC, que facilita la elaboración de hipótesis causales, ysu rápida comprobación. En el Cuadro 2 se resume dichoprotocolo propio del ECEMC, que se ha ido modificando alo largo del tiempo, y en investigaciones concretas si ha si-do preciso, para aumentar su eficacia.

Resultados de la Vigilancia Epidemiológicay Comentarios

1. Frecuencia Global de Defectos Congénitos

En las 4 líneas inferiores de la Tabla 1 figura la frecuen-cia global de recién nacidos (RNV+RNM) con defectoscongénitos. Dicha frecuencia global no se ha mantenido es-table a lo largo del tiempo, sino que ha disminuido pro-gresivamente, pasando desde el 2,22% registrado en el pe-ríodo base (1980-1985), hasta el 1,42% en el períodosiguiente, y el 1,03% en el año 2008. Ese descenso es de-bido al impacto de las interrupciones del embarazo tras ladetección de anomalías en el feto. Es cierto que han mejo-rado los cuidados médicos del embarazo, y ello podría es-tar teniendo un cierto impacto sobre la frecuencia neona-tal de defectos congénitos. Asimismo, poco a poco se vanconociendo más, a nivel de la población general, las medi-das preventivas en relación con los defectos congénitos. Sinembargo la experiencia demuestra que su aplicación correc-ta y universal es todavía un reto pendiente de alcanzar, locual es un hecho muy a tener en cuenta a la hora de diseñarlas campañas preventivas.

2. Frecuencia Global de Defectos Congénitospor Comunidades Autónomas y por HospitalesParticipantes en el ECEMC

En el Cuadro 1 se indicaba que la unidad espacial del re-gistro del ECEMC es el “hospital con maternidad”. Elloimplica que la información se obtiene a partir de los naci-mientos ocurridos en las maternidades de los hospitales par-ticipantes, siguiendo en todos ellos la misma metodologíade registro, con idénticos protocolos y controles de calidad.Esa uniformidad metodológica, que hace que los datosobtenidos no se vean influidos por las diferencias que pu-dieran existir entre los diferentes sistemas sanitarios aplica-bles en los distintos hospitales participantes, es la que per-mite que los datos de cada hospital se puedan agregar a losde los demás. Además, hay que tener en cuenta que enEspaña casi el 100% de los partos son hospitalarios, siendoexcepcionales los partos domiciliarios. Por tanto, dadoque los distintos sistemas sanitarios existentes en Españatienen en común que cada centro hospitalario cubre la aten-ción a un área geográfica determinada en función del lugarde residencia, la información procedente de cada hospitalcorresponde al área geográfica que tiene asignada. Por ello,los datos de los diferentes hospitales se pueden sumar porprovincias o por Comunidades Autónomas para obtener ladistribución geográfica.



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Sin embargo, tal como se ha indicado en ediciones an-teriores de este informe de vigilancia epidemiológica, hayuna serie de factores que pueden influir sobre la frecuenciaregistrada en cada hospital, y que es necesario tener en cuen-ta al analizar los datos, tal como se explica a continuación.

Factores que pueden condicionar la frecuencia obser-vada en los distintos hospitales: a) Disponibilidad de medios para la detección de ano-

malías: El equipamiento básico es común a todos los hos-pitales, y ello garantiza una capacidad mínima de detec-ción de anomalías (prenatalmente o tras el nacimiento),que es homogénea en todos ellos. Sin embargo, la de-tección de ciertas alteraciones del desarrollo puede re-querir el uso de equipamientos especialmente sensibleso la intervención de profesionales altamente especializa-dos, que sólo se encuentran en determinados hospita-les, lo que puede determinar una mayor capacidad dedetección en dichos centros, que resulta en una apa-rente mayor frecuencia de algunas alteraciones en ellos.

b) Transferencia de embarazos de riesgo a hospita-les de referencia: Las características particulares de de-

terminadas gestaciones pueden llevar a la consideraciónde que el control de las mismas debe llevarse a cabo enniveles asistenciales superiores a los habituales, y que elparto tenga lugar en un centro distinto al que en princi-pio correspondería, de modo que se pueda proporcionarla asistencia más adecuada a cada caso. Uno de los mo-tivos para considerar un embarazo y parto de alto riesgo,es la detección de alteraciones en el feto, en cuyo caso elparto puede tener lugar en el hospital de referencia asig-nado a cada área, que en algunos casos especialmentecomplejos puede encontrarse fuera de su ComunidadAutónoma. Esto implica que en los hospitales de referen-cia se registra una frecuencia de defectos congénitos su-perior a la que en principio cabría esperar, mientras queen los hospitales que refieren partos a los anteriores lafrecuencia registrada es inferior a la esperada. Por ello,en el ECEMC caben varias posibilidades:- Si en una Comunidad Autónoma participan en el ECEMC

tanto el hospital de referencia como los hospitales quederivan partos al mismo, la frecuencia global regis-trada en la Comunidad no se verá alterada por eltrasvase de partos de unos hospitales a otros, aun-



1. Descartar que el incremento en el número de casos registrados pueda ser debido a cuestiones metodológicas.2. Analizar la frecuencia en el período inmediatamente anterior y posterior, para averiguar si el incremento es puntual o afecta a

un período más largo. De este modo se trata de establecer si la acumulación de casos puede ser puramente estocástica (lo queno es raro al ser los distintos tipos de defectos muy poco frecuentes).

3. Observar la evolución de la frecuencia a lo largo de un período más amplio, para determinar si sigue algún patrón cíclico.4. Analizar clínicamente los casos para observar si la mayoría presentan el defecto aislado o asociado a otros defectos, y si hay

algún patrón recurrente de defectos.5. Identificar los casos de causa conocida, para poder excluirlos de los análisis posteriores si es preciso, y seguir así la investiga-

ción tanto en el grupo de causa desconocida como conocida. 6. Si al repetir el análisis excluyendo los casos de causa conocida, el incremento en el número de casos sigue siendo estadística-

mente significativo, se delimita el período concreto y el área geográfica en los que ha transcurrido la gestación de los casosregistrados.

7. Intentar correlacionar los tipos clínicos identificados con algún período o área geográfica concretos.8. Examinar detalladamente las historias de los casos detectados para tratar de encontrar algún denominador común entre ellos

(además del momento o lugar de nacimiento), que pudiera considerarse responsable de la aparición del defecto.9. Si tras seguir todos estos pasos, no se encuentra ningún factor que pudiera ser causante del incremento de la frecuencia, man-

tener ésta bajo vigilancia en los períodos subsiguientes y aplicar periódicamente este protocolo.10. Si se considera necesario, contactar con los médicos responsables de la colaboración con el ECEMC en las áreas implicadas, así

como con las autoridades sanitarias oportunas, con el fin de tratar de indagar más acerca de posibles factores causales, elabo-rar hipótesis y tratar de comprobarlas.

11. Si el Grupo Coordinador del ECEMC lo estima oportuno, contacta con el ICBDSR (International Clearinghouse for Birth DefectsSurveillance and Research)11, o el EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies)12, de los que el ECEMC es miem-bro desde hace varias décadas, para recabar información sobre la distribución y variaciones anormales de la frecuencia deldefecto o defectos en cuestión, en otros países de todo el mundo.

12. Si se logra identificar algún factor causante del incremento de la frecuencia, o existen fuertes sospechas acerca del mismo, losresultados se comunican a los responsables de la colaboración con el ECEMC y a las autoridades competentes con el fin deque se puedan adoptar las medidas preventivas más oportunas a la mayor brevedad posible.

13. Si el hallazgo puede ser de interés para el resto de la comunidad científica, se redactan los resultados del estudio con vistas asu publicación en alguna revista especializada.

CUADRO 2.PROTOCOLO DEL ECEMC PARA INVESTIGACIÓN DE CLUSTERS Y/O “ALARMAS”

que la frecuencia que se observe en cada hospital sí de-penderá de si se trata o no de un hospital de referen-cia.

- Si en una Autonomía participa el hospital de referen-cia, pero no aportan datos todos los hospitales que re-fieren partos al primero, la frecuencia global registra-da en el ECEMC en esa circunscripción autonómicaserá superior a la frecuencia real en esa Comunidad.

- Finalmente, si en una Autonomía es el hospital de re-ferencia el que no participa en el ECEMC, pero sí lo ha-cen los hospitales que están derivando partos al an-terior, la frecuencia registrada tanto en esos hospitalescomo en la Comunidad será menor que la esperada.Para tratar de corregir estas desviaciones de la frecuen-

cia, desde hace ya bastantes años, existe en los protocolosdel ECEMC una pregunta acerca de si el parto fue o no re-ferido desde otro hospital, y se especifica también el hospi-tal concreto del que procede. De este modo, se puede asig-nar cada caso a su hospital de procedencia. c) Interrupciones Voluntarias del Embarazo (IVE) tras

la detección prenatal de anomalías: Este es uno delos factores que mayor impacto está teniendo sobre lafrecuencia neonatal de los defectos congénitos. El hechode poder interrumpir la gestación tras la detección de al-teraciones en el feto, está motivando que la frecuenciade los defectos prenatalmente detectables esté siendomenor de lo esperado entre los recién nacidos. Es eviden-te que dicho impacto está condicionado por las posibili-dades de detección de alteraciones fetales, de modo quea mayor capacidad de detección, mayor es el número deIVE y menor el número de recién nacidos afectados. Es-ta situación plantea un reto importante en los estudiosde vigilancia epidemiológica, que no es fácil de solven-tar. El modo en que se viene resolviendo en la mayoría delos registros de todo el mundo es sumando los datos delas IVE realizadas tras la detección de alteraciones en elfeto, a los datos de los recién nacidos12-14. Sin embargo,esta corrección de las frecuencias, al menos en España,es difícil de aplicar por varios motivos. En primer lugar,según los datos publicados por el Ministerio de Sanidady Consumo en 200815, que son los más recientes y corres-ponden a las interrupciones practicadas en 2007, sólo el12,63% de las IVE se realizaron en el ámbito hospitala-rio, y sólo el 2,08% se llevaron a cabo en hospitales de lared sanitaria pública, por lo que la capacidad de obten-ción de datos es muy limitada. Además, apenas se re-cogen datos clínicos de los fetos producto de las IVE, ya la mayoría de los fetos producto de una IVE no se les re-alizan estudios de anatomía patológica o citogenética16.Se une a todo lo anterior otro problema, y es que aun su-poniendo que se dispusiera de toda la información sobre

las IVE, el hecho de sumar los datos sobre las mismas alos de los recién nacidos, proporcionaría una cifra sobre-valorada de la frecuencia real que se observaría al naci-miento. Esto es debido a que una cierta proporción degestaciones objeto de una IVE, finalizarían en abortos es-pontáneos si no se practicara la IVE, por lo que no de-berían contabilizarse junto a los recién nacidos, tal comose demostró en un trabajo realizado en el ECEMC haceunos años17. Sin embargo, a pesar de que la correcciónaplicada en todo el mundo a este respecto no es la másadecuada, es la única posible, y es preciso aplicarla confines de vigilancia epidemiológica. El ECEMC se veafectado por todas las limitaciones comentadas, pero aúnasí, especialmente en ciertos hospitales, se está realizan-do un esfuerzo considerable para registrar la máxima in-formación sobre las IVE. La notificación de las IVE se ini-ció en el ECEMC en el año 1987, y hasta 2008 se hanregistrado 1.948 IVE por defectos congénitos, proceden-tes de 44 hospitales ubicados en 15 Comunidades Autó-nomas y el Principado de Andorra. Según los datos másrecientes publicados por el Ministerio de Sanidad y Con-sumo16, en 2007 se llevaron a cabo en España 112.138IVE, de las que el 2,91% (3.263) fueron debidas a “ries-go fetal”. En ese año, el ECEMC registró 191 IVE (4 másque en el año anterior), es decir, el 5,85% del total de IVEllevadas a cabo por riesgo fetal. Sin embargo, en el ECEMCse registran las IVE por defectos congénitos, mientras queen los datos del Ministerio, bajo el supuesto de riesgo fe-tal, se incluyen también aquéllas en las que ha habido ex-posición a algún factor del que se sabe o se sospecha queconlleva riesgo para el desarrollo fetal, aunque no se ha-yan objetivado alteraciones fetales. Por ello, es lógicopensar que en el ECEMC se está registrando un porcen-taje de IVE por defectos congénitos muy superior a ese5,85%.En la Tabla 3 se muestra la distribución de la frecuencia

de casos con defectos congénitos por Comunidades Au-tónomas y por hospitales (agrupados éstos por Comunida-des Autónomas), en los 3 períodos de tiempo descritos enel apartado de Material analizado. Su correcta interpreta-ción exige tener en cuenta todas las premisas comentadasmás arriba. La Tabla 3 está dividida en dos partes: en la par-te izquierda se pueden consultar los datos sobre los reciénnacidos, y en la parte derecha (bajo el encabezamiento “Re-cién nacidos+IVE, y partos referidos en centros de proce-dencia”), la frecuencia corregida al sumar los datos dispo-nibles de las IVE a los de los recién nacidos e incluyendo lospartos referidos en los hospitales de los que proceden. Loshospitales aparecen identificados por el número que tienenasignado en la base de datos del ECEMC (véase la SecciónX del Boletín). Tras el análisis de regresión lineal, se han mar-


VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA:ANÁLISIS DE LOS DATOS DEL REGISTRO DEL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2008

71

03_AspectosEpidemiologicos_2009_06:02_asp_diagnosticos.qxd 09/10/2009 14:16 Página 71



TABLA 3

FRECUENCIA DE RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS (DC) POR CENTRO Y COMUNIDAD AUTÓNOMAEN TRES PERÍODOS DE TIEMPO: 1980-85, 1986-2007 y 2008

ANDALUCÍA

1: - - - 7201 79 1,10 - - - - 1,01 -6: 12444 257 2,07 33026 325 0,98 - - - * 2,07 0,98 - *

36: - - - 16571 106 0,64 1113 6 0,54 - 0,65 0,5444: - - - 10607 177 1,67 2864 52 1,82 - 1,59 1,6845: 20221 241 1,19 - - - - - - 1,19 - -61: 4143 31 0,75 7630 66 0,87 - - - 0,75 0,88 -62: 2873 91 3,17 26056 439 1,68 1056 12 1,14* 3,17 1,71 1,14*68: - - - 36968 463 1,25 1431 8 0,56* - 1,25 0,49*70: - - - 1520 21 1,38 - - - - 1,38 -76: - - - 2974 65 2,19 - - - - 2,19 -79: - - - 23328 225 0,96 1398 4 0,29* - 0,96 0,29*94: - - - 30747 183 0,60 2278 14 0,61 - 0,60 0,61

109: - - - 17869 178 1,00 1570 13 0,83 - 1,02 0,89128: - - - 2224 11 0,49 - - - - 0,49 -137: - - - 3785 22 0,58 - - - - 2,84 -140: - - - 1505 50 3,32 580 25 4,31 - 3,32 4,31142: - - - 766 13 1,70 556 13 2,34 - 1,70 2,34

TOTAL 39681 620 1,56 222777 2423 1,09 12846 147 1,14 * 1,56 1,13 1,11*

ARAGÓN

74: - - - 11420 150 1,31 818 4 0,49* - 1,30 0,49*90: - - - 9133 34 0,37 675 0 0,00 - 0,38 0,0091: - - - 9001 135 1,50 629 5 0,79 - 1,49 0,79

121: - - - 342 4 1,17 - - - - 1,17 -TOTAL - - - 29896 323 1,08 2122 9 0,42* - 1,08 0,42*

PRINCIPADO DE ASTURIAS

17: - - - 4804 68 1,42 - - - - 1,66 -52: 2182 41 1,88 1542 29 1,88 - - - 1,88 1,88 -53: - - - 17290 235 1,36 1126 11 0,98 - 1,36 0,9855: 2964 73 2,46 11752 232 1,97 527 12 2,28 2,46 2,14 2,4686: - - - 3558 83 2,33 130 1 0,77 - 2,91 3,01

TOTAL 5146 114 2,22 38946 647 1,66 1783 24 1,35 * 2,22 1,80 1,57*

ISLAS BALEARES (b)

16: 2235 61 2,73 11453 228 1,99 - - - * 2,73 1,99 - *130: - - - 7701 88 1,14 1268 12 0,95 - 1,84 1,26143: - - - 1789 37 2,07 2409 40 1,66 - 2,34 1,78

TOTAL 2235 61 2,73 20943 353 1,69 3677 52 1,41 * 2,73 1,97 1,60*

CANARIAS (C)

27: - - - 52034 597 1,15 3545 22 0,62* - 1,60 1,2631: 3112 198 6,36 - - - - - - 6,36 - -60: - - - 16433 265 1,61 - - - - 1,61 -69: - - - 197 0 0,00 - - - - 0,00 -

TOTAL 3112 198 6,36 68664 862 1,26 3545 22 0,62 * 6,36 1,61 1,26*

CANTABRIA

28: - - - 46997 848 1,80 - - - - 2,07 -126: - - - 3732 76 2,04 562 8 1,42 - 2,04 1,42

TOTAL - - - 50729 924 1,82 562 8 1,42 - 2,07 1,42

(a): No se registran todas las IVE realizadas. Por tanto, sólo se incluyen IVE de los hospitales que las envían.(b): En 2008, los datos de Baleares se refieren exclusivamente a Manacor y Palma de Mallorca.(c): En 2008, los datos de Canarias se refieren exclusivamente a Tenerife.* : Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un descenso lineal estadísticamente significativo a lo largo del tiempo.

RECIÉN NACIDOS RECIÉN NACIDOS + IVES(a)

Y PARTOS REFERIDOS EN

HOSPITALES 1980-85 1986-2007 2008 CENTROS DE PROCEDENCIA

Defectos Congénitos Defectos Congénitos Defectos Congénitos 80-85 86-2007 2008Total Total Total

RN Nº % RN Nº % RN Nº % % % %

(Sigue)




73



CASTILLA - LA MANCHA

2: 8032 76 0,95 24124 168 0,70 1155 13 1,13 0,95 0,70 1,133: 7637 207 2,71 27920 400 1,43 1781 18 1,01* 2,71 1,44 1,01*

13: 21430 417 1,95 66265 1291 1,95 4598 107 2,33 1,95 2,05 2,62**18: 5885 102 1,73 12161 132 1,09 629 2 0,32 * 1,73 1,13 0,32*19: 290 4 1,38 3279 56 1,71 - - - 1,38 1,77 -20: 5306 398 7,50 16157 535 3,31 693 5 0,72 * 7,50 3,33 0,72*21: 4521 130 2,88 27204 420 1,54 - - - * 2,88 1,54 - *85: - - - 58569 840 1,43 3416 52 1,52 - 1,47 1,5897: - - - 6393 52 0,81 505 0 0,00 * - 0,88 0,00 *

TOTAL 53101 1334 2,51 242072 3894 1,61 12777 197 1,54 * 2,51 1,66 1,67 *

CASTILLA Y LEÓN

9: 8446 115 1,36 23113 206 0,89 1322 12 0,91* 1,36 0,88 0,83 *14: 9720 82 0,84 23707 288 1,21 1087 10 0,92 ** 0,84 1,21 0,92**38: 12794 268 2,09 42171 712 1,69 2446 34 1,39 * 2,09 1,65 1,27*40: 6839 59 0,86 - - - - - - 0,86 - -51: 12610 493 3,91 40314 1427 3,54 1799 18 1,00 * 3,91 3,74 1,00*64: - - - 4021 60 1,49 - - - - 1,52 -73: - - - 7780 104 1,34 436 6 1,38 - 1,36 1,3884: - - - 19101 278 1,46 - - - - 1,46 -

145: - - - - - - 947 19 2,01 - - 2,01TOTAL 50409 1017 2,02 160207 3075 1,92 8037 99 1,23 * 2,02 1,96 1,18 *

CATALUÑA

4: 11116 402 3,62 34315 1076 3,14 1829 24 1,31 * 3,62 3,32 1,37 *5: 11383 224 1,97 41667 479 1,15 3242 23 0,71 * 1,97 1,15 0,68 *

12: 2732 89 3,26 17240 160 0,93 1406 7 0,50 * 3,26 0,93 0,50 *37: 7829 112 1,43 - - - - - - 1,43 - -63: 2586 160 6,19 27958 572 2,05 - - - * 6,19 2,59 - *75: - - - 15763 279 1,77 1261 14 1,11 - 2,22 1,8177: - - - 22504 275 1,22 1617 13 0,80 - 1,34 0,74*81: - - - 6279 301 4,79 445 18 4,04 - 5,17 4,2682: - - - 14064 173 1,23 - - - - 1,23 -83: - - - 1023 12 1,17 - - - - 1,17 -

102: - - - 1439 8 0,56 138 0 0,00 - 0,56 0,72110: - - - 5339 87 1,63 1134 21 1,85 - 2,54 2,28120: - - - 2335 7 0,30 - - - - 0,47 -132: - - - 3236 15 0,46 - - - - 0,46 -136: - - - 511 6 1,17 - - - - 1,17 -141: - - - 396 2 0,51 - - - - 1,01 -146: - - - - - - 105 1 0,95 - - 0,95

TOTAL 35646 987 2,77 194069 3452 1,78 11177 121 1,08 * 2,77 2,00 1,22 *

COMUNIDAD VALENCIANA

33: - - - 8337 132 1,58 - - - - 1,58 -46: 15854 166 1,05 32816 93 0,28 3247 0 0,00* 1,05 0,27 0,00*50: 3908 75 1,92 30061 400 1,33 2176 25 1,15* 1,92 1,78 2,0571: - - - 9508 129 1,36 - - - - 1,43 -80: - - - 2326 56 2,41 - - - - 2,41 -

111: - - - 4842 88 1,82 544 9 1,65 - 2,02 1,65116: - - - 15757 125 0,79 1586 4 0,25* - 0,79 0,25*118: - - - 441 4 0,91 - - - - 0,91 -

(a): No se registran todas las IVE realizadas. Por tanto, sólo se incluyen IVE de los hospitales que las envían.

* : Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un descenso lineal estadísticamente significativo a lo largo del tiempo.

** : Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un incremento lineal estadísticamente significativo a lo largo del tiempo.






(Sigue)






122: - - - 9304 33 0,35 - - - - 0,37 -123: - - - 5347 55 1,03 - - - - 1,08 -124: - - - 16352 223 1,36 2212 12 0,54* - 1,36 0,54*125: - - - 5522 123 2,23 - - - - 2,23 -131: - - - 2209 18 0,81 - - - - 0,81 -135: - - - 2298 50 2,18 398 3 0,75 - 2,30 0,50*139: - - - 7778 93 1,20 2740 20 0,73* - 1,52 1,20144: - - - 662 4 0,60 1645 6 0,36 - 0,60 0,36

TOTAL 19762 241 1,22 153560 1626 1,06 14548 79 0,54* 1,22 1,18 0,76*

EXTREMADURA

23: 10576 95 0,90 33517 1106 3,30 1746 55 3,15** 0,90 3,25 3,09**87: - - - 44949 734 1,63 3211 13 0,40* - 1,60 0,40*98: - - - 6902 120 1,74 460 5 1,09 - 1,75 1,0999: - - - 6173 199 3,22 804 12 1,49* - 3,36 1,61*

100: - - - 3332 55 1,65 280 1 0,36 - 2,15 1,41104: - - - 8685 113 1,30 785 8 1,02 - 1,43 1,02

TOTAL 10576 95 0,90 103558 2327 2,25 7286 94 1,29** 0,90 2,25 1,33**

GALICIA

24: 7996 100 1,25 7025 39 0,56 - - - * 1,25 0,56 - *25: 8847 156 1,76 10096 15 0,15 - - - * 1,76 0,15 - *29: 29874 601 2,01 77781 952 1,22 3908 35 0,90 * 2,01 1,21 0,84*78: - - - 1072 34 3,17 - - - - 3,17 -92: - - - 5463 52 0,95 - - - - 1,02 -

119: - - - 4028 54 1,34 435 4 0,92 - 1,34 0,92127: - - - 972 0 0,00 - - - - 0,00 -134: - - - 1428 15 1,05 - - - - 1,05 -

TOTAL 46717 857 1,83 107865 1161 1,08 4343 39 0,90* 1,83 1,07 0,85*

LA RIOJA

39: 12746 476 3,73 26203 201 0,77 - - - * 3,73 0,77 - *129: - - - 3598 88 2,45 669 4 0,60* - 2,77 0,89*

TOTAL 12746 476 3,73 29801 289 0,97 669 4 0,60* 3,73 1,01 0,89*

COMUNIDAD DE MADRID

8: - - - 29205 352 1,21 1727 41 2,37** - 1,16 2,15**22: - - - 291 10 3,44 - - - - 3,10 -32: 12638 366 2,90 4637 98 2,11 - - - * 2,90 2,20 - *34: 461 7 1,52 - - - - - - 1,52 - -56: 11826 126 1,07 57228 698 1,22 - - - 1,07 1,16 -93: - - - 19507 154 0,79 - - - - 0,78 -96: - - - 12500 63 0,50 - - - - 0,55 -

112: - - - 1476 16 1,08 - - - - 1,02 -113: - - - 6147 58 0,94 643 4 0,62 - 0,96 0,62114: - - - 2291 41 1,79 - - - - 1,88 -115: - - - 27943 337 1,21 1862 20 1,07 - 1,90 1,29117: - - - 294 1 0,34 - - - - 0,34 -133: - - - 8969 87 0,97 - - - - 0,95 -138: - - - 3437 5 0,15 - - - - 0,15 -

TOTAL 24925 499 2,00 173925 1920 1,10 4232 65 1,54 * 2,00 1,20 1,54*









(Sigue)


cado con asteriscos (junto a la frecuencia registrada en 2008)los hospitales y Comunidades en los que la frecuencia haaumentado o disminuido de forma estadísticamente sig-nificativa. Los resultados han sido los siguientes:a) Frecuencia global de casos con defectos congéni-

tos: En la última línea de la Tabla 3 se puede apreciar queha disminuido de forma estadísticamente significativa alo largo de los 3 períodos considerados. Dicho descen-so es atribuible, fundamentalmente, al impacto de las IVEsobre la frecuencia neonatal.

b) Análisis por Comunidades Autónomas: En 14 de las17 Comunidades se ha registrado un descenso estadís-ticamente significativo de la frecuencia, que genera el

descenso global descrito en el apartado anterior, y expli-cable igualmente por el impacto de las IVE. El único in-cremento estadísticamente significativo se ha observa-do en Extremadura, y es atribuible al incremento registradoen el Hospital San Pedro de Alcántara, de Cáceres (quese comentará en el apartado siguiente), puesto que en elresto de los hospitales de la comunidad se ha produci-do un descenso secular. Sin embargo, hay que tener encuenta que la frecuencia registrada en Extremadura en2008 ha sido inferior a la observada en 2007, y es signi-ficativamente inferior también a la registrada en el perí-odo 1986-2007, por lo que parece que Extremadura seha incorporado a la pauta general de descenso que se



75



REGIÓN DE MURCIA

30: 7673 168 2,19 31738 584 1,84 1930 18 0,93* 2,19 1,86 0,93*35: 1131 11 0,97 17304 185 1,07 - - - 0,97 1,09 -59: 2491 70 2,81 16707 395 2,36 771 13 1,69 2,81 2,38 1,6989: - - - 115697 1453 1,26 8058 55 0,68* - 1,22 0,65*95: - - - 16909 207 1,22 1338 12 0,90 - 1,25 0,90

103: - - - 1371 11 0,80 - - - - 0,87 -105: - - - 9281 48 0,52 1380 4 0,29 - 0,53 0,29106: - - - 508 7 1,38 - - - - 2,53 -107: - - - 16813 46 0,27 1601 3 0,19 - 0,30 0,19108: - - - 181 0 0,00 - - - - 0,00 -

TOTAL 11295 249 2,20 226509 2936 1,30 15078 105 0,70* 2,20 1,29 0,68 *

COMUNIDAD FORAL DE NAVARRA

15: 15566 366 2,35 32778 369 1,13 - - - * 2,35 1,10 - *TOTAL: 15566 366 2,35 32778 369 1,13 - - - * 2,35 1,11 - *

PAÍS VASCO

7: 24617 919 3,73 65830 565 0,86 387 3 0,78 * 3,73 0,94 0,78*41: 3254 143 4,39 - - - - - - 4,39 - -48: 3015 42 1,39 - - - - - - 1,39 - -54: 1849 46 2,49 - - - - - - 2,49 - -57: 15571 161 1,03 - - - - - - 1,03 - -58: 2863 55 1,92 34430 382 1,11 2173 13 0,60* 1,92 1,11 0,60*65: 266 8 3,01 1337 11 0,82 - - - * 3,01 0,82 - *66: 38 0 0,00 12704 377 2,97 913 16 1,75 0,00 3,04 1,75

TOTAL 51473 1374 2,67 114301 1335 1,17 3473 32 0,92* 2,67 1,22 0,92*

ANDORRA

101: - - - 3989 44 1,10 - - - - 1,13 -TOTAL - - - 3989 44 1,10 - - - - 1,13 -

TOTAL ECEMC:382390 8488 2,22 1974589 27960 1,42 106155 1097 1,03* 2,22 1,50 1,12 *










aprecia en el resto de las Comunidades. El incrementodescrito ya ha sido comentado en ediciones anterioresdel Boletín del ECEMC, y se debe a varios motivos: en pri-mer lugar, la frecuencia registrada entre 1980 y 1985(0,90 por 10.000 nacimientos) era muy inferior a la glo-bal del ECEMC (2,22 por 10.000), posiblemente porquesólo había un hospital extremeño participando, y éste nodebía ser representativo en aquel momento de la situa-ción de toda Extremadura; en segundo lugar, en aque-llos años, muchos de los embarazos y partos de riesgoeran derivados desde Extremadura a Madrid o Andalu-cía, mientras que la mejora sustancial de la atención obs-tétrica y neonatológica en las últimas décadas, ha hechoposible la detección de más alteraciones y el nacimien-to en esta comunidad de niños con alteraciones, queen el pasado nacían en otras autonomías. No obstante,no se puede descartar que pudiera existir un mayorriesgo para defectos congénitos en esta Autonomía.

c) Hospitales en los que la frecuencia de recién naci-dos con defectos congénitos ha aumentado: En 3 delos 70 hospitales que participaron en el ECEMC en 2008,se ha observado un incremento estadísticamente signi-ficativo de la frecuencia a lo largo de los 3 períodosconsiderados. Se trata del Hospital Virgen de la Concha,de Zamora (Castilla y León), el Hospital San Pedro de Al-cántara, de Cáceres (Extremadura), y el Hospital Univer-sitario Santa Cristina, de Madrid. En los dos primeros lafrecuencia basal registrada entre 1980 y 1985 era rela-tivamente baja, posiblemente por cuestiones de dota-ción, y el hecho de que la distribución temporal parta deun punto bajo, aumenta la probabilidad de que se regis-tre un incremento significativo posteriormente. Por loque se refiere al Hospital Virgen de la Concha (Zamora),la frecuencia observada en 2008 es inferior a la regis-trada en 2007, y en los últimos años se viene apreciandoun descenso paulatino, como en la mayoría de los hos-pitales que participan en el ECEMC. Por otra parte, trasrevisar minuciosamente todos los casos registrados, noha habido defectos especialmente frecuentes que pudie-ran sugerir la existencia de factores causales circunscri-tos al área de Zamora. En relación con el Hospital San Pe-dro de Alcántara (Cáceres), la frecuencia registrada en2008 es también inferior a la observada en 2007, y elincremento que se aprecia al analizar los datos en 3 pe-ríodos de tiempo, probablemente refleja las mejoras téc-nicas y asistenciales que han posibilitado la detección yel nacimiento en Cáceres de niños con determinadasalteraciones del desarrollo prenatal, que antes nacían in-cluso fuera de la comunidad. En cuanto al Hospital U.Santa Cristina (Madrid), no participó en el ECEMC en elperíodo basal, pero su frecuencia en el período posterior

es ligeramente inferior a la del total del ECEMC, por loque partiendo de una frecuencia relativamente baja esmás probable detectar incrementos posteriormente. Lafrecuencia registrada en 2008 en este hospital no difie-re significativamente de la observada en los 5 años ante-riores, y revisadas las historias de los casos más recientes,no se aprecia una mayor frecuencia para ningún grupoconcreto de defectos. Sí se observan bastantes casos condefectos menores, lo que pone de manifiesto la calidady el detalle con el que se está realizando la exploración yregistro de los recién nacidos en este hospital.

d) Estudio de la frecuencia corregida al sumar las IVEa los recién nacidos y considerando los partos refe-ridos en los hospitales de los que proceden: En las 3últimas columnas de la Tabla 3, se aprecian pocos cam-bios con respecto a los datos correspondientes única-mente a recién nacidos. Es lógico que así sea, puesto queno se están registrando las IVE en todos los hospitales, yes posible que en algunos de los que las registran, lanotificación sea incompleta. Los únicos cambios estadís-ticamente significativos son: el aumento en la frecuen-cia corregida en el Hospital Virgen de la Salud (Toledo),la pérdida de significación de los descensos registradosen recién nacidos en los hospitales Ntra. Sra. de la Can-delaria (Tenerife) y Doctor Peset (Valencia), y el descen-so en la frecuencia corregida en los hospitales Mutuade Terrassa (Barcelona) y General de Ontinyent (Valen-cia). En el hospital de Toledo se dan dos circunstanciasque afectan a los resultados: por una parte, las mejorastécnicas y asistenciales hacen posible, en los últimos años,tanto la detección de ciertas alteraciones, como el naci-miento de recién nacidos cuyos partos antes eran deriva-dos fundamentalmente a Madrid; por otra parte, última-mente se está realizando un esfuerzo muy considerablepor registrar en el ECEMC todas las IVE realizadas eneste hospital tras la detección de alteraciones fetales. Enel Hospital Doctor Peset, de Valencia, y el de La Candela-ria, de Tenerife, ocurre igualmente que se están registran-do todas las IVE, lo cual incide sobre la frecuencia y ellocorrige el descenso registrado entre los recién nacidos.En cuanto a la variación observada en la frecuencia co-rregida en Terrassa y Ontinyent, es debida a que en el año2008 no registraron ninguna IVE por defectos congéni-tos, mientras que sí lo hicieron en el período previo.

3. Frecuencia al Nacimiento de DefectosCongénitos Seleccionados

Se ha seleccionado una serie de 33 defectos para ana-lizar la evolución de su frecuencia en los 3 períodos consi-derados en este capítulo (Tabla 4). Los criterios para la se-




lección de los defectos han sido el hecho de tener una fre-cuencia basal relativamente elevada al nacimiento, y/o laconsiderable morbilidad o mortalidad que conllevan. Algu-nos son realmente grupos de defectos englobados bajo unadenominación común (es el caso de las cardiopatías/anomalíasde los grandes vasos, los angiomas cutáneos, los defectospor reducción de extremidades, o las malposiciones de lospies). En la Tabla 4 los defectos aparecen ordenados por fre-cuencia decreciente, según el dato registrado en 2008. En

ella se incluye, además, el intervalo de confianza de la fre-cuencia al 95%, que sirve para comprobar si dos frecuen-cias difieren de forma estadísticamente significativa (es loque se deduce cuando sus dos intervalos de confianza nose imbrican). Según esos datos, los defectos más frecuen-tes en 2008, entre los seleccionados, siguen siendo lascardiopatías congénitas (incluyendo las alteraciones de losgrandes vasos) (con una frecuencia al nacimiento de15,92 casos por cada 10.000 nacimientos en 2008), el hi-



77

TABLA 4

FRECUENCIA GLOBAL DE 33 DEFECTOS CONGÉNITOS DIAGNOSTICADOS DURANTE LOS TRES PRIMEROS DÍAS DE VIDA, EN TRES PERIODOS DE TIEMPO: 1980-1985,1986-2007 Y 2008

Cardiopatías/Anomalías grandes vasos ** .................................... 317 8,29 (7,40-9,23) 3182 16,11 (15,56-16,68) 169 15,92 (13,61-18,41)

Hipospadias * ............................................ 692 18,10 (16,77-19,47) 2882 14,60 (14,07-15,13) 121 11,40 (9,46-13,52)Angiomas cutáneos * ................................ 501 13,10 (11,98-14,27) 1745 8,84 (8,43-9,26) 70 6,59 (5,14-8,23)Síndrome de Down * ................................ 565 14,78 (13,58-16,02) 2049 10,38 (9,93-10,83) 68 6,41 (4,97-8,02)Apéndice preauricular * ............................ 481 12,58 (11,48-13,73) 1841 9,32 (8,90-9,75) 64 6,03 (4,64-7,60)Nevus * .................................................... 404 10,57 (9,56-11,62) 1180 5,98 (5,64-6,32) 59 5,56 (4,23-7,07)Polidactilia/Polisindactilia postaxial

(5º dedo) *.............................................. 275 7,19 (6,37-8,07) 1045 5,29 ( 4,98-5,62) 58 5,46 (4,15-6,96)Micrognatia o retrognatia *........................ 246 6,43 (5,65-7,26) 1122 5,68 (5,35-6,02) 50 4,71 (3,49-6,11)Labio leporino ± fisura paladar * ................ 248 6,49 (5,70-7,32) 995 5,04 (4,73-5,36) 43 4,05 (2,93-5,35)Pie zambo mayor (a) * ................................ 208 5,44 (4,73-6,20) 946 4,79 (4,49-5,10) 40 3,77 (2,69-5,03)Reducción de extremidades * .................... 272 7,11 (6,29-7,98) 1114 5,64 (5,32-5,98) 39 3,67 (2,61-4,92)Fisura del paladar * .................................... 199 5,20 (4,51-5,95) 844 4,27 (3,99-4,57) 38 3,58 (2,53-4,81)Sindactilia * .............................................. 301 7,87 (7,01-8,79) 871 4,41 (4,12-4,71) 27 2,54 (1,67-3,59)Hidrocefalia .............................................. 148 3,87 (3,27-4,52) 712 3,61 (3,35-3,88) 26 2,45 (1,60-3,48)Atresia/estenosis de ano/recto * ................ 97 2,54 (2,06-3,07) 408 2,07 (1,87-2,27) 18 1,70 (1,00-2,68)Anoftalmía o microftalmía * ...................... 94 2,46 (1,99-2,98) 297 1,50 (1,34-1,68) 16 1,51 (0,86-2,45)Agenesia renal unilateral ** ...................... 22 0,58 (0,36-0,84) 230 1,16 (1,02-1,32) 16 1,51 (0,86-2,45)Otras malposiciones mayores del pie (a) * .. 168 4,39 (3,75-5,08) 444 2,25 (2,04-2,46) 13 1,22 (0,65-2,09)Polidactilia/Polisindactilia preaxial

(1º dedo) ................................................ 90 2,35 (1,89-2,86) 517 2,62 (2,40-2,85) 13 1,22 (0,65-2,09)Hernia o agenesia diafragmática *.............. 107 2,80 (2,29-3,35) 295 1,49 (1,33-1,67) 12 1,13 (0,58-1,97)Atresia/estenosis de esófago * .................. 88 2,30 (1,85-2,81) 373 1,89 (1,70-2,09) 12 1,13 (0,58-1,97)Displasia renal .......................................... 34 0,89 (0,62-1,21) 180 0,91 (0,78-1,05) 12 1,13 (0,58-1,97)Anotia/Microtia (b) *.................................. 68 1,78 (1,38-2,23) 276 1,40 (1,24-1,57) 9 0,85 (0,39-1,61)Resto Polidactilia/Polisindactilia .................. 37 0,97 (0,68-1,30) 209 1,06 (0,92-1,21) 9 0,85 (0,39-1,61)Gastrosquisis ............................................ 21 0,55 (0,34-0,81) 85 0,43 (0,34-0,53) 8 0,75 (0,33-1,48)Espina bífida * .......................................... 181 4,73 (4,07-5,45) 470 2,38 (2,17-2,60) 7 0,66 (0,27-1,36)Genitales ambiguos * ................................ 41 1,07 (0,77-1,43) 138 0,70 (0,59-0,82) 5 0,47 (0,15-1,10)Microcefalia * .......................................... 81 2,12 (1,68-2,60) 319 1,62 (1,44-1,80) 4 0,38 (0,10-0,96)Anencefalia * ............................................ 178 4,65 (4,00-5,36) 148 0,75 (0,63-0,88) 3 0,28 (0,06-0,83)Onfalocele * .............................................. 65 1,70 (1,31-2,14) 171 0,87 (0,74-1,00) 3 0,28 (0,06-0,83)Agenesia renal bilateral * .......................... 22 0,58 (0,36-0,84) 63 0,32 (0,25-0,40) 2 0,19 (0,02-0,68)Encefalocele * .......................................... 49 1,28 (0,95-1,67) 89 0,45 (0,36-0,55) 1 0,09 (0,00-0,52)Defecto de la pared corporal (c) * .............. 13 0,34 (0,18-0,58) 24 0,12 (0,08-0,18) 0 0,00 (0,00-0,35)

LC: Límites de confianza.

(a): Reductible/s pasivamente (mediante maniobras) o irreductible/s.

(b): Anotia/Microtia con atresia o estenosis del conducto auditivo.

(c): Tradicionalmente denominado "celosomía/pleurosomía".

*: Tendencia lineal decreciente estadísticamente significativa.

**: Tendencia lineal creciente estadísticamente significativa.

1980-1985 1986-2007 2008

Por Por Por

DEFECTO Nº 10.000 LC 95% Nº 10.000 LC 95% Nº 10.000 LC 95%


pospadias, los angiomas cutáneos, y el síndrome de Down.Se han señalado con un asterisco aquellos defectos cuya fre-cuencia ha variado de forma estadísticamente significati-va (un asterisco indica descenso y dos asteriscos indicanincremento secular). Llama la atención que para la mayoríade los defectos de la tabla (26 de los 33) la frecuencia ha dis-minuido de forma estadísticamente significativa. Como vie-ne siendo habitual, sólo se ha detectado un incremento a lolargo de los 3 períodos, para 2 defectos: las cardiopatías yalteraciones de los grandes vasos, y la agenesia renal unila-teral. Dichos incrementos son atribuibles a la mejora de lastécnicas diagnósticas, tanto prenatales como postnatales,así como a la diversificación y uso generalizado de las mis-mas. Ello permite detectar alteraciones del desarrollo pre-natal que, en décadas pasadas, se diagnosticaban másallá del período neonatal. Incluso, en el estudio necrópsi-co de adultos (en la mayoría de los casos de agenesia renalunilateral con el riñón contralateral normal), o de forma for-tuita al realizar estudios motivados por patologías no rela-cionadas.

Por lo que se refiere a los descensos, está clara la influen-cia de la realización de IVE tras la detección de alteracio-nes fetales. Dicho impacto puede ser directo (tras el diag-nóstico de los defectos analizados) o indirecto (tras eldiagnóstico de otras alteraciones más fácilmente detecta-bles a las que se asocian los defectos estudiados). Ejemplodel impacto indirecto del diagnóstico prenatal de defectosconcomitantes, sería el descenso de la anoftalmía/microftalmía,tal como se comprobó en los datos del ECEMC18. Otro de-fecto difícilmente diagnosticable intraútero es el hipospa-dias, cuya distribución temporal de la frecuencia, como severá en el epígrafe siguiente, ha sido muy peculiar, puestoque descendió bruscamente en 1996, sin que se haya po-dido encontrar una explicación a tal descenso19.

4. Análisis Secular de la Frecuencia alNacimiento de Defectos CongénitosSeleccionados

Uno de los análisis más clásicos en epidemiología es elde la distribución anual de la frecuencia. Dicho análisis seviene mostrando en este informe de vigilancia epidemio-lógica para 16 defectos seleccionados en base a su impor-tancia cuantitativa (por su frecuencia basal relativamenteelevada) o cualitativa (por la elevada morbi-mortalidad aso-ciada), motivos por los cuales son también objeto de vigi-lancia en otros programas de todo el mundo. En el ECEMC,además de la vigilancia anual, cuyos resultados se muestranen este epígrafe, se lleva a cabo una vigilancia trimestral.

En la serie de GRÁFICAS-1 se muestra la distribuciónanual de la frecuencia de esos 16 defectos. Para todos,

salvo el síndrome de Down, se incluye la distribuciónanual del total de casos con cada defecto, la de los casos ais-lados (que presentan únicamente el defecto en cuestión) yla de los asociados o polimalformados (no sindrómicos), enlos que el defecto se asocia a otras alteraciones del desarro-llo prenatal. Para el síndrome de Down, sin embargo, seha representado la distribución del total de casos, y las dis-tribuciones de ese total en dos grupos de edad materna:madres con menos de 35 años, y madres con 35 años o más.El primer punto de todas las gráficas incluye la frecuenciabasal, correspondiente al período 1980-1985, y que sirvecomo referencia con la cual se pueden comparar las frecuen-cias posteriores. Bajo las gráficas figuran los resultados delanálisis de regresión lineal.

De las Gráficas-1 se deduce que todas las tendencias sig-nificativas han sido de descenso y, referido al total de casos,dicho descenso significativo afecta a 12 de los 16 defectosestudiados. Para la mayoría de esos 12 defectos, la dismi-nución de la frecuencia afecta tanto a los casos con el de-fecto aislado, como a los asociados a otros defectos congé-nitos. Dichos descensos son atribuibles, en su mayoría, alimpacto directo o indirecto de las IVE sobre la frecuencia ne-onatal.

Es posible medir la intensidad de los descensos, que vie-ne dada por el valor absoluto de “b” (pendiente de la rec-ta a la cual se ajusta la distribución). El más acusado co-rresponde al síndrome de Down, cuya frecuencia globalviene disminuyendo a razón de 3,9 casos menos cada añopor cada 100.000 nacimientos (b= -0,39 por 10.000). Esadisminución es bastante más notable en el grupo de edadmaterna igual o superior a 35 años (-2,70 por 10.000), enel que cada año se registran 27 casos menos por cada 100.000nacimientos. Ello es debido a que se han diseñado planesespecíficamente dirigidos a la detección prenatal del síndro-me de Down, dedicando los principales esfuerzos al grupode madres más añosas, que son las que tienen más riesgode tener un hijo con síndrome de Down. Entre las madresde menos de 35 años se viene midiendo un descenso másleve (-0,17 por 10.000), que es objetivable en muchas Co-munidades Autónomas20, y en el que están influyendomayormente, aparte de los resultados del cribado bioquí-mico, la aplicación de los criterios basados en los marca-dores ecográficos del síndrome.

Hay algunos defectos (anencefalia, hidrocefalia, herniadiafragmática, e hipospadias) para los que la disminuciónde la frecuencia no ha sido lineal, sino que su distribuciónse desvía de forma estadísticamente significativa de la re-gresión lineal. Sin embargo, el motivo de la desviación hasido distinto para todos ellos. Para la anencefalia, se produ-jo una caída muy drástica de la frecuencia muy poco des-pués de la aprobación en España de las IVE por defectos con-





VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA:

ANÁLISIS DE LOS DATOS DEL REGISTRO DEL ECEMC EN EL PERÍODO 19802008

79

GRÁFICAS 1ANÁLISIS SECULAR DE LA FRECUENCIA POR 10.000 DE LOS DEFECTOSCONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2008

Frecuencia por 10.00010

0

Aislada: χ²TEND. = 143,56; p<0,000001; b(0/000) = -0,15Asociada: χ²TEND. = 32,52; p<0,000001; b(0/000) = -0,03Total: χ²TEND. = 188,50; p<0,000001; b(0/000) = -0,19

8

6

4

2

ESPINA BÍFIDA


0

Aislado: χ²TEND. = 17,21; p=0,00003; b(0/000) = -0,02Asociado: χ²TEND. = 21,09; p<0,000001; b(0/000) = -0,02Total: χ²TEND. = 58,33; p<0,000001; b(0/000) = -0,05

4

3

2

1

ENCEFALOCELE


0

Aislada: χ²TEND. = 36,09; p<0,000001; b(0/000) = -0,04Total: χ²TEND. = 41,58; p<0,000001; b(0/000) = -0,10 χ²DESV. = 44,79; p=0,003

8

6

4

2

HIDROCEFALIA

080780-85 87 89 91 979593 99 050301


0

Aislada: χ²TEND. = 294,56; p<0,000001; b(0/000) = -0,16 χ²DESV. = 138,27; p<0,000001Asociada: χ²TEND. = 19,90; p=0,000008; b(0/000) = -0,01Total: χ²TEND. = 316,39; p<0,000001; b(0/000) = -0,17 χ²DESV. = 137,29; p<0,000001

8

6

4

2

ANENCEFALIA

TotalAisladosAsociados

080780-85 87 89 91 979593 99 050301

080780-85 87 89 91 979593 99 050301 080780-85 87 89 91 979593 99 050301





0

Asociada: χ²TEND. = 28,51; p<0,000001; b(0/000) = -0,04Total: χ²TEND. = 41,18; p<0,000001; b(0/000) = -0,07

4

3

2

1

ANOFTALMÍA/MICROFTALMÍA

Aislada: χ²DESV. = 40,73; p=0,009; b(0/000) = -0,02Total: χ²TEND. = 12,42; p=0,0004; b(0/000) = -0,06


0

8

6

4

2

FISURA DEL PALADAR


0

Aislado: χ²TEND. = 10,16; p=0,001; b(0/000) = -0,05Asociado: χ²TEND. = 14,29; p=0,0002; b(0/000) = -0,03Total: χ²TEND. = 29,51; p<0,000001; b(0/000) = -0,11

8

6

4

2

LABIO LEPORINO ± F. PALADAR

GRÁFICAS 1 (continuación)ANÁLISIS SECULAR DE LA FRECUENCIA POR 10.000 DE LOS DEFECTOSCONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2008


0

4

3

2

1

ANOTIA/MICROTIA

Resultados estadísticamente no significativos


080780-85 87 89 91 979593 99 050301 080780-85 87 89 91 979593 99 050301

080780-85 87 89 91 979593 99 050301 080780-85 87 89 91 979593 99 050301




81


0

Aislada: χ²TEND. = 39,17; p<0,000001; b(0/000) = -0,06Asociada: χ²TEND. = 18,28; p=0,00002; b(0/000) = -0,03Total: χ²TEND. = 57,37; p<0,000001; b(0/000) = -0,08

χ²DESV. = 38,88; p=0,01

4

3

2

1

HERNIA DIAFRAGMÁTICA


0

4

3

2

1

ATR./ESTENOSIS DE ESÓFAGO



0

4

3

2

1

ATR./ESTENOSIS DE ANO/RECTO

Resultados estadísticamente no significativosAislada: χ²TEND. = 124,19; p<0,000001; b(0/000) = -0,34 χ²DESV. = 40,20; p=0,01 Total: χ²TEND. = 105,27; p<0,000001; b(0/000) = -0,34 χ²DESV. = 42,52; p=0,005


0

20

15

10

5

HIPOSPADIAS

GRÁFICAS 1 (continuación)ANÁLISIS SECULAR DE LA FRECUENCIA POR 10.000 DE LOS DEFECTOSCONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2008


080780-85 87 89 91 979593 99 050301

080780-85 87 89 91 979593 99 050301

080780-85 87 89 91 979593 99 050301

080780-85 87 89 91 979593 99 050301





0

Aislado: χ²TEND. = 14,19; p=0,0002; b(0/000) = -0,02Asociada: χ²TEND. = 25,57; p<0,000001; b(0/000) = -0,02Total: χ²TEND. = 45,17; p<0,000001; b(0/000) = -0,06

4

3

2

1

ONFALOCELE


0

EM <35 años: χ²TEND. = 46,95; p<0,000001; b(0/000) = -0,17 χ²DESV. = 34,96; p=0,04 EM >34 años: χ²TEND. = 476,89; p<0,000001; b(0/000) = -2,70 χ²DESV. = 59,99; p=0,00002 Total: χ²TEND. = 194,75; p<0,000001; b(0/000) = -0,39

60

40

20

SÍNDROME DE DOWN


0

4

3

2

1

GASTROSQUISIS


Aislada: χ²TEND. = 26,41; p<0,000001; b(0/000) = -0,07Asociada: χ²TEND. = 10,80; p=0,001; b(0/000) = -0,04Total: χ²TEND. = 49,75; p<0,000001; b(0/000) = -0,14


0

8

6

4

2

REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES

GRÁFICAS 1ANÁLISIS SECULAR DE LA FRECUENCIA POR 10.000 DE LOS DEFECTOSCONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2008


080780-85 87 89 91 979593 99 050301

080780-85 87 89 91 979593 99 050301

080780-85 87 89 91 979593 99 050301

080780-85 87 89 91 979593 99 050301


génitos, y tras esa caída ha seguido disminuyendo de for-ma más paulatina. El descenso brusco inicial se debe a quese trata de un defecto fácilmente diagnosticable desdehace tiempo, incluso en etapas muy tempranas de la gesta-ción, y a que las consideraciones morales o religiosas afec-tan poco a la decisión de interrumpir la gestación de unfeto con anencefalia, puesto que no tiene posibilidad algu-na de supervivencia extrauterina. Por lo que se refiere a lahidrocefalia, el motivo por el que la distribución se desvíade la linealidad es que, hasta 1988, su frecuencia fue cre-ciendo como consecuencia de la mejora y uso generaliza-do de las técnicas de diagnóstico por imagen; a partir de1988, es posible que el número de casos en los que se de-tecta haya continuado aumentando, pero en cualquier ca-so prevalece el impacto de las IVE y esta situación da lugara un descenso de la frecuencia. Con respecto a la hernia dia-fragmática, su frecuencia ha ido disminuyendo a lo largodel tiempo, pero con oscilaciones, registrando en algunosaños frecuencias relativamente elevadas, y relativamentebajas en otros; dichas oscilaciones fueron analizadas en sumomento, y no se encontró asociación con variaciones enlos factores de riesgo conocidos, ni indicios de causalidaden factores o variables no reconocidos previamente comotales. En cuanto al hipospadias, la distribución anual de sufrecuencia se desvía de la linealidad porque, tal como seha explicado más arriba, su frecuencia se mantuvo establehasta 1995 entre 15 y 20 casos por cada 10.000 naci-mientos, cayó drásticamente en 1996, y después se ha man-tenido bastante estable también en ese nuevo nivel de fre-cuencia, entre 11 y 14 casos por 10.000, desconociéndosepor el momento el origen de esa variación19.

Hasta el momento, la mayoría de los defectos analiza-dos en este capítulo han seguido una evolución global de-creciente en su frecuencia al nacimiento. Sin embargo, hayotros defectos cuya frecuencia ha experimentado un incre-mento secular, como consecuencia de la mejora, la diver-sificación y el uso cada vez más generalizado de las diversastécnicas diagnósticas, tanto prenatales como postnatales,que permiten identificar al nacimiento o previamente al mis-mo, defectos que antes se diagnosticaban en etapas poste-riores del desarrollo. Los ejemplos más representativos deesta tendencia global creciente son los defectos congénitoscardiovasculares (Gráfica 2) y los defectos renales (excluyen-do la agenesia renal bilateral) y de la vía urinaria (Gráfica 3).No obstante, para ambos grupos de defectos se observa unaestabilización de su frecuencia a partir de los primeros añosde la década de los 90, que es el resultado de dos fuerzasopuestas: por una parte el diagnóstico de un mayor nú-mero de alteraciones del desarrollo prenatal, y por otra elimpacto de las IVE sobre la frecuencia neonatal.

5. Análisis Témporo-Espacial de la Frecuencia alNacimiento de los Defectos CongénitosSeleccionados

Con el estudio de la distribución combinada en eltiempo y en el espacio se pretende, por una parte, analizarla distribución temporal de la frecuencia en cada una de lasComunidades Autónomas, y por otra comprobar si la dis-tribución geográfica ha sido homogénea en los períodos detiempo establecidos. Los datos derivados de este tipo deanálisis son útiles para detectar variaciones locales de la fre-



83

GRÁFICA 2DISTRIBUCIÓN ANUAL DE LA FRECUENCIA NEONATAL DE DEFECTOS CONGÉNITOS CARDIOVASCULARES

Años

Por 10.000 RN25

0

5

15

20

10

b(0/000) = 0,26χ²TEND. = 61,55; p<0,000001χ²DESV. = 154,97; p<0,000001

080780-85 87 89 91 979593 99 050301

GRÁFICA 3DISTRIBUCIÓN ANUAL DE LA FRECUENCIA NEONATAL DE DEFECTOS CONGÉNITOS RENALES (EXC. AGENESIA RENAL BILATERAL) Y DE LA VÍA URINARIA

Años

Por 10.000 RN15

0

3

9

12

6

b(0/000) = 0,14χ²TEND. = 29,46; p<0,000001χ²DESV. = 70,08; p<0,000001

080780-85 87 89 91 979593 99 050301


cuencia, que sirven como base para investigar la posible in-troducción de algún teratógeno en las áreas implicadas.Además, identificar las diferencias existentes entre las di-versas Comunidades Autónomas puede ayudar a recono-cer las necesidades específicas de cada Autonomía, lo cuales importante para diseñar estrategias preventivas y planessocio-sanitarios adaptados a esas necesidades, optimizan-do así la utilización de los recursos disponibles.

En este informe de vigilancia epidemiológica se mues-tra cada año el análisis témporo-espacial de la frecuencia de18 defectos congénitos seleccionados. Para ello, se han ela-borado 6 tablas (Tablas 5 a 10), que incluyen 3 defectoscada una, y para cada defecto se detalla en ellas la frecuen-cia registrada en cada Autonomía y en el total del ECEMC,en los 3 períodos de tiempo habituales.

Se han aplicado dos tipos de pruebas estadísticas: laprueba de tendencia lineal ( χ2 con 1 grado de libertad) yla prueba de homogeneidad geográfica ( χ2 con k-1 gradosde libertad, siendo k el número de Autonomías que hanaportado datos en cada período). Con la prueba de tenden-cia lineal se ha estudiado la distribución temporal de la fre-cuencia en cada Comunidad y en el total del ECEMC (aná-lisis horizontal de los datos), y los resultados estadísticamentesignificativos se han marcado con asteriscos a la derecha dela frecuencia registrada en 2008. Con la prueba de homo-

geneidad geográfica se ha analizado si la distribución ge-ográfica de la frecuencia es homogénea o no (análisis ver-tical de los datos, comparando las frecuencias registradasen todas las Comunidades), y los resultados estadísticamen-te significativos (indicativos de heterogeneidad geográfica)se han señalado con un signo “+” en la parte inferior de lacolumna de datos analizada.

Por lo que se refiere a las frecuencias globales de ca-da defecto, que aparecen en la parte inferior de las Tablas5 a 10, y que sirven de referencia para el análisis por Comu-nidades, no ha habido ningún incremento significativo. Porel contrario, se han detectado descensos significativos pa-ra 16 de los 18 defectos analizados: anencefalia, espinabífida, encefalocele, anoftalmía/microftalmía, anotia/microtia,fisura del paladar, labio leporino, hernia diafragmática, atre-sia/estenosis de esófago, atresia/estenosis de ano/recto, age-nesia renal bilateral, onfalocele, defectos de la pared cor-poral (excluyendo onfalocele y gastrosquisis), defectos porreducción de extremidades, síndrome de Down e hipospa-dias. En este análisis no se ha detectado el descenso glo-bal de la frecuencia de hidrocefalia que se observó en el aná-lisis de la distribución temporal año a año (Gráficas-1). Estoes debido a que la evolución de la frecuencia de este defec-to no ha sido constante, sino que experimentó un incremen-to inicial y un descenso posterior, y al agrupar los datos



TABLA 5

FRECUENCIA POR 10.000 R.N. POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS Y TRES PERÍODOS DE TIEMPO

Andalucía .................................. 4,54 0,76 0,78* 3,78 2,51 2,34 1,01 0,40 0,78Aragón ...................................... - 0,67 0,00 - 2,34 0,00 - 0,00 0,00Principado de Asturias ................ 3,89 0,26 0,00* 1,94 1,03 0,00 1,94 0,00 0,00*Islas Baleares (a) .......................... 0,00 0,00 0,00 13,42 1,43 0,00* 0,00 0,00 0,00Canarias (b) ................................ 0,00 0,00 0,00 3,21 2,04 2,82 6,43 0,29 0,00*Cantabria.................................... - 0,00 0,00 - 1,77 0,00 - 0,20 0,00Castilla-La Mancha...................... 5,08 1,16 0,00* 4,14 2,60 0,78* 1,32 0,58 0,00*Castilla y León ............................ 4,36 1,25 0,00* 4,76 2,56 0,00* 1,39 0,50 0,00*Cataluña .................................... 5,61 0,41 0,89* 5,89 2,01 0,00* 1,68 0,26 0,00*Comunidad Valenciana .............. 3,54 0,46 0,00* 2,53 1,82 0,00 0,51 0,52 0,00Extremadura .............................. 1,89 1,06 0,00 2,84 1,35 0,00 0,95 0,29 0,00Galicia ........................................ 4,28 0,93 0,00* 5,99 2,97 0,00* 1,71 0,37 0,00*La Rioja ...................................... 6,28 0,34 0,00* 5,49 1,01 0,00* 0,78 0,34 0,00Comunidad de Madrid ................ 4,81 0,92 0,00* 3,21 2,18 0,00 1,60 0,69 0,00Región de Murcia ........................ 7,08 0,88 0,66* 8,85 3,66 1,33* 1,77 0,66 0,00Comunidad Foral de Navarra ...... 3,85 0,31 - * 7,07 1,53 - * 0,64 0,92 -País Vasco .................................. 5,05 0,52 0,00* 4,27 2,62 0,00* 0,78 0,35 0,00Andorra ...................................... - 0,00 - - 0,00 - - 0,00 -

Total: ...................................... 4,65 0,75 0,28* 4,73 2,38 0,66* 1,28 0,45 0,09*Chi²(k-1): ................................ 8,53 32,83 5,27 18,58 35,73 13,11 11,50 15,30 7,26p<0,05: .................................. — + — — + — — — —

* : Existe tendencia lineal decreciente estadísticamente significativa.** : Existe tendencia lineal creciente estadísticamente significativa.(a): En 2008, los datos de Baleares se refieren exclusivamente a Manacor y Palma de Mallorca.(b): En 2008, los datos de Canarias se refieren exclusivamente a Tenerife.Nota: k es el número de Comunidades con datos especificados en cada periodo de tiempo.

Anencefalia Espina bífida Encefalocele

1980-1985 1986-2007 2008 1980-1985 1986-2007 2008 1980-1985 1986-2007 2008




85

TABLA 6


Andalucía .................................. 4,28 3,19 2,34 2,52 1,17 1,56 1,51 1,26 1,56Aragón ...................................... - 3,68 0,00 - 1,00 4,71 - 2,34 0,00Principado de Asturias ................ 3,89 3,85 0,00 1,94 1,28 0,00 0,00 0,77 0,00Islas Baleares (a) .......................... 4,47 3,34 0,00 0,00 0,48 0,00 0,00 1,91 0,00Canarias (b) ................................ 3,21 5,24 5,64 6,43 1,89 0,00 0,00 1,02 0,00Cantabria.................................... - 3,15 0,00 - 0,59 0,00 - 1,38 0,00Castilla-La Mancha...................... 2,64 4,13 4,70 2,82 1,78 1,57 1,69 1,65 0,78Castilla y León ............................ 3,57 4,74 2,49 4,17 2,81 3,73 2,38 1,37 2,49Cataluña .................................... 4,21 3,92 2,68 0,84 0,82 0,89 2,24 1,29 0,00Comunidad Valenciana .............. 3,04 3,13 2,75 3,54 1,30 1,37 1,01 1,11 0,69Extremadura .............................. 3,78 3,19 1,37 5,67 1,35 0,00* 1,89 1,26 2,74Galicia ........................................ 4,50 2,32 2,30* 1,28 1,48 0,00 1,50 1,30 0,00La Rioja ...................................... 3,92 1,01 0,00* 0,78 0,00 0,00 0,78 1,34 0,00Comunidad de Madrid ................ 4,81 3,79 4,73 4,01 2,13 0,00* 1,60 1,15 0,00Región de Murcia ........................ 2,66 3,36 1,33 0,00 1,77 3,32** 2,66 1,81 0,66Comunidad Foral de Navarra ...... 3,85 3,05 - 3,21 0,92 - 2,57 1,53 -País Vasco .................................. 4,47 3,59 0,00 1,36 1,05 0,00 1,94 1,66 0,00Andorra ...................................... - 5,01 - - 0,00 - - 2,51 -

Total: ...................................... 3,87 3,61 2,45 2,46 1,50 1,51* 1,78 1,40 0,85*Chi2(k-1): ................................ 4,85 27,82 9,23 30,25 46,08 12,12 6,24 11,31 9,54p<0,05: .................................. — + — + + — — — —

* : Existe tendencia lineal decreciente estadísticamente significativa.** : Existe tendencia lineal creciente estadísticamente significativa.(a): En 2008, los datos de Baleares se refieren exclusivamente a Manacor y Palma de Mallorca.(b): En 2008, los datos de Canarias se refieren exclusivamente a Tenerife.(c): Anotia/Microtia con atresia o estenosis del conducto auditivo.Nota: k es el número de Comunidades con datos especificados en cada periodo de tiempo.

Hidrocefalia Anoftalmía o Microftalmía Anotia/Microtia (c)

1980-1985 1986-2007 2008 1980-1985 1986-2007 2008 1980-1985 1986-2007 2008

TABLA 7


Andalucía .................................. 3,78 4,40 4,67 8,06 4,08 5,45* 2,52 1,21 1,56Aragón ...................................... - 3,68 14,14** - 4,01 0,00 - 1,00 0,00Principado de Asturias ................ 1,94 5,65 5,61 5,83 6,16 0,00 9,72 1,28 0,00*Islas Baleares (a) .......................... 0,00 6,21 5,44 4,47 3,34 2,72 0,00 0,00 0,00Canarias (b) ................................ 3,21 4,08 0,00 9,64 5,53 2,82 3,21 1,75 0,00Cantabria .................................. - 4,14 0,00 - 6,31 0,00 - 0,59 0,00Castilla-La Mancha...................... 7,16 4,79 5,48 4,52 5,58 3,13 2,82 1,49 0,00*Castilla y León ............................ 3,77 4,12 7,47 8,33 5,62 3,73* 3,77 2,37 1,24Cataluña .................................... 3,93 5,15 1,79 8,14 5,15 6,26 1,96 1,86 2,68Comunidad Valenciana .............. 4,05 3,45 1,37 3,54 4,30 3,44 2,02 0,98 0,00Extremadura .............................. 6,62 5,31 2,74 5,67 5,12 4,12 3,78 1,45 1,37Galicia ........................................ 6,64 3,62 2,30* 5,14 4,45 4,61 1,93 1,67 2,30La Rioja ...................................... 7,06 2,01 0,00* 5,49 4,36 14,95 3,92 1,34 0,00Comunidad de Madrid ................ 4,41 3,05 0,00 7,22 5,23 4,73 2,01 0,92 2,36Región de Murcia ........................ 5,31 4,33 1,99 7,97 5,70 4,64 2,66 1,90 1,33Comunidad Foral de Navarra ...... 3,21 3,97 - 7,07 3,97 - 5,78 2,14 - *País Vasco .................................. 6,61 4,46 8,64 6,22 4,64 0,00 2,14 1,49 2,88Andorra ...................................... - 2,51 - - 0,00 - - 0,00 -

Total: ...................................... 5,20 4,27 3,58* 6,49 5,04 4,05* 2,80 1,49 1,13*Chi2(k-1): ................................ 18,04 25,38 22,37 14,48 19,18 8,08 21,11 28,78 9,21p<0,05: .................................. — — — — — — — + —


Fisura paladar Labio leporino ± fisura paladar Hernia diafragmática

1980-1985 1986-2007 2008 1980-1985 1986-2007 2008 1980-1985 1986-2007 2008




TABLA 8


Andalucía .................................. 3,78 1,80 0,00* 2,77 2,20 2,34 0,00 0,22 0,00Aragón ...................................... - 2,01 0,00 - 0,67 0,00 - 0,00 0,00Principado de Asturias ................ 1,94 3,08 0,00 7,77 1,54 0,00* 1,94 0,51 0,00Islas Baleares (a) .......................... 4,47 2,86 0,00 8,95 2,86 0,00 0,00 0,00 0,00Canarias (b) ................................ 12,85 3,35 2,82* 0,00 2,04 8,46** 0,00 0,15 0,00Cantabria.................................... - 1,77 0,00 - 0,79 0,00 - 0,00 0,00Castilla-La Mancha...................... 1,88 2,23 3,13 3,01 1,94 2,35 0,19 0,33 0,00Castilla y León ............................ 2,58 2,12 0,00 2,38 2,37 1,24 0,99 0,69 0,00Cataluña .................................... 2,81 1,49 0,00* 2,81 2,11 0,00 1,12 0,36 0,89Comunidad Valenciana .............. 1,52 1,17 0,69 1,01 1,50 1,37 0,51 0,20 0,00Extremadura .............................. 0,95 2,32 0,00 1,89 2,90 0,00 0,95 0,39 0,00Galicia ........................................ 1,28 1,95 9,21** 2,78 2,78 4,61 0,43 0,19 0,00La Rioja ...................................... 0,78 1,01 0,00 7,06 0,67 0,00* 0,78 0,00 0,00Comunidad de Madrid ................ 2,81 1,49 0,00 0,40 1,61 2,36 0,00 0,23 2,36Región de Murcia ........................ 0,89 1,90 0,00 2,66 2,47 1,99 0,89 0,53 0,00Comunidad Foral de Navarra ...... 4,50 1,83 - 2,57 2,14 - 0,64 0,61 -País Vasco .................................. 1,55 1,57 5,76 1,55 2,19 0,00 0,78 0,17 0,00Andorra ...................................... - 2,51 - - 0,00 - - 0,00 -

Total: ...................................... 2,30 1,89 1,13* 2,54 2,07 1,70 0,58 0,32 0,19*Chi2(k-1): ................................ 30,81 24,01 44,97 29,52 24,94 17,96 11,56 19,64 15,29p<0,05: .................................. + — + + — — — — —


Atresia/estenosis de esófago Atresia/estenosis de ano/recto Agenesia renal bilateral

1980-1985 1986-2007 2008 1980-1985 1986-2007 2008 1980-1985 1986-2007 2008

TABLA 9


Andalucía .................................. 0,50 0,94 0,78 1,26 0,31 0,78 0,50 0,04 0,00*Aragón ...................................... - 1,34 0,00 - 0,00 0,00 - 0,00 0,00Principado de Asturias ................ 0,00 0,77 0,00 1,94 0,00 0,00* 0,00 0,00 0,00Islas Baleares (a) .......................... 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 4,47 0,00 0,00*Canarias (b) ................................ 0,00 0,87 0,00 0,00 2,62 2,82 0,00 0,00 0,00Cantabria.................................... - 0,59 0,00 - 0,39 0,00 - 0,00 0,00Castilla-La Mancha...................... 2,45 0,87 0,78* 0,38 0,41 0,78 0,19 0,17 0,00Castilla y León ............................ 2,58 1,12 0,00* 0,40 0,25 1,24 0,40 0,19 0,00Cataluña .................................... 0,28 0,62 0,00 0,56 0,36 0,00 0,00 0,21 0,00Comunidad Valenciana .............. 0,00 0,72 0,00 0,51 0,00 0,00* 0,00 0,00 0,00Extremadura .............................. 1,89 1,64 0,00 0,00 0,48 1,37 0,00 0,00 0,00Galicia ........................................ 1,93 1,02 0,00 0,64 0,65 0,00 0,21 0,28 0,00La Rioja ...................................... 3,14 0,34 0,00* 0,00 0,00 0,00 0,78 0,00 0,00Comunidad de Madrid ................ 1,20 0,75 0,00 0,00 0,17 2,36 0,00 0,29 0,00Región de Murcia ........................ 2,66 0,97 0,66 0,00 0,66 1,33 0,00 0,18 0,00Comunidad Foral de Navarra ...... 1,28 0,92 - 1,28 0,00 - * 0,64 0,00 -País Vasco .................................. 2,53 0,44 0,00* 0,58 0,61 0,00 0,78 0,00 0,00*Andorra ...................................... - 0,00 - - 0,00 - - 0,00 -

Total: ...................................... 1,70 0,87 0,28* 0,55 0,43 0,75 0,34 0,12 0,00*Chi2 (k-1): ................................ 21,66 18,02 4,87 11,16 99,74 7,94 19,99 17,72 0,00p<0,05: .................................. — — — — + — — — —

*: Existe tendencia lineal decreciente estadísticamente significativa.**: Existe tendencia lineal creciente estadísticamente significativa.(a): Los datos de Baleares se refieren a Mahón y Manacor.(b): En 2008, los datos de Canarias se refieren exclusivamente a Tenerife.(c): Tradicionalmante denominado "celosomía/pleurosomía".Nota: k es el número de Comunidades con datos especificados en cada periodo de tiempo.

Onfalocele Gastrosquisis Defecto de pared corporal (c)

1980-1985 1986-2007 2008 1980-1985 1986-2007 2008 1980-1985 1986-2007 2008


por períodos se obtiene un promedio que impide observardicha evolución. Por el contrario, en el caso de la ano-tia/microtia, la atresia/estenosis de esófago y la atresia/estenosisde ano/recto, al agrupar los datos sí se detecta un descen-so significativo que, al analizar los datos año a año (Gráfi-cas-1) no alcanzaba significación estadística. La explicaciónes que las oscilaciones muestrales que se observan en el aná-lisis anual, quedan neutralizadas en el análisis por períodosmás amplios, siendo entonces más probable que ciertos re-sultados sean estadísticamente significativos. Todos los des-censos observados son consecuencia, como ya se ha indi-cado, del impacto de las IVE sobre la frecuencia al nacimiento,salvo en el caso del hipospadias, cuya evolución ya se ha co-mentado ampliamente.

En relación con el análisis temporal por Comunida-des Autónomas, en las Tablas 5 a 10 queda patente queson muchas las Comunidades en las que son también esta-dísticamente significativos los descensos registrados para eltotal del ECEMC, y en otras, aunque no se alcance la signi-ficación estadística (por el tamaño muestral o por el diferen-te impacto de las IVE), la tendencia es igualmente decrecien-te.

Los únicos incrementos estadísticamente significativosde la frecuencia se han registrado para anoftalmía/microftalmía

en la Región de Murcia (Tabla 6), fisura palatina en Aragón(Tabla 7), atresia/estenosis de esófago en Galicia (Tabla 8),y atresia/estenosis de ano/recto en Canarias (Tabla 8):

- El incremento de anoftalmía/microftalmía en la Regiónde Murcia, es atribuible al nacimiento de 5 casos en2008, de los que uno tiene una alteración cromosómi-ca y otro un síndrome de Waardenburg familiar. Al ex-cluir del análisis estos casos con causa conocida, elincremento deja de ser estadísticamente significativo.Los otros 3 casos presentan cuadros clínicos diferentesy proceden de diversas poblaciones murcianas, no ha-biendo encontrado en sus historias ningún denomina-dor común que pudiera estar relacionado con el defec-to, específicamente en el área de la Región de Murcia.

- El aumento de la frecuencia de fisura palatina regis-trado en Aragón, es debido al nacimiento de 3 casos enel año 2008. Dos de ellos nacieron en el mismo hospi-tal con 5 meses y medio de diferencia, aunque proce-dían de poblaciones que distaban más de 30 kilóme-tros entre sí y aparentemente no mostraban ningunarelación. En cuanto al tipo de fisura palatina, en 2 casos(de 2 hospitales y áreas distintas) la fisura afectaba alpaladar duro y el defecto no se asociaba a otras alte-raciones. No se ha encontrado en las historias de los 3



87

TABLA 10


Andalucía .................................. 6,80 5,07 3,89 15,37 12,43 7,78* 12,35 14,01 17,13Aragón ...................................... - 5,35 0,00 - 9,70 4,71 - 8,03 0,00Principado de Asturias ................ 5,83 6,68 0,00 23,32 10,78 16,83 33,04 16,95 5,61*Islas Baleares (a) .......................... 8,95 1,43 0,00* 4,47 10,50 5,44 22,37 17,19 29,92Canarias (b) ................................ 12,85 5,68 8,46 12,85 8,45 8,46 16,07 7,86 2,82Cantabria.................................... - 4,93 17,79 - 10,05 0,00 - 27,40 0,00Castilla-La Mancha...................... 7,34 6,77 7,04 15,63 11,90 9,39* 19,02 16,03 10,96*Castilla y León ............................ 5,95 8,24 3,73 14,68 11,42 7,47* 11,51 14,98 7,47Cataluña .................................... 8,14 5,31 3,58* 16,55 7,99 8,05* 22,44 17,00 14,32*Comunidad Valenciana .............. 5,57 3,91 0,69* 10,63 6,84 6,19 19,23 11,07 5,50*Extremadura .............................. 0,95 6,18 6,86 15,13 9,95 5,49* 17,02 18,83 16,47Galicia ........................................ 8,13 3,80 2,30* 12,63 7,51 0,00* 20,12 13,35 9,21*La Rioja ...................................... 11,77 2,68 0,00* 12,55 7,72 0,00 24,32 19,13 14,95Comunidad de Madrid ................ 5,22 5,75 2,36 16,45 12,42 0,00* 15,65 11,33 14,18Región de Murcia ........................ 7,97 5,61 1,99* 22,13 11,88 5,31* 16,82 17,62 11,94Comunidad Foral de Navarra ...... 8,99 7,93 - 14,78 15,56 - 28,91 13,12 - *País Vasco .................................. 7,19 5,69 5,76 13,60 8,40 2,88* 18,07 7,35 2,88*Andorra ...................................... - 5,01 - - 0,00 - - 10,03 -

Total: ...................................... 7,11 5,64 3,58* 14,78 10,38 6,41* 18,10 14,60 11,40*Chi2 (k-1): ................................ 16,30 57,13 20,31 14,66 87,78 13,53 45,02 201,89 31,49p<0,05: .................................. — + — — + — + + +

*: Existe tendencia lineal decreciente estadísticamente significativa.**: Existe tendencia lineal creciente estadísticamente significativa.(a): En 2008, los datos de Baleares se refieren exclusivamente a Manacor y Palma de Mallorca.(b): En 2008, los datos de Canarias se refieren exclusivamente a Tenerife.Nota: k es el número de Comunidades con datos especificados en cada periodo de tiempo.

Reducción extremidades Síndrome de Down Hipospadias

1980-1985 1986-2007 2008 1980-1985 1986-2007 2008 1980-1985 1986-2007 2008


casos ninguna exposición o característica que pudierahacer pensar en un factor causal común en la Comuni-dad de Aragón. Por otra parte, en el primer semestrede 2009 no se ha registrado ningún otro caso con fisu-ra palatina en esta autonomía, por lo que bien podríatratarse de un suceso estocástico, si bien se mantendráeste hallazgo bajo vigilancia en los próximos meses.

- En cuanto al aumento de la frecuencia de atresia/estenosisde esófago en Galicia, es debido al nacimiento de 4 ca-sos en el Complejo Hospitalario Universitario de Vigoen 2008. En realidad, este hallazgo ya se ha venidovigilando estrechamente en el ECEMC desde que seregistró el tercer caso en 2008. En los últimos años na-cieron 2 casos en 2007 (distanciados 6 meses entre sí),1 caso en 2006, y para encontrar el caso anterior aéste, hay que remontarse al año 2003. En el momen-to de elaborar este informe, consta en el ECEMC queentre los meses de enero y junio de 2009 ha nacido unúnico caso con este defecto en el mismo hospital, den-tro de un cuadro de múltiples anomalías. Los 4 casosregistrados en 2008 presentan únicamente atresia deesófago, con o sin fístula, y proceden del área de in-fluencia de la ciudad de Vigo (que es la que correspon-de a este hospital), pero al examinar detalladamentesus historias, no se ha encontrado ningún denomina-dor común, salvo el lugar de nacimiento y residencia,que pudiera ofrecer indicios sobre algún factor cau-sal circunscrito a esta zona de Galicia, y el responsablede la colaboración de este hospital en el ECEMC, trasuna concienzuda evaluación, tampoco aprecia indiciosde causalidad en la zona. No obstante, se mantendráeste hallazgo bajo estrecha vigilancia hasta el siguien-te informe de vigilancia epidemiológica.

- Por lo que se refiere al aumento de la frecuencia deatresia/estenosis de ano/recto en Canarias, es debidoal nacimiento de 3 casos en 2008. En uno de los ca-sos, que además de la atresia de ano presenta agene-sia del cóccix, la madre tiene un claro sobrepeso y ca-bría sospechar que pudiera tener algún problema detolerancia a la glucosa, por lo que se ha procedido a cur-sar la petición de información adicional a este respectopor si pudiera tratarse de una embriofetopatía diabéti-ca. Los 3 casos son clínicamente diferentes, pero pro-ceden todos de la zona noreste de la isla, que por otraparte es la más poblada. No obstante, al revisar detalla-damente sus historias, no se observó ningún indicio co-mún de causalidad vinculada exclusivamente al áreametropolitana de la isla de Tenerife. En 2007 se encon-tró también en Tenerife un incremento de la frecuenciade otros dos defectos (onfalocele y hernia diafragmá-tica), aunque los casos procedían tanto del norte como

del sur de la isla, pero cabe preguntarse si pudiera exis-tir una relación entre los hallazgos de 2007 y los de 2008.Sin embargo, en principio son defectos etiológica y pa-togénicamente no relacionados, por lo que probable-mente estos hallazgos sean independientes. No obs-tante, ambos se mantienen bajo observación.Por lo que respecta al análisis de homogeneidad

geográfica por períodos, se observa una tendencia pro-gresiva hacia la homogeneización de las frecuencias delos diferentes defectos, dado que al efectuar la compara-ción de las frecuencias registradas para cada defecto en lasdistintas Autonomías en 2008 (análisis vertical de los datosde las Tablas 5 a 10), apenas se encontraron diferencias en-tre ellas, que sí existían en períodos previos. Este hecho pue-de ser resultado de una cierta homogeneidad en cuanto alos procedimientos y planes de detección precoz de los de-fectos congénitos. Los únicos defectos para los que se haobservado que la distribución geográfica de su frecuenciafue heterogénea en 2008 son: la atresia/estenosis de esó-fago y el hipospadias:

- En relación con la atresia/estenosis de esófago, se hapodido comprobar que la heterogeneidad registradaen 2008 es atribuible a la frecuencia relativamente ele-vada registrada en Galicia y el País Vasco. Por lo que serefiere a Galicia, en el punto anterior ya se ha comen-tado la situación con respecto a este defecto en 2008.Y en cuanto al País Vasco, la frecuencia registrada esdebida al nacimiento de 2 casos, aparentemente norelacionados, nacidos en el área de Bilbao, que presen-tan atresia de esófago con fístula traqueoesofágica, yque no comparten aparentemente ninguna otra ca-racterística que pudiera hacer pensar en un factor cau-sal común.

- En cuanto al hipospadias, se ha observado que la he-terogeneidad geográfica detectada en 2008 viene de-terminada por la frecuencia relativamente elevada enlas Islas Baleares (con datos de Palma y Manacor) el pa-sado año. Al analizar este hallazgo hay que tener encuenta varios hechos. En esta Autonomía se ha regis-trado siempre una frecuencia algo superior a la del res-to de las Comunidades para este defecto. De los 11 ca-sos contabilizados en la comunidad en 2008, 3 procedende la Fundación Hospital de Manacor, y los 8 restantesdel Hospital Son Llátzer, de Palma de Mallorca, y todospresentaban la forma menor del defecto (hipospadiasbalánico). Desde la incorporación de estos dos hospi-tales al ECEMC, se ha podido comprobar que en am-bos se viene realizando una minuciosa exploraciónde los recién nacidos, detectando y registrando inclu-so casos con expresiones muy leves de defectos meno-res, como algunas formas de hipospadias balánico, que




pueden pasar fácilmente desapercibidas. Por otra par-te, en las historias de los casos registrados en 2008, nose ha encontrado ningún indicio de que pudiera exis-tir un factor causal común circunscrito al área de la is-la de Palma, si bien se mantendrá este hallazgo bajoespecial vigilancia en períodos subsiguientes.

6. Análisis de la procedencia y etnia de los padres

Dado el incremento progresivo de la población inmigran-te que se ha venido observando en España en las últimasdécadas, y puesto que los grupos que llegan a nuestro pa-ís tienen unas características étnicas, genéticas y socio-culturales diferentes de las de la población autóctona espa-ñola, interesa analizar si esas características pueden serdeterminantes de un riesgo superior para defectos congé-nitos. Es una cuestión que ya se analizó en el ECEMC en199821, comprobando que todos los grupos étnicos estu-diados tenían mayor riesgo que el grupo de etnia blanca pa-ra estas patologías. Ese es el motivo por el cual se vienen vi-gilando tanto la etnia como la procedencia extranjera de lospadres, características que también son abordadas, con otroenfoque, en otro capítulo de este boletín22.

En la Gráfica 4 se puede observar la distribución de losprogenitores de los recién nacidos registrados en el ECEMC

(casos y controles), según su procedencia (españoles o ex-tranjeros), en 3 períodos de tiempo. En esa distribución, elporcentaje de progenitores de procedencia extranjera haseguido una evolución creciente estadísticamente signifi-cativa. Dicho porcentaje se ha multiplicado por 6,63 entrelos controles y por 7,49 entre los casos. El porcentaje re-gistrado entre los controles del ECEMC en 2008 (23,19%)es prácticamente igual al 23,88% publicado por el Institu-to Nacional de Estadística (INE) sobre el Movimiento Natu-ral de la Población23, lo cual sirve para argumentar que tam-bién en este sentido los controles del ECEMC son una muestrarepresentativa de la población en España. El hecho de queel porcentaje de padres de procedencia extranjera sea su-perior entre los casos que entre los controles, en todos losperíodos considerados, es indicativo de que los grupos deprocedencia extranjera tienen un mayor riesgo para de-fectos congénitos.

Otro aspecto a considerar en relación con el fenómenode inmigración en España, es la distribución por gruposétnicos. En la Gráfica 5 se ha representado la distribuciónsecular de los controles del ECEMC por etnias diferentes ala blanca autóctona. El grupo mayoritario en todo el perí-odo analizado es el de etnia blanca procedente del extran-jero. Todos los grupos étnicos, salvo el oriental, han aumen-tado progresivamente de forma estadísticamente significativa.



89

GRÁFICA 4DISTRIBUCIÓN SEGÚN PAÍS DE PROCEDENCIA DE LOS PADRES DE LOSRN CON DC, Y CONTROLES DEL ECEMCEN 3 PERÍODOS DE TIEMPO

Porcentaje100

20

40

80

60

0

2008

10

30

50

70

90

Controles: χ²TEND. = 1472,68 p<0,000001RN con DC: χ²TEND. = 2277,15 p<0,000001

Controles RN con DC Controles RN con DC Controles RN con DC

1998-20071980-1997

Españoles Extranjeros

96,50

95,87

86,54

82,43

76,81

69,06

3,5

0

4,1

3 13,4

6

17,5

7

23,1

9 30,9

4

Etnia χ²TEND. b p

Blanca

Extranjera 624,36 93,58 <0,000001Negra 162,39 18,46 <0,000001Oriental 1,87 0,66 No significativa

Gitana 15,85 9,89 <0,00007Otras 1086,24 82,64 <0,000001

GRÁFICA 5DISTRIBUCIÓN SECULAR DE LOS CONTROLES DEL ECEMC POR ETNIAS DIFERENTES A LA BLANCA AUTÓCTONA

Porcentaje12

0

2

6

8

4

Años

Otras

Gitana

Negra Oriental

80-

85

86-

90

91-9

520

0520

0420

0320

0220

01

96-0

020

0720

0820

06

10

Blanca Extranjera


Es importante recordar que el ECEMC registra datos sobrepartos que tienen lugar en el ámbito hospitalario, por lo queno se están contabilizando los partos domiciliarios, que po-drían ser más numerosos en estos grupos de población. Esosignificaría que el incremento registrado en el ECEMC po-dría ser incluso mayor. Otro aspecto a considerar con res-pecto al aumento observado es que podría ser reflejo, nosólo del incremento numérico de estos grupos de poblaciónen España, sino también de su progresiva incorporación alsistema sanitario español.

En la Gráfica 6 se ha representado la distribución de lafrecuencia de recién nacidos con defectos congénitos en losdistintos grupos étnicos, con su intervalo de confianza al95%, que es más estrecho cuanto más numeroso sea el gru-po del que se trate. Se ha trazado una línea horizontal al ni-vel de la frecuencia registrada en el grupo de etnia blancaautóctona, para que sirva como referencia o grupo de com-paración. Según los datos representados en la Gráfica 6, entodos los grupos étnicos se registra una frecuencia superiora la observada en el grupo de etnia blanca autóctona, y ladiferencia es estadísticamente significativa salvo en el gru-po hindú (en el que la diferencia se encuentra en el límite dela significación estadística), puesto que el límite inferior desus intervalos de confianza queda por encima del valor dereferencia. En este hallazgo deben estar influyendo funda-mentalmente las condiciones socio-sanitarias de estos gru-pos, aunque el sustrato genético podría ser también deter-minante de un mayor riesgo para ciertas patologías22.

Así pues, a la vista de estos resultados, está claro que laetnia y la procedencia de los padres son dos variables muyimportantes a considerar, tanto en la investigación sobre lascausas de los defectos congénitos, como a la hora de esta-blecer los planes de prevención, que deben dirigirse espe-cialmente y de forma específica a cada uno de los gruposétnicos existentes actualmente en España.

Comentario Final

En 2004, la Red Nacional de Prevención de Defectos Con-génitos (National Birth Defects Prevention Network –NBDPN),de Estados Unidos, estableció y publicó unas directrices pa-ra llevar a cabo la vigilancia de los defectos congénitos24. En dichas guías se enumeran los objetivos de los sistemasde vigilancia sobre estas patologías y se resumen en los si-guientes: � Proveer una línea base con datos sobre ocurrencia� Identificar poblaciones de riesgo� Investigar clusters o acumulaciones inusuales de casos

en el tiempo o en el espacio� Participar en investigación� Estimar necesidades asistenciales� Referir a los niños afectados a servicios determinados� Evaluar los programas de prevención.Todos estos objetivos se encuentran incorporados a los

del ECEMC, que son incluso más amplios. A lo largo de es-te capítulo se han descrito diversos análisis, cuyos resultadosmuestran que efectivamente en el ECEMC se trabaja para eldesarrollo y consecución de todos esos objetivos, como unmedio para alcanzar el objetivo último que es la prevenciónprimaria de los defectos congénitos. Los datos mostradospueden ser de utilidad para las autoridades sanitarias, quedisponen así de una cuantificación de este problema de sa-lud en cada una de las circunscripciones autonómicas, en re-lación con las demás, y esta información sirve para la estima-ción de las necesidades tanto asistenciales como preventivas.

Hay que mencionar que la actividad del ECEMC se en-marca además, desde hace unos años, en las líneas de in-vestigación sobre las enfermedades raras, al ser uno de losgrupos que integran el CIBERER25, por encuadrarse la granmayoría de los defectos congénitos dentro de la definiciónde las enfermedades raras. En la investigación sobre éstas,el ECEMC aporta información epidemiológica sobre los de-fectos congénitos, al contar con datos obtenidos con unametodología uniforme en hospitales de toda España, en re-lación con una serie consecutiva y no seleccionada de reciénnacidos, con una muy buena definición clínica y gran can-tidad de datos disponibles sobre un amplio grupo de va-riables, para los estudios causales. Además, a toda esa in-



GRÁFICA 6

Por 1000 RN

20

40

0

10

30

50

PREVALENCIA DE RN CON DCEN LAS DISTINTAS ETNIAS(INTERVALO DE CONFIANZA AL 95%)PERÍODO: 1980-2008

Blanca

Autóc. Blanca

Extranj.

Negra

Oriental

Gitana

Árabe

Hindú

Indioamer.

Otra

Etnias


formación epidemiológica se vienen incorporando datos deestudios genéticos cada vez más resolutivos que permitirán,llegado el momento, efectuar estudios de epidemiologíagenética, combinados con los estudios analíticos, en la bús-queda de factores causales ambientales y/o genéticos. Laidentificación de esos factores causales es el primer paso pa-ra la prevención. A este respecto, hay autores26 con másde 50 años de experiencia en la investigación sobre este pro-blema de salud, que a finales del pasado año fueron abso-lutamente categóricos, indicando que “¡Prevenir los defec-tos congénitos es urgente!”. Reivindicaban mayores esfuerzosy organización para implantar las medidas preventivas co-nocidas, considerando que cada niño que nace con un de-fecto prevenible, pone de manifiesto un fallo de los siste-mas sanitarios y de salud pública. Pero además, es precisoidentificar nuevas medidas de prevención, y continuar in-vestigando por qué y cómo se producen patologías comolos defectos congénitos, que conllevan una elevada morbi-lidad, discapacidad, dependencia y mortalidad precoz.

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Introducción

Las técnicas de reproducción asistida (TRA) han mostra-do ser muy eficaces para el tratamiento de las parejas infér-tiles. Por tanto, su utilización se ha generalizado de talmodo que entre el 1 y 4% del total de nacimientos anua-les de los países desarrollados son consecuencia de TRA,considerándose que desde que nació el primer bebé por fe-cundación in vitro (FIV) en 1978, han nacido más de unmillón de niños por estas técnicas1-8. Entre ellas, ademásde la FIV, se incluyen diferentes tipos como la inyección in-tra-citoplásmica de esperma (ICSI), la inseminación intrau-

terina -o artificial (IA)- y, con menor frecuencia, sólo la es-timulación ovárica (EO) mediante tratamientos hormona-les.

Desde sus inicios, ha existido una gran preocupación so-bre la posibilidad de que las TRA pudieran tener efectos ad-versos. De hecho, son muchísimos los trabajos que se pu-blican cada año tratando de determinar si las diferentestécnicas suponen un riesgo para el embrión y feto, paralas propias mujeres, sobre los tipos de efectos, y sobre lamagnitud de los mismos9-11. Sin embargo, las limitacionesmetodológicas para su estudio, y los problemas de diseñoson constantemente invocados en la evaluación crítica de

Summary

Title: Characteristics of mothers following assisted reproductive technologies.

Background: Assisted reproductive technologies (ART), such as in vitro fertilization, intracytoplasmic sperm injection (ICSI), assistedfecundation, and all the fertility treatments and procedures, have been successfully used to overcome infertility. Indeed, it has been esti-mated that between 1 and 4% of births in developed countries are conceived trough ART. But at the same time, rising concerns exist ontheir potential adverse effects on the embryo and fetal development. However, in spite of the huge amount of studies that have beenpublished, big gaps in this knowledge still exist. To assess this association through epidemiological studies, it is necessary to recognize whichmaternal characteristics, among others, could confound the results. However, some of the maternal characteristics may be related with cul-tural and social aspects, as well as with other local influences. Therefore, it is advisable to identify those characteristics in the different popu-lations.

Objective and methods: Here we present the results of the analysis of several maternal characteristics on data from the cases and con-trols´ mothers of the ECEMC database. The analysis included 20,233 mothers of consecutive live born infants with congenital defects, and19,411 mothers of control infants. The studied characteristics were: maternal age ( ≤19, 20-30, 31-35, ≥36), level of education (primary,secondary, and university studies), body mass index (BMI) in three strata (<25, 25-30, >30), maternal chronic diseases, maternal diabetesmellitus, hypertension, gestational diabetes, infectious diseases during pregnancy, tobacco and alcohol consumption while pregnant, mul-tiple births, and caesarean section. Due to the number of analyses performed, the statistical significance was established in p<0.01.

Results: We have observed that women undergoing ART are older, with higher educational levels, suffer more chronic diseases, higherfrequency of gestational diabetes, and more infectious diseases than mothers with natural conceptions. Most of these results are observedeither in cases´ mothers or controls´ mothers, but did no differ when we analyzed cases versus controls´ mothers, all of them using ART forconception. On the other hand, mothers following ART, are less smokers, do not have more frequency of both diabetes mellitus and hyper-tension. Regarding the BMI, the only statistically significant result is an increased frequency of women having a BMI of <25 among thosefollowing ART.

Conclusions: Many of the studied characteristics can be confounder factors for epidemiological analyses to identify potential risks ofART to produce birth defects. In addition, although most of the results are similar to those observed in other studies, particularly in Sweden,some of the observed differences may be due to variations in social and educational aspects. Therefore, it is advisable to identify whichmaternal characteristics can be confounder factors in each population.

CARACTERÍSTICAS DE LAS MADRES QUE SIGUIERON TÉCNICASDE REPRODUCCIÓN ASISTIDA

M.L. Martínez-Frías1,2,3, E. Bermejo1,3,4, y el Grupo Periférico del ECEMC5.

1ECEMC, Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC), del Instituto de Salud Carlos III. Madrid.2Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense. Madrid.

3CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER), ISCIII. Madrid.4Instituto de Investigación de Enfermedades Raras. Instituto de Salud Carlos III. Madrid

5Los integrantes del mismo figuran en la Sección IX de este Boletín



CARACTERÍSTICAS DE LAS MADRES QUE SIGUIERON TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA

93

los resultados para su rechazo/aceptación. Además, losestudios epidemiológicos que no tienen graves problemasde diseño o de análisis, pueden mostrar resultados contra-dictorios que, aunque no implican que necesariamentesean debidos a limitaciones y problemas, no son fáciles deinterpretar. Sobre todo cuando no se tiene el conocimientosuficiente sobre las metodologías utilizadas para los análi-sis, o sobre los mecanismos de los procesos biológicos quese están analizando, incluyendo las modificaciones de losmismos.

De hecho, los únicos efectos sobre los que existe unani-midad en cuanto a su relación con las TRA, se refieren a surelación con partos múltiples, con el nacimiento de niñosprematuros y con bajo peso al nacer, siendo menor la una-nimidad en cuanto al posible retraso del crecimiento intrau-terino5,10-12. A pesar de esto, en muchos trabajos se discutesi estos efectos no serán consecuencia de que las mujeresque siguen TRA, pueden tener ciertas características que di-fieran de las mujeres que no siguen esas técnicas en cuan-to a la concurrencia de factores como enfermedades cróni-cas, hipertensión, infecciones, entre otras.

Este trabajo se ha estructurado para analizar un grupode características maternas entre las madres que siguieronTRA y las que no lo hicieron, utilizando la información dela base de datos del ECEMC.

Material y Métodos

Material

Durante el periodo comprendido entre los años 1991 y2007, en el ECEMC se registraron 20.233 niños que na-cieron con defectos congénitos (casos) y 19.411 niños sindefectos congénitos (controles), cuyas madres habían es-pecificado el dato sobre si el embarazo había sido, o no, porTRA, que son las incluidas en este trabajo. Dado que lametodología del ECEMC incluye la recogida de alrededorde 312 datos por cada niño, sea caso o control, hemos po-dido analizar las siguientes características separadas en dosgrupos. Uno con las que presentan distribución continua,que incluye: la edad materna en cuatro estratos (≤ 19, 20-30, 31-35, ≥36), el nivel cultural medido en tres estratos deescolarización (estudios primarios, secundarios y universi-tarios), e índice de masa corporal (IMC) en tres estratos (<25,25-30, >30). El segundo grupo incluye las siguientes varia-bles discontinuas: si la madre tenía alguna enfermedad cró-nica de cualquier tipo, si tenía diabetes mellitus, hiperten-sión, si tuvo diabetes gestacional, si tuvo infecciones duranteel embarazo, si fumaba, si bebió alcohol, si el parto fue múl-tiple y si fue por cesárea. Además, se ha analizado la fre-

cuencia de TRA entre los casos y controles a lo largo de losaños del periodo estudiado, y por comunidades autónomas.

Estructura de las tablas

Para el análisis de las diferentes variables, se ha aplica-do la misma estructura para todas las tablas, de modo quepermita el análisis comparativo en distintas formas. Ade-más, también ofrecen la posibilidad de que los lectores in-teresados puedan disponer de toda la información. Paraello, en lo relativo a las filas, se han establecido dos filas prin-cipales correspondientes a las variables estudiadas (en va-rios estratos las continuas y en dos grupos las discontinuas),y otras filas menores que incluyen los valores de la ji-cuadra-do con 1 ó 2 grados de libertad (g.l.) para las comparacio-nes entre TRA y No TRA en las madres de casos, e igual enlas madres de controles. La última fila de las Tablas, indicael valor de la ji-cuadrado con 1 g.l., para la comparación en-tre madres de casos y de controles, que han seguido TRA.En cuanto a las columnas, la primera de cada tabla incluyela variable estudiada tanto en casos como en controles, ylos valores de las pruebas de hipótesis (ji-cuadrado y p). Lasegunda columna muestra los datos correspondientes pa-ra todo el periodo de tiempo estudiado (1991-2007) en dosgrupos de madres, las que tuvieron el embarazo medianteTRA y las que no usaron TRA. Con objeto de detectar varia-ciones temporales, las dos columnas siguientes tienen lamisma estructura que la segunda, pero separando el tiem-po del estudio en dos periodos, 1991-1999 y 2000-2007.Esta estructura nos va a permitir mirar la información des-de diferentes ángulos.

Métodos estadísticos

Para el estudio de cada variable se analizaron el total demadres que tenían el dato especificado. Por ello, los totalesde algunas tablas son diferentes. Para los análisis estadísti-cos de la distribución temporal y por edades maternas se hacalculado la ji-cuadrado con un grado de libertad para es-tudiar si hay una tendencia lineal a lo largo de la variable es-tudiada (tiempo o años de edad materna). La hipótesis nu-la de esta prueba establece que no existe una tendencialineal de incremento o descenso entre los estratos. La ji-cua-drado con K-1 grados de libertad se utilizó para determinarsi existen diferencias entre los valores de los distintos es-tratos. Para el análisis de los riesgos se utilizó el cálculo del“Odds Ratio” (OR) o razón de productos cruzados. En losanálisis estratificados, se aplicó el procedimiento de Man-tel-Haenszel, para obtener el valor del OR promedio. Dadala cantidad de análisis realizados, se estableció un nivel designificación estadística en valores de p menores de 0,01.




Resultados

En la Gráfica 1 se muestra la evolución temporal de laproporción de madres, tanto de casos como de controles,que tuvieron un hijo tras TRA. La gráfica muestra un incre-mento secular estadísticamente muy significativo para am-bos grupos de madres (p<0,000001). Además, la línea co-rrespondiente a las madres de niños con defectos congénitosqueda por encima de la correspondiente a la de los con-troles en todos los años, y muestra un promedio de incre-mento anual de 2,34 por cada 1.000 mujeres, mientras queen el grupo de madres de controles el incremento medioanual es de 1,43 por 1.000. Esta diferencia sugiere que pue-de haber un riesgo para defectos congénitos relacionadocon las TRA. De hecho, el análisis global (Tabla 1) muestraque mientras un 3,57% de las madres de niños con defec-tos congénitos habían logrado el embarazo mediante algu-na TRA, la proporción en las de niños controles es de 2,40%,siendo la diferencia estadísticamente muy significativa(p=0,0000000). Además, en el cálculo del riesgo global pa-ra defectos congénitos se obtuvo un valor del OR de 1,51,con un intervalo de confianza cuyo límite inferior es supe-rior a la unidad. Esto indica que, sin ajustar por potencia-les factores de confusión, las TRA incrementan en un 51%el riesgo que para cualquier tipo de defectos congénitos,tienen los hijos de mujeres que tuvieron un embarazo na-tural (o biológico).

Análisis de variables continuas

El análisis de las edades maternas mostró que la mediade edad entre las mujeres que obtuvieron el embarazo me-diante una TRA es mayor que entre las que no siguieron TRA,tanto entre las madres de casos (con TRA n=710; media=32,76, DE=4,40. Sin TRA n=19.464; media= 29,64; DE=5,41;t=15,18, p<0,01), como en las de controles (con TRA n=456;media= 32,22, DE=4,57. Sin TRA n=18.919; media= 29,34;DE=5,15; t=11,83, p<0,01), aunque en el límite de signifi-cación establecido. Sin embargo, en la Tabla 2, se observandiferentes aspectos. Ante todo, que las comparaciones delos diferentes estratos de edad materna entre las mujeresque siguieron TRA y las que no las siguieron, son estadísti-camente muy significativas tanto en las madres de casos co-mo de controles y en todos los periodos de tiempo estudia-dos (los seis valores de ji-cuadrado con 3 g.l., muestran valoresestadísticamente muy significativos). Es decir, que en esteanálisis se objetiva que las TRA se asocian a madres con ma-yores edades. De hecho, según se muestra en esta mismaTabla 2, las mayores proporciones de mujeres que siguieronuna TRA se acumulan en los dos estratos de edades más al-tas, a diferencia de lo observado en el grupo de madres conembarazo biológico. Por otra parte, es interesante consta-tar que cuando analizamos las edades maternas en lasmadres que siguieron una TRA, y comparamos las madresde casos con las de controles (análisis vertical de las co-lumnas de TRA SI), los valores de las ji-cuadrado con 3 g.l.,alcanzan un valor del test de hipótesis (p<0,05; p<0,08;p<0,41, respectivamente) que no alcanza el nivel de signi-ficación estadística establecido. Estos resultados que, enprincipio indicarían que la distribución de la relación entrelas edades y las TRA es independiente de la relación entre laedad y los defectos fetales, en realidad es un resultado con-fundido por las interrupciones voluntarias de la gestación(IVEs) por defectos congénitos. Esto se debe, precisamen-te, a que al haber una fuerte relación entre las edades ma-ternas y ciertos defectos congénitos, estas madres más año-sas constituyen el grupo diana al que va especialmentedirigido el diagnóstico prenatal. Con objeto de visualizarmejor esta relación, en la Gráfica 2, se muestra la distribu-ción de las madres de casos y controles que siguieron TRA,por cada año de edad materna. Como es lógico, se obser-va un incremento muy significativo de la proporción de ma-dres que utilizaron las TRA a medida que aumenta la edadde las mujeres. También en esta gráfica se observa que la lí-nea de las madres de niños con defectos congénitos estápor encima de la de las madres que tuvieron embarazos bio-lógicos, lo que apoya la existencia del incremento de riesgopara defectos congénitos de cualquier tipo, que se cuanti-ficó en la Tabla 1. Por último, si analizamos los resultados

GRÁFICA 1DISTRIBUCIÓN POR AÑOS DEL PORCENTAJE DE MADRES CON TRATAMIENTOS DE FERTILIDAD(Periodo: 1.01.1991 / 31.12.2007)

Años

Porcentaje

1

2

4

5

3

0

6

7

1991 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 01 02 03 04 05 06 2007

n RN con DC: χ²1 = 79,38 ; p< 0,000001

b(0/000)= 23,43

n Controles: χ²1 = 41,97 ; p< 0,000001

b(0/000)= 14,31




95

por filas en dos periodos de tiempo (tres últimas columnas),se observa que se han producido variaciones en la distri-bución de las edades maternas a lo largo del tiempo (dos úl-timos periodos). Así, la proporción de madres de los casosque usaron TRA muestra una disminución en el segundo pe-riodo de tiempo (2000-2007) en los dos estratos de edadesintermedias, que es estadísticamente significativa. Sin em-bargo, se aprecia un fuerte incremento en el estrato de ≥36años (pasa del 19,66% en el primer periodo al 33,01% enel segundo), que es muy significativo (p<0,000005). En lasmadres de los controles, las variaciones que se observan sonde incremento en los dos estratos de mayores edades. Nue-vamente se confirma que la distribución de edades no se re-laciona con defectos congénitos porque al comparar los es-

tratos de las madres de casos y controles en la columna deTRA SI, las diferencias no son estadísticamente significati-vas. Sin embargo, estas variaciones y diferencias tambiénestán influidas por las IVEs por defectos fetales. Por tanto,la edad materna debe ser considerada como un factor deconfusión para los estudios del potencial riesgo de las TRApara defectos congénitos.

En la Tabla 3, se muestra la misma estructura y tipos deanálisis pero referidos al nivel de escolaridad materno. Lasmadres que siguieron una TRA, tanto de casos como de con-troles, se distribuyen con menor frecuencia en el estrato demenor nivel y mayor frecuencia en el correspondiente aestudios superiores, siendo las diferencias con las madresque tuvieron el embarazo biológico estadísticamente muy

TABLA 1

TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN ASISTIDA (TRA)Periodo: 1.01.1991 / 31.12.2007

CASOS 721 3,57 19.502 20.223 1,51

Controles 465 2,40 18.946 19.411 (1,34-1,70)

P=0,0000000

TRA

SÍ % NO Total OR ( 95% IC)

TABLA 2

DISTRIBUCIÓN DE MADRES DE CASOS Y CONTROLES POR CUATRO ESTRATOS DE EDAD MATERNA,CONCEPCIÓN MEDIANTE TRA O BIOLÓGICA Y DOS PERIODOS DE TIEMPO

(NS): No significativo.

Todo el periodo En dos periodos

1991-2007 1991-1999 2000-2007

TRA SI TRA NO TRA SI TRA NO TRA SI TRA NO

Nº % Nº % Nº % Nº % Nº % Nº %

≤19 0 ----- 724 3,72 0 0,00 456 4,13 0 0,00 268 3,18 ----

CASOS 20-30 220 30,99 10146 52,13 113 38,31 6270 56,82 107 25,78 3876 45,98 P<0,002

31-35 295 41,55 5900 30,31 124 42,03 3007 27,25 171 41,20 2893 34,32 P<0,003

≥36 195 27,46 2694 13,84 58 19,66 1301 11,79 137 33,01 1393 16,52 P<0,000005

Ji-cuadrado con 3 g.l. 202,95; P=0,0000000 63,23; P=0,0000000 116,59; P=0,0000000

TOTAL 710 100.- 19464 100.- 295 100.- 11034 100.- 415 100.- 8430 100.-

≤19 2 0,44 676 3,57 1 0,50 428 4,00 1 0,39 248 3,02 P=1,00 (NS)

Controles 20-30 157 34,43 10364 54,78 93 46,27 6495 60,63 64 25,10 3869 47,14 P>0,38 (NS)

31-35 196 42,98 5747 30,38 81 40,30 2805 26,19 115 45,10 2942 35,85 P>0,04

≥36 101 22,15 2132 11,27 26 12,94 984 9,19 75 29,41 1148 13,99 P<0,00006


TOTAL 456 100.- 18919 100.- 201 100.- 10712 100.- 255 100.- 8207 100.-

Valor de P de la χ2 P>0 ,0 5 P>0 ,0 8 P>0 ,4 1 (NS) (NS) (NS)

Valor de P del test de la χ2

EDADESMATERNAS




significativas en todos los grupos, con la única excepción delas madres de los controles del primer periodo de tiempo.En relación con la evolución en los dos periodos de tiempode las madres de cada nivel de estudios que siguieron unaTRA, se observa un incremento significativo de la propor-ción de madres en los dos niveles de escolaridad más al-tos, tanto en las de los casos como en las de controles (va-lores del test en la última columna de la derecha). Esteresultado relaciona las TRA con la escolaridad materna, ade-más, al igual que ocurría para la edad materna, cuando com-paramos las madres de casos que habían seguido TRA conlas de controles que también habían seguido TRA, no se ob-servan diferencias estadísticamente significativas.

En el estudio de la relación con el IMC materno (Tabla4), lo único destacable es que la proporción de madresque siguieron TRA, tanto de casos como de controles, cuyoIMC era <25 es ligeramente inferior en el primer periodo(1991-1999) que en el segundo y, aunque esa diferencia espequeña, es estadísticamente significativa (p<0,0004 en lasmadres de casos, y p<0,007 en las de controles). Sin embar-go, las medias de IMC no difieren ni entre las madres de ca-sos (con TRA: n= 556; media= 23,92, DE=4,06. Sin TRA:n=12.511; media =23,68; DE=4,10; t=1,35, p>0,01, NS),ni entre las de controles (con TRA n=354; media= 23,71,DE=4,30. Sin TRA n=12.324; media = 23,39; DE=3,75;t=1,58, p>0,01, NS). Tampoco difieren las medias entrelas madres de casos y las de los controles.

Análisis de variables discontinuas

La frecuencia de enfermedades crónicas entre las ma-dres que siguieron TRA es mayor que en las madres con em-barazos biológicos en todos los periodos de tiempo estu-diados, tanto al comparar lo casos como los controles (Tabla5). No obstante, en el primer periodo (1991-1999) las di-ferencias no llegan a alcanzar significación estadística enninguno de los dos grupos de madres, posiblemente por lostamaños de las muestras. Nuevamente, cuando se com-paran las madres de casos y controles con TRA, las dife-rencias no son estadísticamente significativas (p<0,12, p<0,47y p<0,19 en los tres periodos de tiempo, respectivamente).Por tanto, las mujeres que siguieron una TRA tienen más fre-cuencia de enfermedades crónicas que las que no siguieronTRA, y dado que también existe una relación entre estas en-fermedades crónicas maternas y defectos congénitos, es-ta variable (o alguna de las enfermedades que incluye), esun factor de confusión para la relación entre TRA y defec-tos congénitos.

Al analizar algunas enfermedades crónicas por separa-do, se observa que no existe una clara relación con la dia-betes mellitus (Tabla 6), ni con la hipertensión materna(Tabla 7). Este resultado, no obstante, puede estar influidoporque los embarazos de las madres con diabetes crónica,son especialmente vigilados mediante ecografías para con-firmar que el desarrollo embrio-fetal es correcto y, por tan-to, son más susceptibles de IVE cuando se detectan defec-tos fetales. Sin embargo, la diabetes gestacional (Tabla 8) esmás frecuente en todas las madres que siguieron TRA, in-dependientemente de que tuvieran un niño con defectos osin defectos. Por el contrario, cuando se comparan las ma-dres de casos y controles que siguieron TRA, las diferen-cias no son significativas. Es más, en las madres de casos delúltimo periodo, la proporción de madres con diabetesgestacional es mayor que en el periodo anterior. Es posibleque dado el incremento que ha experimentado el controldel embarazo a lo largo del tiempo, este resultado puedeser debido a una mejor detección en los últimos años.

En cuanto a las infecciones durante el embarazo entrelas madres que han seguido TRA, tanto en las de casos co-mo en las de controles (Tabla 9), sólo se observa una ten-dencia a disminuir en el segundo periodo de tiempo, que esestadísticamente significativa (pasa del 43,54% al 37,59%;p=0,00003 entre las madres de casos, y del 40,91% a 37,94%,p<0,005, entre las de controles).

Los análisis de los aspectos relacionados con los estilosde vida, como el hábito de fumar y el consumo de bebidasalcohólicas, muestran una menor proporción de madres fu-

GRÁFICA 2PORCENTAJE DE MADRES CON TRATAMIENTOS DE FERTILIDAD,POR EDAD MATERNA(Periodo: 1.01.1991 / 31.12.2007)

Porcentaje

2726 31302928

10

2

4

8

6

03532 33 34 36

n RN con DC: χ²1 = 228,45 p< 0,000001n Controles: χ²1 = 137,04 p< 0,000001

3837 39 40




97

madoras entre todas las madres (de casos y controles) quesiguieron una TRA (Tabla 10). Además, se mide una tenden-cia de descenso entre los dos periodos de tiempo estudia-dos que, aunque es pequeña, es estadísticamente muy sig-nificativa (p=0,000003) en las madres de casos, y no alcanzala significación en las de controles, posiblemente por los me-nores tamaños de las muestras. Por otra parte, la compara-ción del hábito de fumar entre madres con TRA y sin TRA,es estadísticamente muy significativa (tanto en casos como

en controles) para todo el periodo, así como al comparar loscasos del periodo 1991-1999 y los controles en el 2000-2007. Al igual que para las otras variables analizadas, la com-paración del habito de fumar entre madres de casos y con-troles, todas con TRA, no difieren significativamente. Enrelación con el consumo de bebidas alcohólicas (Tabla 11),los resultados, aunque tienden a comportarse en forma si-milar al tabaco, no llegan a alcanzar el nivel de significaciónestadística establecido.

TABLA 3

DISTRIBUCIÓN DE MADRES DE CASOS Y CONTROLES POR TRES ESTRATOS DE ESCOLARIDAD, CONCEPCIÓN MEDIANTETRA O BIOLÓGICA Y DOS PERIODOS DE TIEMPO


1991-2007 1991-1999 2000-2007



Primarios 93 13,52 4154 21,94 50 17,36 2693 24,91 43 10,75 1461 17,98 P<0,03

CASOS Secundarios 422 61,34 11622 61,37 177 61,46 6634 61,37 245 61,25 4988 61,38 P<0,003

Universitarios 173 25,15 3161 16,69 61 21,18 1483 13,72 112 28,00 1678 20,65 P<0,0000000


TOTAL 688 100.- 18937 100.- 288 100.- 10810 100.- 400 100.- 8127 100.-

Primarios 54 11,89 3546 19,11 31 15,50 2333 22,10 23 9,06 1213 15,16 P<0,20 (NS)

Controles Secundarios 286 63,00 11708 63,08 131 65,50 6716 63,61 155 61,02 4992 62,38 P<0,0001

Universitarios 114 25,11 3306 17,81 38 19,00 1509 14,29 76 29,92 1797 22,46 P<0,009


TOTAL 454 100.- 18560 100.- 200 100.- 10558 100.- 254 100.- 8002 100.-

Valor de P de la χ2 P>0,70 P>0,46 P>0,55(NS) (NS) (NS)


TABLA 4

DISTRIBUCIÓN DE MADRES DE CASOS Y CONTROLES POR TRES ESTRATOS DE ÍNDICE DE MASA CORPORAL (IMC) MATERNO ANTES DEL EMBARAZO, CONCEPCIÓN MEDIANTE TRA O BIOLÓGICA Y DOS PERIODOS DE TIEMPO


1991-2007 1991-1999 2000-2007



<25 385 69,24 9020 72,10 108 68,35 3326 72,83 277 69,60 5694 71,68 P<0,0004

CASOS 25-30 125 22,48 2537 20,28 41 25,95 925 20,25 84 21,11 1612 20,29 P>0,40 (NS)

>30 46 8,27 954 7,63 9 5,70 316 6,92 37 9,30 638 8,03 P>0,05 (NS)

Ji-cuadrado con 2 g.l. 2,16; P=0,34 (NS) 3,18; P=0,20 (NS) 1,10; P=0,58 (NS)

TOTAL 556 100.- 12511 100.- 158 100.- 4567 100.- 398 100.- 7944 100.-

<25 255 72,03 9174 74,44 69 73,40 3234 72,28 186 71,54 5940 75,67 P<0,007

Controles 25-30 67 18,93 2408 19,54 18 19,15 966 21,59 49 18,85 1442 18,37 P<0,03

>30 32 9,04 742 6,02 7 7,45 274 6,12 25 9,62 468 5,96 P>0,08 (NS)

Ji-cuadrado con 2 g.l. 5,47; P=0,06 (NS) 0,53; P=0,77 (NS) 6,13; P=0,05 (NS)

TOTAL 354 100.- 12324 100.- 94 100.- 4474 100.- 260 100.- 7850 100.-

Valor de P de la χ2 P>0,42 P>0,43 P>0,77 (NS) (NS) (NS)


NIVEL DEESCOLARIDAD

MATERNO

IMC MATERNO




En la Tabla 12 y Gráfica 3, se analiza la frecuencia de par-tos múltiples. Los valores de la última columna de la dere-cha nos informan de que el riesgo de partos múltiples es12,91 veces superior en las madres de casos que siguieronTRA que entre las madres de casos que no siguieron TRA,siendo la diferencia estadísticamente muy significativa(p=0,0000000). Además, entre los controles se obtienen re-sultados similares, lo que indica que hay una asociación en-tre TRA y partos múltiples. De hecho, el valor del riesgo deesta asociación, independientemente de que sean casos ocontroles es de ORM-H=14,11 (12,04-16,90), p=0,0000000.No obstante, si analizamos la columna correspondiente alos embarazos con TRA y comparamos casos con controles,también obtenemos un riesgo muy significativo para par-

tos múltiples, y lo mismo se observa en la columna en la quetodos los embarazos fueron biológicos. Es más, el riesgo pa-ra una relación entre partos múltiples y niños con defectoscongénitos, independiente de si el embarazo fue con TRAo biológico es de ORM-H= 2,38 veces más que en los emba-razos de niños sanos (p=0,0000000). Por tanto, esta tablanos indica que tanto las TRA como la presencia de malfor-maciones fetales se asocian a embarazos múltiples. En con-secuencia este tipo de embarazos múltiples es un factorde confusión para los estudios relacionando las TRA con de-fectos congénitos en los niños.

Por último, en la Tabla 13 se observa que las cesáreas sonmucho más frecuentes entre las madres que siguieron unaTRA. De hecho, cuando comparamos las madres con TRA

TABLA 5

DISTRIBUCIÓN DE MADRES DE CASOS Y CONTROLES SEGÚN SI TENÍA O NO ENFERMEDADES CRÓNICAS, CONCEPCIÓN MEDIANTE TRA O BIOLÓGICA Y DOS PERIODOS DE TIEMPO


1991-2007 1991-1999 2000-2007



CASOS SI 168 23,70 3039 15,82 50 16,95 1426 13,14 118 28,50 1613 19,32 P= 0,00001NO 541 76,30 16165 84,18 245 83,05 9428 86,86 296 71,50 6737 80,68

Ji-cuadrado con 1 g.l. 31,35; P= 0,0000000 3,63; P> 0,05 20,99; P= 0,000005TOTAL 709 100.- 19204 100.- 295 100.- 10854 100.- 414 100.- 8350 100.-CONTROLES SI 91 19,83 2542 13,61 29 14,50 1154 10,95 62 23,94 1388 17,05 P= 0,01

NO 368 80,17 16134 86,39 171 85,50 9383 89,05 197 76,06 6751 82,95Ji-cuadrado con 1 g.l. 14,58; P= 0,001 2,52; P> 0,11 8,33; P= 0,004TOTAL 459 100.- 18676 100.- 200 100.- 10537 100.- 259 100.- 8139 100.-

P>0,11 (NS) P>0,46 (NS) P>0,18 (NS)


TABLA 6

DISTRIBUCIÓN DE MADRES DE CASOS Y CONTROLES SEGÚN SI TENÍA O NO DIABETES MELLITUS, CONCEPCIÓN MEDIANTE TRA O BIOLÓGICA Y DOS PERIODOS DE TIEMPO

Todo el Periodo En dos periodos

1991-2007 1991-1999 2000-2007



CASOS SI 4 0,56 87 0,45 0 0,00 42 0,38 4 0,96 45 0,54 P> 0,12NO 705 99,44 19239 99,55 292 100.- 10909 99,62 413 99,04 8330 99,46

Ji-cuadrado con 1 g.l. 0,20; P>0,56 P>0,63 0,20; P> 0,55TOTAL 709 100.- 19326 100.- 292 100.- 10951 100.- 417 100.- 8375 100.-CONTROLES SI 2 0,43 37 0,20 1 0,50 15 0,14 1 0,38 22 0,27 P=1,00

NO 462 99,57 18766 99,80 201 99,50 10617 99,86 261 99,62 8149 99,73Ji-cuadrado con 1 g.l. 1,23; P> 0,28 1,68; P> 0,26 0,12; P>0,52TOTAL 464 100.- 18803 100.- 202 100.- 10632 100.- 262 100.- 8171 100.-

P=1,00 (NS) P>0,41 (NS) P>0,65 (NS)


ENFERMEDADESCRÓNICAS

DIABETESMELLITUS




99

entre casos y controles en los tres periodos, las diferenciasno son significativas. Sin embargo, es de destacar que en-tre las madres que tuvieron embarazos biológicos, el por-centaje de cesáreas ha aumentado en el último periodo detiempo que, en controles, es de casi el 25%.

Discusión

Está generalmente aceptado que las parejas que deci-den utilizar TRA, aparte del propio problema de fertilidady sus causas, muestran algunas características que las di-ferencian de las que tienen hijos de forma natural. Entre és-tas se incluyen mayor edad de las mujeres, y mayores pro-blemas de salud como diabetes, hipertensión, entre otros10-12.No obstante, en la actualidad, las pautas reproductivas quesiguen las personas de distintas poblaciones muestran va-riaciones influidas por diferentes motivos, entre los que po-demos enumerar los siguientes: la incorporación de lamujer al trabajo fuera de casa, diferencias en las posibilida-des de conciliar el trabajo con la vida familiar, la decisión deposponer la maternidad por motivos individuales, entre

otros. Por ello, es importante estudiar las potenciales dife-rencias entre las mujeres que obtienen un embarazo porTRA y las que no, en cada población. Además, alguna deesas diferencias también podría estar relacionada con la apa-rición de defectos congénitos y, si esto no se tiene en cuen-ta en los análisis sobre los potenciales efectos de las TRA, lasconclusiones sobre los resultados podrían no ser adecua-das.

En la mayoría de los estudios también se considera quelas mujeres que siguen TRA, tienen un mayor riesgo de par-tos múltiples10-12. Sin embargo, son pocos los trabajos rea-lizados para confirmar específicamente las característicasmaternas que difieren entre las madres que siguen TRA y lasque tienen los embarazos por vía normal. De hecho, elque nos parece más adecuado por el sistema de diseño, esuno realizado en Suecia13. Aunque en ese trabajo no se ana-lizaron las mismas variables que hemos estudiado en éste,sí incluyen algunas de las que hemos estudiado. Esos au-tores observaron que las madres suecas que siguieron TRAtenían más edad, más cesáreas, más partos múltiples, ma-yor IMC, y fumaban menos, que las madres con embarazosbiológicos.

En el análisis que hemos realizado sobre los datos de Es-paña, hemos podido determinar que las mujeres que siguie-ron TRA, al igual que ocurría en Suecia13, se diferencian delas que tuvieron embarazos biológicos en que tienen: eda-des mayores, más cesáreas, y más partos múltiples. Ade-más, en nuestro trabajo observamos que también tienenmayor nivel cultural, más enfermedades crónicas en for-ma global, mayor frecuencia de diabetes gestacional, y másinfecciones (de cualquier tipo) durante el embarazo.

En nuestros datos, contrariamente a lo observado porKällén y cols.13, la frecuencia de mujeres que fumaron du-rante el embarazo es menor en las que siguieron TRA, notienen más frecuencia de diabetes mellitus, ni de hiperten-sión crónica. Todos estos resultados se observan tanto enlas madres que tuvieron el hijo con defectos congénitos co-mo en las que lo tuvieron sano. También identificamosuna mayor frecuencia de diabetes gestacional en madresque siguieron TRA, tanto entre los casos como entre los con-troles, pero esa diferencia desaparece cuando analizamoscasos y controles, todos con TRA. Esto podría deberse a quesea más estricto el control del embarazo de las mujeres quesiguen TRA, pero como la diabetes gestacional también seha relacionado con defectos congénitos14-15, debe ser con-siderada como factor de confusión para los estudios de losefectos de las TRA sobre el embrión y feto. En cuanto al IMC,no observamos una clara relación con los valores más altos.Aunque, en realidad, en los distintos estratos y grupos laproporción de mujeres con valores de IMC más altos, es ma-yor en madres que siguieron TRA, pero no llegan a alcanzar

GRÁFICA 3PORCENTAJE DE PARTOS MÚLTIPLES EN MADRES CON TRA Y SIN TRA QUE TUVIERON NIÑOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS A LO LARGO DEL TIEMPO(Periodo: 1.01.1991 / 31.12.2007)

Años

Porcentaje50

10

20

40

30

0

5

15

25

35

45

1991 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 01 02 03 04 05 06 2007

n Con TRA: χ²1 = 15,50 ; p= 0,000083

b(0/000)= 132,90

n Sin TRA: χ²1 = 0,30 ; p= NS

b(0/000)= -1,19




TABLA 7

DISTRIBUCIÓN DE MADRES DE CASOS Y CONTROLES SEGÚN SI TENÍA O NO HIPERTENSIÓN, CONCEPCIÓN MEDIANTE TRA O BIOLÓGICA Y DOS PERIODOS DE TIEMPO


1991-2007 1991-1999 2000-2007



CASOS SI 6 0,85 147 0,76 0 0,00 76 0,69 6 1,45 71 0,85 P= 0,03NO 701 99,15 19170 99,24 292 100.- 10868 99,31 409 98,55 8302 99,15

Ji-cuadrado con 1 g.l. 0,07; P>0,78 2,04; P> 0,26 1,63; P>0,17TOTAL 707 100.- 19317 100.- 292 100.- 10944 100.- 415 100.- 8373 100.-CONTROLES SI 4 0,86 116 0,62 2 0,99 64 0,60 2 0,77 52 0,64 P< 1,00

NO 459 99,14 18690 99,38 200 99,01 10567 99,40 259 99,23 8123 99,36Ji-cuadrado con 1 g.l. 0,45; P> 0,53 0,49; P> 0,34 0,07; P> 0,67TOTAL 463 100.- 18806 100.- 202 100.- 10631 100.- 261 100.- 8175 100.-

P=1,00 (NS) P>0,16 (NS) P>0,71 (NS)


TABLA 8

DISTRIBUCIÓN DE MADRES DE CASOS Y CONTROLES SEGÚN SI TENÍA O NO HIPERTENSIÓN, CONCEPCIÓN MEDIANTE TRA O BIOLÓGICA Y DOS PERIODOS DE TIEMPO


1991-2007 1991-1999 2000-2007



CASOS SI 59 8,40 858 4,50 18 6,12 378 3,49 41 10,05 480 5,83 P=0,03NO 643 91,60 18202 95,50 276 93,88 10442 96,51 367 89,95 7760 94,17

Ji-cuadrado con 1 g.l. 23,31 P< 0,000001 5,76; P<0,02 12,25 P< 0,0005TOTAL 702 100.- 19060 100.- 294 100.- 10820 100.- 408 100.- 8240 100.- P>0,21CONTROLES SI 44 9,69 693 3,73 15 7,58 303 2,89 29 11,33 390 4,84

NO 410 90,31 17864 96,3 183 92,42 10192 97,11 227 88,67 7672 95,16Ji-cuadrado con 1 g.l. 42,20 P< 0,0000000 14,81 P< 0,0001 21,85 P< 0,000003TOTAL 454 100.- 18557 100.- 198 100.- 10495 100.- 256 100.- 8062 100.-

P>0,44 (NS) P>0,53 (NS) P>0,59 (NS)

TABLA 9

DISTRIBUCIÓN DE MADRES DE CASOS Y CONTROLES SEGÚN SI TUVO O NO INFECCIONES DURANTE EL EMBARAZO, CONCEPCIÓN MEDIANTE TRA O BIOLÓGICA Y DOS PERIODOS DE TIEMPO


1991-2007 1991-1999 2000-2007



CASOS SI 284 40,06 8253 43,22 128 43,54 4751 43,91 156 37,59 3502 42,33 P=0,00003

NO 425 59,94 10842 56,78 166 56,46 6070 56,09 259 62,41 4772 57,67

Ji-cuadrado con 1 g.l. 2,79; P> 0,08 0,02; P> 0,90 3,63; P> 0,05

TOTAL 709 100.- 19095 100.- 294 100.- 10821 100.- 415 100.- 8274 100.-

CONTROLES SI 177 39,25 7264 39,09 81 40,91 4097 39,04 96 37,94 3167 39,16 P<0,005

NO 274 60,75 11319 60,91 117 59,09 6398 60,96 157 62,06 4921 60,84

Ji-cuadrado con 1 g.l. 0,00 P> 0,94 0,29 P> 0,58 0,15 P>0,70

TOTAL 451 100.- 18583 100.- 198 100.- 10495 100.- 253 100.- 8088 100.-

P>0,77 (NS) P>0,55 (NS) P> 0,92 (NS)

HIPERTENSIONMATERNACRONICA

DIABETESGESTACIONAL

INFECCIONESMATERNASDURANTE ELEMBARAZO






101

TABLA 11

DISTRIBUCIÓN DE MADRES DE CASOS Y CONTROLES SEGÚN SI INGIRIERON BEBIDAS ALCOHÓLICAS O NO, DURANTE EL EMBARAZO, CONCEPCIÓN MEDIANTE TRA O BIOLÓGICA Y DOS PERIODOS DE TIEMPO


1991-2007 1991-1999 2000-2007



CASOS SI 70 9,90 2135 11,06 37 12,63 1381 12,60 33 7,97 754 9,03 P<0,04

NO 637 90,10 17176 88,94 256 87,37 9582 87,40 381 92,03 7594 90,97

Ji-cuadrado con 1 g.l. 0,91; P< 0,33 (NS) 0,00; P< 0,98 (NS) 0,54; P< 0,46 (NS)

TOTAL 707 100.- 19311 100.- 293 100.- 10963 100.- 414 100.- 8348 100.-

CONTROLES SI 42 9,07 1893 10,06 26 12,94 1182 11,09 16 6,11 711 8,71 P>0,93 (NS)

NO 421 90,93 16925 89,94 175 87,06 9474 88,91 246 93,89 7451 91,29

Ji-cuadrado con 1 g.l. 0,49; P< 0,48 (NS) 0,68; P< 0,41 (NS) 2,18; P< 0,14 (NS)

TOTAL 463 100.- 18818 100.- 201 100.- 10656 100.- 262 100.- 8162 100.-

P>0,63 (NS) P>0,91 (NS) P>0,36 (NS)

Valor de

P del test

de la χ2

TABLA 12

DISTRIBUCIÓN DE MADRES DE CASOS Y CONTROLES SEGÚN SI TUVIERON O NO,PARTOS MÚLTIPLES, CONCEPCIÓN MEDIANTE TRA O BIOLÓGICA Y DOS PERIODOS DE TIEMPO

Todo el periodo

1991-2007 Valor del OR (IC 95%)

TRA SI TRA NO y valor de P

CASOS SI 164 450 12,91 (10,54-15,82)NO 534 18921 P= 0,0000000

CONTROLES SI 66 172 18,18 (13,30-24,81) NO 394 18668 P<0,0000000

Valor del OR (IC 95%) 1,83 (1,32-2,54) 2,58 (2,15-3,09) y valor de P P= 0,0001 P=0,000000 ORM-H = 14,11 (12,04-16,90)

ORM-H = 2,38 (2,04-2,79) P=0,000000P=0,0000000

TABLA 10

DISTRIBUCIÓN DE MADRES DE CASOS Y CONTROLES SEGÚN SI FUMARON O NO DURANTE EL EMBARAZO, CONCEPCIÓN MEDIANTE TRA O BIOLÓGICA Y DOS PERIODOS DE TIEMPO

I Todo el periodo En dos periodos

1991-2007 1991-1999 2000-2007



CASOS SI 163 23,02 5541 28,59 70 23,89 3386 30,80 93 22,41 2155 25,70 P= 0,000003

NO 545 76,98 13837 71,41 223 76,11 7607 69,20 322 77,59 6230 74,30

Ji-cuadrado con 1 g.l. 10,43; P< 0,001 6,42; P< 0,01 2,25; P> 0,12

TOTAL 708 100.- 19378 100.- 293 100.- 10993 100.- 415 100.- 8385 100.-

CONTROLES SI 100 21,65 5427 28,78 56 28,00 3272 30,63 44 16,79 2155 26,36 P>0,37 (NS)

NO 362 78,35 13432 71,22 144 72,00 7411 69,37 218 83,21 6021 73,64

Ji-cuadrado con 1 g.l. 11,23; P= 0,0008 0,64; P> 0,41 12,05; P< 0,0005

TOTAL 462 100.- 18859 100.- 200 100.- 10683 100.- 262 100.- 8176 100.-

P>0,57 (NS) P>0,30 (NS) P>0,07 (NS)

Valor de P del test de la χ2TABACO

ALCOHOL

PARTOSMÚLTIPLES




el nivel de significación estadística establecido. Sin embar-go, sí observamos una estadísticamente significativa mayorfrecuencia de mujeres con IMC<25 entre las que siguieronTRA, tanto en las madres de casos como en las de contro-les.

Por otra parte, aunque no se muestran los datos, hemospodido constatar que en el último periodo de tiempo es-tudiado (2000-2007), no se observan diferencias entre lasmujeres que siguieron TRA y las que no siguieron estastécnicas, en cuanto a la frecuencia de mujeres que trabajanfuera de casa, tanto en las madres de casos como en las decontroles. Este hallazgo difiere de los datos de Suecia, po-siblemente en relación con las diferencias en las estructurassociales de ambos países.

Por último, hay un resultado de nuestro estudio que que-remos comentar porque resulta preocupante. Se trata deque un 8% de las madres que siguieron TRA y un 9% lasque tuvieron un embarazo natural (que no difieren signifi-cativamente), ingirieron bebidas alcohólicas. Por tanto, esnecesario insistir, y difundir entre las madres, pero tam-bién entre los profesionales sanitarios, que no existen dosismínimas de alcohol que puedan considerarse seguras. Esmás, hay trabajos, incluso en nuestra población16, que mues-tran efectos sobre el desarrollo embrionario y fetal, con do-sis muy bajas. Es pues necesario tener muy claro que la úni-ca dosis de alcohol segura es CERO, y es esta dosis la que sedebe seguir desde que se planea un embarazo hasta que fi-naliza el periodo de lactancia.

Tanto los resultados de otros estudios, como los nues-tros indican que la mayoría de las variables estudiadas pue-den ser factores de confusión para los estudios enfocadosa determinar potenciales efectos adversos del las TRA sobreel desarrollo embrionario y fetal. Esto hace necesario que

esos estudios se aborden con técnicas de análisis múltiplesque permitan el control de todas ellas al mismo tiempo.

Por último, resaltar que algunas características mater-nas pueden ser reflejo de ciertos aspectos socio-culturalesde los distintos países y grupos de población. Por ello, esfundamental conocer su comportamiento en nuestra po-blación, para poder interpretar nuestros estudios a la luz denuestras propias características culturales, sociales y sanita-rias. Por ello, nos parece importante mostrar estos datos, yaque pueden ser de gran utilidad para entender algunos re-sultados, y también para otros investigadores.

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TABLA 13

DISTRIBUCIÓN DE MADRES DE CASOS Y CONTROLES SEGÚN TUVIERON O NO, UN PARTO POR CESÁREA, CONCEPCIÓN MEDIANTE TRA O BIOLÓGICA Y DOS PERIODOS DE TIEMPO

1991-2007 1991-1999 2000-2007

CESAREAS TRA SI TRA NO TRA SI TRA NO TRA SI TRA NO


CASOS SI 346 48,46 5290 27,67 131 44,26 2759 25,52 215 51,44 2531 30,48NO 368 51,54 13828 72,33 165 55,74 8054 74,48 203 48,56 5774 69,52

Ji-cuadrado con 1 g.l. 146,23; P=0,0000000 52,58; P=0,0000000 81,05; P=0,0000000TOTAL 714 100.- 19118 100.- 296 100.- 10813 100.- 418 100.- 8305 100.-CONTROLES SI 215 46,44 4190 22,50 83 41,50 2186 20,74 132 50,19 2004 24,81

NO 248 53,56 14430 77,50 117 58,50 8355 79,26 131 49,81 6075 75,19Ji-cuadrado con 1 g.l. 145,75; P=0,0000000 50,78; P=0,0000000 86,16; P=0,0000000TOTAL 463 100.- 18620 100.- 200 100.- 10541 100.- 263 100.- 8079 100.-

0,46; P=0,50 0,37; P=0,54 0,10; P=0,75




103

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IV.TERATOLOGÍA CLÍNICA

04_TeratologiaClinica_2009_03:10_posters.qxd 09/10/2009 14:18 Página 105

Introducción

En el año 1952, los franceses Henri Laborit y Jean Delay,por separado, fueron los primeros en utilizar la clorproma-zina en el tratamiento de la esquizofrenia1. De esta formanació un nuevo grupo de psicofármacos, con diversa com-posición química, utilizado para el tratamiento de pacien-tes con enfermedades psiquiátricas graves caracterizadaspor agitación y trastornos del raciocinio, siendo la más re-presentativa de todas ellas la esquizofrenia. Este grupo defármacos ha recibido diferentes denominaciones, tales co-mo antiesquizofrénicos (término que cayó en desuso ya quese empleaban para el tratamiento de otro tipo de reaccio-nes psicóticas diferentes de la esquizofrenia), tranquilizantes mayores (que también dejó de emplearse por llevar aconfusión con los ansiolíticos o tranquilizantes menores co-mo las benzodiacepinas), fenotiacínicos (término que sólodebería emplearse para un subgrupo de fármacos deriva-dos de la fenotiacina) y los términos más conocidos “neurolépticos” y “antipsicóticos”. En Europa se utiliza más el tér-mino neuroléptico, mientras que en EE.UU. se empleamás el término antipsicótico. Además de la influencia ame-ricana en la terminología, el término neuroléptico se estáabandonando porque tiene ciertas connotaciones relacio-nadas con los efectos adversos de algunos de estos fárma-cos (efectos extrapiramidales y síndrome neuroléptico ma-

ligno)1,2. Por ello, nos referiremos a ellos como fármacos an-tipsicóticos.

En este trabajo se realiza un resumen de lo descrito enla literatura sobre la utilización de fármacos antipsicóticosdurante la gestación, así como se da una visión del consu-mo de este grupo farmacológico en nuestro medio. Paraello, se analizan los datos de consumo en el registro delECEMC, así como los datos de las llamadas sobre este tipode fármacos tanto en el Servicio de Información sobre Terá-togenos Español (SITTE) como en el Servicio de InformaciónTelefónica para la Embarazada (SITE), para conocer la preo-cupación que este tipo de medicación causa tanto en el mé-dico como en la paciente embarazada en tratamiento.

Utilización durante la gestación:Revisión de la literatura

La clasificación más utilizada actualmente y que se va aseguir en este trabajo es aquella que diferencia dos grandesgrupos de fármacos antipsicóticos: los antipsicóticos típicosy los antipsicóticos atípicos. En la Tabla 1 se muestra la cla-sificación de fármacos antipsicóticos según sean típicos oatípicos. El descubrimiento de la clozapina, un fármaco conuna eficacia muy alta (incluso en el tratamiento de esquizo-frenias resistentes a los antipsicóticos típicos) y con una fre-cuencia de efectos adversos extrapiramidales “atípicamen-

Summary

Title: Antipsychotics and pregnancy: a review of the literature and experience in the ECEMC

The antipsychotic drugs are medications about which a considerable number of telephone calls are received in our teratology informa-tion services (SITTE and SITE). We present a review of the literature about the use of this group of drugs during pregnancy. On the otherhand, in order to assess the experience in the CIAC, we have studied the intake of antipsychotics in the ECEMC and the queries made onthese medications to both teratology information services. Our results show that the intake of antipsychotics during pregnancy is low.However, the number of queries about this type of drugs is increasing, both in the SITTE and in the SITE, probably because of the concernthey generate due to the lack of clear information about their use during pregnancy.

FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS Y EMBARAZO: RESUMEN DE LA LITERATURA Y EXPERIENCIA EN EL ECEMC

C. Mejías Pavón1,2, E. Rodríguez-Pinilla1,2, P. Fernández Martín1, A. Ortega Mateo1,2, M. Monserrat Real Ferrero1, M. Regla García Benítez1, Grupo Periférico del ECEMC3, M. L. Martínez-Frías1,2,4

1Servicios de Información Telefónica SITE y SITTE. Sección de Teratología Clínica.

Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III. Madrid.2CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER). Madrid.

3Los integrantes del mismo figuran en la Sección IX de este Boletín4Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.



te baja” fue el punto de partida para realizar dicha dife-renciación entre antipsicóticos típicos y atípicos. Desdeese momento se han sintetizado diferentes fármacos conestas propiedades, es decir, con una eficacia clínica igual osuperior a la de los antipsicóticos típicos pero con una fre-cuencia menor de trastornos extrapiramidales que éstos2,3.

1. ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS

1.1. Fenotiazinas y Tioxantenos:

Las fenotiazinas actúan bloqueando los receptores do-paminérgicos en los ganglios basales, el hipotálamo y el sis-tema límbico. Pueden utilizarse tanto en el tratamiento debrotes psicóticos como en la psicosis crónica. También po-seen ciertas propiedades antialérgicas y antieméticas porsus acciones antihistamínicas. Su efecto sobre el metabolis-mo de la dopamina es el que causa los efectos adversosextrapiramidales.

Con respecto a su empleo durante la gestación, hay quetener presente dos aspectos farmacocinéticos muy impor-tantes: a) que son fármacos que atraviesan placenta y b) que

su eliminación por parte del feto y del neonato es muchomás lenta que en el adulto. Los trabajos sobre la utiliza-ción de fenotiazinas durante el primer trimestre del emba-razo son los más numerosos dentro del grupo de fárma-cos antipsicóticos, probablemente porque son el grupo másantiguo y porque debido a sus propiedades antihistamíni-cas, ha sido utilizado para el tratamiento de la hiperémesisgravídica4-9. En la mayoría de los trabajos en los que se haestudiado la utilización de fenotiazinas durante el primertrimestre de la gestación (fundamentalmente como antie-méticos), no se ha observado un significativo incrementodel riesgo para malformaciones congénitas, si bien hay quetener en cuenta que las dosis empleadas como antieméti-co son inferiores a las que se utilizan para el tratamiento delas psicosis. No obstante, en alguno de estos trabajos se ob-servó un incremento del riesgo para malformaciones con-génitas en general6, así como para malformaciones car-diovasculares7 ; aunque en estos dos trabajos no se controlaronpotenciales factores de confusión como el consumo de al-cohol y tabaco, entre otros, por lo que sus resultados no sonconcluyentes.

Con relación a los efectos adversos derivados del em-pleo de fenotiazinas durante el último trimestre de la ges-tación, los más frecuentemente descritos han sido los tras-tornos extrapiramidales10-12, así como un cuadro compatiblecon un síndrome de abstinencia8, que podrían estar relacio-nados con las dosis empleadas. Otros efectos adversos ob-servados, aunque con una frecuencia menor, han sido íleoparalítico13, enterocolitis necrotizante14, fiebre y episodiosde cianosis15 y bloqueo cardíaco transitorio16.

Por otra parte, la información disponible respecto a lostioxantenos (flupentixol, clopentixol, zuclopentixol) es aúnmás escasa que la de las fenotiazinas y basada fundamen-talmente en casos aislados17, por lo que son necesarios másestudios en los que se evalúe su seguridad de uso durantela gestación.

1.2. Butirofenonas

Las butirofenonas bloquean los receptores dopami-nérgicos, por lo que se emplean (al igual que las fenotiazi-nas) para el tratamiento de la esquizofrenia, de otras psico-sis y también como antieméticos.

Con relación a su empleo durante la gestación, al igualque el grupo anterior, parte de los trabajos hacen referen-cia a su utilización para el tratamiento de la hiperémesis gra-vídica. En los años sesenta y setenta del pasado siglo sepublicaron dos casos en los que se relacionó el empleo dehaloperidol durante el embarazo con defectos de extremi-dades en los recién nacidos, si bien en ambos casos el tra-tamiento se produjo en politerapia18,19. En dos trabajos pu-



107

TABLA 1

CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS(FUENTE: CATÁLOGO DE MEDICAMENTOS, 2008)

ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS

ClorpromazinaFlufenazinaLevomepromazina

Fenotiazinas PerfenazinaPipotiazinaTioproperazinaTioridazinaTrifluoperazina

Butirofenonas Haloperidol

Tioxantenos Zuclopentixol

SulpiridaTiaprida

Loxapina Pimozida

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

ClozapinaOlanzapinaQuetiapinaRisperidonaZiprasidonaAripiprazolAmisulprida

Sertindol

Otros

Ortopramidas


blicados posteriormente, no se observó un incremento delriesgo para malformaciones congénitas en mujeres expues-tas a haloperidol20,21, si bien en uno de ellos los autores co-mentan que dos de los niños que presentaban defectos con-génitos eran defectos por reducción de extremidades. Sinembargo, se observó un riesgo mayor para prematuridad,bajo peso al nacimiento y una mayor frecuencia de interrup-ciones voluntarias de la gestación entre el grupo de expues-tos, siendo estas diferencias estadísticamente significativas.Además, se produjeron efectos adversos neonatales en un5% de los niños con exposición a haloperidol, aunque la ma-yoría de ellos estaban expuestos a benzodiacepinas21. Se hanpublicado también dos casos de discinesia tardía22,23 y otrocon síntomas compatibles con un síndrome de abstinencia(hipotermia, hipotonía)24, tras exposiciones prenatales.

Respecto al resto de fármacos antipsicóticos típicos se-ñalados en la Tabla 1 (las ortopramidas, la loxapina y lapimozida) se ha publicado un número muy escaso de tra-bajos, la mayoría de ellos se limitan a la descripción de ca-sos aislados25.

2. ANTIPSICOTÍCOS ATÍPICOS

Los fármacos pertenecientes a este grupo tienen una afi-nidad mayor por los receptores de la serotonina y menor porlos receptores dopaminérgicos que los antipsicóticos típicos.Esto les confiere el beneficio de producir menos efectos ex-trapiramidales, si bien su uso se ha relacionado con otrosefectos adversos tales como hiperglucemia o intolerancia ala glucosa (con la utilización de clozapina u olanzapina) e in-cremento de peso (tras el uso de estos dos fármacos y de que-tiapina y risperidona). Estos efectos adversos se deben teneren cuenta para el tratamiento en mujeres embarazadas, yaque son factores de riesgo durante una gestación. Además,la mayoría de los antipsicóticos atípicos (a excepción de laamisulprida y de la risperidona) no producen prácticamenteaumento de la prolactina, por lo que durante el tratamientopueden producirse embarazos no planeados si no se utilizanlos métodos anticonceptivos adecuados.

La olanzapina y la clozapina son los antipsicóticos atí-picos sobre los que se ha estudiado un mayor número decasos con relación a exposiciones durante la gestación (entorno a 400 y 200 casos respectivamente, según un traba-jo de revisión reciente)25. No obstante, se han descrito casosde niños con diversas malformaciones congénitas (y con-cretamente 4 de ellos con defectos del cierre del tuboneural –DTN) expuestos a olanzapina 26-28. Dado que seha observado que las mujeres con esquizofrenia en trata-miento con antipsicóticos atípicos presentan una mayor fre-cuencia de obesidad y un menor consumo de ácido fólico

que las mujeres de la población general, la observación deDTN en su descendencia podría ser debido a estas caracte-rísticas maternas y no al tratamiento29. Por otra parte, res-pecto a otros efectos adversos derivados del empleo de olan-zapina, hay que tener en cuenta que dentro de los antipsicóticosatípicos, es el que parece atravesar la placenta en mayor gra-do30 y, por tanto, es el fármaco que teóricamente podría con-llevar mayor riesgo de efectos adversos perinatales (tales co-mo bajo peso al nacimiento, ingreso en cuidados intensivospediátricos).

En cuanto a la exposición prenatal a clozapina, tambiénse han descrito varios casos de niños con malformacionesexpuestos intraútero a este fármaco, aunque es muy difícilestablecer si se deben o no al tratamiento materno. Respec-to a los efectos adversos en recién nacidos de mujeres ex-puestas a clozapina en la última parte de la gestación, sehan descrito casos con síndrome de niño hipotónico (Floppyinfant syndrome), retinopatía, convulsiones y encefalopa-tía neonatal hipoxémica grave. Sin embargo, dado que eltratamiento se realizó en politerapia, esos efectos adversosno se pueden atribuir exclusivamente a la clozapina25, 31. Undato importante que se ha sugerido32 es que, al igual queen los adultos, la clozapina podría inducir agranulocitosisfetal. Por tanto, teniendo en cuenta además que los nivelesplasmáticos de clozapina del feto son superiores a los de lamadre33, es recomendable realizar, durante los seis prime-ros meses de vida, un estrecho seguimiento hematológicodel niño que haya estado expuesto a clozapina durante lagestación.

La quetiapina es el antipsicótico atípico que atraviesaen menor grado la placenta30. Se han publicado diversos tra-bajos sobre exposiciones a quetiapina durante la gestación,en los que se no se ha observado un incremento del riesgopara malformaciones congénitas ni un patrón malformati-vo común entre los niños nacidos con defectos congéni-tos17,27,34. No obstante, el número de casos analizados en es-tos trabajos es muy pequeño para poder avalar la seguridadde su empleo durante el embarazo.

Con relación a la risperidona, además de los estudiossobre antipsicóticos atípicos mencionados anteriormen-te17,27,34, se ha publicado un trabajo con datos obtenidos, trassu comercialización, por un sistema de farmacovigilancia(Benefit Risk Management Worldwide Safety database)35.Aunque un número importante de seguimientos se perdie-ron, a la vista de los resultados, los autores del trabajo co-mentan que la risperidona no incrementa el riesgo para abor-tos espontáneos ni malformaciones congénitas. No obstante,se observaron casos de trastornos extrapiramidales autorre-solutivos en los hijos de madres que consumieron risperido-na en el último trimestre de la gestación.




Por último, sólo se han publicado tres casos de exposi-ciones a aripiprazol25 durante la gestación y no existen da-tos sobre exposiciones a amisulpride, ziprasidona y ser-tindol.

No obstante, recientemente se ha publicado un traba-jo en el que se compara el peso de recién nacidos expues-tos y no expuestos a ambos tipos de antipsicóticos, cuyosresultados muestran que los hijos de madres tratadas conantipsicóticos atípicos tenían una media de peso mayor quelos hijos de madres que tomaron antipsicóticos típicos36.

Experiencia en el ECEMC

Para estudiar el consumo de antipsicóticos durante lagestación en nuestro medio, se ha analizado el grupo N05Ade la clasificación ATC (Anatómico-Terapéutico-Quími-co)3. Dentro de este subgrupo, hemos eliminado los expues-tos a litio (N05AN), considerando sólo el resto de los fárma-cos antipsicóticos, que a su vez hemos separado en dosgrupos según fueran antipsicóticos típicos o antipsicóticosatípicos (Tabla 1).

Durante el período comprendido entre Enero de 1980y Diciembre de 2007, en el ECEMC se ha controlado untotal de 2.370.325 nacimientos, de los cuales 36.273 fue-ron recién nacidos con defectos congénitos y 34.837 fue-ron seleccionados como controles. Para el análisis se han ex-cluido 664 casos (1,83% del total) y 278 controles (0,80%del total) porque no tenían especificados los datos sobre ex-posiciones a medicamentos. Por tanto, el total de casos ycontroles analizados fue de 35.609 y de 34.559 respectiva-mente.

En la Tabla 2 se especifica el consumo de antipsicóticostípicos y atípicos tanto en los casos como en los controles.Como se puede apreciar, el consumo de antipsicóticos típi-cos y atípicos es muy bajo tanto entre la población de casosdel ECEMC como en la de controles, no existiendo dife-rencias estadísticamente significativas en el consumo glo-bal entre la población de casos y la de controles de los dosgrupos de antipsicóticos estudiados (Tabla 2).

Dentro del grupo de antipsicóticos típicos, hemos reali-zado a su vez una distribución del consumo por años (en losatípicos no se ha podido realizar por la muestra tan pe-queña), valorando si existen diferencias de consumo entrelos diferentes años mediante un Test de Homogeneidad (chi-cuadrado con K-1 grados de libertad), así como si existealguna tendencia de incremento o descenso en el consumoa lo largo del tiempo mediante un Test de Tendencia Lineal(chi-cuadrado con 1 grado de libertad)37. Como se puedeobservar en la Gráfica 1, no se aprecian diferencias estadís-ticamente significativas en el consumo en los 28 años ana-lizados ni en los casos (χ2

(27)= 26,11; p=0,51) ni en los con-

troles (χ2(27)= 17,07; p=0,93). Tampoco hay una tendencia

de incremento o de descenso de consumo en ninguna delos dos poblaciones (χ2

(1)= 0,51; p=0,48 en los casos, χ2(1)=

0,66; p=0,42 en los controles). La segunda parte del análisis, se realizó con los datos de

las consultas recibidas en los servicios de información sobreteratógenos por fármacos antipsicóticos. En la Tabla 3 se es-pecifica el número de usuarios que han consultado a am-bos servicios durante el período estudiado (1991-2008), lasconsultas referidas a fármacos y cuántas personas consul-taron por antipsicóticos típicos y atípicos. Como se obser-va, los porcentajes de consultas sobre ambos grupos de an-tipsicóticos son superiores en el SITTE. Además, al compararlos porcentajes de consultas sobre antipsicóticos típicos yatípicos, se observa que en el SITE son muy similares (0,83%



109

TABLA 2

CONSUMO DE ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS Y ATÍPICOS EN LA POBLACIÓN DEL ECEMC

(PERÍODO 1980-2007)

CASOS CONTROLES(N= 35.609) (N=34.559) P

Antipsicóticos típicos 42 (0,12%) 32 (0,09%) 0,30Antipsicóticos atípicos 6 (0,02%) 3 (0,01%) 0,51

GRÁFICA 1DISTRIBUCIÓN POR AÑOS DEL CONSUMO DE ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS EN EL ECEMC

PERÍODO: 1980-2007

Años

Porcentaje

0,45

0,4

0.35

0.3

0.25

0.2

0.15

0.05

0

0.1

81 83 8785 89 9391 9795 0199 03 05 07

Casos: χ2(27)

= 26,11 ; p= 0,51

Controles: χ2(27)

=17,07 ; p=0,93


por típicos y 0,80% por atípicos), mientras que en el SIT-TE, el porcentaje de consultas sobre antipsicóticos típicos(2,41%) es superior al de las consultas por antipsicóticos atí-picos (1,59%), siendo esta diferencia (según se observa enla tabla mencionada) estadísticamente significativa.

Por otra parte, para detectar si el número de consultaspor estos fármacos ha variado o no a lo largo del período detiempo estudiado, en las Gráficas 2 y 3, se muestra la distri-bución por años de las consultas por antipsicóticos típicosy atípicos en el SITE y en el SITTE respectivamente. Tal comose aprecia en ambas gráficas, existe una tendencia esta-dísticamente significativa de incremento en el número de

llamadas tanto para los antipsicóticos típicos como para losatípicos en ambos servicios. No obstante, también se obser-va que el incremento en el número de llamadas por antip-sicóticos atípicos es más acusado en el SITE y de los típicosen el SITTE.

Al comparar los resultados de ambos análisis podemosobservar las siguientes diferencias:1. El consumo de ambos grupos de antipsicóticos es muy

bajo en la muestra de los casos y de los controles delECEMC. Sin embargo, el número de consultas recibidasen el SITTE y SITE por este tipo de fármacos, representaentre el 1 y el 2,5% de las consultas por medicamentos,lo que demuestra que aunque su consumo no es muy al-to, son un grupo de fármacos que preocupan tanto a losprofesionales médicos como a la población general. Dehecho, junto con las benzodiacepinas, los antipsicóti-cos forman parte de los fármacos psicolépticos que, co-mo venimos observando a lo largo de los años38, consti-tuyen siempre uno de los grupos terapéuticos másconsultados en ambos servicios de información sobre te-ratógenos.

2. La distribución del consumo en el ECEMC a lo largo delos años no muestra diferencias estadísticamente signi-ficativas. Sin embargo, el número de consultas por fár-macos antipsicóticos está incrementando de forma sig-nificativa en ambos servicios de información sobreteratógenos, lo que demuestra que son un motivo de pre-ocupación, debido fundamentalmente a la falta de infor-mación existente sobre la seguridad de su empleo duran-te la gestación.

Comentarios

Al igual que para otros fármacos utilizados en psiquia-tría, existen diversos trabajos que han tratado de elaborardirectrices para el manejo clínico de las pacientes con pro-blemas psiquiátricos durante la gestación39,40. En la mayoríade ellos, quedan manifiestos dos aspectos importantes: porun lado que son pacientes que van a requerir necesariamen-te tratamiento para el control de su sintomatología y porotro lado, que existen muy pocos datos publicados sobre la



TABLA 3

CONSULTAS REALIZADAS A LOS SERVICIOS DE INFORMACIÓN SOBRE TERATÓGENOS (SITE Y SITTE) POR ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS Y ATÍPICOS (PERÍODO 1991-2008)

Nº USUARIOS CONSULTAS CONSULTAS POR CONSULTAS PORPOR FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS P

SITE 41.670 14.176 118 (0,83%) 113 (0,80%) 0,74SITTE 16.055 12.217 294 (2,41%) 194 (1,59%) 0,0000078

Años

Nº consultas

91 92 9493 95 9796 9998 020100 03 04 05 06 07 08

GRÁFICA 2SITE (SERVICIO DE INFORMACIÓN

TELEFÓNICA PARA LA EMBARAZADA)

DISTRIBUCIÓN POR AÑOS DE LAS CONSULTAS POR ANTIPSICÓTICOS

TÍPICOS Y ATÍPICOS

PERÍODO: 1991-2008

Típicos: χ2(1)

= 31,42; p< 0,000001

Atípicos: χ2(1)

= 134,69; p< 0,000001

25

20

15

10

0

5


utilización durante la gestación de los fármacos empleadoshabitualmente en el tratamiento de este tipo de patologí-as. Además, en la mayoría de estos escasos trabajos publi-cados, no se incluyen datos suficientes para poder extrapo-lar conclusiones sobre la seguridad de su empleo durante elembarazo tales como si las pacientes estaban o no en tra-tamiento cuando se produjo la gestación, el momento delembarazo en el que tuvieron lugar las exposiciones a los fár-macos antipsicóticos, así como la variabilidad individualen la respuesta a los diferentes tratamientos. Por tanto, esmuy complicado establecer guías específicas de tratamien-to. No obstante, sí es importante reseñar una serie de pau-tas generales a tener en cuenta:� En primer lugar e independientemente de los fárma-

cos utilizados, los embarazos en pacientes con trastor-nos psiquiátricos deben ser considerados como gesta-ciones de alto riesgo, ya que estas mujeres pueden tenerhábitos de conducta poco saludables (malnutrición,mayor frecuencia de hábitos tóxicos, mayor riesgo deinfecciones) y además se han descrito un mayor núme-

ro de complicaciones en los embarazos de estas pa-cientes41.

� El manejo de la gestación de estas pacientes debe seruna tarea multidisciplinar en la que deben colaborary estar en contacto permanente tres eslabones funda-mentales: los profesionales sanitarios encargados dela enfermedad mental de la mujer (psiquiatra, psicólo-gos, terapeutas), los profesionales encargados delseguimiento del embarazo (ginecólogos, matronas) ypor último, y no menos importante, los familiares dela paciente (pareja, padres, etc). Estos últimos son fun-damentales tanto en la toma de decisiones como en lacolaboración en diferentes aspectos de la vida de la pa-ciente (cumplimiento del tratamiento, hábitos saluda-bles para el cuidado del embarazo, cumplimiento delos controles de la gestación, etc).

� Desde el punto de vista ginecológico, el seguimientodebe ser muy cuidadoso, ofreciendo a la paciente laposibilidad de realizar todas las pruebas encamina-das al despistaje de anomalías del desarrollo (screeningbioquímico, ecografías de alta resolución, segui-miento ecográfico seriado, etc). Asimismo, se deberíarealizar un estrecho seguimiento médico de la gesta-ción que debería incluir (sobre todo en el caso de quelos antipsicóticos utilizados sean atípicos) un estrictocontrol endocrinológico con determinaciones de la glu-cosa y de la Hb1Ac, del colesterol y de los triglicéridos,así como un control de la ganancia de peso materna.

� Es muy importante que, en el momento del parto, losneonatólogos conozcan la medicación que toma la ma-dre y si la utilizó hasta el momento del parto o cuándola dejó, así como los posibles efectos adversos que pue-den producirse en el recién nacido, para poner en mar-cha un adecuado control y en su caso, las medidasterapéuticas oportunas.

� El pediatra de atención primaria encargado del controldel niño en los primeros años de vida debería cono-cer la medicación que tomó la madre durante la ges-tación, realizando un cuidadoso seguimiento neuro-lógico del niño. Asimismo, en el caso de que la pacientehaya estado expuesta a clozapina, se podría valorarla realización de un control hematológico del reciénnacido para descartar agranulocitosis.

� En cuanto a cuál o cuáles son los fármacos más ade-cuados para el control de los síntomas psicóticos du-rante la gestación, el aspecto más importante a reseñares que no existe una norma fija para el manejode los trastornos psiquiátricos durante el emba-razo. Lo que sí parece claro es que ante una mujer quese ha quedado embarazada siguiendo un tratamientocon antipsicóticos, lo más razonable es continuar con



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Años

Nº consultas

91 92 9493 95 9796 9998 020100 03 04 05 06 07 08

GRÁFICA 3SITTE (SERVICIO DE INFORMACIÓN

TELEFÓNICA SOBRE TERATÓGENOS ESPAÑOL)

DISTRIBUCIÓN POR AÑOS DE LAS CONSULTAS POR ANTIPSICÓTICOS

TÍPICOS Y ATÍPICOS

PERÍODO: 1991-2008

Típicos: χ2(1)

= 9,25; p = 0,003

Atípicos: χ2(1)

= 103,95; p< 0,000001

35

30

25

15

20

0

5

10


el tratamiento si controla los síntomas de la paciente.El embarazo no es el mejor momento para realizar cam-bios en el tratamiento por el posible empeoramientodel estado de la paciente.

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113


V.OTROS RESULTADOS:

ACTIVIDAD TRASLACIONAL

05_OtrosResultados_2009_03:10_posters.qxd 09/10/2009 14:20 Página 115

Introducción

La elaboración de un resumen anual sobre la actividaddesarrollada por los Servicios de Información Telefónica so-bre Teratógenos , es algo más que la exposición cuantita-tiva del trabajo realizado. El análisis detallado de los datosrecogidos de las llamadas recibidas durante el año permi-te conocer, por un lado, los factores que más preocupan(tanto a los profesionales sanitarios como a la poblacióngeneral) en lo que respecta al bienestar materno-fetal y,por otro lado, una serie de características socio-sanitariasde las mujeres embarazadas o que planean una gestaciónen nuestro país. Todo ello permite detectar necesidadesprioritarias de cara a conseguir una mayor eficacia en lasestrategias de difusión y aplicación de las medidas deprevención para defectos congénitos. Este es el objetivo fi-nal de la investigación que se lleva a cabo en el grupo delECEMC y, por tanto, de los dos servicios de información te-lefónica.

Número de llamadas atendidas durante elaño 2008

Durante el año 2008 se recibieron un total de 4.910 lla-madas, de las cuales 943 fueron realizadas por profesio-nales sanitarios, atendidas en el SITTE, y 3.967 realizadaspor la población general, atendidas a través del SITE.

Desde el año 2005, se venía observando un descensoen el número de llamadas atendidas en ambos servicios, de-bido tanto a cuestiones logísticas (problemas telefónicos)como porque ciertas Comunidades Autónomas dejaron deestar interesadas en que el SITTE atendiera a su población.Sin embargo, en el año 2008, se ha producido un incremen-to en el número de llamadas que ha sido del 12,93% en elSITTE, y de un 3,54% en el SITE (Gráfica 1).

El aumento del número de llamadas recibidas en el SIT-TE, se ha producido fundamentalmente por las realizadasdesde la Comunidad Autónoma de Castilla y León, que hanpasado de 102 en el año 2007 a 164 en el 2008. Sin duda,la realización de la “Jornada de Actualización sobre De-fectos Congénitos” prácticamente en todas las provinciasde esta Comunidad Autónoma junto con la difusión reali-zada por la Consejería de Sanidad ha servido de medio dedivulgación del SITTE.

Resultados sobre las llamadas y consultasatendidas en el SITTE

a) Tipos de usuarios

Durante el año 2008, la distribución por tipo de usuariose ha mantenido similar a la que se viene observando en lasllamadas de los años anteriores. Los médicos continúan sien-

Summary

Title: The Activity of the Spanish Teratology Information Services (SITTE and SITE) during 2008.

We summarize the activity of the two Teratology Information Services: SITTE (for health professionals) and SITE (for the general popu-lation), during 2008. The total number of calls received in both services was 4,910 (943 from SITTE and 3,967 from SITE). This number hasincreased compared to previous year. The main users of the SITTE (gynecologists 54.96%) and the SITE (pregnant women 79.89%), haveasked preponderantly about the use of drugs (70.22% of the SITTE and 37.49% of the SITE phone calls), during ongoing pregnancies atthe moment they were calling (82.82% in the SITTE and 85.18% in the SITE). Additionally, we analyze the type of consulted factors andsome characteristics of the users to orientate our work more effectively to the actual demand.

ACTIVIDAD DE LOS SERVICIOS DE INFORMACIÓN SOBRETERATÓGENOS (SITTE Y SITE) DURANTE EL AÑO 2008

P. Fernández Martín1, E. Rodríguez-Pinilla1,2, C. Mejías Pavón1,2, M. Regla García Benítez1,M. Monserrat Real Ferrero1, A. Ortega Mateo1,2, M. L. Martínez-Frías1,2,3

1Servicios de Información Telefónica SITE y SITTE. Sección de Teratología Clínica.

Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III. Madrid.2CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER). Madrid.

3Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.



do los principales usuarios del servicio (73,70% del total),seguidos por el grupo denominado “Otros”, que está for-mado principalmente por matronas (22,80% del total), y elresto (3,50%) por los farmacéuticos, a pesar de su directaimplicación con los fármacos, especialmente los de libre dis-pensación, alguno de los cuales no sería de elección duran-te el embarazo .

Si analizamos las llamadas realizadas por médicos, la ma-yoría (54,96%) se corresponde a ginecólogos-tocólogos,seguidas por las de los médicos de familia (28,92%). El16,12% restante incluye médicos de diversas especialida-des, de los que el mayor porcentaje (4,46%) corresponde apsiquiatras.

b) Tipo de consultas y motivos de las mismas

En cuanto al tipo de preguntas en relación con el emba-razo, el 82,82% del total fueron de tipo prospectivo, esdecir, sobre embarazos que estaban teniendo lugar en elmomento en el que se realizaba la llamada. El segundo lu-gar lo ocupan las consultas preconcepcionales (11,24%),en las que la llamada se hacía cuando se estaba planifican-

do el embarazo. Asimismo, hubo 43 llamadas teóricas(4,56%), en las que el motivo de consulta era sobre un te-ma general y no había un paciente en concreto. El resto dellamadas (1,38%) fueron de tipo retrospectivo, es decir, so-bre embarazos que ya habían concluido en el momento dehacer la consulta.

Los motivos de las consultas son muy diversos comose puede apreciar en la Tabla 1. Conviene recordar que enuna llamada se puede preguntar por varios tipos de subs-tancias, por características de la pareja, por familiares en-tre otros temas. Por ejemplo, en una llamada se puede pre-guntar por el riesgo que podrían tener una enfermedadmaterna para el desarrollo embrionario/fetal, por laspruebas que se hicieron, y por el tratamiento farmacoló-gico que ha recibido. Esto explica por qué el número que


ACTIVIDAD DE LOS SERVICIOS DE INFORMACIÓN SOBRE TERATÓGENOS (SITTE Y SITE) DURANTE EL AÑO 2008

117

TABLA 1

CLASIFICACIÓN DE LAS LLAMADAS POR MOTIVO DE CONSULTA

Problemas Médicos .............. 2.619 53,57 792 76,82Medicamentos .................... 1.833 37,49 724 70,22Enfermedades ...................... 638 13,05 15 1,45Agentes Físicos .................... 148 3,03 53 5,14

Medio Doméstico .................. 598 12,23 33 3,20Agentes Químicos ................ 337 6,89 22 2,13Agentes Físicos .................... 238 4,87 11 1,07Agentes Biológicos .............. 23 0,47

Medio Laboral ...................... 170 3,48 44 4,27Agentes Químicos ................ 95 1,94 27 2,62Agentes Físicos .................... 70 1,43 17 1,65Agentes Biológicos .............. 5 0,10

Estilo de Vida ........................ 309 6,32 20 1,94Alcohol ................................ 37 0,76 5 0,48Tabaco ................................ 14 0,29 2 0,19Cafeína ................................ 15 0,31Drogas ................................ 10 0,20 9 0,87Alimentación........................ 233 4,77 4 0,39

Otros Motivos........................ 1.193 24,40 142 13,77Edad Materna ...................... 11 0,22Edad Paterna........................ 2 0,04Exposición Paterna .............. 58 1,19 21 2,04Problema Genético .............. 60 1,23 12 1,16Informe General .................. 16 0,33Diagnóstico Prenatal ............ 294 6,01 5 0,48Lactancia.............................. 61 1,25 27 2,62Otros .................................. 691 14,13 77 7,47

TOTAL MOTIVOS .................. 4.889 100.- 1.031 100.-

TOTAL LLAMADAS ................ 3.967 943

SITTE SITE

MOTIVO DE CONSULTA Nº % Nº %

943

3967- -

- -

- -

- -- -

- -


aparece en el total de la Tabla 1 es superior al total de lla-madas.

Los Medicamentos son, como viene siendo la norma ha-bitual, el motivo de consulta más frecuente (70,22%), se-guidos por agentes físicos, fundamentalmente exposicio-nes a rayos X (5,14%). Asimismo, cada vez es mayor lapreocupación sobre las exposiciones a agentes químicos,tanto en el medio laboral (2,62%) como en el ámbito do-méstico (2,13%).

Los fármacos más consultados han sido los psicofárma-cos, en concreto los Psicolépticos (14,34%), seguidos de losPsicoanalépticos (12,26%) y de los Antiepilépticos (5,95%).Para las consultas sobre diferentes tipos de fármacos (queno llamadas), tras la información ofrecida por teléfono, seelabora un informe técnico que se envía por correo al pro-fesional que realizó la llamada.

c) Control de calidad

Mediante unos cuestionarios anónimos, se trata de me-dir el grado de satisfacción de los usuarios. Los que se hanrecibido en el año 2008 indican que los profesionales queutilizaron el servicio consideran que habían recibido una res-puesta de forma rápida en el 90,41% y que ésta fue de uti-lidad en ese mismo porcentaje. Asimismo, han valorado quela calidad de la información ha sido muy buena (94,52%);satisfacción que se confirma por el hecho de que el 67,76%de las llamadas recibidas durante el año 2008 hayan sido deprofesionales que ya habían utilizado el servicio con ante-rioridad.

Resultados de llamadas y consultasatendidas en el SITE

a) Tipos de usuarios

Como es lógico, el 57,88% de las llamadas recibidas du-rante el año 2008 fueron realizadas por nuevos usuarios. Lainmensa mayoría de las consultas fueron de mujeres que es-taban embarazadas en el momento de la llamada (79,98%),seguidas, en segundo lugar, por las de mujeres que no es-taban embarazadas (14,62%), y el resto (5,39%) se inclu-ye en el grupo de “Otros”, que se refiere fundamentalmen-te a familiares de la paciente (marido, compañero, madre...).

Dado que la mayoría de las llamadas proceden de mu-jeres embarazadas, es comprensible que el 85,18% se-an de tipo prospectivo (consultas sobre el embarazo que está teniendo lugar en el momento de la llamada). El12,10% corresponde a las preconcepcionales, es decir

cuando la mujer no está embarazada pero planifica unagestación.

b) Tipo de consultas y motivos de las mismas

Al igual que se observa en las llamadas de los profe-sionales sanitarios, la principal pregunta de la poblaciónusuaria del SITE son los Medicamentos (37,49%), seguidosde las enfermedades maternas (13,05%). Las exposicionesen el medio doméstico a agentes químicos, representanel tercer motivo de interés (6,89%), en cuarto lugar seencuentra las técnicas de diagnóstico prenatal (6,01%), se-guidas de la exposición a agentes físicos en el ámbito do-méstico (4,87%) y de todo lo relacionado con la alimenta-ción (4,77%).

Los medicamentos que más preocuparon a las mujeresfueron los Psicolépticos (12,44%) y los Psicoanalépticos(10,35%) que también son los que más preocuparon a losprofesionales sanitarios. En relación con las enfermedadeso síntomas maternos, la metrorragia (19,67%), dolores(10,59%), ansiedad (3,30%) y fiebre (3,30%), fueron losmás consultados.

Con relación a las exposiciones en el medio domésticoa agentes químicos, las consultas más frecuentes fueron losproductos de peluquería, y los de belleza con porcentajesde 38,61% y 26,54% respectivamente, sobre el total de es-te apartado.

Por último, la demanda de información sobre normasgenerales de alimentación fue requerida por el 16,42%, se-guidas por los embutidos (9,49%).

c) Control de calidad

En los “Controles de Calidad” remitidos por los usua-rios del SITE, se refleja que para el 98,08% de los consultan-tes la información facilitada les ha sido útil. Además de res-ponder al motivo inicial de su llamada, también han recabadoinformación sobre otros factores de interés sobre el emba-razo como: riesgo poblacional para defectos congénitos(67,95%), la conveniencia de tener un control médico du-rante la gestación (57,69%), recomendaciones para teneruna alimentación adecuada (54,49%), los riesgos por el con-sumo de tabaco (41,03%) y drogas (39,10%) y por la edadmaterna avanzada (44,87%).

Comentarios

Es un hecho indiscutible que en la actualidad existe ungran interés por todos los temas relacionados con la salud,siendo especialmente destacable la preocupación por el em-barazo y el buen desarrollo del mismo. En todas las muje-




res subyace el temor sobre cuál será el desenlace de suembarazo y si su hijo será un niño sano y sin malformacio-nes congénitas. Además si se tiene en cuenta la enorme di-fusión de los avances científicos de los últimos años en áre-as como la genética, la reproducción asistida y la obstetriciaen general, no es raro que exista una importante demandade información a este respecto, y que se exija que sea másespecializada.

La preocupación que ocasiona la exposición a un deter-minado agente durante el embarazo (la toma de un medi-camento, la realización de una radiografía, el manejo en elámbito profesional de productos químicos...), obliga a labúsqueda de una respuesta cualificada que, en muchas oca-siones resulta muy compleja, incluso para los profesionalessanitarios.

Para facilitar estos aspectos surgen los servicios de infor-mación telefónica sobre teratógenos, que están funcionan-do prácticamente en todos los países desarrollados e in-cluso en algunos en vías de desarrollo1,2. Estos servicios,suponen un medio de fácil acceso para obtener informa-ción profesional y especializada sobre los posibles efectosque distintos agentes pueden tener sobre el desarrollo em-brionario/fetal. Además, como cada consulta se hace en ba-se a un caso en concreto, se consideran múltiples aspectosdel mismo (edad, enfermedades, hábitos tóxicos...) que pu-dieran estar influyendo en la valoración global del riesgopara ese embarazo en particular.

La adecuada identificación y cuantificación de los ries-gos permite establecer las estrategias más idóneas para evi-tarlos o minimizarlos. A este respecto, especialmente des-de el SITE, se realiza también una importante función deeducación sanitaria para la adquisición, de forma general,de hábitos saludables. Por ello, hay que destacar la gran uti-lidad de estos servicios en la difusión de medidas preventi-vas. En este sentido, la consulta preconcepcional es lamás idónea para esos fines, pues permite eliminar o mini-mizar algunos factores de riesgo (como por ejemplo el con-sumo de alcohol y tabaco), mejorando la salud de la mujery de su futura descendencia. Además la mujer embaraza-da, o que planifica una gestación, está especialmente mo-tivada para modificar ciertos hábitos, por lo que las accio-nes educativas suelen ser más eficaces que en otros colectivos.

La actividad de ambos servicios genera mucha informa-ción que, adecuadamente gestionada, puede utilizarse pa-

ra la realización de estudios sobre distintos factores que pue-den influir sobre la salud reproductiva. Por ejemplo, desdeel principio, año tras año, los medicamentos han sido el mo-tivo principal de consulta. Esto es comprensible, por variosmotivos, entre los que podemos enumerar: a) el aumentoprogresivo del consumo de medicamentos por la población;b) hay más mujeres en tratamiento por enfermedades cró-nicas que se pueden quedar embarazadas; c) el alto porcen-taje de embarazos no planificados; d) el indudablementetrágico recuerdo de lo ocurrido con la talidomida.

En este aspecto, los servicios de información sobre tera-tógenos no se limitan a transmitir la información existentesobre los fármacos consultados, sino que también son unvehículo para la obtención de datos y el seguimiento delos embarazos, especialmente cuando se trata de exposi-ciones a fármacos de reciente comercialización. Datos quepueden utilizarse para el análisis de sus potenciales riesgos.

Asimismo, con los datos del SITE se pueden valorar dis-tintos aspectos de la población usuaria, siendo especialmen-te importante el estudio de algunas características demo-gráficas que permiten orientar la atención de una forma másglobal y eficaz. El consumo de tabaco y alcohol, dos reco-nocidos factores de riesgo para el embarazo, es un dato quese pregunta a todos los usuarios y sobre el que los profesio-nales que atienden las llamadas insisten especialmente enla información sobre sus efectos y la necesidad de evitar-los desde el momento en el que se inicia la planificación delembarazo. En el total de consultas recibidas en el SITE du-rante el año 2008, el porcentaje de mujeres fumadoras oconsumidoras de alcohol fue el 22,84% y el 11,24%, res-pectivamente, por lo que sigue siendo necesario insistiren que son factores que deben evitarse desde antes del em-barazo.

Los servicios de información telefónica sobre teratóge-nos se han constituido en un recurso de utilidad socio-sani-taria, pues a través de ellos se difunde una información cua-lificada y actual sobre un tema muy especializado.

Referencias:

1. European Network Teratology Information Services (ENTIS) www.entis-org.com

2. Organization of Teratology Information Specialists (OTIS)www.otispregnancy.org



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Teléfono del SITTE: 91 822 24 35Teléfono del SITE: 91 822 24 36


POSTERS PRESENTADOS EN LA XXXII REUNIÓN DEL ECEMC, CELEBRADA EN SANTANDER DURANTE LOS DIAS 2324 DE OCTUBRE DE 2009


POSTERS PRESENTADOS EN LA XXXII REUNIÓN DEL ECEMC,CELEBRADA EN SANTANDER DURANTE LOS DIAS 23-24 DE

OCTUBRE DE 2009

P.1SÍNDROME DE AARSKOG-SCOTT DEBIDO AMUTACIÓN EN SITIO DE ENSAMBLAJE DEL GEN FGD1

I. Arroyo Carrera1,4, A. Orrico2, P. Lapunzina Badía3,

C.E. Cimadevilla Sánchez1, A. Polo Antúnez1,

O. Fernández de la Cruz1

1Unidad de Neonatología. Hospital San Pedro de Alcántara.

Cáceres. España2Medicina Molecolare. Azienda Ospedaliera Universitaria Senese.

Siena. Italia3Servicio de Genética Médica. Hospital Universitario La Paz.

Madrid. España4Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras

(CIBERER). Madrid.

INTRODUCCIÓN:El síndrome de Aarskog-Scott (SAS), también denominado síndromefacio-digito-genital, representa un patrón malformativo poco frecuen-te descrito por Aarskog y Scott en 1.970 y 1.971 respectivamente.Las manifestaciones clínicas más características en los varones afec-tos son talla baja, hipertelorismo, escroto en chal y braquidactilia, otroshallazgos incluyen frente amplia, pico de viuda, blefaroptosis, raíznasal ancha, narinas antevertidas, filtro ancho, membranas interdigi-tales, clinodactilia de 5º dedos, hernia inguinal e hiperlaxitud articular.Los pacientes descritos son clínica y genéticamente heterogéneos, laforma más definida del SAS se hereda con un patrón ligado a X y es ori-ginada por mutaciones en el gen FGD1 (OMIM#305400).Presentamos un paciente con manifestaciones clínicas compatibles conel SAS en cuyo estudio molecular del gen FGD1 se encontró una mu-tación en un sitio de ensamblaje: IVS11 c.1934+3A>C.CASO CLÍNICO:Varón, producto de la 1ª gestación de padres sanos no consanguíne-os, edad materna 35 años, paterna 34. No historia familiar excepto po-lidactilia preaxial en el hijo de un hermano del abuelo paterno. Emba-razo normal. Parto eutócico, a término. Apgar 1’=9. 5´=10. Peso alnacimiento 3.050 g. Talla 50 cm. Perímetro cefálico 34 cm., todos enpercentiles normales. Remitido para valoración dismorfológica a los 13meses, no problemas de salud desde el nacimiento excepto curva decrecimiento lenta. Peso 8,595 k. (P3), talla 72,5 cm. (P3-10), períme-tro cefálico 45,5 cm. (P3-10). Fenotipo con frente amplia, pico de viu-da, hipertelorismo, nariz pequeña con raíz nasal ancha y plana, hipo-plasia mediofacial, filtro largo, braquidactilia, clinodactilia de 5º dedosde las manos y escroto en chal. Estudio del gen FGD1: IVS11 c.1934+3A>C, madre portadora hete-rocigota de la misma mutación, reinterrogada la madre, un hermanode ella presenta fenotipo facial sugestivo de SAS y talla baja (162 cm.),

no realizado estudio genético del hermano materno. Edad ósea de13 meses a los 19 de edad cronológica. Última revisión a los 5 años y 4 meses: peso en P10-25, talla P3-10,perímetro cefálico P3, no problemas significativos de salud, desarrollomadurativo normal/límite, escolarizado con apoyo, edad ósea 3años, ecocardiograma-doppler con persistencia del conducto arte-rioso sin repercusión clínica.DISCUSIÓN:Se han descrito mutaciones con efecto patogénico en el gen FGD1de diferentes tipos: con error de sentido, sin sentido, de cambio delmarco de lectura y, muy recientemente, deleción del gen completo. Lamayoría de las mutaciones son únicas y están distribuidas a lo largo detodos los dominios del gen. Existe gran variabilidad fenotípica inclusointrafamiliar sin correlación genotipo-fenotipo.La mutación encontrada en nuestro paciente que afecta a un cam-bio de nucleótido en la posición +3 (donante) del sitio de ensambla-je del intrón 11 es el primer caso por nosotros conocido de altera-ción en el mecanismo de ensamblaje del gen FGD1 como causa delSAS.

P.2SÍNDROME DE BECKWITH-WIEDEMANN: ¿ES MÁS FRECUENTE DE LO QUE PENSAMOS?

V. Sánchez Fuentes1, G. Martínez Moya1,

M.V. Esteban Marfil1,2, C. Santiago Gutiérrez1,

L. Millán Miralles1, J. de la Cruz Moreno1

1Servicio de Pediatría. Hospital MaternoInfantil.

Complejo Hospitalario de Jaén. Jaén.2Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras

(CIBERER) Madrid.

Estudio genético-molecular realizado por P. Lapunzina Badía.

Registro Español de Síndromes de Sobrecrecimiento.

Servicio de Genética Médica. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

INTRODUCCIÓN:El síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW) es una enfermedad ge-nética, esporádica en 85-90% de los casos y AD en 10-15%, cuyo diag-nóstico clínico requiere habitualmente la presencia de tres criterios, dosde ellos mayores: sobrecrecimiento pre o postnatal (80%), macroglo-sia (95%) y defectos de la pared abdominal (50%).La incidencia (Thorburn et al. 1.970) se calcula en 1/13.700 naci-mientos, muy posiblemente subestimada por la existencia de formasincompletas.Existe mayor riesgo en embarazos múltiples y en los obtenidos con téc-nicas de reproducción asistida.




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Está causado por desregulación de la expresión genética de la regióncromosómica 11p15.5, cuyos genes están organizados en dos domi-nios, controlados por dos centros de imprinting (IC1, telomérico e IC2,centromérico). Las anomalías detectadas en dicha región cromosó-mica pueden ser citogenéticas (1-2%): duplicación de origen paterno,inversión o traslocación de origen materno; genéticas: disomía unipa-rental paterna (20%), mutación del gen CDKN1C (5%); y epigenéti-cas (alteración del imprinting): hipermetilación del gen H19 (10%), hi-pometilación del gen KCNQ1OT1 (55-60%). El riesgo general de tumores en el SBW es de 7,5-10%, pero losavances moleculares y los estudios que correlacionan fenotipo y geno-tipo permiten distinguir dos grupos de riesgo, y por tanto un pronós-tico y seguimiento diferentes: afectación de IC2 (región centromérica),con menor riesgo tumoral (1-5%) y sin tumor de Wilms, y los quepresentan alteración de IC1 (región telomérica), con alto riesgo detumor de Wilms y otros tumores embrionarios (25-45%).CASOS CLINICOS: Presentamos seis casos de SBW diagnosticados en nuestro centro enlos últimos 5 años, tomando como referencia el inicio de nuestra cola-boración en el ECEMC (Abril 2004-Abril 2009). De ellos, uno fue remi-tido de otro centro, por lo que no lo hemos considerado para calcularnuestra “frecuencia particular”, que es de un caso de SBW por cada2.834 RN, teniendo en cuenta que durante este periodo de tiempo hannacido en nuestro hospital 14.169 RN vivos. Caso 1: ICSI por oligoastenospermia paterna. Cesárea programada alas 34 semanas por sospecha intraútero de defecto de pared abdomi-nal y amniorrexis desde semana 22. Peso 2.700 g. (P75), talla 52 cm.(P95). Exploración: Angiomas planos palpebrales y onfalocele. Al mes,se aprecia macroglosia, discreta hemihipertrofia facial y sobrecreci-miento con peso y talla >P97. Cariotipo normal. Diagnóstico molecu-lar: Alteración de imprinting con hipometilación IC2.Caso 2: RN 40 semanas. Peso 4.100 g. (P95), talla 54 cm. (P95). On-falocele, angioma facial, sobrecrecimiento y muesca en hélix de pabe-llón auricular derecho. Cariotipo: Normal. Diagnóstico molecular: Hi-pometilación IC2.Caso 3: RN 38 semanas. Peso 3.380 g. (P75), talla 53 cm. (P90). Hi-poglucemia en las primeras 24 horas. Macroglosia, angiomas planospalpebrales y surcos en lóbulos de pabellones auriculares. Eco renal:dilatación pielocalicial bilateral de 10 mm. Evoluciona con sobrecreci-miento. Cariotipo: Normal. Diagnóstico molecular: Hipometilación IC2.Caso 4: PT 31 semanas. Peso 1.780 g. (P75), talla 46 cm. (P90). Angio-ma plano frontal. En consulta de seguimiento neonatal se detecta so-brecrecimiento y macroglosia. Cariotipo: normal. Diagnóstico mole-cular: Hipometilación IC2.Caso 5: Gemelar, PT 31 semanas. Peso 2.350 g. (P95), talla 47 cm. (P95).(Somatometría del gemelo: Peso: 1.750 g., talla 44 cm.) Hipoglucemia.En seguimiento posterior se detecta sobrecrecimiento, macroglosia le-ve, muesca en hélix izquierdo. Diagnóstico molecular: Hipometila-ción IC2.Caso 6: PT 36 semanas. Peso 3.840 g. (P95), talla 51 cm. (P90). Hipo-tonía e hipoglucemia al nacimiento. Discreta asimetría facial, macro-glosia leve y surco en pabellón auricular derecho. Diagnóstico molecu-lar: Hipometilación IC2 e hipermetilación IC1, probablemente debidoa una DUP paterna.CONCLUSIONES:1. La existencia de formas incompletas de SBW hace necesario el se-

guimiento adecuado, ya que la macroglosia y el sobrecrecimientopueden no estar presentes al nacimiento, sobre todo en RN prema-turos, situación frecuente en este síndrome.

2. Es llamativa la incidencia observada en nuestro hospital, muy supe-rior a la publicada. Pensamos es debida a la posibilidad de confir-mación genética, unido a un aumento en el índice de sospecha.

3. El estudio genético-molecular debe realizarse siempre, pues no só-lo confirma el diagnóstico, sino que permite valorar el riesgo tumo-ral y realizar un seguimiento diferenciado.

P.3DIAGNÓSTICO NEONATAL DEL SÍNDROME SIMPSON-GOLABI-BEHMEL

P. Aymerich1, A. Sanchis1,3, A. Pineda1, S. Talón1, A. Navarro1,

L. Rodríguez Martínez2

1Servicio de Pediatría del Hospital Universitario Doctor Peset.

Valencia.2Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas

(ECEMC). Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas

(CIAC), Instituto de Salud Carlos III. Madrid.3Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras

(CIBERER) Madrid.

INTRODUCCIÓN:En neonatología, el crecimiento deficitario es la alteración más aso-ciada a patología, aunque el crecimiento exagerado puede ser indica-tivo de gran anomalía, como ocurre en los síndromes de hipercrecimien-to. El Simpson-Golabi-Behmel (SGB) es uno de ellos, caracterizado porhipercrecimiento pre y postnatal ligado a alta mortalidad pero no siem-pre a retraso mental, rasgos dismórficos faciales y un abanico de mal-formaciones que se solapa con otro síndrome de hipercrecimiento, elBeckwith-Wiedemann, más reconocible en el periodo neonatal y conel que parece compartir mecanismos etiopatogénicos. Asocia tambiénmayor riesgo neoplásico (tumor de Wilms) y de malformación vascular.Es debido a mutaciones en el GPC3 (gen glipycan 3), cuyo 1º locus ma-pea en Xq26, aunque se ha descrito un 2º locus en Xp22. Este gen in-terviene en el control del crecimiento, regula la proliferación celular yla apoptosis en tejidos mesodérmicos, en los cuales se expresa y pare-ce formar un complejo con el factor insulínico IGF-2. Se ha detectadodeleciones y mutaciones en los 8 exones de este gen sin correlación ge-notipo-fenotipo. Aunque su herencia es ligada al X y son los varoneslos afectados, las madres portadoras pueden presentar rasgos fenotí-picos. También se ha informado mosaicismo germinal, dato que hayque valorar en el riesgo de recurrencia.CASO CLÍNICO:Primer hijo de padres de 34 y 38 años, no consanguíneos, en estudiopor esterilidad. Concepción natural, con antecedentes prenatales demacrosoma, polihidramnios y arteria umbilical única. Percepción esca-sa de movimientos fetales.Abuela materna con cáncer de mama antes de los 40 años e historiafamiliar paterna (abuela y tío del RN) de cánceres (BRCA1 y BRCA2) yepilepsia.Recién nacido varón de 42 semanas de gestación, macrosoma: Peso:4.360.g. (>P97), L. 53 cm. (>P90), PC: 38 cm. (>P97), hipotónico,con llanto áfono y reflejos arcaicos deprimidos. Facies tosca, hiperte-lorismo, protusión ocular, raíz nasal ancha, labio superior fino, filtrumliso, comisuras bucales hacia abajo y gran pliegue nucal. Orejas rota-das, de baja implantación con fosita preauricular. Mamilas separa-das. Criptorquidia izquierda con hipospadias. Dedos largos con hipo-plasia ungueal. Supradactilia de 5º dedo de piés.Desde su ingreso presenta graves problemas de alimentación y reflu-jo gastroesofágico.




A las 48 horas de vida se ausculta soplo cardíaco evidenciándose unaCIA amplia, persistencia del ductus e hipertensión pulmonar, congrave descompensación cardíaca a los 12 días de vida.Insuficiencia renal aguda a las 48 horas de vida con clínica de vejiganeurógena. Ecográficamente se aprecia ureterohidronefrosis bilate-ral. Radiológicamente se observan hemivértebras en S1 y S2. La eco-grafía cerebral muestra agenesia del cuerpo calloso.Sufre infecciones repetidas, desarrollando insuficiencia cardíaca y fa-llece a los 65 días.La necropsia confirma los hallazgos previos y muestra visceromegaliaimportante (corazón, hígado, bazo, riñones y cerebro).El estudio molecular Multiplex Ligationdependent probe amplification (MLPA) con sondas que hibridan sobre los exones de los genesGPC3 y GPC4, ambos localizados en Xq26, muestra una deleción par-cial del exón 3 del gen GPC3. El mismo estudio realizado en la madremuestra un patrón de hibridación normal.

P.4SÍNDROME DE ECTRODACTILIA, DISPLASIAECTODÉRMICA Y PALADAR HENDIDO

A. Gondra Sangroniz, A. Aguirre Unceta-Barrenechea,

A. Aguirre Conde, I. Echániz Urcelay, A. Pérez Legorburu,

G. Saitúa Iturriaga

Unidad de Neonatología. Hospital de Basurto. Bilbao.

INTRODUCCIÓN:El síndrome EEC (Ectrodactyly-Ectodermal dysplasia-Clefting) fue des-crito por primera vez por Cockayne en 1.936. Se trata de un trastor-no poco frecuente cuyas manifestaciones clínicas principales son la ec-trodactilia, la displasia ectodérmica y el labio leporino con o sin paladarhendido; puede asociar anomalías del conducto lacrimal o anomalíasgenitourinarias. El patrón de herencia es de carácter autosómico do-minante con expresión y penetrancia variables, aunque se han descri-to casos esporádicos. Se han observado mutaciones en el gen de la pro-teína p63, translocaciones entre 7q11.21 y 9p.12, y alteraciones enla región 3q.27 y en el cromosoma 19.El diagnóstico diferencial incluye otras displasias ectodérmicas que aso-cien paladar hendido con o sin labio leporino como el síndrome deRapp-Hodgkin y el síndrome de Hay-Wells.

CASO CLÍNICO:Antecedentes familiares y personales: Madre sana, segunda ges-tación, un aborto espontáneo. Embarazo controlado, no exposicióna drogas ni a agentes físicos. No amniocentesis. Serologías maternassin hallazgos. Parto hospitalario a las 40+5 semanas, instrumentadocon ventosa. Apgar 8/9. Exploración física: Hombre. Peso: 3.160 g. (P25), talla: 51,5 cm. (P75-90), PC: 36 cm. (P90). Labio leporino bilateral completo. Fisura palati-na completa. Agenesia de 2º y 3er dedo de ambas manos con sindac-tilia del 4º y 5º. En ambos pies sindactilia del 3er y 4º dedos con agenesiadel 2º dedo. No displasia ungueal ni epífora. Resto de la exploración fí-sica sin hallazgos. Exploraciones complementarias: En la radiografía simple de manosy pies se observan metacarpo y metatarsos completos. Ecografía renaly ecocistografía: ureterohidronefrosis y ectasia bilateral con megauré-ter y ureterocele izquierdo, reflujo vesicoureteral izquierdo grado I. PEA

y PEV: presentes y simétricos. Cariotipo: 46,XY (resolución de 650 ban-das). Ecocardiografía y ecografía cerebral: normales.

COMENTARIOS:El diagnóstico del síndrome de EEC es básicamente clínico. En la ma-yoría de casos los pacientes presentan una inteligencia normal con bue-na adaptación al medio. Su manejo requiere un enfoque multidiscipli-nario y el principal tratamiento consiste en la corrección quirúrgica delpaladar hendido y del labio leporino, así como de las anomalías del con-ducto lacrimal, de los miembros y genitourinarias que estén presentes.

P.5HIDROPS FETAL COMO FORMA DE PRESENTACIÓNDE SÍNDROME DE NOONAN

G. Martínez Moya1, V. Sánchez Fuentes1, L. Millán Miralles1,

M.V. Esteban Marfil1,2, C. Sierra Córcoles1, J. De La Cruz

Moreno1

1Servicio de Pediatría. Hospital MaternoInfantil del Complejo

Hospitalario. Jaén.2Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras

(CIBERER). Madrid.

Estudio genético realizado por: Begoña Ezquieta Zubicaray.

Laboratorio de Diagnóstico Molecular. Hospital Universitario

Gregorio Marañón. Madrid.

INTRODUCCIÓN:El Hidrops Fetal (HF) es el estadio final de numerosas enfermeda-des fetales que dan como resultado edema tisular y acumulación de lí-quido en múltiples cavidades corporales. Su tasa de mortalidad es muyalta, sobre todo relacionada con prematuridad, anomalías congénitasasociadas, puntuación de Apgar baja al nacimiento y necesidad de pa-rámetros altos de soporte respiratorio y hemodinámico. Debido al diag-nóstico e intervención precoces, la enfermedad hemolítica isoinmu-ne es actualmente una causa infrecuente de HF, correspondiendo enla mayoría de las ocasiones (en torno a un 70%) a mecanismo no isoin-mune. Los diagnósticos más comunes asociados a HF no inmune sonanomalías cardiacas, arritmias cardiacas, transfusión gemelo-gemelo,anomalías congénitas, anomalías cromosómicas, infecciones viralescongénitas, anemia congénita y quilotórax congénito. En alrededor del20% de los casos no se encuentra la causa subyacente. El síndrome de Noonan (SN) es una causa infrecuente de HF. En unaamplia revisión multicéntrica norteamericana sobre 598 recién naci-dos con HF (Matthew E. et al. Pediatrics 2007;120:84-89), sólo en dosse llegó a este diagnóstico etiológico.El SN es un trastorno autosómico dominante caracterizado por talla ba-ja, facies típica y cardiopatía congénita. Presenta gran variabilidad clíni-ca y el fenotipo tiende a hacerse menos pronunciado con la edad, porlo que el diagnóstico puede ser muy difícil, sobre todo en adultos. Enel 50% de los casos es debido a mutaciones en el gen PTPN11, localiza-do en 12q24.1. Otros genes implicados son SOS1, RAF1 y KRAS.Presentamos un caso de HF en el que el fenotipo de la madre (no diag-nosticada previamente) permitió identificar el Síndrome de Noonan. CASO CLINICO:Recién nacido que ingresa en UCI procedente de quirófano de par-tos. Tercera gestación de padres aparentemente sanos no consanguí-neos, de 38 y 36 años. Los dos hijos previos viven sanos. Embarazo con-trolado, con serologías negativas. Grupo sanguíneo materno A positivo,


test de Coombs indirecto negativo. Ecografía a las 12 y 20 semanasnormales. Ingreso materno por gestosis a las 29 semanas de gestación,en ecografía se detecta polihidramnios e hidrops fetal con derramepleural bilateral y ascitis. Ecocardio-doppler fetal normal. Cesárea a las30 semanas por sospecha de pérdida de bienestar fetal y presentaciónpodálica. Apgar 2-4-5, precisando reanimación tipo IV. Al nacimiento se aprecia hidrops fetal grave. Rasgos faciales no valo-rables por intenso edema, salvo pabellones auriculares de implanta-ción baja. Datos antropométricos: Peso 2.320 g., talla 40 cm., PC 32cm. Grupo sanguíneo: 0 positivo, test de Coombs directo negativo.Acidosis mixta grave y pulmón blanco bilateral (EMH grado IV), preci-sando intenso soporte respiratorio y hemodinámico. Se drena abun-dante líquido pleural y ascítico. Fallece a las 13 horas de vida por pa-rada cardiaca sin respuesta a maniobras de reanimación. En la necropsia realizada no se aprecian malformaciones internas, sien-do los diagnósticos hidrops fetal grave, enfermedad de membrana hia-lina y signos de asfixia perinatal.Cariotipo: Normal 46,XY (Convencional). Serologías a CMV, toxoplas-ma, lúes, rubeola, CMV, herpes y parvovirus B19: Negativas.Al entrevistar a la madre para investigación etiológica, se aprecia feno-tipo peculiar, consistente en talla baja (150 cm.), facies tosca, ojos pro-minentes con hendiduras palpebrales descendentes, orejas de implan-tación baja, rotadas y posteriores, cuello corto con pterigium colli y líneade implantación posterior del pelo baja. Con sospecha clínica de sín-drome de Noonan, se le realiza cariotipo, con resultado normal (46,XX)y estudio del gen PTPN11, que muestra mutación Y63C (c.188 A>G)en el exón 3, lo que confirma el diagnóstico. Se evalúa clínicamente alos dos hermanos del caso, que presentan fenotipo normal.Actualmente está pendiente el resultado de estudio genético en mues-tra congelada de tejido fetal.CONCLUSIONES:1. El diagnóstico etiológico del HF es difícil, debido a las múltiples cau-

sas que pueden producirlo, por lo que es importante el estudioexhaustivo del neonato o feto, incluyendo necropsia en caso de fa-llecimiento.

2. Destacamos la importancia de valorar el fenotipo de los padres enla evaluación de todo recién nacido con HF, que en nuestro casocondujo al diagnóstico.

P.6SÍNDROME DE PTERIGIUM CONGÉNITO MÚLTIPLE:PRESENTACIÓN DE UN CASO

G. Pi1,2, G. Muñoz1, J. Sánchez1, C. Martínez1, R. Martínez1

1Servicio de Pediatría. Hospital de La Ribera. Alzira (Valencia).2Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras

(CIBERER) Madrid.

INTRODUCCIÓN:El Síndrome de Pterigium Congénito Múltiple (MPS) comprende un gru-po de trastornos congénitos (AR), caracterizados por contracturas ar-ticulares congénitas múltiples y pterigium. Se identifican dos variantes,la forma letal o Pterigium Congénito Múltiple Letal (LMPS): pterigiummúltiple, artrogriposis, edema subcutáneo, higroma quístico, hipopla-sia pulmonar y otras alteraciones extraesqueléticas; y la variante no le-tal o Síndrome de Escobar: pterigium múltiple, talla baja, artrogriposisy alteraciones vertebrales. MPS se produce por la disminución de los mo-

vimientos fetales, formando parte por ello de la Secuencia de Deforma-ción por Acinesia Fetal. Las bases moleculares de MPS se caracterizan aldescribirse mutaciones en los genes que codifican las cinco subunida-des que conforman la forma fetal del receptor de acetilcolina (AChR):(CHRNG, CHRNA, CHRNB, CHRND, RAPS) y en las proteínas relacio-nadas (Agrin, MUSK, ARIA, CDK5, calpain, DOK7 y ACF).CASO CLÍNICO: Varón con hipocinesia fetal y escoliosis prenatal. Al nacimiento presen-ta síndrome polimalformativo, con contracturas articulares múltiples,pterigium y escoliosis, concordante con Síndrome de Escobar. Dos pri-mos, con contracturas articulares congénitas, fallecieron en periodoperinatal inmediato. Desarrollo cognitivo normal. Escoliosis grave. Ini-cia marcha asistida a los 3 años.DISCUSIÓN:MPS y LMPS, son trastornos Miasténicos Congénitos de presentaciónprenatal, debidos a mutaciones en la vía de AChR durante el periodofetal (descritas en el 30% de pacientes). Las diferencias clínicas se ex-plican por las características de AChR, proteína con cinco subunidadesque tiene una forma fetal presente hasta la semana 33 de gestación yposteriormente una forma madura. En la forma fetal está presente lasubunidad γ , codificada por CHRNG que será sustituida en la formaadulta por la subunidad ε, codificada por CHRNE. La expresión sólo enel periodo fetal de mutaciones en CHRNG explica la gravedad del feno-tipo, con contracturas, pterigium y alta letalidad fetal, y la sustituciónpor la subunidad ε explica la ausencia de síntomas miasténicos postna-tales. Las mutaciones del resto de genes producen cuadros graves porpérdida completa de la función de AChR, con hidrops, acinesia fetal yabortos espontáneos. Las contracturas articulares se relacionan a la aci-nesia fetal, mientras que el pterigium se debe al edema, relacionadoéste con alteraciones en la linfangiogénesis. La afectación visceral indi-ca la interferencia de las mutaciones en AChR con el curso normal dela embriogénesis, causando hidrops o abortos; se ha demostrado ex-presión de los distintos genes en fases tempranas del desarrollo em-brionario, pero se desconoce cómo actúan a este nivel. Recientemen-te se ha descrito un paciente con una forma recesiva de miopatíanemalínica con fenotipo MPS. Este descubrimiento expande las causasde MPS a las alteraciones en el aparato contráctil del músculo.COMENTARIOS:MPS es un trastorno neuromuscular debido a mutaciones en los genescodificantes para AChR. La vía de AChR contribuye a un amplio espec-tro de fenotipos y debe examinarse funcionalmente y genéticamenteen pacientes con abortos de repetición, hidrops, acinesia fetal, pteri-gium o contracturas articulares congénitas. La descripción de nuevospacientes junto con la caracterización de las alteraciones genéticas quepadecen ayudará a esclarecer las bases que controlan la génesis delmovimiento en las fases más tempranas del desarrollo humano.

P.7SÍNDROME DE MICROCEFALIA-LINFEDEMA-DISPLASIACORIORRETINIANA

M. Güemes Hidalgo, C. Villalba Castaño, J. Cobas Pazos, A.M.

García Sánchez, R. Valle Pérez, L. García Arroyo, A. Pantoja

Bajo, V. Félix Rodríguez1, A. Ureta Huertos

Unidad Neonatal. Hospital Virgen de la Salud. Servicio de Pediatría.

Toledo.



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Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras

(CIBERER). Madrid.

INTRODUCCIÓN:A diferencia del síndrome de displasia coriorretiniana-microftalmía-microcefalia-retraso mental, se han definido algunos casos a nivelmundial de lo que parece ser una variante del mismo, que asocia ade-más linfedema del dorso de pies, retraso mental menos importantey microcefalia menos severa; habiéndose publicado tanto casos deherencia autosómica recesiva, dominante, ligado a XX y casos es-porádicos. Describimos uno de los primeros casos en la literatura es-pañola.CASO CLÍNICO:Recién nacida mujer trasladada de otro hospital al 5º día de vida porprematuridad, hidrops fetal e insuficiencia renal aguda. Situación dedistocia social por lo que se desconocen los antecedentes familiares(origen rumano). Embarazo no controlado, parto a las 32 semanas. Ce-sárea por pérdida del bienestar fetal y presentación de nalgas. Apgar2/4. Reanimación tipo IV. Peso 1.400 g. (p10); Talla 39 cm. (p10). P.Cefálico27cm. (p<3). En la exploración al ingreso destacan: aspecto hidrópico con edemallamativo en dorso de pies, marcada microcefalia, hipoventilación bi-lateral y abdomen globuloso con oleada ascítica. Pruebas complementarias: Rx tórax: derrame pleural bilateral.Ecografia abdominal: ascitis, riñones hiperecogénicos. Ecografía cere-bral: no signos de lesión isquémico-hemorrágica. Aumento del espa-cio subaracnoideo. Escasa surcación cortical e hipoecogenicidad desustancia blanca subcortical que mejora en los siguientes controles.RM Craneal: ensanchamiento del espacio extra-axial, ausencia de le-siones focales y diferenciación corticomedular conservada. Fondo deojo: lesiones bilaterales “en sacabocados” desde el ecuador hacia laperiferia con diferentes grados de pigmentación y hemorragia en ojoizquierdo compatibles con displasia coriorretiniana. Potenciales evo-cados auditivos de troncoencéfalo: hipoacusia neurosensioral bilate-ral. Cariotipo: 46 XX, normal.Evolución: Durante su ingreso en UCIN, precisa soporte respiratorioy hemodinámico, drenaje bilateral del quilotórax y diálisis peritoneal,consiguiéndose resolución de la insuficiencia renal y del hidrops, peropersiste el edema bilateral en dorso de pies, habiéndose descartadoobstrucción venosa concomitante. Hay retraso de la curva ponderal,pese a la adecuada tolerancia oral. Es llamativo el fenotipo al alta: marcada microcefalia-braquicefalia, filtrum plano y largo, labios finos, puente nasal amplio, narinas antever-tidas, mejillas prominentes. Angiomas múltiples. Neurológico: ROT au-mentados con tendencia a la hipertonía global. Precisa rehabilitación con drenaje linfático del linfedema. Ante un re-traso importante del habla secundario a la sordera (portadora de au-dífonos) y psicomotor moderado de buena evolución, sigue terapiade estimulación y está aprendiendo el lenguaje de signos. Inicia esco-laridad.CONCLUSIONES:Ante el hallazgo de microcefalia grave en un recién nacido con morfo-logía corporal normal hay que descartar malformaciones neurológicascongénitas y/o infecciones intrauterinas; así como alteraciones corio-rretinianas. En el examen oftalmológico de estos pacientes es útil in-cluir el de sus familiares para establecer el patrón de herencia. Este síndrome es de pronóstico relativamente bueno con un abordajemultidisciplinar precoz.

P.8FETO POLIMALFORMADO ATRETOCEFALO

R. Juárez Tosina1, E. Carabias López1, F. Suárez Canal2, V. Félix

Rodríguez3,4

1Servicio de Anatomía Patológica. 2Servicio de Genética. 3Unidad Neonatal. Hospital Virgen de la Salud. Toledo4Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras

(CIBERER). Madrid.

CASO CLÍNICO:Mujer de 35 años de edad, primigesta con episodios previos de rino-conjuntivitis alérgica recidivante, sin otros antecedentes personales deinterés. Acude a nuestro hospital por aborto diferido tras 20+4 sema-nas de amenorrea con controles previos gestacionales normales. Sele realiza extracción del feto y legrado evacuador y se envía el mate-rial para estudio anatomo-patológico.ESTUDIO ANATOMOPATOLÓGICO:Se recibe un feto polimalformado, intensamente macerado, con me-didas compatibles con la 11-12 semana de edad gestacional, de sexomasculino y 17,1 g. de peso. Presenta a nivel craneofacial ausenciade apertura palpebral (criptoftalmos), ausencia de prominencia nasaly fositas nasales (arrinia), ausencia de apertura oral (astomía) y au-sencia completa del pabellón auricular izquierdo, posible esbozo delpabellón auricular derecho y ausencia bilateral de los conductos au-ditivos externos (anotia). Histológicamente presentaba globo ocularrudimentario y SNC, así como huesos maxilares y mandibulares biendesarrollados. Se observa gastrosquisis a nivel abdominal. Las extremi-dades superiores presentan hipoplasia de todos los dedos y en las ex-tremidades inferiores ausencia de todos los dedos (adactilia). El restode órganos no mostraban alteraciones macroscópicas relevantes. Eldiagnóstico fue de atretocefalia: anotia, criptoftalmos, arrinia, as-tomía, en feto inmaduro con hipoplasia digital en extremidades su-periores y adactilia en inferiores junto con gastrosquisis. ESTUDIOS GENÉTICOS Y MOLECULARES:Se envió material fetal en parafina para estudio de FISH con los siguien-tes resultados: Fórmula sexual: XY; disómico para los cromosomas 13,18 y 21. Se realizó estudio de cariotipo de ambos progenitores conresultados dentro de la normalidad. Un año después la paciente ha tenido una hija sana, nacida a término,de 3.090 g. de peso.COMENTARIOS:Los procesos faciales (mandibulares, maxilares y prominencias fron-to-nasales) se forman a partir del mesénquima derivado de la crestaneural que ocurre a finales de la cuarta semana y da lugar a los arcosbranquiales. Una alteración del desarrollo del 1º y 2º arco branquiales(por procesos disruptivos de los centros prosencefálico y rombence-fálico, defecto de migración de las células de la cresta neural o defec-to en el desarrollo de la notocorda) va a condicionar anomalías cra-neofaciales aisladas o asociadas: agnatia y holoprosencefalia, ciclopia,agnatia y astomía, etc. Los radios de manos y pies aparecen entre losdías 36 y 42, las alteraciones de las extremidades serían consecuenciade un retraso de su crecimiento posterior. En este periodo de organo-génesis hay una enorme susceptibilidad a influencias genéticas y am-bientales que no han sido identificadas en nuestro caso. La gastrosqui-sis podría ser considerada fisiológica hasta el final del 3º mes.El término atretocefalia (“a”: negación; “tretocéfalo”: perforacionescraneofaciales) se refiere a la ausencia de las perforaciones naturalescraneofaciales. El caso presentado muestra una gravedad máxima, dehecho, no hemos encontrado otro caso similar en la literatura revisada.




P.9MICROLISENCEFALIA TIPO BARTH ASOCIADA ALEUCOENCEFALOPATÍA

A. Castillo Serrano, M.C. Carrascosa Romero, M.S. Vázquez

García1, M. Doyle Sánchez, M. Baquero Cano, E. Gil Pons

Servicio de Pediatría. Complejo Hospitalario Universitario. Albacete.1Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras

(CIBERER). Madrid.

INTRODUCCIÓN:La microlisencefalia tipo 2 o síndrome de Barth se caracteriza por mi-crocefalia extrema con agiria-paquigiria, hipoplasia del tronco cerebral- cerebelo y evolución a encefalopatía epileptiforme con muerte en pe-riodo neonatal; de herencia autosómica recesiva y etiología no filia-da. Presentamos un caso con características superponibles a este rarosíndrome.CASO CLÍNICO: Antecedentes personales: Primera gestación controlada con sero-logías negativas y SGB positivo. Oligoamnios y cesárea urgente en se-mana 33+4 por doppler patológico.Exploración física: Peso: 1.430 g. (p10), L: 43 cm. (p25-50). Micro-cefalia marcada con PC: 25 cm. (4 cm. por debajo de p3). Quejido y disociación toraco-abdominal. Facies peculiar por microcefalia, narizprominente, hipotelorismo y micrognatia. Contractura articular de lascuatro extremidades. Pruebas complementarias evolutivas: Ecografía cerebral (3 días devida normal) y RMN (5 días de vida): microcefalia con mielinización ydesarrollo cerebral retrasados para la edad gestacional correspondien-tes a un cerebro de 29 semanas de gestación. � Control ecográfico a los 25 días de vida: ventriculomegalia,

imágenes de leucomalacia quística periventricular y surcación ce-rebral disminuida.

� RMN a los 40 días de vida: microcefalia con ventriculomegalia,aumento del espacio extraaxial de predominio en fosa posterior,importante alteración de señal de toda la sustancia blanca, cuer-po calloso hipoplásico e hipoplasia de tronco, cerebelo y porciónvisualizada de la médula.

� EEG inicial a los 6 días de vida: signos epileptiformes intercríti-cos multifocales de moderada persistencia.

� EEG a los 37 días de vida: Evolución tórpida con trazado de bro-te-supresión; encefalopatía grave asociada a anomalías epilep-tiformes muy persistentes.

� Estudio metabólico: fenilalanina en madre y RN, amonio, anióngap y láctico normales.

� Serologías maternas para toxoplasma y CMV en orina negativos. � Estudios genéticos y moleculares: cariotipo femenino normal (re-

solución de 550-850 bandas), FISH para Miller-Dieker normal,estudio molecular MLPA (P070) negativo (no trisomías ni mono-somías), genética molecular de distrofias musculares congénitascon malformación cerebral negativa, descartada enfermedad dela cadena respiratoria mitocondrial mediante estudio de biopsiamuscular.

EVOLUCIÓN: La evolución clínica está marcada por hipotonía gene-ralizada con desaparición de reflejos arcaicos, desconexión del medioy estado comatoso los últimos 20 días de vida. Como problemas aso-ciados desarrolló durante su ingreso miopatía y miocardiopatía hiper-trófica no obstructiva. Como problema principal destaca la microcefa-lia mantenida y el desarrollo de encefalopatía epileptiforme progresiva

grave, con éxitus a los 2 meses y medio por insuficiencia respiratoria deorigen central. NECROPSIA:Alteraciones a nivel de la sustancia blanca hemisférica con una pérdi-da de mielina casi total, conservándose únicamente zonas aisladas enla SB subcortical y periventricular. En las zonas desmielinizadas hay unapérdida evidente de oligodendrocitos. Estos hallazgos sugieren enfer-medad de Pelizaeus-Mezbacher; estudiándose el gen SPG-2 con resul-tados negativos.COMENTARIOS:La microcefalia constituye el rasgo dismórfico guía de este caso clíni-co. Dentro del diagnóstico diferencial el grupo principal lo constituyenlas microcefalias primarias o con genética definida. A su vez, éstas sesubdividen en tres entidades: microencefalia vera, microcefalia con pa-trón giral simplificado y microlisencefalia (Norman-Roberts, síndromede Barth y microlisencefalias tipos 3 y 4). Siempre hay que excluir pre-viamente las microcefalias secundarias a factores externos y las asocia-das a malformaciones cerebrales y síndromes. La presunción diag-nóstica de síndrome de Barth viene apoyada en nuestro caso por lapresencia de microlisencefalia, hipoplasia troncocerebelosa, así co-mo por el curso clínico de la paciente. Sin embargo, en la evolucióndestaca la alteración progresiva de la sustancia blanca apoyada por da-tos neurorradiológicos y de necropsia. Este hallazgo hace necesarioconsiderar también la leucodistrofia con insuficiencia oligodendroglialen la etiología de este cuadro. La afectación conjunta de los procesosde proliferación neuronal y de mielinización justificaría la gravedadde las lesiones del SNC encontradas y la evolución fatal de la paciente.

P.10ANOFTALMIA BILATERAL

M.M. García González1,2, P. Villalobos1, M. Vázquez1, N. Roig1,

I. Osiniri1, A. Cabacas1, C. Villalón1

1Servicio de Pediatría. Hospital de Figueres. Girona.2Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras

(CIBERER) Madrid.

INTRODUCCIÓN:La anoftalmia bilateral primaria total es incompatible con la vida da-do que la ausencia del desarrollo de las vesículas ópticas primarias seacompaña también de malformaciones cerebrales graves. General-mente se utiliza el término anoftalmia como sinónimo al de “microf-talmia extrema” ó “microftalmia clínica”. Presentamos el caso clínicode un recién nacido con anoftalmia bilateral aislada sin otras malfor-maciones asociadas.CASO CLÍNICO:Corresponde a una cuarta gestación (la 1ª finalizó en aborto espon-táneo) de padres de origen magrebí, no consanguíneos. Madre de 39años. Gestación de curso normal. Ecografias prenatales normales. Am-niocentesis: 46,XY. Parto a las 376/7 semanas, eutócico. APGAR 9/10.Peso del RN: 2.870 g. (P25), talla 46 cm. (P10-25), PC 32 cm. (P10-25).Serologías: Rubéola inmune, toxoplasma, lúes, HIV y HbsAG negati-vos. Exploración clínica: Destacaban hendiduras palpebrales pequeñas ypárpados hundidos. A la tracción palpebral no se visualizaban losglobos oculares. Los párpados y anejos eran normales con secreciónlagrimal. El resto de exploración clínica era normal. Ecografía ocular: Que confirmó la ausencia de globos oculares.



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RNM cerebral: Se remitió a unidad de oftamología del centro de re-ferencia, donde se efectuó la RNM, que mostró la ausencia de globosoculares sin otras malformaciones cerebrales. Cariotipo: 46,XY (resolución entre 500-850 bandas) realizado en elECEMC.Al mes de vida se colocó prótesis bilateral. El seguimiento efectuado ha sido escaso por sociopatía y no se hapodido completar el estudio. En el último control, a los 11 meses de vi-da, presenta un perímetro craneal de 44 cm. (-2DS) y una discreta hi-potonia axial.

COMENTARIOS:La anoftalmia es una entidad rara, con una frecuencia de 1,8/4 casospor 100.000 recién nacidos. En más del 50% de casos se asocia a otrasmalformaciones con una gran heterogeneidad genética. Son mu-chos los síndromes asociados a microftalmia-anoftalmia. El caso pre-sentado podría corresponder a una microftalmia sindrómica tipo 4(MCOPS 4) que se acompaña de retraso mental pero no de otras mal-formaciones (renales, de extremidades, dentales) como ocurre en elsíndrome de Lenz; el gen está localizado en Xq27-q28. En la evolucióndel caso presentado se constata perímetro craneal en la –2DS y se ten-drá que controlar la evolución cognitiva y la posibilidad de estudio ci-togenético que pueda confirmar la sospecha diagnóstica.

P.11MIDRIASIS CONGÉNITA UNILATERAL EN UN RECIÉNNACIDO

A.M. García Sánchez, A. Pantoja Bajo, R. Valle Pérez, P. Navas

Alonso, M.D. Sánchez-Redondo Sánchez-Gabriel, A.B.

Escobar Izquierdo, V. Félix Rodríguez1, A. Ureta Huertos


Toledo.1Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras

(CIBERER). Madrid.

INTRODUCCIÓN:La pupila es un importante marcador de disfunciones oculares y/o neu-rológicas. La presencia de anisocoria en el recién nacido es muy pocofrecuente y asociada a entidades como hematoma subdural, parálisiscongénita del III par, encefalopatía hipóxico-isquémica y traumatis-mo del parto con rotura del músculo del esfinter del iris. La midriasiscongénita aislada, no neurológica, es excepcional, con solo casos ais-lados descritos en la literatura. Presentamos un caso de anisocorianeonatal, discutiendo los posibles diagnósticos diferenciales y meca-nismos patogénicos.

CASO CLINICO: Recién nacido de 24 días que ingresa por apreciarle la madre desde unasemana antes asimetría pupilar por midriasis derecha. No anteceden-tes patológicos de interés. Padres: jóvenes y sanos, no consanguíneos.Embarazo normal. Serología de infecciones connatales negativa.Ecografías prenatales normales. Parto: eutócico, a las 39 semanas degestación, peso al nacer 3.550 gr. A la exploración: Fenotipo normal,movilidad ocular normal, ambas pupilas redondas, pupila derecha mi-driática y de tamaño llamativamente mayor que la izquierda, no reac-tiva a la luz ni al test farmacológico de pilocarpina al 1%. Pupila izquier-da de tamaño normal y reactiva. Medios oculares transparentes en el

examen oftalmológico y fondo de ojo normal. Exploración neurológi-ca normal. Exámenes complementarios: Hemograma, bioquímicay cariotipo: normales. Ecografía cerebral: normal. Examen oftalmo-lógico: ausencia del músculo del esfínter pupilar. Cornea transparen-te y cristalino indemne. Gonioscopia: sinequia anterior periférica.

COMENTARIOS:El segmento anterior del ojo deriva de la cresta neural. Diversos ge-nes intervienen en su desarrollo como el PAX 6, cuyas alteraciones sehan implicado en la anidiria, anomalía de Peter, anomalía de Axenfeld-Rieger y malformaciones del nervio óptico entre otras. Otros genes,FOX cl y PIT x2, han sido implicados en síndromes de iridodisgenesia,hipoplasia del iris, anomalía de Axenfeld y síndrome de Axenfeld-Rie-ger, entre otras anomalías de la cámara anterior.Nuestro paciente presenta midriasis unilateral fija aislada, sin otros de-fectos de síndromes malformativos oculares y más que probable-mente congénita.Se han publicado dos casos de midriasis congénita unilateral con iner-vación oculomotora intacta y sospecha de músculo del esfinter anó-malo, así como sospecha en uno de ellos de agenesia del esfínterasociada a síndrome de Waardenburg por probable fallo en la in-ducción embrionaria.Es preciso un seguimiento para descartar anomalías asociadas, síndro-me de iridodisgenesia y control de la presión intraocular por la posi-ble aparición de glaucoma.

P.12NEVUS MELANOCÍTICO CONGÉNITO GIGANTE (NMLG)

M.J. García Martínez1,4, S. Hernández1, J. Torrecilla1, J.M. Rius1,

J.J. del Rio2, H. Huertas3,4

1Servicio de Pediatría. 2Servicio de Anatomía Patológica.

Hospital Virgen de la Luz. Cuenca.3Pediatra Emérito. Hospital José Gutiérrez Ortega. Valdepeñas

(Ciudad Real).4Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras

(CIBERER). Madrid.

INTRODUCCIÓN:RN de 37+5 semanas de EG. Parto eutócico. Peso: 2.900 g. Talla: 49cm. PC: 33 cm. Nevus en hombro derecho de 10,5 x 6,6 cm. con su-perficie lisa, uniforme, color marrón oscuro, bordes bien definidos y ní-tido contorno eritematoso. Sin lesiones satélites. Además en glúteoderecho tiene otra lesión melanocítica de 4 mm. de diámetro sin nin-guna relación morfológica con la anterior.El NMC se caracteriza por presentar desde el nacimiento prolifera-ción de melanocitos en nidos en epidermis, dermis subepidérmica yprofunda, perianexiales, perineurales, perivasculares, incluso algu-nos disecan fibras de colágeno en dermis y tejido subcutáneo -al de-berse a una alteración en la migración desde la cresta neural a los lep-tomeningeos y tegumento cutáneo-.La morfología es variada: color uniforme o con varios tonos marrón-negro. Superficie puede ser lisa, cerebriforme, lobulada o abollonada,y los bordes bien definidos o irregulares o imprecisos. Pueden, o no, te-ner lesiones satélites.Según su tamaño se habla de PEQUEÑOS: menor de 1,5 cm. MEDIA-NOS 1,5-10 cm. GRANDES 11-20 cm. y GIGANTES más de 20 cm. En




los RN hay que tener en cuenta el crecimiento proporcional esperado(los localizados en cabeza mayores de 6 cm y de 9 cm en el resto delcuerpo se consideran gigantes).Problemas que conlleva:� Melanocitosis Neurocutánea (MNC): Más probable a mayor

tamaño, localización en cabeza, cuello y paravertebral y existen-cia de lesiones satélites. Si los melanocitos degeneran dan lu-gar a un melanoma en SNC. La resonancia se debe realizar antesde los 4 meses de vida para que la mielinización no interfiera oartefacte la localización de poblaciones melanocíticas. Si existeclínica (convulsiones, problemas del desarrollo motor o drenajedel LCR) el pronóstico es peor que el de la MNC asintomáticadiagnosticada por resonancia.

� Malignización: El 50% de los melanomas en los NMCG apa-recen antes de los 2 años y el 70% antes de los 10 años.

� Asociaciones a otras malformaciones: Óseas si asientan enmiembros o del SNC si están en cabeza, cuello o paravertebral.

� Efecto estético y repercusión psicológica: Un 30% presen-tan problemas sociales, un 26% trastornos emocionales y delcomportamiento.

TRATAMIENTO:La única opción que reduce el riesgo de malignización es la cirugía. De-be ser lo más completa posible (hasta fascia muscular). La dermoabra-sión, raspado o Láser sólo eliminan a los situados en epidermis.Cuando la cirugía no es posible, hay que realizar un seguimiento depor vida. En realidad, por la controversia que existe actualmente, el tra-tamiento que el paciente recibe, está en función de la opinión del es-pecialista involucrado.

P.13INCONTINENCIA PIGMENTARIA

L. García Arroyo, A. Pantoja Bajo, M. Güemes Hidalgo,

J. Cobas Pazos, A. Arroyos Plana, R. Valle Pérez,

M.D. Sánchez-Redondo Sánchez-G., V. Félix Rodríguez1,

A. Ureta Huertos



(CIBERER). Madrid.

INTRODUCCIÓN:La incontinencia pigmenti o Síndrome de Bloch-Sulzberger es unagenodermatosis que afecta a los tejidos derivados de ectodermo y me-sodermo. Las manifestaciones cutáneas se presentan en cuatro esta-dios clínicos: inflamación vesicular perinatal, verrucoso, hiperpigmen-tado y atrófico. Asocia manifestaciones extracutáneas (dentarias,ungueales, oftalmológicas , neurológicas.) en 50-80% de los casos.Los hallazgos de laboratorio y anatomopatológicos específicos de es-te trastorno son: la leucocitosis con eosinofilia, la espongiosis eosino-fílica y las vesículas. El tratamiento consiste en medidas de asepsia y an-tibioterapia tópica, asi como el específico de las manifestacionesextracutáneas presentes. El pronóstico viene determinado por la afec-tación neurooftalmológica. Es poco frecuente, se transmite con heren-cia dominante ligada a X y expresividad variable, generalmente letal envarones. La frecuencia en el ECEMC (1.980-2.007) es de 0,042/10.000RNV.

CASOS CLÍNICOS:CASO 1: Niña de 11 días de vida, nacida tras embarazo a término nor-mal y parto con fórceps, que desde el 3º día de vida presenta eritemacutáneo generalizado y, a los 9 días, lesiones maculosas eritematosasy ampollosas en cara anterolateral de pierna izquierda que se extien-den a las 4 extremidades. Antecedentes familiares: Su madre pre-sentó en su primer mes de vida lesiones ampollosas en extremidades,persistiendo actualmente lesiones hiperpigmentadas residuales yalopecia en vértex. Pruebas complementarias: Hemograma: 19.400leucocitos (47% Eosinófilos). Hemocultivo: Staphylococcus epidermidis. Biopsia de piel: espongiosis eosinofílica con vesículas intrae-pidérmicas con eosinofilia. Se instauró antibioterapia intravenosapor sospecha de sobreinfección bacteriana y tratamiento tópico de laslesiones. Estudio oftalmológico normal. Resonancia magnética: múl-tiples lesiones focales en sustancia blanca profunda y subcortical delhemisferio izquierdo y aisladas en el derecho. A los 7 meses debuta concrisis epiléptica parcial tónico-clónica y signos de encefalopatía lentadifusa moderada en hemisferio izquierdo.CASO 2: Niña de 10 días de vida que presenta desde tercer día de vi-da lesiones maculopapulares y vesiculopustulosas sobre base eritema-tosa en cara interna de extremidades con distribución lineal; así mis-mo lesiones en tronco de distribución circunferencial y lesiones costrosasen occipucio. Antecedentes familiares y personales: Embarazo yparto normales. Pruebas complementarias: Hemograma 16.600 leu-cocitos (19% Eosinófilos). Biopsia cutánea: vesícula epidérmica conexocitosis y espongiosis eosinofílica. Estudio neurooftalmológiconormal. Se instauró antibioterapia tópica y medidas de asepsia con bue-na evolución hasta el momento actual.DISCUSIÓN:La Incontinencia Pigmentaria (IP) es una genodermatosis infrecuentecon participación cutánea y anomalías extracutáneas. Es responsablede este trastorno la mutación del gen modulador esencial NEMO delfactor nuclear kappa B, situado en Xq28.Se diferenciará de la hipomelanosis de Ito (IP esporádica, Xp11) o de laenfermedad de Caffey tanto a nivel clínico como molecular. En las for-mas familiares se deben buscar signos mínimos.

P.14DISFUNCIÓN FARINGEA CONGÉNITA AISLADA. A PROPÓSITO DE UN CASO

R. Valle Pérez, A. Pantoja Bajo, L. García Arroyo,

A.B. Escobar Izquierdo, C. Villalba Castaño,

A.M. García Sánchez, M.F. Vivas Moresco,

V. Félix Rodríguez1, A. Ureta Huertos



(CIBERER). Madrid.

INTRODUCCIÓN: Presentamos un paciente con disfagia congénita, compatible condisfunción faríngea congénita aislada: episodios de atragantamientoy/o aspiración, con regurgitación nasal durante las tomas; leve hipoto-nía generalizada y ligeros rasgos dismórficos: facies hipomímica, mi-crognatismo con retromicrognatia. Se excluyeron causas anatómicasde disfagia.



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CASO CLÍNICO: Varón ingresado al 2º día de vida por crisis de sofocación coincidiendocon las tomas, regurgitación de leche por la nariz y estridor laríngeo. Pa-dres sanos, no consanguíneos. Embarazo de 37 semanas, aparente-mente normal, controlado en su país de origen (Marruecos). Buenacalidad de movimientos fetales, no polihidramnios. Parto: eutócico. Pe-so natal 2.605 g. A la exploración física: Aspecto distrófico, micro-re-tromicrognatia. Leve hipomimia facial. Movilidad ocular normal. Excre-cencia polipoidea de consistencia cartilaginosa, de 4-5 mm de diámetro,en región cervical latero-basal derecha anterior al músculo esterno-cleidomastoideo derecho, compatible con vestigio de defecto decuarto arco branquial. Estridor laríngeo de predominio inspiratorio y dis-tres respiratorio compatible con broncoaspiración. Leve hipotonía ge-neralizada. Exámenes complementarios: Analítica y cariotipo nor-males; Rx. tórax al ingreso: bronconeumonía aspirativa; ecografía cerebralnormal; ecocardiograma: CIA tipo ostium secundum. Arco aórtico y tra-yecto de grandes vasos normales. Tránsito esofágico superior: incoor-dinación motora faríngea con paso de contraste a traquea y bronquioprincipal derecho durante la deglución. Examen fibroscópico de vías res-piratorias: sin alteraciones anatómicas. No realizada manometría eso-fágica. Tras resolución de su proceso bronconeumónico se realiza gas-trostomía y fundoplicatura gástrica tipo Nissen, con mejoría clínica yascenso ponderal. Reingreso por gastroenteritis y deshidratación isona-trémica; no reingresos por infecciones respiratorias. Persiste el trastor-no de succión-deglución a lo largo del primer año de vida.DISCUSIÓN:La disfagia faríngea congénita aislada fue descrita por McCaulay en1.951, hablándose de retraso en la maduración del proceso de de-glución como causa de disfagia. Es una patología grave, de etiologíadesconocida e infrecuente (se han descrito al menos 35 casos). Cursacon crisis de atragantamiento y procesos respiratorios de repetición.Una adecuada exploración descartará anomalías del tracto respirato-rio y digestivo superior. Deben excluirse otras causas de disfagia per-sistente en el neonato: Malformaciones nasales, orofaríngeas y tra-queoesofágicas, tumores, anomalías vasculares, causas neurológicas(síndrome pseudobulbar, síndrome de Moebius.) y musculares (distro-fia miotónica, miopatias,...). El diagnóstico debe completarse con ma-nometría esofágica (no disponible en nuestro medio) que podría mos-trar las anomalías específicas de inmadurez de los pares craneales IXy X. La incoordinación puede ir mejorando con la maduración del niñoen semanas o meses con parcial o total normalización en el 1º año devida. Los pacientes que no llegan a superar la dificultad por comple-to, aunque pueden establecer mecanismos compensatorios que les fa-ciliten la deglución. Se consideran que generalmente es de buen pro-nóstico, precisando tratamiento sintomático y medidas preventivas debroncoaspiración en espera de la recuperación clínica completa amedida que se alcanza la madurez del centro controlador de la de-glución. La disfunción faríngea y el defecto de arco branquial que pre-senta nuestro paciente, pensamos que es una asociación casual.

P.15ASOCIACIÓN VACTERL: TRAS GESTACIÓN POR FIV

M. Doyle Sánchez, M.S. Vázquez García1,

M.C. Carrascosa Romero, A. Castillo Serrano,

M.C. Medina Monzón, M. Baquero Cano

Servicio de Pediatría del Complejo Hospitalario Universitario.

Albacete.

1Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras

(CIBERER). Madrid.

INTRODUCCIÓN:Las malformaciones congénitas anorectales (MAR) pueden ocurrir ais-ladas o formar parte de la asociación VACTERL (acrónimo inglés de de-fectos Vertebrales, Atresia Anal, malformaciones Cardiovasculares, fís-tula Traqueo-Esofágica con o sin atresia, displasia Renal y defectosde los miembros). El diagnóstico se establece por la presencia de al me-nos tres de éstas. CASO CLÍNICO: Motivo de ingreso: RNT/PAEG varón, trasladado a las 24 horas de vi-da con atresia anorrectal y distensión abdominal progresiva, resueltatras eliminación de meconio por fístula perineal. Antecedentes personales: Primera gestación tras FIV, controlada, se-rologías negativas, SGB negativo. Parto eutócico a las 39 semanas deedad gestacional con amniorrexis espontánea > 24 horas anteparto.Administrado ciclo de penicilina. APGAR 9/10. Peso: 2.830 g. (p10-25),Long.: 47 cm. (p10-25), PC: 37 cm. (p>95). Exploración al ingreso: Buen estado general. Buena coloración y per-fusión. Fenotipo normal, sin rasgos dismórficos. Cráneo normoconfi-gurado, suturas permeables. Paladar y clavículas íntegros. AC: latidorítmico, centrado, soplo protomesosistólico en borde esternal izquier-do. AP: normal. Abdomen distendido, doloroso, timpanizado. Ausen-cia de ano; orificio de fístula próximo a bolsa escrotal en asa de cubocon repliegue carnoso a nivel de sacro. Genitales externos masculi-nos normales, testes en bolsa, meato bien situado. Resto de explora-ción física normal. Analítica al ingreso: hemograma, bioquímica (iones,función hepática y renal) y coagulación normales. En radiografía sim-ple de abdomen, importante distensión del colon y asas de intestinodelgado. No se aprecian defectos sacros ni hemivértebras. Se realizadilatación con Heggar nº 5 y lavados con sonda rectal, obteniéndosegran cantidad de meconio con disminución importante de la disten-sión abdominal. Se mantiene a dieta y se programan lavados rectalespor turno. Cariotipo 46 XY (alta resolución).EVOLUCIÓN:A las 12 horas del ingreso, tras comprobar que los lavados rectales sonefectivos se inicia alimentación oral con leche materna. Se objetiva ade-cuada tolerancia e inicia deposiciones espontáneas. Se deja nuevamen-te a dieta para la cirugía programada a los nueve días de vida. Se rea-liza anorrectoplastia sagital posterior mínima (Peña), disección delbolsón rectal, fijación dentro del complejo muscular y anoplastia a ni-vel del esfínter externo, localizado previamente mediante electroesti-mulación. La cirugía y el postoperatorio inmediato cursaron sin inci-dencias. Ecografía cardiaca: CIA OS 6 mm. CIV perimembranosa 6 mm.hiperaflujo pulmonar, presiones pulmonares normales, DAP cerrado.Hemodinámicamente estable en el periodo neonatal y en el postope-ratorio. Desde los 19 días de vida, inicia clínica de polipnea y rechazoparcial de las tomas. Radiografía de tórax: cardiomegalia y signos deedema pulmonar. Se inicia tratamiento con captopril y furosemida oralcon mejoría clínica. Ecografía abdominal: riñón displásico multiquísti-co derecho. Ecografia de canal medular y cerebral sin alteraciones so-nográficos significativas.DISCUSIÓN: La frecuencia de la asociación VACTERL es 1,6/10.000 RN vivos. La etio-patogenia es desconocida, si bien, se ha asociado a diabetes materna,infecciones, fármacos, drogas, e incluso infertilidad previa (que tam-bién se dio en nuestro caso). Se ha descrito un riesgo incrementadohasta el 40% de padecer defectos congénitos tras técnicas de repro-ducción asistida; sin embargo no hemos encontrado referidos en laliteratura asociación FIV-VACTERL a pesar de ser más frecuente la apa-




rición de cada uno de los defectos congénitos de la asociación (atre-sia anorrectal, defectos septales cardiacos y atresia esofágica) tras téc-nicas de reproducción asistida.La frecuencia de MAR varía de 1/2.000- 5.000 RN vivos. La atresia ano-rrectal es la MAR más frecuente, puede asociar defectos congénitospor lo que se recomienda estudio genético junto con realización depruebas de imagen y estudios analíticos al nacimiento.

P.16DELECIÓN PERICENTROMÉRICA 13q EN UN NIÑO CONRETRASO PSICOMOTOR Y RASGOS DISMÓRFICOS

A.H. MacDonald1, M.L. Martínez-Fernández2,1,

I. Aceña1, D. Sánchez-Izquierdo1, J. Fernández-Toral3,

M.L. Martínez-Frías1,2,4

1Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas,

Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas,

Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación.

Madrid.2Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras

(CIBERER). Madrid.3Sección de Genética Pediátrica. Hospital Universitario Central

de Asturias. Oviedo.4Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina,

Universidad Complutense. Madrid.

INTRODUCCION:La deleción del cromosoma 13 en la región q12.11 ha sido descritaen tres casos publicados, todos con deleciones detectables por citoge-nética convencional. Ademas, hay cuatro casos en la base de datos DE-CIPHER con deleciones de tamaño variable desde 0,18 a 6,11 mega-bases. Presentamos un niño con una deleción submicroscópica de laregión pericentromérica de un cromosoma 13 que tiene retraso psico-motor y rasgos dismórficos distintos a los de los casos publicados. Portanto, se analizan algunos genes afectados por la deleción.CASO CLÍNICO:El paciente es el primer hijo de padres sanos y no-consanguíneos,ambos de 31 años en el momento del parto y sin antecedentes fami-liares de retraso mental. Nació tras una gestación normal. Tiene doshermanas gemelas nacidas recientemente, sin malformaciones. A los3 años de edad presentó retraso del desarrollo psicomotor, su talla eranormal (P=50), pero tenía un perímetro cefálico con un percentil entre3-10 y peso bajo (P=3). No tenía rasgos sugerentes de una patologíaconcreta, pero mostraba microstomía, nariz con punta gruesa y redon-da, cejas algo picudas, pestañas largas, hendiduras palpebrales ligera-mente hacia abajo, retrognatia y clinodactilia de los segundos dedosde ambos pies.ESTUDIO CITOGENÉTICO:Debido al retraso psicomotor y a los rasgos dismórficos, fue remitidauna muestra de sangre al laboratorio del ECEMC para estudio citoge-nético de alta resolución (550-850 bandas). El cariotipo resultó normal(46,XY), sin embargo el análisis de las regiones subteloméricas con latécnica de MLPA (multiplex ligationdependent probe amplification)mostró una deleción en la región pericentromérica de un cromosoma13, afectando específicamente al gen PSPC1 que está localizado enla citobanda 13q12.11. Esta alteración se había producido “de no-

vo” dado que tanto el cariotipo como el análisis mediante MLPA de lospadres fueron normales. DISCUSIÓN:Haciendo una revisión de la literatura, no hemos encontrado trabajosque describieran una deleción submicroscópica de esta región pericen-tromérica, únicamente tres casos publicados con deleciones 13q demayor tamaño que incluyen la banda 13q12.11 y cuatro casos des-critos en DECIPHER.El gen PSPC1, implicado en la transcripción de los receptores de andró-genos, está delecionado en nuestro paciente, por lo que podría im-plicar un riesgo de que el niño pueda tener problemas de desarrollo se-xual. Otros genes de interés en esta región son TUBA3A y GJB2, aunquecon la técnica de MLPA no podemos saber si están afectados. TUBA3Aestá situado en la parte más próxima al centrómero y pertenece a la fa-milia de las tubulinas. Se ha observado que la mutación de este gense asocia con el síndrome de Clouston (Displasia ectodérmica hidróti-ca) y el síndrome de Kabuki. Por último, el gen GJB2, más distal a PSPC1,presenta mutaciones en un alto porcentaje de personas con discapa-cidad auditiva. Existe una publicación de dos gemelos con rasgos parecidos al síndro-me de Kabuki y un cromosoma 13 pseudodicéntrico con un centróme-ro inactivo que se considera una variante de la normalidad. No obs-tante, los autores proponen que la causa de los fenotipos podría ser unamicrodeleción próxima a esta región (que no detectaron con las técni-cas utilizadas) o bien, debido a fenómenos de imprinting.Algunos de los rasgos faciales de nuestro paciente se asemejan a los delsíndrome de Kabuki, como las cejas picudas, las pestañas largas, y lapunta de la nariz deprimida. Sin embargo, el síndrome de Kabuki inclu-ye también retraso mental (de un nivel leve a moderado), estatura ba-ja, braquidactilia, braquimesofalangia, y clinodactilia del quinto dedode la mano, aspectos de la patología de los que nuestro paciente sola-mente presenta clinodactilia, pero de los segundos dedos de los pies.Con la presentación de este caso queremos resaltar la importancia deutilizar técnicas citogenéticas y moleculares a todo niño con malfor-maciones y/o retraso mental, que permiten identificar alteraciones cro-mosómicas y a los genes afectados por dichas alteraciones. El conoci-miento de los genes perdidos o afectados puede ser de ayuda pararealizar un seguimiento anticipatorio de sus potenciales efectos.

P.17EXPOSICIÓN A FOSFOMICINA DURANTE LAGESTACIÓN

M.R. García-Benítez1, E. Rodríguez-Pinilla1,2, M.M. Real

Ferrero1, P. Fernández Martín1, C. Mejías Pavón1,2, A. Ortega

Mateo1,2 Grupo Periférico del ECEMC, M.L. Martínez-Frías1,2,3.

1Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC).

Sección de Teratología Clínica y Servicios de Información sobre

Teratógenos. Instituto de Salud Carlos III. Madrid.2Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras

(CIBERER). Madrid.3Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina.

Universidad Complutense de Madrid.

INTRODUCCIÓN: La fosfomicina es un antibiótico bactericida con buena actividadfrente al E. Coli, cocos Gram positivos y Gram negativos. Se prescribe



129


fundamentalmente en las cistitis y la bacteriuria asintomática en la ges-tación, en dosis única o pauta corta de uno a tres días a razón de 3g./día.La administración simultánea con cimetidina incrementa su absorción.Por el contrario cuando se administra con otros fármacos cómo la me-toclopramida, o con la ingestión de alimentos se reduce la absorcióndel antibiótico. La semivida de eliminación es de 3 a 5 horas. Se utilizapor vía parenteral en los casos de infecciones urinarias complicadas, endosis de 4-15 g./día. La fosfomicina pasa la barrera placentaria sien-do el nivel en líquido amniótico equivalente al existente en sangre ma-terna. En estudios de experimentación animal, no ha mostrado efec-tos teratogénicos(1), si bien no se dispone de estudios epidemiológicosadecuados en el hombre. Por ello, la fosfomicina se encuentra dentrode la categoría B de la FDA. Sin embargo, sí hay trabajos publicados enlos que se ha estudiado la efectividad de la fosfomicina que concluyenque es una buena alternativa tanto en el tratamiento de la infecciónurinaria como en el de la bacteriuria asintomática en la mujer embara-zada(2,3). OBJETIVO: Dar una visión témporo/espacial del consumo de este antibiótico du-rante la gestación en nuestro país y analizar su potencial efecto tera-togénico.MATERIAL Y MÉTODOS: Se han utilizado los datos del ECEMC del periodo comprendido entrelos años 1.978 y 2.007 ambos inclusive. Durante este periodo, el ECEMCcontroló un total de 2.474.644 nacimientos consecutivos, de los cua-les 38.083 fueron niños con defectos congénitos y 36.627 fueron se-leccionados como controles. La muestra de madres de los niños con-troles, ha sido la utilizada para el estudio del consumo durante lagestación. Para este análisis hemos utilizado el Test de Tendencia Line-al (chi-cuadrado con un grado de libertad) para medir gradientes deincremento o descenso en el consumo a lo largo del tiempo, y el Testde Homogeneidad (chi-cuadrado con K-1 grados de libertad) para me-dir diferencias de consumo entre CCAA. Para calcular el riesgo, esti-mamos el odds ratio (OR), con límites de confianza del 95% y el TestExacto de Fisher.

RESULTADOS:El consumo de fosfomicina durante la gestación ha sufrido un incre-mento estadísticamente muy significativo a lo largo del periodo ana-lizado, siendo este incremento más acusado a partir del año 1.994. Enel último año estudiado (2.007), el 9,4% de las embarazadas han es-tado expuestas a fosfomicina en algún momento del embarazo. La dis-tribución del consumo de fosfomicina por CCAA muestra diferenciassignificativas, siendo las Comunidades Valenciana, Andalucía y Foralde Navarra las que presentan un mayor consumo, mientras que enlas del País Vasco, Galicia y Canarias, se utiliza significativamente me-nos este antibiótico durante la gestación. El riesgo global para defec-tos congénitos tras la exposición a fosfomicina durante el primer tri-mestre del embarazo, muestra un valor de OR= 0,99; (0,59-1,67);p<0,48.CONCLUSIONES:Aunque los resultados de este trabajo son muy preliminares y no mues-tran un riesgo global para defectos congénitos, son necesarios estu-dios controlando factores de confusión y por tipo de defectos congé-nitos. No obstante, concuerdan con los datos existentes en la literaturaen que la fosfomicina puede ser una buena alternativa para el trata-miento de las infecciones urinarias en la mujer gestante. Si bien anteuna embarazada con síntomas de infección urinaria, previamente alinicio del tratamiento siempre se debe tomar muestra de orina para re-alizar un antibiograma.

REFERENCIAS:

1. Koeda T. Moriguchi M. Hata T. Effect of fosfomycin-calcium on re-productive performance of rats. III. Peri- and post-natal examina-tion . Jpn J Antibiot 1980.

2. M. Gobernado. Revisión Fosfomicina. Rev. Esp Quimioterap 2003

3. Ömer Bayrak, and col. Is single-dose fosfomycin trometamol a go-od alternative for asymptomatic bacteriuria. International Urogy-necolgy 2006.




VI.ARTÍCULO ESPECIAL

06_ArticuloEspecial_2009_03:02_asp_diagnosticos.qxd 09/10/2009 14:21 Página 131

Siendo incuestionable la necesidad e importancia quetiene establecer parámetros que permitan la evaluaciónde la actividad científica en su conjunto, así como en sus di-ferentes escenarios -desde un país a un investigador, pasan-do por una universidad, un centro/instituto y grupo/os deinvestigación- es también evidente que se debe ir más alláde la valoración del factor de impacto (FI) de las revistas enlas que se publican los trabajos. Por tanto, concuerdo ple-namente con el contenido del artículo de González de Diosy Aleixandre-Benavent, que aparece en este número del“Boletín del ECEMC, Revista de Dismorfología y Epide-miología”. No obstante, quisiera abundar en algún aspec-to que, aunque ha sido esbozado por dichos autores, creoque merece un comentario adicional; sobre todo por la ac-tualidad que ha adquirido su denominación: la acción “trans-lacional”.

Es un hecho claro que cualquier investigación biomé-dica tiene como objetivo último mejorar la salud de la po-blación, sea por la obtención de conocimientos que permi-tan evitar y erradicar ciertas enfermedades, sea por laposibilidad de curar otras o, en el peor de los casos, paliarsus efectos. Es más, con el avance tan espectacular que seha producido en la investigación y desarrollo tecnológico enlos últimos 25 años, junto con las posibilidades para la inte-rrelación y colaboración entre grupos de diferentes áreascientíficas, los resultados están siendo cada vez más direc-tamente aplicables en la actividad clínica. De ahí la impor-tancia de que esos resultados lleguen en forma rápida, ade-cuada y práctica a los profesionales sanitarios. Por ello seestá potenciando lo que se ha dado en llamar accióntranslacional, o lo que es lo mismo, la translación de esosconocimientos desde los investigadores a los clínicos. Y esen este punto donde se produce el que he llamado efecto“perverso” del FI en la investigación biomédica en nuestropaís.

Tradicionalmente, para que una persona dedicada a lainvestigación sea considerada como tal en nuestro país,logre ser investigadora principal de proyectos que obten-gan financiación competitiva y adquiera una trayectoriacientífica reconocida, tiene que publicar en inglés y en re-

vistas con un buen FI. En consecuencia, en pocas ocasioneslos investigadores deciden publicar en revistas de nuestropaís, y mucho menos los que ya han adquirido cierto pres-tigio. Una situación que es lógica si se tiene en cuenta quela mayoría de las revistas especializadas de nuestro mediocarecen de FI y, si lo tienen, es muy bajo, por lo que no sonconsideradas en la evaluación curricular de los investigado-res. Sin embargo, lo que considero como efecto “perverso”no se refiere a esta situación per se, sino a sus consecuen-cias para la Salud Pública de nuestro país. Porque cuandolos resultados de la investigación biomédica implican hallaz-gos importantes para la práctica médica –prevenir, curar,paliar- y se publican en revistas de alto FI, su translación anuestro Sistema Sanitario va a ser difícil y lenta. Lo que setraduce en una desviación del clásico binomio coste (eco-nómico)-beneficio (aplicación en nuestra población), ya quela inversión realizada en nuestro país, podría estar reper-cutiendo más en otras poblaciones que en la nuestra. Esteefecto “perverso” es especialmente dramático en la inves-tigación con enfoque preventivo, sea primario, secundarioo terciario. Posiblemente por estos aspectos se está empe-zando a valorar la acción translacional, lo que da lugar a doscuestiones.

La primera es: ¿cómo hacer llegar la información des-de los investigadores a la práctica clínica? En realidad se pue-de responder que hay diferentes medios como a través decongresos científicos, organizando cursos, seminarios,publicando en revistas españolas, entre otros. Sin embargo,en mi opinión, la respuesta a esta pregunta sólo será plena-mente eficaz, rentable y práctica, cuando podamos respon-der afirmativamente a la siguiente: ¿este medio hace queesa información llegue en forma adecuada y aplicable al máspequeño pueblo de nuestro país?

La segunda cuestión es: ¿cómo se evalúa ese efecto trans-lacional? Algunos contestarían que esa evaluación va implí-cita en todas las medidas incluidas en los indicadores clara-mente expuestos por González de Dios y Aleixandre-Benavent,como son el factor de impacto (FI), el índice de inmediatez(II), la vida media (VM) y sus valores medios y conjuntos. Aun-que esto es cierto, no sólo no solventa el problema que se

COMENTARIO EDITORIAL

EL LADO “PERVERSO” DEL FACTOR DE IMPACTO EN LAINVESTIGACIÓN BIOMÉDICA EN NUESTRO PAÍS



plantea en la primera pregunta, sino que lo agrava, por loque antes se ha expuesto (el mencionado efecto “perver-so”). Por ello, hoy por hoy, el efecto translacional queda enmanos de los propios grupos de investigación y del sistemaque ellos elijan. A modo de ejemplo, y siguiendo el mode-lo de González de Dios y Aleixandre-Benavent, voy a fina-lizar mostrando la actuación del grupo del ECEMC en estesentido.

Como el objetivo primordial del ECEMC es la prevenciónprimaria de defectos congénitos y ésta sólo se puede con-seguir difundiendo las medidas preventivas que se hanpodido estructurar mediante la investigación, la acción trans-lacional es la única forma de conseguir ese objetivo. Una di-fusión que debe incluir no sólo cuáles son esas medidas,sino cuándo y cómo se deben poner en práctica para pre-venir que el desarrollo embrionario y fetal se altere. Sin em-bargo, para obtener ayudas de investigación tenemos quepublicar en revistas de impacto (por tanto, en inglés, muyespecializadas y de difícil obtención). De hecho, en el perio-do analizado por González de Dios y Aleixandre-Bena-vent, el 84,68% (94/111) de las publicaciones del grupo in-cluidas en la WoK están en inglés, y el 15,32% (17/111)en español. A pesar de todo, se viene haciendo un granesfuerzo para que los resultados sean también asequibles

fácilmente a los profesionales del Sistema Sanitario; y así,durante ese periodo de 1998-2009, se han publicado otros96 trabajos en diferentes revistas españolas que no estánincluidas en la WoK. Más aún, desde hace 30 años se vienepublicando este Boletín del ECEMC (que se distribuye gra-tuitamente a 7.000 profesionales sanitarios, y se encuen-tra en la Web de la Biblioteca Virtual de la Salud del ISCIII),se editan las hojas “Propositus” y, desde hace 19 años, seatienden los dos Servicios de Información Telefónica (SITTEy SITE), entre otras actividades. Porque, aunque todos es-tos aspectos translacionales no se incluyan en el FI y otrosindicadores para la evaluación científica del grupo, no que-remos que ese efecto “perverso” impida que los beneficiosde nuestra investigación lleguen hasta el pueblo más pe-queño de nuestra geografía (lo que rentabiliza también lainversión realizada). Por ello, esperamos que esos indicado-res que incluyen el “impacto social” terminen por conside-rarse en la evaluación de la actividad de investigación bio-médica y su importancia en, y para, nuestra propia población.

María Luisa Martínez-Frías

EditoraMadrid, Julio de 2009


Comentario EditorialEl lado “perverso” del factor de impacto en la investigación biomédica en nuestro país

133


Introducción

Ha surgido la necesidad de evaluar el rendimiento dela actividad científica y su impacto en la sociedad con el finprimordial de adecuar convenientemente la asignación delos recursos destinados a investigación y desarrollo. Hay mu-chas razones por las cuales es importante evaluar la cienciay a los científicos: 1) los resultados son intangibles y el ren-dimiento de la ciencia no se pueden evaluar "automática-mente", por lo que es importante realizar evaluaciones;2) gran impacto, pues los fondos que sostienen las activi-dades científicas proceden, en su mayor parte, de sectorespúblicos o de empresas comerciales privadas, y quieneslos aportan desean conocer la rentabilidad de las investiga-ciones; y 3) productividad sesgada, pues pocos científicos

son muy productivos, pero a ellos se debe una gran propor-ción del progreso de la ciencia1-7.

La cultura bibliométrica en España ha evolucionado bas-tante en los últimos años. Un buen ejemplo son la sucesi-va publicación de los cinco mapas bibliométricos en el ám-bito de la Biomedicina y Ciencias de la Salud, que han abarcadolos períodos 1986-19898, 1990-19939, 1994-200010, 1994-200211 y 1996-200412. Buena parte de esta evolución es de-bida a la Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología(FECYT), creada en 2001 a iniciativa del Ministerio de Edu-cación y Ciencia, y que ha suscrito una licencia nacional conThompson Scientific que permite el acceso a través de In-ternet de la Web of Knowledge (WoK) y cuya finalidad espermitir a las instituciones españolas y organismos públicosde investigación la consulta a unas bases de datos que abar-

Summary

Title: Scientometric analysis of the biomedical publications about genetic and clinical dysmorphology.

Genetic and dysmorphology sciences form a multidisciplinary field that produces a wide range of scientific journals. The aim of this studywas to perform a scientometric analysis of genetic science journals in Journal Citation Reports-Science Citation Index. Methodology: westudy the three areas dedicated to genetic sciences (Genetics & Heredity, Develpmental Biology and Toxicology) in the 2007 JCR-SCI edi-tion. Bibliometric indicators used are: journals, articles, citations, impact factor (IF), immediacy index, half life and journals with the grea-test IF in each speciality. We also perform a special analysis about publications of ECEMC working group in JCR-SCI. Results: in the area ofGenetics & Heredity we found a total of 132 journals, 16,059 articles, 675,463 citations and an average IF of 2,595, the greatest IF belon-ging to Nat Genet (25,556) and Nat Rev Genet (22,399). The area of Develpmental Biology contains 37 journals, 3,749 articles, 199.213citations and an average IF of 2,688, the greatest IF belonging to Annu Rev Cell Dev Bio (23,545) and Gene Dev (114,795). The area ofToxicology contains 73 journals, 7,874 articles, 193,395 citations and an average IF of 1,942, the greatest IF belonging to Annu RevPharmacol (21,696) and Crit Rev Toxicol (5,145). ECEMC working group has 111 articles in JCR published in the last 10 years, mainly inthe area of Genetics & Heredity and in journals with IF≥2 . Conclusions: we found out a broad representation of journals in the field ofgenetic and dysmorphology from the 6,426 journals included in the 2007 JCR-SCI edition. Bibliometric characteristics differ in accordanceto nature of the three areas. The contribution of ECEMC working group is important in number and quality of publications in this databa-se. Due to significant limitations observed in the IF, we suggest conducting its analysis from a multidimensional bibliometric perspective,and always within its contextual research area.

Key words: bibliometrics; impact factor; genetic; biomedical journals

EL ANÁLISIS CIENCIOMÉTRICO DE LAS PUBLICACIONES BIOMÉDICAS SOBRE GENÉTICA

Y DISMORFOLOGÍA CLÍNICA

J. González de Dios1,2, R. Aleixandre-Benavent3

1Servicio de Pediatría. Hospital de Torrevieja. Departamento de Pediatría. Universidad Miguel Hernández. Alicante.2CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER), grupo U724.

3Instituto de Historia de la Ciencia y Documentación López Piñero. Unidad de Información e Investigación Social y Sanitaria (UISYS).

Universidad de ValenciaCSIC. Valencia.

Correspondencia: Javier González de Dios. C/ Prof. Manuel Sala, 6; 3º A. 03003Alicante. Correo electrónico: [email protected]



can todas las áreas del conocimiento científico. La WoK cons-tituye una plataforma de servicio público para la comuni-dad científica con un importante interés cienciométrico.WoK recoge las referencias de las principales publicacionescientíficas de todas las disciplinas desde 1945, incluyendolas ciencias sociales, las artes y las humanidades. WoK esuna herramienta útil para el análisis y evaluación de la situa-ción, evolución e impacto de las actividades de investiga-ción en los diferentes campos del conocimiento y en elque es posible acceder a distintas bases de datos (Web ofScience, Current Contents, ISI Proceedings, Derwent In-novation Index, Web Citation Index, Journal Citation Re-ports y Medline). Entre las potentes herramientas de explo-tación de las distintas bases de la WoK podemos destacarJournal Citation Reports (JCR), que es la base que permitela confección del factor de impacto (FI), indicador bibliomé-trico más conocido.

El impacto es indicativo de la supuesta difusión o visi-bilidad a corto plazo de una investigación entre la comuni-dad científica: Fue introducido a partir de 1965 por E. Gar-field, quien fue el primero en sugerir este concepto mediantela contabilización de las citas que recibían las publicacio-nes individuales. Pero para describir la contribución cientí-fica de una investigación cabe distinguir entre la calidad (o rigor científico), la importancia (o relevancia sobre elavance del conocimiento científico y/o práctica clínica) y el impacto, aspectos interrelacionados, pero no equiva-lentes1,13.

El objetivo de este artículo es realizar una aproximacióncienciométrica de las revistas biomédicas relacionadas conla genética y dismorfología clínica a través de la WoK, asícomo analizar la contribución científica del Estudio Colabo-rativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC) enesta área de investigación.

Material y Métodos

• Fuente de información: Base de datos de la Web of Kno-wledge (WoK) del año 2007, consultado a través del ac-ceso suscrito con Thompson Scientific por Fundación Es-pañola para la Ciencia y Tecnología (FECYT:http://www.accesowok.fecyt.es/login/).

• Análisis cienciométrico de las revistas biomédicas: � Búsqueda de las 171 categorías temáticas en JCR,

con análisis de las correspondientes a Biomedicina yCiencias de la Salud: 44 categorías de enfoque mé-dico-clínico, que se incluyen en el subámbito de laMedicina Clínica (MC) y 19 de enfoque más básico,que se incluyen en el subámbito de Ciencias de la Vi-

da (CV). Se realiza un análisis pormenorizado de lascategorías temáticas que incluyen publicaciones par-ticularmente relacionadas con genética y dismor-fología clínica.

� Indicadores analizados:- Revistas: número de revistas en cada categoría. - Artículos: número absoluto de trabajos publicados

en el año 2007 en todas las revistas consideradaspara cada categoría. Se debe tener presente quesólo se toman en consideración para el cálculo lostrabajos de investigación y las revisiones (JCRconsidera que un trabajo es una revisión si cumplealguno de los siguientes criterios: si tiene más de100 referencias bibliográficas, si aparece en unasección llamada “revisión” o si esta palabra apare-ce en el título o si el resumen menciona que se tratade una revisión).

- Citas: número total de citas que han utilizado losartículos publicados en el año 2007 en las revistasde cada categoría.

- Factor de impacto de cada revista en 2007: para de-terminarlo, el número de citas recibidas en 2007(en el global de revistas del JCR-SCI) a cualquier ar-tículo publicado en dicha revista en los años 2006y 2005 (numerador), se divide por el número totalde artículos “citables” (originales, notas clínicas yrevisiones) publicados por dicha revista en esos dosaños (denominador).

- Índice de inmediatez (II): citas realizadas durante elaño en el cual fueron publicados los artículos, divi-dido por el número total de artículos “citables” dedicho año. Se considera una medida del dinamis-mo editorial de la revista, por la "rapidez" con quese citan sus artículos.

- Vida media (VM): refleja el número de años (con-tando hacia atrás) que recogen el 50% de las ci-tas recibidas por la revista en el año 2007. Expre-sa el tiempo durante el cual los artículos publicadospor una revista siguen siendo citados y, por tanto,considerándose útiles por la literatura científica.

• Análisis cienciométrico del ECEMC en la WoK:� Búsqueda en “All Database” en el campo de autor

con los descriptores “Martinez-Frias ML OR ECEMC”,sin límite temporal.

� Indicadores analizados: - Número de documentos y tipo (artículo, revisión,

carta al director, abstract).- Coautorías.- Año de publicación.- Revista científica y lenguaje de la publicación.


EL ANÁLISIS CIENCIOMÉTRICO DE LAS PUBLICACIONES BIOMÉDICAS SOBRE GENÉTICA Y DISMORFOLOGÍA CLÍNICA

135


Resultados

En el repertorio de JCR-SCI del año 2007 se encuentranregistradas 6.426 revistas, distribuidas en 171 categoríastemáticas. Se identifican 63 categorías en el área de Biome-dicina y Ciencias de la Salud en JCR-SCI: 44 se pueden en-globar en el subámbito de MC y 19 en CV.

a) Análisis cienciométrico global de las revistas bio-médicas en Biomedicina y Ciencias de la Salud en JCR:

Los principales indicadores bibliométricos en las 44 ca-tegorías del subámbito de Medicina Clínica (MC) se expo-nen en la Tabla 1. Destacamos los siguientes puntos:

- Las áreas con mayor número de revistas son Clinical Neu-rology (146), Surgery (136), Oncology (132), Medicine Ge-neral & Internal (100) y Public, Environmental & OccupationalHealth (100).

- Las áreas con mayor número de artículos publicados en2007 son Surgery (24.637), Oncology (23.183), ClinicalNeurology (18.450), Medicine General & Internal (13.352)y Radiology, Nuclear Medicine & Medical Imaging (13.002).

- Las áreas con mayor número de citas utilizadas en 2007son Oncology (881.363), Medicine General & Internal(770.230), Surgery (599.553), Clinical Neurology (578.829)y Hematology (503.719).

- Las áreas con mayor FIM son Oncology (2,564), InfectiousDisease (2,369), Transplantation (2,300), Respiratory Sis-tema (2,300) y Rheumatology (2,189).

- Las revistas con mayor FI (FI > 23) en el subámbito de la MCse concentran en dos áreas: Oncology (Ca-Cancer JClin= 69,026, Nat Rev Cancer= 29,5190) y Medicine Ge-neral & Internal (N Engl J Med= 52,589, Lancet= 28,638 yJAMA= 25,547).

Los principales indicadores bibliométricos en las 19 ca-tegorías del subámbito de Ciencias de la Vida (CV) se expo-nen en la Tabla 2. Destacamos los siguientes puntos:

- Las áreas con mayor número de revistas son Biochemistry& Molecular Biology (263), Neurosciences (211), Pharma-cology & Pharmacy (205), Cell Biology (156) y Genetics &Heredity (132).

- Las áreas con mayor número de artículos publicados en2007 son Biochemistry & Molecular Biology (48.051), Neu-rosciences (28.424), Pharmacology & Pharmacy (27.748),Cell Biology (21.226) e Immunology (18.269).

- Las áreas con mayor número de citas utilizadas en 2007son Biochemistry & Molecular Biology (2.385.087), Neu-

rosciences (1.246.683), Cell Biology (1.199.167), Immu-nology (761.918) y Pharmacology & Pharmacy (753.586).

- Las revistas con mayor FI (FI >23) en el subámbito de la CVse dispersan en varias áreas: Immunology (Annu Rev Im-munol= 47,981, Nat Rev Immunol= 28,300, Nat Immu-nol= 26,218), Cell Biology (Nat Rev Mol Cell Bio= 31,921),Biochemistry & Molecular Biology (Annu Rev Biochem=31,190, Cell= 29,887), Physiology (Physiol Rev= 29,600),Medicine, Research & Experimental (Nat Med= 26,382),Neurosciences (Annu Rev Neurosci= 26,077; Nat Rev Neu-rosci= 24,520) y Genetics & Hereditary (Nat Genet= 25,556).

Al comparar los dos subámbitos de la Biomedicina y Cien-cias de la Salud en el año 2007 encontramos que las áreasdel subámbito de CV presenta marcadas diferencias respec-to a las áreas del subámbito de MC en los siguientes indica-dores:

- Mayor número de revistas por área: media de 91 en CVfrente a 49 en MC; más de 100 revistas en el 32% de lasáreas de CV frente al 11% en MC;

- Mayor número de artículos: media de 13.391 en CVfrente a 6.720 en MC; más de 10.000 artículos en el 58%de las áreas de CV frente al 23% en MC;

- Mayor número de citas: media de 538.514 en CV frente a208.112 en MC; más de 200.000 citas en el 58% de lasáreas de CV frente al 34% en MC;

- Mayor FI: media de 2,29 en CV frente a 1,664 en MC; FImedio > 2 en el 68% de las áreas de CV frente al 27% enMC.

En la Tabla 3 se presentan las 20 revistas con mayor FIdel global de revistas volcadas en JCR en el año 2007, re-flejando la evolución del FI en los últimos tres años, así co-mo otros indicadores bibliométricos de interés (artículos,citas, II, VM). De estas 20 revistas con mayor “impacto”,17 pertenecen a Biomedicina y Ciencias de la Salud (5 alsubámbito de la MC y 12 al subámbito de CV) y las restan-tes a otras dos categorías: Physics, multicidsciplinary (RevMod Phys) y Multidisciplinary Sciences (Science y Nature).Entre estas 20 revistas con mayor FI encontramos una rela-cionada con la genética y dismorfología clínica (Nat Genet,con FI: 25,556).

Dentro de este grupo selecto de revistas con mayor FI(Tabla 3) el mayor número de revistas corresponden a revis-tas de revisión (que publican pocos artículos y, por tanto,bajo denominador): 11 de ellas han publicado menos de100 artículos en 2007. El mayor número de artículos (y tam-bién de citas) publicados en 2007 corresponde a las revis-tas Science (886), Nature (841), Cell (366) y New Engl J Med






137

TABLA 1

CATEGORÍAS EN EL JOURNAL CITATION REPORTS-2007 EN BIOMEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD: SUBÁMBITO DE LA MEDICINA CLÍNICA

REVISTAS ARTÍCULOS CITAS FIM FIC IIC VMC 1ª REVISTA(FI) 2ª REVISTA(FI) 3ª REVISTA(FI)

ALLERGY 17 2.050 63.624 2,160 3,385 0,656 5,7 J Allergy Clin Allergy Clin. Exp. AllergyImmunol 5,014 3,7298,115

ANDROLOGY 5 375 6.961 1,609 1,891 0,280 6,5 Int J Androl J Androl Asian J Androl3,040 2,327 1,609

ANESTHESIOLOGY 22 3.332 96.556 1,485 2,259 0,595 7,1 Pain Anesthesiology Eur J Pain5,249 4,596 3,716

CARDIAC & CARDIO- 74 13.000 493.427 1,828 3,757 0,767 5,9 Circulation J Am Coll Cardiol Circ ResVASCULAR SYTEMS 12,755 9,701 9,721

CLINICAL NEUROLOGY 146 18.450 578.829 1,946 2,746 0,469 6,9 Lancet Neurol Ann Neurol Brain10,169 8,813 8,568

CRITICAL CARE MEDICINE 19 3.311 121.257 1,837 3,599 0,922 6,1 Am J Resp Crit Care Crit Care Med Intens Care Med9,074 6,283 4,623

DENTISTRY, ORAL 51 6.089 146.199 1,592 1,699 0,238 8,5 Periodontol 2000 J Dent Res J. Endodont.SURGERY & MEDICINE 3,581 3,496 3,369

DERMATOLOGY 41 4.750 120.579 1,402 1,956 0,371 7,3 J Invest Dermatol Pig Cel Res Brit J Dermatol4,829 4,288 3,503

EMERGENCY MEDICINE 12 1.767 28.853 1,046 1,423 0,450 6,5 Ann Emerg Med Resuscitation J Burn Care Rehabil3,500 2,550 2,421

ENGINEERING, 44 6.097 131.823 1,540 2,481 0,335 5,8 Annu Rev Biomed Eng Biomaterials Med Image AnalBIOMEDICAL 11,567 6,262 3,505

GASTROENTEROLOGY 50 8.813 301.398 2,187 3,753 0,692 6,0 Gastroenterology Hepatology Gut& HEPATOLOGY 11,673 10,734 10,015

GERIATRICS & 31 2.503 69.577 2,140 2,734 0,505 5,8 Ageing Res Rev Aging Cell Neurobiol AgingGERONTOLOGY 6,365 5,854 5,607

HEALTH CARE SCIENCES 57 4.370 80.839 1,436 1,809 0,368 6,0 Health Technol Asses Med Care Milbank Q& SERVICES 3,870 3,554 3,500

HEMATOLOGY 63 10.203 503.719 2,180 5,245 1,118 5,7 Circulation Blood Circ Res12,755 10,896 9,721

INFECTIOUS DISEASES 50 8.447 265.319 2,369 3,546 0,711 5,6 Lancet Infect Dis Clin Infect Dis J Infect Dis12,058 6,750 6,035

INTEGRATIVE & COM- 12 1.018 14.570 1,236 1,669 0,201 5,7 Altern Med Rev Evid-Based compl. J EthnopharmacolPLEMENTARY MEDICINE 3,111 Alt 2,046

2,535

MEDICAL ETHICS 7 416 5.067 1,152 1,289 1,132 4,8 Am J Bioethics Hastings Cent Rep E3,934 1,452 1,672

MEDICAL INFORMATICS 20 1.717 27.873 1,444 1,414 0,352 6,7 J Am Med Inform Assn J Med Internet Res Med Decis Making3,094 2,953 2,196

MEDICAL LABORATORY 26 2.559 67.198 1,619 2,080 0,363 7,1 Crit Rev Cl Lab Sci Clin Chem J Lab Clin MedTECHNOLOGY 5,037 4,803 2,618

MEDICINE GENERAL & 100 13.352 770.230 1,331 4,705 1,229 7,1 New Engl J Med Lancet JAMAINTERNAL 52,589 24,201 25,547

MEDICINE, LEGAL 9 999 14.867 1,042 1,508 0,267 6,2 Int J Legal Med Forensic Sci Int Regul Toxicol Pharm3,030 1,841 1,968

NEUROIMAGING 13 1.713 56.930 1,625 3,504 0,533 5,2 Hum Brain Mapp Neuroimage Cognitive Brain Res6,151 5,457 3,769

NURSING 46 2.675 37.467 0,925 1,031 0,157 7,0 Birth-ISS Perinatal C Int J Nurs Stud Nur Res2,217 2,115 1,748

NUTRITION & DIETETICS 56 7.026 197.542 1,826 2,655 0,472 6,6 Prog Lipid Res Annu Rev Nutr Am J Clin Nutr11,194 8,689 6,603

OBSTETRICS & 60 8.164 189.509 1,429 2,110 0,402 6,7 Hum Reprod Update Obstet Gynecol MenopauseGINECOLOGY 7,257 4,282 3,672

ONCOLOGY 132 23.183 881.363 2,564 4,551 0,825 5,4 Ca-Cancer J Clin Nat Rev Cancer Cancer Cell69,026 29,190 23,858

OPHTHALMOLOGY 45 7.073 179.507 1,443 2,197 0,378 7,2 Prog Retin Eye Res Ophthalmology J Vision7,725 4,621 3,791

ORTHOPEDICS 48 7.204 176.466 1,294 1,666 0,219 9,1 Osteoarthr Cartilage Am J Sport Med Spine3,793 3,397 2,499

OTORHINOLARYN- 29 4.025 70.820 0,983 1,159 0,158 8,3 JARO-J Assoc Res Oto Hearing Res Ear HearingGOLOGY 2,275 2,062 2,057

PEDIATRICS 78 10.753 236.924 1,258 1,811 0,319 7,1 J Am Acad Child Psy Pediatrics J Pediatr4,655 4,473 4,017

PERIPHERAL VASCULAR 54 8.306 420.928 2,183 4,626 0,949 6,0 Circulation Circ Res Arterioscl Throm VasDISEASE 12,755 9,721 7,221




(343), lo que sin duda habla de su mayor visibilidad y usopor la comunidad científica. La importancia de valorar dis-tintos indicadores bibliométricos se refleja al comparar lasdos revistas con mayor FI: en primer lugar, Ca-Cancer J Clin,cuyo FI es 69,026, pero sólo ha publicado 21 artículos y uti-lizado un total de 6.021 citas; en segundo lugar New EnglJ Med, cuyo FI es 55,589, pero ha publicado 333 artículos yha utilizado un total de 186.402 citas.

De las 35 revistas españolas incluidas en JCR en el año 2007,20 corresponden a Biomedicina y Ciencias de la salud: las áre-as que más revistas contienen, con cuatro cada una, son far-macología clínica y ciencias neurológicas. En la Tabla 4 se in-dica la evolución del FI en los últimos tres años de estas 35revistas, así como otros indicadores bibliométricos de inte-

rés. Según se comprueba en la tabla, de las 10 revistas espa-ñolas con mayor FI pertenecen al área de la Biomedicina y Cien-cias de la Salud y todas ellas están escritas en inglés, salvotres (Arch Bronconeumol y Med Clin que se publican en espa-ñol y Rev Esp Cardiol que lo hace en español e inglés).

b) Análisis cienciométrico particular de las categorí-as temáticas de JCR relacionadas con la genética y dis-morfología clínica:

Se detectan tres categorías especialmente relacionadascon la genética y dismorfología clínica: Genetics & Heredityy Developmental Biology en el subámbito de CV y Toxico-logy en el subámbito de MC.


CATEGORÍAS EN EL JOURNAL CITATION REPORTS-2007 EN BIOMEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD: SUBÁMBITO DE LA MEDICINA CLÍNICA


PSYCHIATRY 94 10.258 406.427 2,157 3,409 0,587 6,9 Arch Gen Psychiat Mol Psychiat Am J Psychiat15,976 10,900 9,127

PUBLIC, ENVIRON- 100 11.171 309.667 1,597 2,236 0,488 6,9 Annu Rev Publ Health Environ Health Persp Epidemiol RevMENTAL &OCCUPA- 8,978 5,636 5,429TIONAL HEALTH

RADIOLOGY,NUCLEAR 87 13.002 363.419 1,625 2,505 0,422 6,4 Hum Brain Mapp J Nucl Med RadiologyMEDICINE & MEDICAL 6,151 5,915 5,561IMAGING

REHABILITATION 27 2.162 42.080 1,414 1,509 0,355 6,9 Neurorehab Neural Re IEEE T Neur Sys Reh J Burn Care Rehábil3,823 2,489 2,421

RESPIRATORY SYSTEM 34 6.418 220.320 2,210 3,137 0,681 6,3 Am J Resp Crit Care Thorax Eur Respir J9,074 6,226 5,349

RHEUMATOLOGY 23 3.390 102.593 2,189 3,866 0,629 5,6 Arth Rheum/Ar C Res Ann Rheum Dis Curr Opin Rheumatol7,751 5,767 4,805

SPORT SCIENCES 72 5.961 149.107 1,157 1,696 0,320 7,9 Exe632rc Immunol Rev J Appl Physiol Sports Med4,438 3,632 3,619

SUBSTANCE ABUSE 10 1.470 41.129 2,117 2,596 0,487 6,8 Addiction Drug Alcohol Depen Alcohol Clin Exp Res4,014 3,222 3,222 3,175

SURGERY 139 24.637 599.553 1,225 1,912 0,302 7,6 Ann Surg Am J Transplant Brit J Surg7,446 6,423 4,304

TOXICOLOGY 73 7.874 193.395 1,942 2,356 0,422 6,4 Annu Rev Pharmacol Crit Rev Toxicol Mutat Res-Rev Mutat21,696 5,145 4,353

TRANSPLANTATION 21 4.428 97.885 2,300 2,616 0,459 5,0 Am J Transplant Cell Transplant Biol Blood Marrow Tr6,423 3,871 3,797

TROPICAL MEDICINE 14 1.836 36.083 1,279 1,633 0,304 7,7 Malaria J Trop Med Int Health Am J Trop Med Hyg2,473 2,466 2,183

UROLOGY & 55 9.345 239.054 1,926 2,839 0,562 5,7 J Am Soc Nephrol J Sex Med Eur UrolNEPHROLOGY 7,111 6,199 5,634

TOTAL 44 CATEGORÍAS 2166 295.692 9.156.933 73,249 113 22,451 287,7

X= 49 X= 6720 X= 208.112 X= 1,664 X= 2,558 X= 0,510 X= 6,538

(FI): Factor de impacto(FIM): Factor de impacto medio(FIC): Factor de impacto conjunto(IIC): Índice de inmediatez conjunto(VMC): Vida media conjunta. (X): Indica el valor medio global de cada indicador bibliométricoEn negrita se exponen las categorías relacionadas con el área de genética y dismorfología clínica en el subámbito de Medicina Clínica: Toxicology.




139

TABLA 2

CATEGORÍAS EN EL JOURNAL CITATION REPORTS-2007 EN BIOMEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD: SUBÁMBITO DE LAS CIENCIAS DE LA VIDA


ANATOMY & 17 1.486 36.463 1,423 1,792 0,264 8,0 Dev Dynam Adv Anat Embryol Cel J AnatMORPHOLOGY 3,084 2,600 2,547BIOCHEMISTRY & 263 48.051 2.383.087 2,550 4,225 0,812 6,7 Annu Rev Biochem Cell Nat MedMOLECULAR BIOLOGY 31,190 29,887 26,382BIOPHYSICS 66 11.184 371.487 2,332 3,047 0,547 6,7 Annu Rev Bioph Biom Nat Struct Mol Biol BBA-Rev Cancer

16,921 11,502 9,156

CELL BIOLOGY 156 21.226 1.199.167 2,984 5,603 1,092 6,1 Nat Rev Mol Cell Bio Cell Nat Med31,921 29,887 26,382

CHEMISTRY, MEDICINAL 41 8.860 187.782 1,817 2,516 0,428 5,8 Nat Prod Rep Med Res Rev Curr Med Chem7,667 7,264 4,944

DEVELOPMENTAL BIOLOGY34 3.749 199.213 2,688 4,971 0,973 6,1 Annu Rev Cell Dev Bi Gene Dev Dev Cell26,576 15,050 13,523

ENDOCRINOLOGY &METABOLISM 92 12.886 519.082 2,566 3,878 0,682 6,2 Endocr Rev Cell Metab Diabetes

18,493 17,148 8,261

GENETICS & HEREDITY 132 16.059 675.463 2,595 4,406 0,842 6,0 Nat Genet Nat Rev Genet Annu Rev Genet25,556 22,399 18,302

IMMUNOLOGY 119 18.269 761.918 2,599 4,231 0,844 5,9 Annu Rev Immunol Nat Rev Immunol Nat Immunol47,981 28,300 26,218

MEDICINE, RESEARCH & 81 10.998 404.101 1,806 3,459 0,670 6,5 Nat Med J Clin Invest J Exp MedEXPERIMENTAL 26,382 16,915 15,612

MICROBIOLOGY 93 15.398 517.304 2,292 3,319 0,601 6,2 Clin Microbiol Rev Nat Rev Microbiol Microbiol Mol Biol R15,764 14,959 14,629

MICROSCOPY 9 818 19.706 1,644 1,703 0,482 6,8 Histochem Cell Biol Ultramicroscopy Microsc Microanal2,893 1,996 1,941

NEUROSCIENCES 211 28.434 1.246.683 2,402 3,734 0,660 6,8 Annu Rev Neurosci Nat Rev Neurosci Behav Brain Sci26,077 24,520 17,462

PARASITOLOGY 23 3.111 60.185 1,597 2,114 0,455 6,7 Plos Pathog Trends Parasitol Adv Parasit9,336 4,961 4,270

PATHOLOGY 66 6.180 191.773 1,783 2,539 0,400 7,3 Am J Pathol J Pathol J Neuropath Exp Neur5,487 5,423 4,718

PHARMACOLOGY & 205 27.748 753.586 2,066 2,788 0,487 6,2 Nat Rev Drug Discov Annu Rev Pharmacol Pharmacol RevPHARMACY 23,308 21,696 18,823

PHYSIOLOGY 78 10.915 396.863 2,034 3,187 0,662 7,5 Physiol Rev Annu Rev Physiol Physiology29,600 18,875 6,954

REPRODUCTIVE BIOLOGY 25 3.685 112.879 2,370 2,696 0,514 6,3 Hum Reprod Update Biol Reprod Hum Reprod7,257 3,670 3,543

VIROLOGY 25 5.375 195.028 2,810 3,732 0,747 6,2 Rev Med Virol AIDS J VIROL7,174 5,842 5,332

TOTAL 19 CATEGORÍAS 1736 254.432 10.231.770 42,358 63,94 12,162 124

X= 91 X= 13.391 X= 538.514 X= 2,229 X=3,365 X= 0,640 X= 6,526

(FI): Factor de impacto(FIM): Factor de impacto medio(FIC): Factor de impacto conjunto(IIC): Índice de inmediatez conjunto(VMC): Vida media conjunta(X): Indica el valor medio global de cada indicador bibliométricoEn negrita se exponen las categorías relacionadas con el área de genética y dismorfología clínica en el subámbito de Medicina Clínica: Genetics & Heredity y Developmental Biology.

b.1) En la categoría de Genetics & Heredity cabe des-tacar los siguientes indicadores bibliométricos, en re-lación con el conjunto de 19 áreas de CV:

- Engloba 132 revistas biomédicas (puesto 5 en CV), 16.059artículos (puesto 6 en CV), 675.463 citas (puesto 6 en CV)y FI medio de 2,595 (puesto 5 en CV).

- Clasificación de las 132 revistas en Genetics & Heredity porFI: 44 revistas con FI entre 0-1,999, 47 con FI entre 2-3,999,30 con FI entre 4-7,999 y 11 con FI≥8. El mayor FI corres-ponde a Nat Genet (25,556), Nat Rev Genet (22,399) yAnnu Rev Genet (18,302).

- El mayor número de artículos publicados en 2007 corres-ponde a Oncogene (793), Genetics (596) y BMC Geno-


mics (467). El mayor número de citas corresponde aNat Genet (57.100), Oncogene (52.737) y Gene Dev(50.192). Hasta 21 revistas presentan un II > 1, siendomayor en Nat Genet (8,671), Nat Rev Genet (5,765) y Ge-ne Dev (2,389).

En la Tabla 5 se indican las 10 revistas con mayor FI en elárea de Genetics & Heredity, incluyendo la evolución del FIen los últimos tres años, así como otros indicadores biblio-métricos de interés.

b.2) En la categoría de Developmetal Biology cabe des-tacar los siguientes indicadores bibliométricos, en re-lación con el conjunto de 19 áreas de CV:

- Engloba 37 revistas biomédicas (puesto 14 en CV), 3.749artículos (puesto 14 en CV), 199.213 citas (puesto 12 enCV) y FI medio de 2,688 (puesto 3 en CV).

- Clasificación de las 37 revistas en Developmental Biologypor FI: 13 revistas con FI entre 0-1,999, 17 con FI entre 2-3,999, 4 con FI entre 4-7,999 y 3 con FI≥8. El mayor FIcorresponde a Annu Rev Cell Dev Bio (23,545), GeneDev (14,795) y Dev Cell (12,436).

- El mayor número de artículos publicados en 2007 corres-ponde a Dev Biol (619), Development (413) y Dev Dynam(331). El mayor número de citas corresponde a Gene Dev(50.192), Development (46.024) y Dev Biol (27.778). Cin-co revistas presentan un II > 1.

b.3) En la categoría de Toxicology cabe destacar los si-guientes indicadores bibliométricos, en relación conel conjunto de 44 áreas de MC:

- Engloba 73 revistas biomédicas (puesto 10 en MC), 7.874artículos (puesto 16 en MC), 193.395 citas (puesto 17 enMC) y FI medio de 1,942 (puesto 14 en MC).

- Clasificación de las 73 revistas en Toxicology por FI: 39 re-vistas con FI entre 0-1,999, 29 con FI entre 2-3,999, 4 conFI entre 4-7,999 y 1 con FII≥8. El mayor FI corresponde aAnnu Rev Pharmacol (21,696), Crit Rev Toxicol (5,145) yMutat Res-Rev Mutat (4,353).

- El mayor número de artículos publicados en 2007 correspon-de a Food Chemical Toxicol (374), Environ Toxicol Chem (332)y Toxicology (298). El mayor número de citas corresponde aEnviron Toxicol Chem (11.743), Toxicol Appl Pharm (11.598)y Toxicology (8.396). Tres revistas presentan un II > 1.



TABLA 3

INDICADORES BIBLIOMÉTRICOS DE LAS 20 REVISTAS CON MAYOR FACTOR DE IMPACTO EN SCIENCE CITATION INDEX – JOURNAL CITATION REPORTS (2007)

Revista FI 2007 FI 2006/ 2005 / 2004 Artículos Citas II VM

Ca-Cancer J Clin 69,026 63,342 / 49,794 / 44,515 21 6.021 26,238 2,2

New Engl J Med 52,589 51,296 / 44,016 / 38,570 343 186.402 11,962 7,0

Annu Rev Immunol 47,981 47,237 / 47,400 / 52,431 27 15.507 11,111 6,7

Rev Mod Phys 38,403 33,508 / 30,254 / 32,771 33 22.606 6,333 10,0

Nat Rev Mol Cell Bio 31,921 31,354 / 29,852 / 33,170 83 16.584 6,205 4,0

Annu Rev Biochem 31,190 36,525 / 33,456 / 31,530 33 16.587 5,242 9,2

Cell 29,887 29,194 / 29,431 / 28,389 366 136.514 6,402 8,7

Physiol Rev 29,600 31,441 / 28,721 / 33,918 33 17.051 7,212 7,6

Nat Rev Cancer 29,190 31,583 / 31,694 / 36,557 33 17.051 4,450 3,9

Nature 28,751 26,681 / 29,273 / 32,182 841 417.228 7,385 8,0

Lancet 28,638 25,800 / 23,878 / 21,713 305 135.949 8,636 7,7

Nat Rev Immunol 28,300 28,697 / 30,458 / 32,695 83 13.331 5,084 3,7

Nat Med 26,382 28,588 / 28,878 / 31,223 149 45.986 6,342 5,7

Science 26,372 30,028 / 30,927 / 31,853 886 382.472 6,387 8,0

Nat Immunol 26,218 27,956 / 27,011 / 27,586 134 22.562 6,485 4,0

Annu Rev Neurosci 26,077 28,533 / 24,184 / 23,143 22 9.652 2,409 7,1

Nat Genet 25,556 24,176 / 25,797 / 24,695 207 57.100 8,671 6,4

JAMA 25,547 23,175 / 23,494 / 24,831 229 103.620 7,965 6,8

Nat Rev Neurosci 24,520 23,054 / 20,951 / 21,225 74 13.082 3,581 4,2

Cancer Cell 23,858 24,077 / 18,725 / 18,122 78 10.890 5,500 3,5

(FI): Factor de impacto(II): Índice de inmediatez(VM): Vida media




141

TABLA 4

INDICADORES BIBLIOMÉTRICOS DE LAS 35 REVISTAS ESPAÑOLAS EN SCIENCE CITATION INDEX – JOURNAL CITATION REPORTS (2007)

Revista FI 2007 FI 2006/ 2005 / 2004 Artículos Citas II VM

Aids-Rev 3,714 4,002 / - / - 21 498 0,333 3,9

Int J Dev Biol 2,830 3,577 / 2,051 / 1,888 78 2.950 0,385 5,5

Drugs News Perspect 2,721 2,489 / 2,159 / 1,254 50 723 0,100 4,0

Int Microbiol 2,617 2,455 / 1,868 / - 34 616 0,353 4,3

Rev Esp Cardiol 2,207 2,176 / 1,769 / 1,802 105 1.195 0,619 3,7

Histol Histopathol 2,007 2,182 / 2,023 / 1,931 146 2.349 0,397 5,3

Arch Bronconeumol 1,563 1,851 / 1,401 / 0,995 100 827 0,260 3,6

Med Clin-Barcelona 1,337 1,327 / 1,074 / 1,005 192 2.372 0,464 5,3

J Physiol Biochem 1,264 1,362 / 0,934 / 0,758 19 273 0,053 4,2

Drug Today 1,250 1,503 / 1,248 / 0,936 72 703 0,125 4,2

Geol Acta 1,192 - / - /- 26 151 0,462 3,0

Enferm Infec Micro Cl 1,096 1,277 / 0,905 / 1,000 68 644 0,441 4,4

Rev Esp Enferm Dig 1,089 0,909 / 0,535 / 0,593 80 505 0,225 4,7

Sci Mar 0,945 1,005 / 1,036 / 0,527 76 1.457 0,211 6,6

Cienc Tecnol Aliment 0,941 - / - /- 21 80 0,000 -

Rev Mat Iberoam 0,886 0,672 / 0,855 / 0,565 27 578 0,222 9,5

Neurologia 0,828 0,534 / 0,571 / 0,752 96 565 0,208 5,4

Method Find Exp Clin 0,808 0,847 / 0,798 / 0,613 64 872 0,109 7,7

Rev Neurologia 0,736 0,528 / 0,391 / 0,210 235 1.527 0,260 4,9

Rev Clin Esp 0,724 0,430 / 0,273 / 0,287 79 475 0,165 6,7

Ardeola 0,659 0,593 / 0,509 / 0,000 15 257 0,000 7,7

Test 0,634 0,581 / 1,163 / 0,881 24 244 0,083 5,4

World Rabbit Sci 0,574 - / - /- 25 204 0,080 7,8

Publ Mat 0,562 0,422 / 0,659 / 0,241 16 160 0,125 6,4

Nefrologia 0,516 0,609 / 0,466 / 0,390 139 450 0,065 4,4

Drug Future 0,464 0,777 / 0,547 / 0,548 110 44 0,009 4,4

Rev Metal Madrid 0,436 0,457 / 0,414 / 0,798 41 184 0,000 3,4

Collect Math 0,432 - / - /- 19 134 0,053 5,9

Mater Construcc 0,393 0,519 / 0,542 / 0,483 28 113 0,143 4,8

Grasa Aceites 0,319 0,316 / 0,194 / 0,232 48 470 0,021 >10

Actas Esp Psiquiatri 0,316 0,281 / 0,286 / 0,241 53 169 0,019 4,7

Neurocirugía 0,297 0,418 / 0,232 / 0,299 50 136 0,320 4,5

Span J Agric Res 0,278 - / - /- 71 62 0,028 -

An Real Acad Nacl F 0,240 - / - /- 22 28 0,000 -

Afinidad 0,177 0,188 / 0,220 / 0,174 40 168 0,000 8,3

(FI): Factor de impacto(II): Índice de inmediatez(VM): Vida media(-): Indica que no se ha computado ningún valor en el FI en ese año

c) Análisis cienciométrico del ECEMC en la WoK:

El grupo del ECEMC registra un total de 111 documentosen la WoK. Destacamos los siguientes aspectos:

- Tipos de documentos: 71 artículos, 24 cartas al director, 11abstracts a congresos y 5 revisiones.

- Coautorías: ML Martínez-Frías (111 documentos), E Ber-mejo (52), E Rodríguez-Pinilla (41), L Rodríguez (20), JL Frí-

as (14). Los coautores destacados como colaboradores ex-ternos del ECEMC (con 4 coautorías cada uno) son: V Fe-lix, A Sanchís y A García.

- Año de publicación: distribuidos entre 1998 y 2009. Por nú-mero de documentos: 15 en 2005, 14 en 1998, 13 en 2008,12 en 2000, 12 en 2007, 8 en 1999, 8 en 2003, 7 en 2001,7 en 2002, 7 en 2004, 5 en 2006 y 3 en 2009.

- Lenguaje de publicación: inglés (94) y español (17).


- Revistas de publicación, distribuidas en distintas categorí-as temáticas, principalmente en relación con las categorí-as previamente analizadas (en paréntesis el FI correspon-diente a 2007).� Genetics & Heredity: 52 artículos en Am J Med Genet

A (2,440; antes de 2003 la denominación de la revistaera Am J Med Genet), 3 en J Med Genet (5,535), 2 enClin Dismorphol (0,523), 1 en Ann Hum Genet (2,307),1 en Chromosome Res (3,469), 1 en Clin Genet (3,181),1 en Eur J Hum Genet (4,003) y 1 en Nat Genet (25,556).

� Devopmental Biology: 15 en Birth Defects Res A (1,908;11 de estos artículos publicados con el nombre anteriorde la revista, Teratology) y 1 en Dev Dell (12,436).

� Toxicology: 2 en Drug Safety (3,536).� De las restantes categorías destacamos Medicine Gene-

ral & Internal (con 17 artículos en Med Clin, 1 en BMJ y1 en Lancet) y Pediatrics (con 2 artículos en Pediatrics y2 en J Pediatr).

� Del total de 111 artículos, 80 recibieron alguna cita den-tro del repertorio de revistas de SCI-JCR. Los artículos



TABLA 5

INDICADORES BIBLIOMÉTRICOS DE LAS 10 REVISTAS CON MAYOR FACTOR DE IMPACTO EN EL ÁREA DE GENETICS & HEREDITY

REVISTA FI 2007 FI 2006/ 2005 / 2004 ARTÍCULOS CITAS II VM

Nat Genet 25,556 24,576 / 25,797 /24,695 207 57.100 8,671 6,4

Nat Rev Genet 22,399 22,947 / 19,211 /21,329 81 10.943 5,765 3,8

Annu Rev Genet 18,302 19,098 / 13,959 /11,304 22 4.889 0,318 7,0

Trends Ecol Evol 14,797 14,125 / 14,864 /12,938 89 15.166 1,596 6,9

Gene Dev 14,795 15,050 / 15,610 /16,385 298 50.192 2,389 6,9

Genome Res 11,224 10,256 / 10,139 /10,382 197 18.495 1,858 4,6

Am J Hum Genet 11,092 12,629 / 12,649 /12,340 222 31.921 2,311 6,5

Annu Rev Genom Hum G 10,722 10,771 / 10,094 /8,581 16 1.328 0,688 4,2

Curr Opin Genet Dev 10,150 10,006 / 9,301 /11,580 78 7.620 1,436 5,3

Trends Genet 9,729 9,950 / 12,047 / 14,643 102 10.104 1,657 5,7

(FI): Factor de impacto(II): Índice de inmediatez(VM): Vida media(- ): Indica que no se ha computado ningún valor en el FI en ese año

TABLA 6

INDICADORES BIBLIOMÉTRICOS DE LAS 10 REVISTAS CON MAYOR FACTOR DE IMPACTO EN EL ÁREA DE DEVELOPMENTAL BIOLOGY

REVISTA FI 2007 ARTÍCULOS CITAS II VM

Annu Rev Cell Dev Bi 23,545 25 7.867 1,320 6,7

Gene Dev 14,795 298 50.192 2,389 6,9

Dev Cell 12,436 135 10.735 3,037 3,7

Development 7,293 413 46.024 1,462 7,3

Semin Cell Dev Biol 6,482 88 3.088 0,761 3,9

Dev Biol 4,714 619 27.778 0,956 7,1

Curr Top Dev Biol 4,615 16 1.414 2,812 4,0

Evol Dev 3,733 52 1.306 0,731 4,2

Int J Dev Neurosci 3,608 68 1.984 0,250 7,1

J Exp Zool Part B 3,578 64 586 0,516 2,7





143

que recibieron mayor número de citas se exponen enla tabla 8.

Discusión

Los resultados expuestos en este estudio (tablas 1 a 7)indican claramente la complejidad del abordaje cienciomé-trico de las revistas en Biomedicina y Ciencias de la Salud. Elnúmero de revistas, artículos y citas en cada una de las 63categorías temáticas son un claro exponente del conceptode “infoxicación” en la ciencia actual: el riesgo de intoxica-ción por exceso de información. El problema, como es co-nocido, es cómo gestionar este exceso de información cien-tífica y poder transformarla en conocimiento y el conocimientoen acción y mejora en la práctica clínica.

Cada una de las 63 categorías temáticas en Biomedici-na y Ciencias de la Salud (y, por extensión de las 171 cate-gorías temáticas de la WoK) presenta peculiaridades pro-pias del área científica y de la dinámica de los investigadoresque la constituyen. Así, es patente la marcada diferencia enlos indicadores cienciométricos de las categorías temáti-cas en el subámbito de MC (esencialmente “clínica”) y deCV (esencialmente “básica”). Globalmente, el subámbitode CV presenta mayor número de revistas, artículos, citasy FI medio.

Nuestro estudio confirma que las revistas biomédicas engenética y dismorfología clínica ocupan un destacado lugaren JCR-SCI, tanto desde el punto de vista cuantitativo (nú-mero de revistas) como cualitativo (FI y otros indicadores bi-bliométricos). En el área de genética y dismorfología clínica

encontramos un amplio abanico de revistas biomédicas dis-tribuidas en, al menos, tres categorías temáticas: Genetics& Heredity, Developmental Biology (en el subámbito de CV)y Toxicology (en el subámbito de MC). En este sentido, des-tacamos el área de Genetics & Heredity: las 132 revistas deesta categoría temática están bien relacionadas con la ge-nética y dismorfología clínica y en los indicadores bibliomé-tricos analizados ocupa el quinto o sexto puesto dentro delas 19 categorías temáticas del subámbito de CV en Biome-dicina y Ciencias de la Salud en el año 2007 (Tabla 2), lo quehabla de su importancia en el mundo de la ciencia e inves-tigación. Sin embargo, en las categorías temáticas Develop-mental Biology y Toxicology (que engloban 37 y 73 revistas,respectivamente), no todas las revistas tienen una clara vin-culación con el área de genética y dismorfología clínica.

Los datos obtenidos de la WoK sobre las publicacionesdel ECEMC confirman la importante contribución científi-ca de este grupo: 111 artículos en revistas del repertorio deJCR en la última década, la mayoría en las categorías de Ge-netics & Heredity y Developmental Biology y con un FI ≥2.Los resultados obtenidos sobre el ECEMC son un fiel refle-jo de las posibilidades de la WoK, no sólo para conocer losdatos cienciométricos de las revistas biomédicas, sinotambién para conocer la dinámica de los autores, de un gru-po de trabajo o, incluso, de una sociedad científica14.

La cienciometría sigue ajustes y leyes matemáticas, al-gunas bien conocidas: ley de Bradford (las revistas se dis-tribuyen en zonas concéntricas de productividad decrecien-te en relación con una determinada materia científica), leyde Lotka (respecto a la productividad sesgada de los auto-res y que postula que el número de científicos que publican

TABLA 7

INDICADORES BIBLIOMÉTRICOS DE LAS 10 REVISTAS CON MAYOR FACTOR DE IMPACTO EN EL ÁREA DE TOXICOLOGY

REVISTA FI 2007 ARTÍCULOS CITAS II VM

Annu Rev Pharmacol 21,696 24 6.262 8,333 6,9

Crit Rev Toxicol 5,145 29 1.958 0,448 9,5

Mutat Res-Rev Mutat 4,353 14 1.563 0,643 5,7

Mutat Res-Fund Mol M 4,159 170 7.239 0,994 5,4

DNA Repair 4,018 172 3.041 1,029 3,2

Toxicol Appl Pharm 3,846 286 11.598 0,367 8,2

Toxicol Sci 3,814 297 7.882 0,586 4,3

Drugs 3,726 165 7.853 0,745 7,1

Drugs Safety 3,536 88 2.850 0,636 6,2

Chem Res Toxicol 3,551 229 8.084 0,555 6,5



n trabajos en su vida es proporcional a 1/n2), ley de Price (so-bre el número de referencias científicas), etcétera15.

La cienciometría debe considerar su multidimensionali-dad, y no basarse en ningún caso en el cálculo del FI. El “im-pacto” tiene que ir precedido de la “calidad” e “importan-cia” de la investigación. Y, sobre todo, de la coherencia dela evaluación. Si hemos de evaluar a los médicos e investi-gadores, conviene realizarlo en base a criterios multidimen-sionales, evitando la “impactolatría”; es decir, el culto o ado-ración incontinente al FI como si se tratara de la panacea dela evaluación en ciencia. La “impactolatría” conlleva unapráctica simplista en la que se presupone que el FI de la re-vista es indicativo de la calidad o importancia de la investi-gación científica concreta y, por extensión, de los autoresde ésta16,17. Es necesario que todos (pero, principalmente lasinstituciones que evalúan a los médicos y/o científicos) co-nozcamos las debilidades y fortalezas del FI, así las amena-zas que implica un mal uso y/o abuso del mismo y la opor-tunidad que surge de utilizarlo con coherencia como unindicador más (nunca el único) dentro de la multidimensio-nalidad de la cienciometría. Conviene evitar las dos va-

riantes extremas de la “impactolatría”: la “impactofilia” yla “impactofobia”, ambas no deseables 18-21. - Se entiende por “impactofilia” la extrema obsesión por

orientar las publicaciones a revistas con FI, en busca de lamayor visibilidad internacional, criterio lícito y deseable,pero que en ese contexto lleva a no valorar en su justa me-dida la publicación de calidad e importancia realizada enrevistas no incluidas en JCR-SCI y que presenta valor aña-dido en la formación e información del profesional. Da-do que JCR-SCI está dominado por las revistas de habla in-glesa, se penaliza la publicación de calidad en español ya los investigadores que publican en nuestro idioma.Porque son pocas las revistas españolas de Biomedicina yCiencias de la Salud en SCI-JCR (20 en el año 2007, so-bre un total de 6.426 revistas volcadas en ese año en el re-pertorio) y con factores de impacto generalmente bajos(oscilan en 2007 entre 3,714 de Aids-Rev y 0,297 de Neu-rocirugía).

- Se entiende por “impactofobia” la posición extrema,que consiste en descalificar este consagrado indicador bi-bliométrico, dar más peso a las limitaciones (bien reco-



TABLA 8

ARTÍCULOS DEL ECEMC QUE HAN RECIBIDO MAYOR NÚMERO DE CITAS EN SCI-JCR

Rodriguez-Pinilla, E; Martinez-Frias, ML. Corticosteroids during pregnancy and oral clefts: A case-control study. Teratology. 1998; 58: 2-5 (ha recibido 81 citas)

Wilcken, B; Bamforth, F; Li, Z, et al. Geographical and ethnic variation of the 677C > T allele of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): findingsfrom over 7000 newborns from 16 areas world wide. J Med Genet. 2003; 40: 619-25 (ha recibido 76 citas)

Martinez-Frias, ML; Frias, JL; Opitz, JM. Errors of morphogenesis and developmental field theory. Am J Med Genet. 1998; 76: 291-6 (ha recibido 70 citas)

Bermejo, E; Martinez-Frias, ML. Congenital eye malformations: Clinical-epidemiological analysis of 1,124,654 consecutive births in Spain. Am J Med Genet. 1998;75: 497-504 (ha recibido 52 citas)

Martinez-Frias, ML; Bermejo, E; Rodriguez-Pinilla, E, et al. Epidemiological analysis of outcomes of pregnancy in gestational diabetic mothers. Am J Med Genet.1998; 78: 140-5 (ha recibido 45 citas)

Crow, YJ; Leitch, A; Hayward, BE, et al. Mutations in genes encoding ribonuclease H2 subunits cause Aicardi-Goutieres syndrome and mimic congenital viral braininfection. Nat Genet. 2006; 38: 910-6 (ha recibido 40 citas)

Martinez-Frias, ML; Bermejo, E; Rodriguez-Pinilla, E, et al. Exstrophy of the cloaca and exstrophy of the bladder: Two different expressions of a primary develop-mental field defect. Am J Med Genet. 2001; 99: 261-9 (ha recibido 40 citas)

Martinez-Frias, ML; Frias, JL. VACTERL as primary, polytopic developmental field defects. Am J Med Genet. 1999; 83: 13-6 (ha recibido 32 citas)

Wang, R; Martinez-Frias, ML; Graham, JM. Infants of diabetic mothers are at increased risk for the oculo-auriculo-vertebral sequence: A case-based and case-con-trol approach. J Pediatrics. 2002; 141: 611-7 (ha recibido 26 citas)

Martinez-Frias, ML; Rodriguez-Pinilla, E; Bermejo, E, et al. Prenatal exposure to sex hormones: A case-control study. Teratology. 1998; 57: 8-12 (ha recibido 25citas)

Martinez-Frias, ML; Bermejo, E; Rodriguez-Pinilla, E, et al. Risk for congenital anomalies associated with different sporadic and daily doses of alcohol consumptionduring pregnancy: A case-control study. Birth Defects Res A. 2004; 70: 194-200 (ha recibido 21 citas)

Rodriguez-Pinilla, E; Arroyo, I; Fondevilla, J, et al. Prenatal exposure to valproic acid during pregnancy and limb deficiencies: A case-control study. Am J Med Genet.2000; 90: 376-81 (ha recibido 21 citas)


nocidas) que a las bondades del FI y no tener en cuenta sucontribución (que la tiene y mucha) a la búsqueda de la ca-lidad de la publicación. La “impactofobia” puede ser unmecanismo defensivo y la excusa de un bajo perfil cientí-fico e investigador.

Resulta absurdo pensar que toda la calidad, importanciae impacto científico de una publicación pueda resumirseen una simple cifra 21,22. Remarcamos la importancia deevaluar la ciencia (y a los científicos) en base a indicadorescienciométricos multidimensionales utilizados con rigurosi-dad por especialistas de esta materia, y conocedores de susventajas y limitaciones. Ya incluso, el alcance del análisis decitas –incluido el concepto de FI– puede cambiar en lospróximos años debido a la aparición de competidores delhasta ahora monopolio de Thompson–ISI; tal sería el caso deGoogle Scholar o de Scopus de Elsevier, iniciativas queofrecen recuentos alternativos de citas que, lógicamente, nocoinciden con los de la particular estrategia de Thompson-ISI. Y más allá aún, en el mundo hipertextual de la Word Wi-de Web, ya se empieza a utilizar el factor de impacto Web15.Hay que estar atento a las revoluciones ya en marcha de laspublicaciones biomédicas (la revolución del conocimiento,la revolución de la medicina basada en la evidencia, la revo-lución de la red, la revolución del acceso abierto y la revolu-ción de las bibliotecas, entre otras)22 y que tienen un puntocomún de encuentro en las nuevas tecnologías de infor-mación. De esta forma, a los clásicos indicadores bibliomé-tricos deberemos ir adaptando en el futuro los indicadorescibermétricos. Asimismo, en la actualidad se están imponien-do diversos estimadores alternativos como el estudio del “im-pacto social”, que analiza la influencia directa de las publi-caciones en la mejora de la salud de la población.

Referencias

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2. López Piñero JM, Terrada ML. Los indicadores bibliométricos y laevaluación de la actividad médico-científica. (I) Usos y abusos dela bibliometría. Med Clín (Barc). 1992; 98:64-68.

3. López Piñero JM, Terrada ML. Los indicadores bibliométricos y laevaluación de la actividad médico-científica. (II) La comunicacióncientífica en las distintas áreas de las ciencias médicas. Med Clín(Barc). 1992; 98:101-106.

4. López Piñero JM, Terrada ML. Los indicadores bibliométricos y laevaluación de la actividad médico-científica. (III) Los indicadoresde producción, circulación y dispersión, consumo de la informa-ción y repercusión. Med Clín (Barc). 1992; 98:142-148.

5. López Piñero JM, Terrada ML. Los indicadores bibliométricos y laevaluación de la actividad médico-científica. (IV) La aplicación delos indicadores. Med Clín (Barc). 1992; 98:384-388.

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8. Camí J, Fernández MT, Gómez-Caridad I. La producción científi-ca española en biomedicina y salud. Un estudio a través de Scien-ce Citation Index (1986-1989). Med Clin (Barc). 1993; 101: 721-731.

9. Camí J, Zulueta MA, Fernández MT, Gómez I. Producción científi-ca española en biomedicina y ciencias de la salud durante el perio-do 1990-1993 (Science Citation Index y Social Citation Index) ycomparación con el período 1986-1989. Med Clin (Barc). 1997;109: 481-496.

10. Camí J, Suñén E, Carbó JM, Coma L. Producción científica espa-ñola en biomedicina y ciencias de la salud (1994-2000). Informedel Instituto de Salud Carlos III-Fondo de Investigación Sanitaria.Disponible en: http://bibliometria.prbb.org/mapa-biomedico2000.

11. Camí J, Suñén-Piñol E, Méndez-Vásquez RI. Mapa bibliométricode España 1994-2002: biomedicina y ciencias de la salud. Med Clin(Barc). 2005; 124: 93-101.

12. Méndez-Vásquez RI, Suñén-Pinyol E, Cervelló R, Camí J. Mapabibliométrico de España 1996-2004: biomedicina y ciencias de lasalud. Med Clin (Barc). 2008; 130: 246-253.

13. Camí J. Impactolatría: diagnóstico y tratamiento. Med Clin(Barc). 1997; 109: 515-524.

14. González de Dios J, Valderrama JC, Bolaños M, Navarro C, Alei-xandre R. La Web of Knowledge como herramienta para realizaruna aproximación al “impacto” del área de investigación neona-tológica en España. Acta Pediatr Esp. 2009; 67: 6-33.

15. González de Dios J, Aleixandre R. Evaluación de la investigación enBiomedicina y Ciencias de la Salud. Indicadores bibliométricos ycienciométricos. Bol Pediatr. 2007; 47: 92-110.

16. Saha S. Impact factor: a valid measure of journal quality ?. J MedLibr Assoc. 2003; 91: 42-46.

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19. Coelho PMZ, Antunes CMF, Costa HMA, Kroon EG, Sousa LimaMC, Linardi PM. The use and misuse of the “impact factor” as aparameter for evaluation of scientific publication quality: a propo-sal to rationalize its application. Braz J Med Biol Res. 2003; 36:1605-1612.

20. Aleixandre R, Valderrama JC, González de Dios J, de Granda JI, Mi-guel A. El factor de impacto. Un polémico indicador de calidad cien-tífica. Rev Esp Econ Salud. 2004; 3: 242-249.

21. Aleixandre Benavent R, Valderrama Zurián JC, González AlcaideG. El factor de impacto de las revistas científicas: limitaciones e in-dicadores alternativos. El profesional de la información. 2007; 16:4-11.

22. González de Dios J, Pérez-Sempere A, Aleixandre R. Las publica-ciones biomédicas en España a debate (II): las “revoluciones” pen-dientes y su aplicación a las revistas neurológicas. Rev Neurol. 2007;44: 101-112.



145


VII.OTROS ASPECTOS

07_OtrosAspectos_2009_03:12_otros_aspectos.qxd 09/10/2009 14:22 Página 147

1. ¿Se podrá evitar la transmisiónde las enfermedades mitocondriales?

Mitocondrial gene replacement in primateoffspring and embryonic stem cells.

En el número del día 17 de Septiembre de la revistaNature [2009;461:367-372], Tachibana y cols., publican untrabajo en el que muestran una nueva técnica para repro-ducción asistida, que resuelve la mayoría de los problemasque existen para realizar una eficiente eliminación del ries-go de transmisión de enfermedades mitocondriales con fe-cundación in vitro (FIV). El procedimiento consiste básica-mente en extraer sólo el material genético del núcleo de unoocito sin incluir mitocondrias y transferirlo a un oocito quepreviamente se ha enucleado. Aunque este proceso, y otrossimilares, ya se han usado con anterioridad, no han sido efi-caces, en gran parte debido a las dificultades tecnológi-cas, pero también a la estructura que tiene el ADN en el oo-cito maduro. En éste, el material genético se encuentraparado en metafase II, constituyendo un sistema formadopor el huso acromático con los cromosomas unidos almismo y sin membrana nuclear. Por ello, era muy difícil ex-traer sólo el complejo huso-cromosomas (CHC) sin dañar-lo y sin incluir mitocondrias.

Lo que han hecho Tachibana y cols., es desarrollar unanueva técnica que permite extraer el CHC sin dañarlo, in-cluyendo parte de la membrana celular y una pequeña por-ción de citoplasma, pero sin mitocondrias. Esta estructurase llama carioplasto, mientras que el citoplasma sin el nú-cleo es llamado citoplasto. Estos autores, también han desa-rrollado un sistema para obtener una correcta fusión del ca-rioplasto (sin mitocondrias) con un citoplasto con lasmitocondrias. Para confirmar su eficacia estos autores hanimplantado embriones obtenidos con esta técnica en mo-nos hembra (Maccaca mulatta). De nueve hembras a las quese transfirieron embriones, en tres se logró la gestación ylos tres monos que nacieron, hasta la fecha de la publica-ción, eran sanos. Más aún, les hicieron test genéticos y pu-dieron comprobar que el genoma nuclear procedía del ca-rioblasto, mientras que el mitocondrial procedía de lasmitocondrias del citoplasto de una hembra sana, proban-do así el éxito de la técnica.

Aunque aún quedan muchos aspectos por resolver an-tes de que una técnica similar pueda ser aplicable a los se-res humanos, no cabe duda de que representa un avanceen la búsqueda de una vía para prevenir la transmisión delas enfermedades mitocondriales. No podemos olvidar queéstas son muy frecuentes (alrededor de 1/200 recién naci-dos son portadores de alguna de las mutaciones mitocon-driales más frecuentes)1. No obstante, también conllevaráotros aspectos tanto prácticos, como médicos, de seguri-dad,…que habrá que discutir y resolver. Entre otras cosas,porque entre los monos y el hombre hay una gran distan-cia, y porque se necesitaría obtener embriones humanos sólo para investigación, lo que implicaría un debate ético ymoral2.

1. Taylor RW, Turnbull DM. Mitochondrial DNA mutations in humandisease. Nat Rev Genet. 2005;6:389-402. Review.

2. Editorial.The ethics of egg manipulation. Nature 2009;460:1057.

2. Mecanismos de reprogramaciónepigenética neonatal

En el Boletín del ECEMC del año 2004, destacamos enesta sección (Págs.104-105) un trabajo de experimentaciónen ratas en el que se mostraba que durante la primera se-mana de vida, se producían cambios epigenéticos en el pro-motor del gen receptor de glucocorticoides (en inglés, GR)que está activado en el hipocampo. Estos cambios se in-ducían cuando las madres cuidaban a su camada, y lim-piaban, lamían y atendían a las crías continuamente; en cam-bio, no se producían en los hijos de otras ratas que no cuidabana sus hijos durante esta primera semana. Ese resumen lofinalizábamos comentando que estos trabajos de experi-mentación mostraban aspectos biológicos generales, porlo que no debían pasar desapercibidos para los profesiona-les del área biomédica.

Desde entonces, se ha publicado una gran cantidad deartículos en animales de experimentación (esencialmente enratas) abundando en esos aspectos. Además, también enel ser humano se han empezado a publicar resultados de losestudios sobre la relación entre el ambiente de los primerosaños de vida de los niños, con alteraciones de los mecanis-mos epigenéticos que modifican la respuesta del eje hipota-lámico-hipofisario-adrenal (HHA) y sus efectos. De ellos, voy


HOT SPOTS(INVESTIGACIONES IMPORTANTES)



OTROS ASPECTOS

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a destacar uno publicado este mismo año, y recomendar lalectura a los interesados en esta área de dos recientes revi-siones sobre estos aspectos y sus bases biológicas.

Epigenetic regulation of the glucocorticoidreceptor in human brain associated withchildhood abuse.

En el número de Marzo de la revista Nature Neuroscien-ce [2009;12:342-348], McGowan y cols., publican los re-sultados de un trabajo en el que analizan la relación entremodificaciones epigenéticas en el GR y abusos durante lainfancia y sus efectos. Para el enfoque del trabajo partieronde dos tipos de información previa: primero, los resulta-dos obtenidos en ratas mostrando cómo el cuidado mater-no de las crías durante la primera semana de vida, influyeen la función del eje HHA a través de modificaciones epige-néticas. Segundo, algunos estudios sobre el ser humano quemostraban que la disfunción familiar y los abusos durantela infancia, alteraban la respuesta del eje HHA al estrés, dan-do lugar a diferentes tipos de psicopatologías.

Estos autores analizan el gen NR3C1 (neuronspecific

glucocorticoid receptor promoter) humano (que correspon-de al estudiado en las ratas), en muestras de hipocampo ob-tenidas de tres grupos de personas: a) personas que se ha-bían suicidado y tenían una historia de abusos (de todo tipo)durante la infancia; b) personas que se habían suicidado pe-

ro no habían sufrido abusos en su infancia; c) personas quehabían muerto por otras causas (controles). Los resultadosmostraron claras diferencias entre el grupo que había sufri-do abusos en relación con los otros dos grupos, que no di-ferían entre sí. Todos los resultados mostraron diferenciasen cuanto que existía una mayor metilación en el exón 1 delgen NR3C1 en las personas que se suicidaron y sufrieronabusos. Los autores concluyen que sus observaciones sonequivalentes a los resultados obtenidos en las ratas, lo quesugiere que el cuidado de los padres durante el periodo ne-onatal y primera infancia, influye en la regulación epige-nética sobre la expresión del receptor de glucocorticoidesen el hipocampo.

He resaltado este artículo porque subraya la importan-cia de que se establezca una estrecha relación entre lospadres y el recién nacido desde el mismo momento del par-to. Por ello, los recién nacidos sólo se deberían separar delos padres tras el parto, cuando la situación clínica del reciénnacido y/o de la madre lo requiera. Incluso, en esta cir-cunstancia, se debería dejar a los padres que visiten a su hi-jo lo más frecuentemente posible, para que lo puedan to-car, acariciar y, si es posible tenerlo en sus brazos.

M.L. MartínezFrías

Editora


OTROS ASPECTOS


Los resultados que se vienen observando en cuanto a larelación entre los padres y el recién nacido, junto con elconocimiento creciente sobre el desarrollo funcional y lasmodificaciones epigenéticas del cerebro humano, me lle-va a recomendar la lectura de los siguientes artículos derevisión:

1. Champagne FA, Curly JP. Epigenetic Mechanisms me-diating the long-term effects of Maternal Care on deve-lopment. Neuroscience and Biobehavioral Reviews.2009;33:593-600.

2. Keverne EB, Curly JP. Epigenetics, brain evolution andbehaviour. Frontiers in Neuroendocrinology. 2008;29:398-412. Review.

Trabajos realizados por el Grupo del ECEMC,que se recomiendan:

1. Martínez-Frías ML. Can our understanding of epigene-tics assist with primary prevention of congenital defects?J Med Genet. 2009 Sep 15. [Epub ahead of print]

2. Martínez-Frías ML. Conjoined twins presenting withdifferent sex: description of a second case that truly re-presents the earliest historical evidence in humans. Am JMed Genet A. 2009 Jul;149A(7):1595-1596.

3. Martínez-Frías ML. Topiramate in pregnancy: prelimi-nary experience from the UK Epilepsy and Pregnancy Re-gister. Neurology. 2009 Jun 9;72(23):2054-2055; authorreply 2055.

4. Rodríguez L, Martínez-Fernández ML, Aceña MI,López Mendoza S, Martín Fumero L, Rodríguez deAlba M, Gallego-Merlo J, Martínez-Frías ML.Dicentric inverted duplication of entire 4p arm with no apparent deletion and internal placing of the (-TTAGGG-)n sequence: description of the first patient.Am J Med Genet A. 2009 May;149A(5):1058-1061.

5. Martínez-Frías ML; ECEMC Working Group. Epide-miology of acephalus/acardius monozygotic twins:new insights into an epigenetic causal hypothesis. Am J Med Genet A. 2009 Feb 15;149A(4):640-649.

TRABAJOS DE LECTURA RECOMENDADA



OTROS ASPECTOS

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— Se ha organizado la “2ª Jornada de Prevención dedefectos congénitos: Nuevos conocimientos so-bre el funcionamiento del genoma y su aplica-ción para la prevención en la práctica clínica”,con la participación de investigadores del ECEMC.La jornada se celebró en Valladolid, en 2 ediciones,una que tuvo lugar el 21 de mayo y otra el 4 de juniode 2009. Dicha jornada estaba dirigida a profesiona-les sanitarios y se encuentra incluida dentro delPlan Estratégico de Formación Continuada de la Jun-ta de Castilla y León, en colaboración con el Sacyl.

— Se ha celebrado el “Curso de Actualización sobreDefectos Congénitos”, también con la participa-ción de investigadores del ECEMC. Dicho curso, queestaba dirigido a profesionales sanitarios, tuvo lugaren Talavera de la Reina (Toledo) el día 24 de juniode 2009, y fue organizado por el Servicio de Saludde Castilla-La Mancha, habiendo sido acreditado porla Comisión de Formación Continuada del SNS con1,3 créditos (Expte. P2009.0196)

NOTICIAS DEL ECEMC

El Grupo de Trabajo de Pediatría Basada en la Eviden-cia ha elaborado el Informe técnico en Pediatría sobrela gripe pandémica A (H1N1), que ya se encuentra col-gado en la Web de la Asociación Española de Pediatría (AEP):http://www.aeped.es/gripe/. Dicho informe está avalado

por: la AEP, la Asociación Española de Pediatría de AtenciónPrimaria (AEPap), la Sociedad Española de Pediatría Extra-hospitalaria y Atención Primaria (SEPEAP), la Sociedad Española de Neumología Pediátrica (SENP) y la Sociedad Es-pañola de Urgencias Pediátricas (SEUP).

OTRAS NOTICIAS DE INTERÉS


OTROS ASPECTOS


Aunque la Fundación 1000 sigue recibiendo aportacio-nes económicas de la población, y sigue incrementando elnúmero de socios fijos con aportaciones anuales, éstos aúnno llegan a 500.

Es tan poco lo que se pide y tan importante la labor quese desarrolla con esas aportaciones que, desde aquí, hace-mos una petición a los lectores de este Boletín para que sehagan socios fijos de la Fundación. Con su contribución (que

puede ser desde tan sólo 6 € al año, como se indica en la ho-ja adjunta de domiciliación), estarán ayudando a que se si-ga manteniendo la investigación cuyos resultados les hace-mos llegar cada año, en un intento de que puedan serutilizados en sus actividades profesionales, para propiciarque los niños nazcan sanos. Este es el lema y el objetivo dela Fundación 1000.

FUNDACIÓN 1000 SOBRE DEFECTOS CONGÉNITOS

Si le parece que la investigación que está llevando a cabo el ECEMC y sus resultados, son de utilidad para usted y para la sociedad, con una pequeña aportación

(que puede ser de sólo 6 €) puede participar en su mantenimiento.

HÁGASE SOCIO DE LA FUNDACIÓN 1000 SOBRE DEFECTOS CONGÉNITOS



OTROS ASPECTOS

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ORDEN BANCARIA PARA COLABORAR CON LA FUNDACIÓN 1000 SOBRE DEFECTOS CONGÉNITOS

Sr. Director del Banco/Caja ........................................................................................ . . . . . . . . . . . . . . . . . .Le ruego abone la cantidad que les indico en este impreso de domiciliación a la cuenta abajo especificada, y con cargo a mi cuenta número:

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Entidad Sucursal D.C. Nº de Cuenta

INGRESAR en: FUNDACIÓN 1000.

En cualquier oficina del BSCH, en la cuenta 1010-3 de la Sucursal 0001.Si desea hacerlo desde su Banco o Caja:

- BSCH: Cta. 0049-4685-04-2793012120c/ Hilarión Eslava, 26. 28015 - Madrid.

- CAJA MADRID: 2038-1976-10-6000065961c/ Hilarión Eslava, 47. 28015 - Madrid.

CANTIDAD A INGRESAR

Colaborador de la FUNDACIÓN 1000 (entre 6 y 100 euros): ........................................ Euros al añoProtector (entre 101 y 600 euros): .............................................................................. Euros al añoPatrocinador (más de 600 euros): ................................................................................ Euros al añoAmigo .......................................................................................................................... Euros por una sola vez

Atentamente (Firma)

En caso de abonos anuales, indicar el mes en que debe efectuarse el cobro: ....................................................Nombre y apellidos o razón social: ....................................................................................................................N.I.F./C.I.F.: ........................................................................................................................................................Dirección: ..........................................................................................................................................................Población: .............................................................................. Provincia: ........................................................Código postal: ..................................................................................................................................................Tel.: (.....) .................................................................................. FAX.: (......) ......................................................

Enviar esta orden bancaria a: Dra. Mª Luisa Martínez-Frías, Facultad de Medicina, Universidad Complutense,28040 - Madrid


OTROS ASPECTOS


PROPOSITUS (HOJA INFORMATIVA DEL ECEMC)

PROPOSITUS DISPONIBLES:

PROPOSITUS Nº 10:Diagnóstico citogénetico con resultado 47, XYY

PROPOSITUS Nº 11:Diagnóstico citogénetico con resultado 47, XXX

PROPOSITUS Nº 15:Síndrome de “Cri-du-Chat” o Deleción 5p

PROPOSITUS Nº 16:Nuevos Aspectos sobre el uso de Glucocorticoides duran-te la gestación: riesgo fetal y uso racional

PROPOSITUS Nº 17:Consumo de Cafeína durante el embarazo

PROPOSITUS Nº 18:Gripe A (H1N1)-2009 y Embarazo. Preguntas y Respuestas

Nota:

Si lo desea puede solicitar los originales poniéndose en contacto connosotros a través del teléfono 91 8222424 o en la siguiente direc-ción: CIAC, Instituto de Salud Carlos III, C/ Sinesio Delgado nº 6, Pabe-llón 3, 28029 Madrid


VIII.PUBLICACIONES DEL ECEMC

2007-2009

08_Publicaciones_2009_02:13_publicaciones.qxd 09/10/2009 14:22 Página 155

Las publicaciones han sido agrupadas en apartados te-máticos y, dentro de cada apartado, han sido ordenadas poraño de publicación, y orden alfabético de primeros autores,separando las publicaciones en español y las publicacio-nes en inglés. Las publicaciones de años anteriores se pue-den consultar en los Boletines publicados en 2000, 2002 y2004-2008.

I. PUBLICACIONES SOBRE ASPECTOS CLÍNICOS:

En Español

Arroyo Carrera I. Síndrome de Smith-Lemli-Opitz. Bol. ECEMC: Rev Dis-mor Epidemiol 2007;V,6:2-11. http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_06.pdf

Cuevas Catalina L, Aparicio Lozano P, Arroyo Carrera I, Ayala Garcés A,Blanco García M, Burón Martínez E, Centeno Malfaz F, Félix Rodrí-guez V, García García A, García Vicent C, Hernández Ramón F,Lara Palma A, López Mendoza S, López Soler JA, Marco Pérez JJ,Martín Sanz F, Mayoral González B, Mestre Ricote JL, Nieto Con-de MC, Oliván del Cacho MJ, Paisán Grisolía L, Peñas Valiente A,Rodríguez Leal A, Sanchis Calvo A, Vázquez García S, Vizcaíno Dí-az C, Mendioroz Peña J, Bermejo Sánchez E. Síndromes muy pocofrecuentes. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2007;V,6:36-42.http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_06.pdf

Martínez-Frías ML, Bermejo E, Mendioroz J, Cuevas L. Análisis clínicode los recién nacidos con defectos congénitos registrados en elECEMC: Distribución por etiología y por grupos étnicos. Bol. ECEMC:Rev Dismor Epidemiol 2008;V,7:28-47. http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_07.pdf

Mendioroz J, Bermejo E. Anomalía de Duane: Descripción y Guía An-ticipatoria. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2008;V,7:14-21.http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_07.pdf

Mendioroz J, Bermejo E, Marshall JD, Naggert JK, Collin GB, Martínez-Frías ML. Presentación de un caso con síndrome de Alström: As-pectos clínicos, moleculares y guías diagnósticas y anticipatorias.Med Clin (Barc) 2008;131,19:741-746.

En Inglés

Galán-Gómez E, Sánchez EB, Arias-Castro S, Cardesa-García JJ. Intrau-terine growth retardation, duodenal and extrahepatic biliary atre-sia, hypoplastic pancreas and other intestinal anomalies: furtherevidence of the Martínez-Frías syndrome. Eur J Med Gene2007;50,2:144-148.

Mastroiacovo P, Lisi A, Castilla EE, Martínez-Frías ML, Bermejo E,Marengo L, Kucik J, Siffel C, Halliday J, Gatt M, Annerèn G, Bian-chi F, Canessa MA, Danderfer R, de Walle H, Harris J, Li Z, Lowry

RB, McDonell R, Merlob P, Metneki J, Mutchinick O, Robert-Gnan-sia E, Scarano G, Sipek A, Pötzsch S, Szabova E, Yevtushok L.Gastroschisis and associated defects: An international study. AmJ Med Genet Part A 2007;143A:660-671.

Rittler M, López-Camelo JS, Castilla EE, Bermejo E, Cocchi G, CorreaA, Csaky-Szunyogh M, Danderfer R, De Vigan C, De Walle H, daGraça Dutra M, Hirahara F, Martínez-Frías ML, Merlob P, Mutchi-nick O, Ritvanen A, Robert-Gnansia E, Scarano G, Siffel C, StollC, Mastroiacovo P. Preferential associations between oral clefts andother major congenital anomalies. Cleft Palate Craniofac J2008;45,5:525-32.

Martínez-Frías ML. Conjoines twins presenting with different sex: Des-cription of a second case that truly represents the earliest historicalevidence in humans. Am J Med Genet Part A 2009;149A:1595-1596.

II. PUBLICACIONES SOBRE ASPECTOSCLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS:

En Español

Rodríguez-Pinilla E, Bermejo E, Mendioroz J, Cuevas L. Aspectos clíni-cos y distribución etiológica de los recién nacidos con defectos con-génitos registrados en el ECEMC. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epi-demiol 2007;V,6:20-35. http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_06.pdf

En Inglés

Frías JL, Frías JP, Frías PA, Martínez-Frías ML. Infrequently studied con-genital anomalies as clues to the diagnosis of maternal diabetesmellitus. Am J Med Genet Part A 2007;143A:2904-2909.

Martínez-Frías ML, Grupo de trabajo del ECEMC. Epidemiological as-sociation between isolated skin marks in newborn infants and sin-gle umbilical artery (SUA). Does it have biological plausibility?. AmJ Med Genet A 2008;146A:26-34.

Martínez-Frías ML, Bermejo E, Rodríguez-Pinilla E, Prieto D, y Grupo deTrabajo del ECEMC. Does single umbilical artery (SUA) predict anytype of congenital defect? Clinical-epidemiological analysis of alarge consecutive series of malformed infants. Am J Med GenetA 2008;146A:15-25.

Martínez-Frías ML and the ECEMC Working Group. Epidemiology ofacephalus/acardius monozygotic twins: New insights into an epi-genetic causal hypothesis. Am J Med Genet Part A 2009;149A:640-649.

Martínez-Frías ML, Bermejo E, Mendioroz J, Rodríguez-Pinilla E, Blan-co M, Egüés J, Félix V, García A, Huertas H, Nieto C, López JA, Ló-pez S, Paisán L, Rosa A, Vázquez MS. Epidemiological and clinicalanalysis of a consecutive series of conjoined twins in Spain. J Pe-diatr Surg 2009;44:811-820.


PUBLICACIONES DEL ECEMC 2007 - 2009



PUBLICACIONES DEL ECEMC 2007-2009

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III. PUBLICACIONES SOBRE ASPECTOSEPIDEMIOLÓGICOS:

En Español

Bermejo E, Cuevas L, Mendioroz J, Martínez-Frías ML y Grupo Perifé-rico del ECEMC. Vigilancia epidemiológica de anomalías congéni-tas en España: Análisis de los datos del ECEMC en el período 1980-2006. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2007;V,6:54-80.http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_06.pdf

Martínez-Frías ML, Bermejo E, Rodríguez-Pinilla E, Rodríguez L, Ló-pez Grondona F, Mansilla E, Martínez-Fernández ML, Cuevas L,Grupo Periférico del ECEMC y Grupo de Trabajo de REpIER. Evolu-ción secular y por comunidades autónomas de la frecuencia de sín-drome de Down al nacimiento en madres jóvenes. Prog Obstet Gi-necol 2007;50,2:67-80.

Bermejo E, Cuevas L, Mendioroz J, Grupo Periférico del ECEMC y Mar-tínez-Frías ML. Frecuencia de anomalías congénitas en España: Vi-gilancia epidemiológica en el ECEMC en el período 1980-2007.Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2008;V,7:58-87.http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_07.pdf

Martínez-Frías ML, Bermejo E, Pérez B, Desviat LR, Castro M, Leal F,Mansilla E, Martínez-Fernández ML, Rodríguez-Pinilla E, RodríguezL, Ugarte M y Grupo de Trabajo del Estudio Colaborativo Españolde Malformaciones Congénitas (ECEMC). Análisis de las fre-cuencias de todas las combinaciones genotípicas de 4 polimor-fismos de genes implicados en el ciclo del folato en la poblaciónespañola. Med Clin (Barc) 2008;131,3:81-88.

En Inglés

Martínez-Frías ML. Postmarketing analysis of medicines: Methodologyand value of the Spanish case-control study and surveillance systemin preventing birth defects. Drug Safety 2007;30,4:307-316.

Martínez-Frías ML, Rodríguez-Pinilla E. Problem of using cases with ge-netic anomalies as a reference group in case-control studies ondrug use and birth defects. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol2008;82,3:173-174 (author reply 175).

IV. PUBLICACIONES SOBRE CITOGENÉTICA-GENÉTICA MOLECULAR:

En Español

Mansilla E, Rodríguez L, Martínez-Fernández ML, Lara Palma A, TorresA, Morcillo L, Esteban Marfil MV, Martínez-Frías ML. Deleción par-cial 5p y duplicación parcial 5q derivadas de una inversión pericén-trica familiar. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2007;V,6:12-19.http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_06.pdf

Martínez-Frías ML, Cormier-Daire V, Cohn DH, Mendioroz J, BermejoE, Mansilla E. Síndrome de Dyggve-Melchior-Clausen: Presenta-ción de un caso con una mutación de posible origen español. MedClin (Barc) 2007;128,4:137-140.

Martínez-Frías ML, Martínez S. Uso de mapas de expresión génicapara identificar genes candidatos de patrones clínicos morfogené-ticos: Análisis de la Unidad de Desarrollo Acro-renal. Bol.ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2008;V,7:2-9.http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_07.pdf

Martínez-Fernández ML, Rodríguez L, López Mendoza S, Aceña MI,Lapunzina P, Martínez-Frías ML. Síndrome de Prader-Willi por di-somía uniparental materna y cariotipo mos 47,XX,+mar/46,XX.Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2008;V,7:22-27.http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_07.pdf

Sanchis Calvo A, Cerveró Martí L, Martínez-Frías ML. Carta al Editor:Síndrome de Aicardi-Goutières. Resumen de las bases genéticas ysus mecanismos. An Pediatr (Barc) 2008;69,5:484-497.

En Inglés

Chabchoub E, Rodríguez L, Galán E, Mansilla E, Martínez-FernándezML, Martínez-Frías ML, Fryns JP, Vermeesch JR. Molecular cha-racterisation of a mosaicism with a complex chromosome rearran-gement: evidence for coincident chromosome healing by telome-re capture and neo-telomere formation. J Med Genet2007;44,4:250-256.

Frutos de CA, Vega S, Manzanares M, Flores JM, Huertas H, Martí-nez-Frías ML, Nieto MA. Snail1 Is a Transcriptional Effector of FGFR3Signaling during Chondrogenesis and Achondroplasias. Dev Cell2007;13:872-883.

Rodríguez L, Liehr T, Mrasek K, Mansilla E, Martínez-Fernández ML,García A, Martínez-Frías ML. Clinical Report: Small supernumerarychromosome marker generating complete and pure trisomy18p, characterized by molecular cytogenetic techniques and re-view. Am J Med Genet Part A 2007;143A:2727-2732.

Rodríguez L, Zollino M, Mansilla E, Martínez-Fernández ML, Pérez P,Murdolo M, Martínez-Frías ML. Clinical Report: The first 4peuchromatic variant in a healthy carrier having an unusual repro-ductive history. Am J Med Genet Part A 2007;143A:995-998.

Tonnies H, Pietrzak J, Bocian E, Macdermont K, Kuechler A, Belitz B,Trautmann U, Schmidt A, Schulze B, Rodríguez L, Binkert F, Yar-din C, Kosyakova N, Volleth M, Mkrtchyan H, Schreyer I, von Eg-geling F, Weise A, Mrasek K, Liehr T. New Immortalized Cell Linesof Patients With Small Supernumerary Marker Chromosome (sSMC):Towards the Establishment of a Cell Bank. J Histochem Cyto-chem 2007;55,6:651-60.

Zollino M, Lecce R, Murdolo M, Orteschi D, Marangi G, Selicorni A, Mi-dro A, Sorge G, Zampino G, Memo L, Battaglia D, Petersen M, Pan-delia E, Gyftodimou Y, Faravelli F, Tenconi R, Garavelli L, MazzantiL, Fischetto R, Cavalli P, Savasta S, Rodríguez L, Neri G. Wolf-Hirs-chhorn syndrome-associated chromosome changes are not me-diated by olfactory receptor gene clusters nor by inversion poly-morphism on 4p16. Hum Genet 2007;122:423-430.

Bonaglia MC, Ciccone R, Gimelli G, Gimelli S, Marelli S, Verheij J, Gior-da R, Grasso R, Borgatti R, Pagone F, Rodríguez L, Martínez-Frí-as ML, van Ravenswaaij C, Zuffardi O. Detailed phenotype-genoty-pe study in five patients with chromosome 6q16 deletion: narrowingthe critical region for Prader-Willi-like phenotype. Eur J Hum Ge-net 2008;16,12:1443-1449. Epub 2008 Jul 23.

Cotarelo RP, Valero MC, Prados B, Peña A, Rodríguez L, Fano O, Mar-co JJ, Martínez-Frías ML, Cruces J. Two new patients bearing mu-tations in the fukutin gene confirm the relevance of this gene inWalker-Warburg syndrome. Clin Genet 2008;73,2:139-145.

Rodríguez L, Diego-Alvarez D, Lorda-Sánchez I, Gallardo FL, Martínez-Fernández ML, Arroyo-Muñoz ME, Martínez-Frías ML. A small andactive ring X chromosome in a female with features of Kabukisyndrome. Am J Med Genet 2008;146A:2816-2821.

Rodríguez L, Liehr T, Martínez-Fernández ML, Lara A, Torres A, Martí-nez-Frías ML. A new small supernumerary marker chromosome,


PUBLICACIONES DEL ECEMC 2007-2009


generating mosaic pure trisomy 16q11.1–q12.1 in a healthy man.Molecular Cytogenetics 2008;1:4. doi:10.1186/1755-8166-1-4.

Rodríguez L, Martínez-Fernández ML, Mansilla E, Mendioroz J, Arteaga RM, Toral JF, Guardia NM, García A, Centeno F, Pantoja J, Jovani C, Martínez-Frías ML. Screening for subtelo-meric chromosome alteration in a consecutive series of newbornswith congenital defects. Clin Dysmorphol 2008;17:5-12.

Rodríguez L, Niebuhr E, García A, Martínez-Fernández ML, Peña Segu-ra JL. Research Letter: Be careful with familial unbalanced chromo-some abnormalities!. Am J Med Genet Part A 2008;146A:2005-2007.

Trifonov V, Fluri S, Binkert F, Nandini A, Anderson J, Rodríguez L, GrossM, Kosyakova N, Mkrtchyan H, Ewers E, Reich D, Weise A, LiehrT. Complex rearranged small supernumerary marker chromoso-mes (sSMC), three new cases; evidence for an underestimated en-tity?. Mol Cytogenet 2008;15;1,1:6.

Rodríguez L, Martínez-Fernández ML, Aceña MI, López Mendoza S,Martín Fumero L, Rodríguez de Alba M, Gallego-Merlo J, Martí-nez-Frías ML. Dicentric inverted duplication of entire 4p arm withno apparent deletion and internal placing of the (-TTAGGG-)nsequence: Description of the first patient. Am J Med Genet PartA 2009;149A:1058-1061.

V. PUBLICACIONES SOBRE ASPECTOSRELACIONADOS CON TERATÓGENOS:

En Español

Mejías C, Rodríguez-Pinilla E, Fernández Martín P, Martínez-Frías ML.Efectos adversos de los inhibidores selectivos de la recaptaciónde serotonina durante el tercer trimestre de la gestación y guías deprevención. Med Clin (Barc) 2007;128,15:584-589.

Mejías Pavón C, Rodríguez-Pinilla E, Fernández Martín P, Martínez-Frí-as ML. Vitamina A y embarazo: Revisión de la literatura y estima-ción del riesgo teratogénico. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol2007;V,6:44-52. http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_06.pdf

Rodríguez-Pinilla E, Mejías Pavón C, Fernández Martín P. Resultados dela actividad de los Servicios de Información sobre Teratógenos (SIT-TE y SITE) durante el año 2006 y análisis de la edad materna y elnúmero de embarazos planeados. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epide-miol 2007;V,5:94-99. http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_06.pdf

Fernández Martín P, Rodríguez-Pinilla E, Mejías Pavón C, García Bení-tez R, Real M, Martínez-Frías ML. Tratamiento farmacológico de laToxoplasmosis durante la gestación. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epi-demiol 2008;V,7:50-55. http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_07.pdf

Rodríguez-Pinilla E, Mejías Pavón C, Fernández Martín P, García Bení-tez R, Real Ferrero MM, Martínez-Frías ML. Actividad de los Servi-cios de Información sobre Teratógenos (SITTE y SITE) durante el año2007 y análisis de los datos sobre técnicas de reproducción asisti-da. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2008;V,7:114-118.http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_07.pdf

En Inglés

Martínez-Frías ML. The biochemical structure and function of methy-lenetetrahydrofolate reductase provide the rationale to interpret

the epidemiological results on the risk for infants with Down syndro-me. Am J Med Genet 2008;146A:1477-1482.

Rodríguez-Pinilla E, Mejías C, Prieto-Merino D, Fernández P, Martínez-Frías ML; ECEMC Working Group. Risk of hypospadias in newborninfants exposed to valproic acid during the first trimester of preg-nancy: a case-control study in Spain. Drug Saf 2008;31,6:537-43.

Weber-Schoendorfer C, Hannemann D, Meister R, Eléfant E, Cup-pers-Maarschalkerweerd B, Arnon J, Vial T, Rodríguez-Pinilla E,Clementi M, Robert-Gnansia E, De Santis M, Malm H, Dolivo A,Schaefer C. The safety of calcium channel blockers during preg-nancy: a prospective, multicenter, observational study. Reprod Toxicol 2008;26,1:24-30.

Martínez-Frías ML. Correspondence to the authors: Topiramate in preg-nancy: Preliminary experience from the UK Epilepsy and PregnancyRegister. Neurlogy 2009;72,23:2054-2055.

VI. PUBLICACIONES SOBRE ASPECTOS GENERALES:

En Español:

Martínez-Frías ML. Editorial: Reflexiones sobre las Bases Físico-Mate-máticas de los Sistemas Biológicos y del Genoma. Bol. ECEMC: RevDismor Epidemiol 2007;V,6:VII-XII.http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_06.pdf

Martínez-Frías ML. El Genoma Humano: Un Sistema AltamenteComplejo. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2007;V,6:82-91.http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_06.pdf

En Inglés

Rouhani P, Fleming LE, Frías J, Martínez-Frías ML, Bermejo E, Mendio-roz J. Pilot study of socio-economic class, nutrition and birth de-fect in Spain. Matern Child Health J 2007;11,4:403-5.

Martínez-Frías ML. Genetic Drift: The Balance of Nature: Reflectionson the physics and mathematics structure of the living world andthe human genome. Am J Med Genet 2008;146A:1781-1787.

Martínez-Frías ML, Bermejo E, Rodríguez-Pinilla E and ECEMC Wor-king Group. Letter to the Editor: Human genetics selection for theMTHFR 677>T polymorfism: A leap in the dark. 2009 February. Ac-ceso: http://www.biomedcentral.com/1471-2350/9/104/com-ments

VII. PUBLICACIONES SOBRE PREVENCIÓN:

En Español

Martínez-Frías ML y Grupo de Trabajo de ECEMC. Adecuación de lasdosis de ácido fólico en la prevención de defectos congénitos. MedClin (Barc) 2007;128,16:609-616.

Martínez-Frías ML. Can our understanding of epigenetics assist withprimary prevention of congenital defects?. J Med Genet 2009; pu-blished online 15 sept. doi:10.1136/jmg.2009.070466.


IX.EQUIPO DE COLABORADORES

DEL GRUPO PERIFÉRICO DEL ECEMCEN 2009

09_Colaboradores_2009_03:14_colaboradores.qxd 09/10/2009 13:40 Página 159

ANDALUCÍAAnanías Sotelo, E.A. AntequeraAntelo Suárez, L. La LíneaArmenteros Campillo, J.M. ÚbedaArroyo Muñoz, M.E. MontillaBabiano Fernández, M.A. ÚbedaBallesteros Lara, T. JaénBarcia Ruiz, J.M. CabraBecerra Martínez, M.L. MontillaBroncano Lupiañez, S. MotrilCampo Muñoz, T. del JaénCañuelo Ruiz AntequeraCasanova Bellido, M. Puerto RealCasanova Román, M. La LíneaCebriá Tormos, G. Puerto RealCid Galache, P. MotrilColli Lista, G. EsteponaCriado Molina, A. MontillaCruz Moreno, J. de la JaénEgea Gil, M.M. ÚbedaEspinosa López, D.M. La LíneaEsteban Marfil, M.V. JaénFernández Gómez, E. AntequeraGalán Meroado, M. JaénGallardo Hernández, F.L. MontillaGarriguet López, J. MontillaGascón Jiménez, F.J. MontillaGomar Morillo, J.L. La LíneaGómez Vida, J.M. MotrilGonzález Espín, A. JaénGutiérrez Moro, C. La LíneaJover Oliver, J.M. La LíneaLara Palma, A. ÚbedaLesmes Márquez, M. MontillaMadero López, J. ÚbedaMartín García, J.A. MotrilMartín Pérez, R. Jaén

Martínez Colmenero, M.C. JaénMartínez Espinosa, N. JaénMartínez Moya, G. JaénMiranda Valdivieso, M. AntequeraMontes Mendoza, M.C. CabraMontoro Ruiz, J.F. ÚbedaMorcillo García, L. ÚbedaMoreno García, J. EsteponaOjeda Espino, C.M. CabraPeñalva Moreno, G. La LíneaPérez Fernández, F.M. CabraRamos García AntequeraRodríguez Leal, A. Motril Sánchez Fuentes, V. JaénSánchez Sánchez, I.M. JaénTapia Barrios, J.M. de Puerto RealToro Codes, M. de JaénTorres Torres, A. ÚbedaTrillo Belizón, C. MotrilValdivia Bautista, L. CabraValenzuela Soria, A. MotrilVázquez Navarrete, S. La Línea

ARAGÓNAzanza Montull, C. HuescaBotaya, A. HuescaBustillo Alonso, M. BarbastroCalvo Aguilar, M.J. BarbastroConde Barreiro, S. BarbastroErdozaín Rodríguez, G. BarbastroFerrer Lozano, M. HuescaLabay Matías, M. TeruelLacasa Arregui, A. HuescaLalaguna Mallada, P. BarbastroMartín Calama, J. TeruelMiguel, C. de Teruel


EQUIPO DE COLABORADORES DEL ECEMC EN 2009*

* En esta lista se incluyen los colaboradores que figuran en la última Hoja de Actualización de Datos enviada al ECEMCpor los responsables de la colaboración en cada hospital participante. Los responsables de cada hospital aparecen subraya-dos en la lista.




161

Muñoz Albillos, M.S. TeruelOliván del Cacho, M.J. HuescaValero Adán, M.T. TeruelValle, F. Teruel

PRINCIPADO DE ASTURIASAlvarez Berciano, F. AvilésArgüelles Fernández, J. Cangas del NarceaClaros González, I.J. Cangas del NarceaDíaz Martín, J.J. AvilésEspinosa Pérez, M.J. RiañoFernández González, P. Cangas del NarceaGonzález Martínez, C. Cangas del NarceaGonzález Martínez, M.T. RiañoHaro Monteros, N. AvilésJunco Petrement, M.P. RiañoLabra Alvarez, R. RiañoLastra Areces, B. Cangas del NarceaMartín González, A. Cangas del NarceaMartínez Vales, T. AvilésMayoral González, B. Cangas del NarceaMéndez Alvarez, J.R. RiañoMonreal Pérez, A. Avilés Pérez Iglesias, R. AvilésPinto Blázquez, J. AvilésQuiles Masip, A. RiañoRiaño Galán, I. Avilés Rodríguez Pando, M.C. RiañoSáenz de Santamaría G., I. Cangas del NarceaSánchez Martínez, P. Cangas del NarceaSuárez Menéndez, M.E. AvilésSuárez Tomás, I. AvilésVázquez Fernández, J.A. AvilésVelasco Alonso, J. Avilés

ISLAS BALEARESAparicio García, P. Palma de MallorcaAzúa Brea, B. de Palma de MallorcaCalvo Pérez, A. ManacorDíaz Román, C. Palma de MallorcaFilgueira Posse, A. Palma de MallorcaFontdemora Lleó, F. Palma de MallorcaHerrero Pérez, S. Palma de MallorcaJiménez Ignacio, F. ManacorMarcó Lliteras, T. ManacorMarqués, A. Palma de MallorcaVidal Palacios, C. Palma de Mallorca

CANARIASLópez Mendoza, S. Santa Cruz de TenerifeLuis Escudero, J.F. de Santa Cruz de Tenerife

Sierra, N. Santa Cruz de TenerifeTrujillo Armas, R. Santa Cruz de Tenerife

CANTABRIACanduela Martínez, V. LaredoDocio Nieto, S. LaredoJorda Lope, A. LaredoMongil Ruiz, I. Laredo

CASTILLA-LA MANCHAAlejandra Moyano, M. VillarrobledoAmezcua Recover, A. AlbaceteBoullosa Costa, A. HellínBravo Cantarini, F. HellínCarrascosa Romero, C. AlbaceteCastillo Ochando, F. VillarrobledoCruz Avilés, E. PuertollanoDíaz Conejo, R. ToledoEstévez Molinero, F. ToledoFélix Rodríguez, V. ToledoGarcía Arroyo, L. ToledoGarcía García, A. GuadalajaraGarcía Martínez, M.J. CuencaGarcía-Pardo Recio, J.G. ValdepeñasGarcía Sánchez, A. ToledoGarrido Vecino, H. ValdepeñasGonzález Jimeno, A. ToledoGonzález de Merlo, G. AlbaceteGüemes Hidalgo, M. ToledoHoyos Vázquez, M.S. AlbaceteJiménez Bustos, J.M. GuadalajaraJiménez Monteagudo, M. HellínMartín Delgado, C.M. ToledoMayordomo Almendros, M. VillarrobledoMedina Monzón, C. AlbaceteMoreno Salvador, A.O. VillarrobledoMyrick Alvarez, A. ValdepeñasNavas Alonso, P.I. ToledoOrtega Rodríguez, M. VillarrobledoPantoja Bajo, A. ToledoPareja Grande, J. PuertollanoPeregrín González, J.I. HellínPortela Silva, J. AlbaceteRodríguez Fuertes, F. ValdepeñasRubio Jiménez, M.E. GuadalajaraRuiz Cano, R. AlbaceteSalvat Germán, F. HellínSánchez Enfedaque, A. ValdepeñasSánchez Estévez, C. PuertollanoSánchez-R. Sánchez-G., D. ToledoSarrión Cano, M. Cuenca


Sotoca Fernández, J.V. VillarrobledoTejada Martínez, G. HellínTorrecillas Cañas, J. CuencaUreta Huertos, A. de ToledoVázquez García, M.S. AlbaceteValle Pérez, R. del ToledoVeganzones Pérez, M. ToledoVillalba Castaño, C. ToledoVivas Moresco, M.F. Toledo

CASTILLA Y LEÓNAparicio Lozano, P. BurgosArriba Méndez, S. de Ávila Arroyo Bravo, A. ZamoraBallesteros Gómez, F. ÁvilaCampo Fernández, M.N. ValladolidCasanueva Pascual, T. ZamoraCastaño Almendral, J.L. ZamoraCenteno Malfaz, F. ValladolidGarcía Martínez, L. ZamoraGonzález Martín, L. ValladolidHernández González, N. ZamoraHerrera Martín, M. SegoviaMaillo del Castillo, J.M. ÁvilaMarrero Calvo, M. ÁvilaMata Franco, G. de la BurgosMartín de la Lastra, A. ÁvilaMartín Sanz, A. ÁvilaMarugán Isabel, V.M. ZamoraMousallem Dimian, A. Medina del CampoNieto Conde, M.C. SegoviaOchoa Sangrador, C. ZamoraQuesada Segura, G. ValladolidRamos Nogueiras, P. ZamoraRomero Escós, M.D. SegoviaRuiz Canseco, A. ÁvilaRupérez Peña, S.M. ÁvilaSevillano Benito, I. ValladolidVillar Villanueva, A. Medina del Campo

CATALUÑAAgulló Martí, J. PalamósAmetller Malfaz, E. GironaBarco Alván, J. LleidaBeroiz Fernández, P. MartorellBorell Molins, C. GironaBringué Espuny, J. LleidaCampos Caballero, R. MartorellCardona Barberán, A. TortosaCasals Rodríguez, C. Terrassa

Casas Satre, C. GironaCaubet Busquet, I. VielhaCueto González, A.M. TerrassaDurán Núñez, A. GironaEl Kassab, H. MartorellEslava, E. PalamósFernández, R. PalamósFilloy Lavia, A. MartorellFoguet Vidal, A. OlotGarcía Cardo, E. PalamósGarcía González, M.M. FigueresGenaró Jornet, P. TortosaGomá Brufau, A.R. LleidaJiménez Cañadas, E. GironaLegaz, G. VielhaLiarte Guillén, A. GironaMaciá Martí, J. GironaMarco Pérez, J.J. LleidaMargarit Mayol, J. TerrassaMedrano, J. LleidaMercé Gratacós, J. TortosaMoral García, A. MartorellMoreira Echevarría, A. MartorellPesarrodona Isern, A. TerrassaPeray Baiges, M. de OlotPlaja Román, P. PalamósRey, Y. PalamósRius Gordillo, N. TerrassaRos Vallverdú, R. MartorellRosal Roig, J. TortosaSacristán Vázquez, E. OlotSánchez Fernández, M. GironaSant Calpe, A. TerrassaSegarra García, E. OlotSorní Hubrecht, A. TortosaTeixidor Feliu, R. OlotTorrent Bosch, S. GironaTorres Simón, J.M. PalamósTrujillo Fagundo, A. GironaVallejo Aparicio, S. TerrassaVázquez Ruiz, M. FigueresVillalobos Arévalo, P. Figueres

EXTREMADURAArroyo Carrera, I. CáceresAsensia González, P. BadajozBarrio Sacristán, A.R. CáceresCardesa García, J.J. BadajozCarrasco Hidalgo-B., M. BadajozCarretero Díaz, V. Cáceres




Casas Gómez, J. Navalmoral de la MataCimadevilla Sánchez, C.E. CáceresFernández Arroyo, S. BadajozFernández Carbonero, M. BadajozFernández Hernández, S.M. BadajozGalán Gómez, E. BadajozGarcía García, M.J. CáceresGarcía Jiménez, J.L. Navalmoral de la MataGarcía Rodríguez, A.I. BadajozGarcía Sabido, E.M. BadajozGómez Martín, H. LlerenaGuerrero Rico, A. BadajozHernández Rastrollo, R. BadajozLópez Cuesta, M.J. CáceresMartínez Garrido, J.P. LlerenaMartínez Tallo, M.E. BadajozMoreno Tejero, L. BadajozNaranjo Vivas, D. BadajozPérez Martín, N. BadajozRamírez Arenas, M.M. BadajozRodríguez Martín, A. Navalmoral de la MataRomero García, A. BadajozRomero Salguero, A. BadajozRota Zapata, L. Navalmoral de la MataTully, A. BadajozVillar Galván, V. BadajozZambrano Castaño, M. Badajoz

GALICIAAbadi Abadi, A. BurelaAndrés Andrés, A.G. BurelaAntelo Cortizas, J. VigoBalado Insunza, N. VigoBlanco García, M. VigoLago Mandado, P. BurelaOcampo Cardalda, S. VigoRodicio García, M. BurelaSilveira Cancela, M. Burela

LA RIOJACristobal Navas, C. CalahorraElosegui, J. CalahorraFernández Lorente, A.I. CalahorraJiménez Gil del Muro, S.T. Calahorra

COMUNIDAD DE MADRIDAlcalde de Alvare, A.D. S. Sebastián de los ReyesArregui Sierra, A. LeganésCañete Díaz, A. S. Sebastián de los ReyesFernández Sánchez, S. S. Sebastián de los ReyesGallego Fernández, S. El Escorial

Gámez Alderete, F. LeganésGarcía Pose, A. S. Sebastián de los ReyesMartín Jiménez, L. S. Sebastián de los ReyesMartín Sanz, F. MadridMartínez Guardia, M.N. LeganésMawkims Solís, M.M. S. Sebastián de los ReyesMerreros Fernández, M.L. S. Sebastián de los ReyesPérez-Sedane, B. S. Sebastián de los ReyesQuintero Calcaño, V.M. S. Sebastián de los ReyesReques Cosme, R. El EscorialRío Ganuza, A. del MadridSancho Martínez, A. S. Sebastián de los ReyesSantos Muñoz, M.J. LeganésSerna Martínez, M. de la S. Sebastián de los ReyesTagarro García, A. S. Sebastián de los ReyesYebra Yebra, J. S. Sebastián de los Reyes

REGIÓN DE MURCIABastida Sánchez, E. MurciaBrea Lamas, A. MurciaContessotto Spadetto, C. Santiago de la RiberaDíez Lorenzo, P. Santiago de la RiberaEscudero, F. MurciaFernández Paredes, J.J. Santiago de la RiberaGarcía de León Glez., R. YeclaGómez Ortigosa, M.A. YeclaHernández Martínez, M. YeclaHernández Ramón, F. MurciaLópez Sánchez-Solís, M. MurciaLópez Soler, J.A. LorcaMartín Caballero, J.M. MurciaMartín Fernández-M., D. MurciaMercader Rodríguez, B. YeclaMoguilevsky de Dios, J. YeclaPastor Vivero, D. MurciaPeñas Valiente, A. YeclaRodríguez García, J. MurciaRodríguez Martínez, M. Santiago de la RiberaRomero Caballero, M.D. LorcaRubio Pérez, J. MurciaTéllez Martínez, C. MurciaVives Piñera, I. Yecla

PAÍS VASCOAguirre Unceta-B., A. BasurtoArrate Zugazabeitia, J.K. BasurtoAzanza Agorreta, M.J. ZumárragaBlarduni Cardón, E. ZumárragaCalzada Barrena, J. ZumárragaDi Franco Sío, P. ZumárragaEchániz Urcelay, I. Basurto



163




Lertxundi Etxebarría, M.M. ZumárragaPalacios Gómez, M. ZumárragaPérez Sáez, A. ZumárragaZabaleta Camino, C. ZumárragaZuazo Zamalloa, E. Zumárraga

COMUNIDAD VALENCIANAAguilar Torres, K. ValenciaAparici Gonzalo, S. ValenciaBelda Galiana, I. OntinyentBlanguer Fagoaga, L. ValenciaCliment Alberola, S. OntinyentCodoñer Franch, P. ValenciaCrehua Gaudiza, E. ValenciaFerrando Mora, M. TorreviejaFerrer González, P. RequenaFerrer Ripollés, V. OntinyentGarcía Vicent, C. ValenciaGonzález de Dios, J. Torrevieja

Hermannova, J. ValenciaHortelano, V. ElcheLeante Castellanos, J.L. TorreviejaLurbe Ferrer, A. ValenciaMartínez Carrascal, A. RequenaMestre Ricote, J.L. AlicanteMicó Micó, A. OntinyentMoya Benavent, M. AlicanteNavarro Ruiz, A. ValenciaNso Roca, A.P. TorreviejaPellicer Martínez, A. ValenciaPi Castán, G. AlziraQuiles Durá, J.L. ElcheRodríguez García, M.J. RequenaRometsch, S. RequenaSanchis Calvo, A. ValenciaSantapáu Votá, J. OntinyentTerol Piqueras, J. OntinyentVizcaíno Díaz, C. Elche


X.CENTROS HOSPITALARIOS PARTICIPANTES

EN EL ECEMC (1976-2009)

10_Centros_2009_03:15_centros.qxd 09/10/2009 13:38 Página 165

Los centros aparecen ordenados por Comunidades Au-tónomas y, dentro de cada Autonomía, por el número asig-nado a cada hospital en el ECEMC, que aparece destaca-do en negrita. Se indican además los Servicios/Seccionesque colaboran en cada hospital, y sus respectivos jefes.Los datos incluidos son los que figuran en la última Hojade Actualización de Datos enviada al ECEMC por los res-ponsables de la colaboración en cada hospital participante.

CENTROS CON DATOS DISPONIBLESDURANTE EL PERIODO EN ESTUDIO (2008)

ANDALUCÍA

36. Servicio de Pediatría del Hospital Antequera. ANTEQUERA (Má-laga). Jefe de Servicio: Dr. E. Fernández Gómez.

44. Servicio de Pediatría del Hospital Materno-Infantil del ComplejoHospitalario. JAEN. Jefe de Servicio: Dr. J. De La Cruz Moreno.

62. Servicio de Pediatría y Servicio de Anatomía Patológica del Hos-pital S.A.S. LA LINEA DE LA CONCEPCION (Cádiz). Jefe de Ser-vicio de Pediatría: Dr. J.L. Gomar Morillo. Jefe de Sección de Ana-tomía Patológica: Dra. S. Vázquez Navarrete.

68. Servicio de Pediatría del Hospital Infanta Margarita. CABRA (Cór-doba). Jefe de Servicio: Dr. J.M. Barcia Ruiz.

79. Servicio de Pediatría del Hospital General Básico. MOTRIL (Gra-nada). Jefe de Servicio: Dr. A. Rodríguez Leal.

94. Servicio de Pediatría del Hospital Universitario. PUERTO REAL (Cá-diz). Jefe de Servicio: Dr. M. Casanova Bellido.

109. Servicio de Pediatría y Servicio de Tocoginecología del HospitalSan Juan de La Cruz. UBEDA (Jaén). Jefe de Servicio de Pediatría:Dra. A. Lara Palma. Jefe de Servicio de Tocoginecología: Dr. J.F.Montoro Ruiz.

140. Servicio de Línea Materno Infantil-Pediatría del Hospital de Mon-tilla. MONTILLA (Córdoba). Jefe de Servicio: Dr. J. Garriguet López.

142. Servicio de Pediatría del Hospiten Estepona. ESTEPONA (Mála-ga). Jefe de Servicio: Dra. G. Colli Lista.

ARAGÓN

74. Servicio de Pediatría del Hospital General San Jorge. HUESCA. Je-fe de Servicio: Dr. A. Lacasa Arregui.

90. Servicio de Pediatría del Hospital Obispo Polanco. TERUEL. Jefede Servicio: Dr. M. Labay Matías.

91. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal. BARBASTRO (Hues-ca). Jefe de Servicio: Dra. M.J. Calvo Aguilar.


53. Servicio de Pediatría, Servicio de Ginecología y Servicio de Ana-tomía Patológica del Hospital San Agustín. AVILES (Asturias). Je-fe de Servicio de Pediatría: Dra. M.E. Suárez Menéndez. Jefe de

Servicio de Ginecología: Dr. A. Monreal Pérez. Jefe de Servicio deAnatomía Patológica: Dr. J. Velasco Alonso.

55. Servicio de Pediatría y Servicio de Anatomía Patológica del Hos-pital Valle del Nalón. RIAÑO-LANGREO (Asturias). Jefe de Servi-cio de Pediatría: Dr. A. Quiles Masip. Jefe de Servicio de Anato-mía Patológica: Dra. M.P. Junco Petrement.

86. Servicio de Pediatría, Servicio de Obstetricia y Ginecología yServicio de Anatomía Patológica del Hospital Carmen y SeveroOchoa. CANGAS DEL NARCEA (Asturias). Jefe de Servicio de Pe-diatría: Dr. P. Fernández González. Jefe de Servicio de Obstetriciay Ginecología: Dr. J. Argüelles Fernández. Jefe de Sección de Ana-tomía Patológica: Dr. I.J. Claros González.

ISLAS BALEARES

130. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología de la FundaciónHospital Manacor. MANACOR (Baleares). Jefe de Servicio dePediatría: Dr. T. Marcó Lliteras. Jefe de Servicio de Ginecología:Dr. A. Calvo Pérez.

143. Servicio de Neonatología y Servicio de Ginecología del Hospi-tal Son Llátzer. PALMA DE MALLORCA (Baleares). Jefe de Ser-vicio de Neonatología: Dra. C. Vidal Palacios. Jefe de Servicio deGinecología: Dr. A. Marqués.

CANARIAS

27. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia delHospital Ntra. Sra. de La Candelaria. SANTA CRUZ DE TENERI-FE. Jefe de Departamento de Pediatría: Dr. R. Trujillo Armas.

CANTABRIA

126. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal. LAREDO (Cantabria).Jefe de Servicio: Dr. I. Mongil Ruiz.

CASTILLA-LA MANCHA

2. Servicio de Pediatría del Hospital Virgen de La Luz. CUENCA.Jefe de Servicio: Dr. M. Sarrión Cano.

3. Servicio de Pediatría del Hospital Universitario. GUADALAJA-RA. Jefe de Servicio: Dr. J.M. Jiménez Bustos.

13. Unidad de Neonatología y Servicio de Ginecología del HospitalVirgen de La Salud. TOLEDO. Jefe de Servicio de Neonatología:Dra. A. de Ureta Huertos.

18. Servicio de Pediatría del Hospital Santa Bárbara. PUERTOLLA-NO (Ciudad Real). Jefe de Servicio: Dr. E. Cruz Avilés.

20. Servicio de Pediatría del Hospital José Gutiérrez Ortega. VALDE-PEÑAS (Ciudad Real). Jefe de Servicio: Dr. J.G. García-PardoRecio.

85. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología delComplejo Hospitalario Universitario. ALBACETE. Jefe de Serviciode Obstetricia y Ginecología: Dr. G. González de Merlo.

97. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia delHospital de Hellín. HELLIN (Albacete). Jefe de Servicio de Pedia-


CENTROS PARTICIPANTES EN EL ECEMC (1976-2009)




167

tría: Dr. F. Salvat Germán. Jefe de Servicio de Ginecología y Obs-tetricia: Dr. J.I. Peregrín González.

CASTILLA Y LEÓN

9. Servicio de Pediatría del Hospital General. SEGOVIA. Jefe de Ser-vicio: Dr. M. Herrera Martín.

14. Servicio de Pediatría y Servicio de Tocoginecología del HospitalGeneral Virgen de La Concha. ZAMORA. Jefe de Servicio de Pe-diatría: Dra. T. Casanueva Pascual. Jefe de Servicio de Tocogine-cología: Dr. J.L. Castaño Almendral.

38. Servicio de Pediatría del Hospital General Yagüe. BURGOS. Jefede Servicio: Dr. F. Centeno Malfaz.

51. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia delHospital Universitario Río Hortega. VALLADOLID. Jefe de Servi-cio de Pediatría: Dr. F. Centeno Malfaz.

73. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal. MEDINA DEL CAM-PO (Valladolid). Jefe de Servicio: Dr. A. Villar Villanueva.

145. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital Nues-tra Señora de Sonsoles. AVILA. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. J.M. Maillo del Castillo. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. A. Martín de La Lastra.

CATALUÑA

4. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología delHospital Dr. Trueta. GIRONA. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. J.Maciá Martí.

5. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital Arnaude Vilanova. LLEIDA. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. A.R. GomáBrufau. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. J. Barco Alván.

12. Servicio de Pediatría del Hospital Verge de La Cinta. TORTOSA(Tarragona). Jefe de Servicio: Dr. J. Mercé Gratacós.

75. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal. FIGUERES (Girona).Jefe de Servicio: Dra. P. Villalobos Arévalo.

77. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología delHospital Mutua de Terrassa. TERRASSA (Barcelona). Jefe de Ser-vicio de Pediatría: Dr. J. Margarit Mayol. Jefe de Servicio deObstetricia y Ginecología: Dr. A. Pesarrodona Isern.

81. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia delHospital Sant Jaume. OLOT (Girona). Jefe de Servicio de Pedia-tría: Dr. A. Foguet Vidal. Jefe de Servicio de Ginecología y Obste-tricia: Dr. M. de Peray Baiges.

102. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia del Hospital ValD'Aran. VIELHA (Lleida). Jefe de Servicio de Pediatría: Dra. I. Cau-bet Busquet.

110. Servicio de Pediatría de Hospital de Palamós. PALAMOS (Girona).Jefe de Servicio: Dr. J. Agulló Martí.

146. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia del Hospital SantJoan de Déu de Martorell. MARTORELL (Barcelona). Jefe de Ser-vicio de Pediatría: Dr. A. Moral García. Jefe de Servicio de Obste-tricia: Dr. R. Ros Vallverdú.

EXTREMADURA

23. Servicio de Pediatría del Hospital General San Pedro de Alcánta-ra. CACERES. Jefe de Servicio: Dr. V. Carretero Díaz.

87. Servicio de Pediatría del Hospital Materno Infantil del ComplejoHospitalario Universitario Infanta Cristina. BADAJOZ. Jefe de De-partamento: Dr. J.J. Cardesa García.

98. Servicio de Pediatría del Hospital Campo Arañuelo. NAVALMO-RAL DE LA MATA (Cáceres). Jefe de Servicio: Dr. A. RodríguezMartín.

99. Servicio de Pediatría del Hospital Virgen del Puerto. PLASENCIA(Cáceres). Jefe de Servicio: Dr. J.L. Fernández Epifanio.

100. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia delHospital Ciudad de Coria. CORIA (Cáceres). Jefe de Servicio deGinecología: Dr. J.L. Calderón.

104. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal. LLERENA (Badajoz).Jefe de Servicio: Dr. J.P. Martínez Garrido.

GALICIA

29. Servicio de Pediatría del Complejo Hospitalario Universitario. VI-GO (Pontevedra). Jefe de Servicio: Dr. J. Antelo Cortizas.

119. Servicio de Pediatría del Hospital Da Costa. BURELA (Lugo). Jefede Servicio: Dr. M. Silveira Cancela.

LA RIOJA

129. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología delHospital Fundación Calahorra. CALAHORRA (La Rioja). Jefe deServicio de Obstetricia y Ginecología: Dr. J. Elosegui.

COMUNIDAD DE MADRID

8. Servicio de Neonatología del Hospital Universitario Santa Cristi-na. MADRID. Jefe de Servicio: Dr. A. del Río Ganuza.

113. Servicio de Pediatría del Hospital El Escorial. EL ESCORIAL (Ma-drid). Jefe de Servicio: Dra. M.P. Robles Cascallar.

115. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital Se-vero Ochoa. LEGANES (Madrid). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr.A. Arregui Sierra.

REGIÓN DE MURCIA

30. Servicio de Pediatría y Servicio de Oftalmología del Hospital Ra-fael Méndez. LORCA (Murcia). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr.J.A. López Soler.

59. Servicio de Pediatría del Hospital Virgen del Castillo. YECLA (Mur-cia). Jefe de Servicio: Dr. R. García de León González.

89. Servicio de Pediatría del Hospital Universitario Materno InfantilVirgen de La Arrixaca. MURCIA. Jefe de Servicio: Dr. M. LópezSánchez-Solís.

95. Servicio de Pediatría del Hospital Los Arcos. SANTIAGO DE LA RI-BERA (Murcia). Jefe de Servicio: Dra. P. Díez Lorenzo.

105. Servicio de Pediatría del Hospital San Carlos. MURCIA. Jefe deServicio: Dr. J.M. Martín Caballero.

107. Servicio de Pediatría de la Clínica Virgen de La Vega. MURCIA. Je-fe de Servicio: Dra. M.J. Rubio Pérez.

PAÍS VASCO

7. Servicio de Pediatría del Hospital Donostia. SAN SEBASTIAN (Gui-púzcoa). Jefe de Servicio: Dr. E. González Pérez Yarza.

58. Servicio de Neonatología del Hospital Civil de Basurto. BILBAO(Vizcaya). Jefe de Servicio: Dr. J. K. Arrate Zugazabeitia.

66. Servicio de Pediatría del Hospital de Zumárraga. ZUMARRAGA(Guipúzcoa). Jefe de Servicio: Dra. E. Zuazo Zamalloa



46. Servicio de Pediatría del Hospital General Universitario. ELCHE(Alicante). Jefe de Servicio: Dr. J.L. Quiles Durá.

50. Servicio de Pediatría, Servicio de Obstetricia y Ginecología delHospital Universitario Doctor Peset. VALENCIA. Jefe de Serviciode Pediatría: Dra. P. Codoñer Franch. Jefe de Servicio de Obste-tricia y Ginecología: Dr. A. Pellicer Martínez.

111. Servicio de Pediatría del Hospital General. REQUENA (Valencia).Jefe de Servicio: Dr. A. Martínez Carrascal.

116. Servicio de Pediatría del Hospital Clínico Universitario San Juan.ALICANTE. Jefe de Servicio: Dr. M. Moya Benavent.

124. Servicio de Pediatría del Hospital General Universitario. VALEN-CIA. Jefe de Servicio: Dr. A. Lurbe Ferrer.

135. Servicio de Pediatría y Servicio de Tocoginecología del HospitalGeneral. ONTINYENT (Valencia). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr.S. Climent Alberola. Jefe de Servicio de Tocoginecología: Dr. J. Te-rol Piqueras.

139. Servicio de Pediatría del Hospital de La Ribera. ALZIRA (Valencia).

144. Servicio de Pediatría del Hospital de Torrevieja. TORREVIEJA (Ali-cante). Jefe de Servicio: Dr. J. González de Dios.

CENTROS CON DATOS NO DISPONIBLES EN EL PERIODO EN ESTUDIO (2008) Y DISPONIBLES EN EL PERIODO ANTERIOR(1980-2007)

ANDALUCÍA

1. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología delHospital Materno-Infantil Carlos Haya. MALAGA. Jefe de Servi-cio de Pediatría: Dr. A. Martínez Valverde. Jefe de Servicio de Obs-tetricia y Ginecología: Dr. M. Abehsera.

6. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia delHospital Juan Ramón Jiménez. HUELVA. Jefe de Servicio de Pe-diatría: Dr. R. de Estefanía Vázquez. Jefe de Servicio de Gineco-logía y Obstetricia: Dr. J.M. Garzón Sánchez.

45. Servicio de Pediatría del Centro Materno-Infantil de la Ciudad Sa-nitaria Virgen de Las Nieves. GRANADA. Jefe de Servicio: Dr. J.Moreno Martín.

61. Servicio de Pediatría del Hospital Punta de Europa. ALGECIRAS(Cádiz). Jefe de Servicio: Dr. J. Guerrero Vázquez.

70. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal Valle de los Pedro-ches. POZOBLANCO (Córdoba). Jefe de Servicio: Dr. E. Fernán-dez Gómez.

76. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología delHospital Naval San Carlos. SAN FERNANDO (Cádiz). Jefe deServicio de Pediatría: Dr. P. Gutiérrez Barrio.

128. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital de Po-niente. EL EJIDO (Almería). Jefe de Area Materno-Infantil: Dr. J.Alvarez Aldean.

137. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital LaInmaculada. HUERCAL-OVERA (Almería). Jefe de Servicio de Pe-diatría: Dr. F. Sánchez García. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr.L. Aceituno Velasco.

ARAGÓN

121. Servicio de Pediatría del Consorcio Hospitalario de Jaca. JACA(Huesca).


17. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia delHospital de Jarrio. COAÑA (Asturias). Jefe de Sección de Pedia-tría: Dr. C. Loza Cortina. Jefe de Sección de Ginecología y Obste-tricia: Dr. R. Maroto Páez.

52. Servicio de Pediatría del Hospital General de Asturias. OVIEDO(Asturias). Jefe de Servicio: Dr. M. Roza Suárez.

ISLAS BALEARES

16. Servicio de Pediatría del Hospital Mateu Orfila. MAHON (Balea-res). Jefe de Servicio: Dr. M. Martínez Val.

CANARIAS

31. Servicio de Pediatría del Hospital Virgen de Los Volcanes. LAN-ZAROTE (Las Palmas). Jefe de Servicio: Dr. J. Henríquez Esqui-roz.

60. Servicio de Pediatría del Hospital Materno-Infantil. LAS PALMAS(Las Palmas). Jefe de Servicio: Dr. J. Calvo Rosales.

69. Servicio de Pediatría del Hospital Insular Nuestra Señora de LosReyes. HIERRO (Santa Cruz de Tenerife).

CANTABRIA

28. Servicio de Neonatología del Hospital Universitario Marqués deValdecilla. SANTANDER (Cantabria). Jefe de Departamento dePediatría: Dr. J.L. Arce García.

CASTILLA-LA MANCHA

19. Servicio de Pediatría del Hospital Virgen de Altagracia. MANZA-NARES (Ciudad Real). Jefe de Servicio: Dr. J.M. López Gómez.

21. Servicio de Pediatría y Servicio de Anatomía Patológica del Hos-pital Ntra. Sra. de Alarcos. CIUDAD REAL. Jefe de Servicio dePediatría: Dr. I. Condado Rojas.

CASTILLA Y LEÓN

40. Servicio de Pediatría de la Residencia Sanitaria Virgen Blanca.LEÓN. Jefe de Servicio: Dr. H. González Aparicio.

64. Servicio de Pediatría del Hospital General Río Carrión. PALENCIA.Jefe de Servicio: Dr. C. Rojo del Nozal.

84. Servicio de Neonatología del Hospital Clínico Universitario. VA-LLADOLID. Jefe de Servicio: Dr. J.L. Fernández Calvo.

CATALUÑA

37. Servicio de Neonatología de la Casa de la Maternidad de la Dipu-tación de Barcelona. BARCELONA. Jefe de Servicio: Dr. X. Carbo-nell Estrany.

63. Servicio de Pediatría, Servicio de Obstetricia y Servicio de Gené-tica del Institut Dexeus. BARCELONA. Jefe de Servicio de Pedia-tría: Dr. R. Baraibar Castelló. Jefe de Servicio de Obstetricia: Dr.J.M. Carrera Maciá.




82. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital Uni-versitari Sant Joan. REUS (Tarragona). Jefe de Servicio de Pedia-tría: Dr. J. Escribano. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. P. Caba-llé Busquets.

83. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital Fun-dació Sant Hospital. LA SEO D'URGELL (Lleida). Jefe de Serviciode Pediatría: Dra. M. Carrera i Agustí. Jefe de Servicio de Gineco-logía: Dr. J. Durán i Argemi.

120. Servicio de Pediatría de la Clínica Bofill. GIRONA. Jefe de Servi-cio: Dra. I. Puig Segarra.

132. Servicio de Neonatología del Hospital de L'Esperit Sant. SANTACOLOMA DE GRAMANET (Barcelona). Jefe de Servicio: Dr. J.J.Martí Solé.

136. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología delHospital Comarcal. MORA D'EBRE (Tarragona). Jefe de Serviciode Pediatría: Dra. A. Serrano Aguiar. Jefe de Servicio de Obstetri-cia y Ginecología: Dr. R. Iranzo Balta.

141. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología delHospital Sant Jaume. CALELLA (Barcelona). Jefe de Servicio dePediatría: Dra. A. Ballester Martínez. Jefe de Servicio de Obstetri-cia y Ginecología: Dr. J. Suñé Gispert. Jefe de Departamento deObstetricia y Ginecología: Dr. J.A. Mulá Rosias.

GALICIA

24. Departamento de Pediatría del Complejo Hospitalario CristalPiñor. OURENSE. Jefe de Departamento: Dr. F. Martinón Sánchez.

25. Servicio de Pediatría del Hospital Arquitecto Marcide. EL FERROL(A Coruña). Jefe de Servicio: Dr. R. Fernández Prieto.

78. Servicio de Neonatología del Hospital Teresa Herrera. A CORU-ÑA. Jefe de Servicio: Dr. G. Rodríguez Valcárcel.

92. Servicio de Pediatría, Servicio de Obstetricia y Ginecología yServicio de Anatomía Patológica del Hospital Montecelo. PON-TEVEDRA. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. M. Fontoira Suris.Jefe de Servicio de Obstetricia y Ginecología: Dr. A. Calvo Cela-da. Jefe de Servicio de Anatomía Patológica: Dr. M. Carballal Lu-gois.

127. Servicio de Pediatría del Complejo Hospitalario de Pontevedra.PONTEVEDRA.

134. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal Do Salnes. VILAGAR-CIA DE AROUSA (Pontevedra).

LA RIOJA

39. Servicio de Pediatría del Hospital San Millán. LOGROÑO. Jefede Servicio: Dr. L. Alonso Tomás.

COMUNIDAD DE MADRID

22. Servicio de Pediatría, Servicio de Genética y Servicio de Gineco-logía y Obstetricia de la Clínica Nuestra Señora de La Concepción.MADRID. Jefe de Servicio de Pediatría: Dra. M. Ruiz Moreno.Jefe de Servicio de Genética: Dra. C. Ayuso. Jefe de Servicio deGinecología y Obstetricia: Dr. J. Díaz Recasens.

32. Servicio de Pediatría del Hospital Doce de Octubre. MADRID.Jefe de Servicio: Dr. A. Beláustegui.

34. Servicio de Pediatría del Hospital Militar Central Gómez Ulla. MA-DRID. Jefe de Servicio: Dr. J. Serrano Galnares.

56. Servicio de Neonatología del Instituto Provincial de Obstetriciay Ginecología del Hospital General Universitario Gregorio Mara-ñón. MADRID. Jefe de Servicio: Dr. V. Pérez Sheriff.

93. Servicio de Pediatría del Hospital Universitario. GETAFE (Madrid).Jefe de Servicio: Dr. E. Sáez Pérez.

96. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia del Hospital Univer-sitario Príncipe de Asturias. ALCALA DE HENARES (Madrid). Jefede Servicio de Pediatría: Dr. E. García de Frías.

112. Servicio de Pediatría del Hospital Central de la Defensa. MADRID.Jefe de Servicio: Dr. F. Saucedo López.

114. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia delHospital La Zarzuela. MADRID. Jefe de Servicio de Pediatría: Dra.M.A. Alonso Gómez.

117. Servicio de Pediatría del Hospital Madrid. MADRID. Jefe de Ser-vicio: Dra. S. González Moreno.

133. Servicio de Pediatría del Hospital Madrid Monteprincipe. BOADI-LLA DEL MONTE (Madrid). Jefe de Servicio: Dr. L. Sánchez deLeón.

138. Servicio de Neonatología, Servicio de Ginecología, Servicio de Ra-diología y Servicio de Laboratorio de USP Clínica San José. MA-DRID. Jefe de Servicio de Neonatología: Dr. A. García-Sicilia Ló-pez.

REGIÓN DE MURCIA

35. Servicio de Pediatría del Hospital Santa María del Rosell. CARTA-GENA (Murcia). Jefe de Servicio: Dr. R. Calvo Celada.

103. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal del Noroeste. CARA-VACA DE LA CRUZ (Murcia). Jefe de Servicio: Dr. A. Garrido Sán-chez.

106. Servicio de Pediatría del Hospital Naval del Mediterráneo. CAR-TAGENA (Murcia). Jefe de Servicio: Dr. J. González Pérez.

108. Servicio de Pediatría del Hospital Cruz Roja. CARTAGENA (Mur-cia). Jefe de Servicio: Dr. J.L. Fandiño Eguía.

COMUNIDAD FORAL DE NAVARRA

15. Servicio de Pediatría-Neonatología y Servicio de Ginecologíadel Hospital Virgen del Camino. PAMPLONA (Navarra). Jefe deSección de Pediatría-Neonatología: Dr. J. Egüés Jimeno. Jefe deServicio de Obstetricia y Ginecología: Dr. M. Ezcurdia Gurpegui.

PAÍS VASCO

41. Servicio de Pediatría del Hospital Ortiz de Zárate. VITORIA (Ala-va). Jefe de Servicio: Dr. A. Borderas Gaztambide.

48. Servicio de Pediatría de la Clínica Materna Ntra. Sra. de La Espe-ranza. VITORIA (Alava). Jefe de Servicio: Dr. R. Resines Llorente.

54. Servicio de Pediatría del Instituto de Maternología y Puericultu-ra. BILBAO (Vizcaya). Jefe de Servicio: Dr. S. Sanz Sánchez.

57. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología delHospital Materno Infantil Enrique Sotomayor. CRUCES-BARA-CALDO (Vizcaya). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. J. RodríguezSoriano. Jefe de Servicio de Obstetricia y Ginecología: Dr. J. Ro-dríguez Escudero.

65. Servicio de Neonatología de la Clínica Virgen Blanca. BILBAO (Viz-caya). Jefe de Servicio: Dr. R. Laplana Calvo.



169



33. Servicio de Pediatría del Hospital Marina Alta. DENIA (Alicante).Jefe de Servicio: Dr. J.M. Paricio Talayero.

71. Servicio de Neonatología del Hospital Infantil La Fe. VALENCIA.Jefe de Departamento de Pediatría: Dr. C. Canosa.

80. Servicio de Pediatría del Hospital Francisco de Borja. GANDIA (Va-lencia). Jefe de Servicio: Dr. J.L. Rico Gil.

118. Servicio de Pediatría de la Clínica Virgen del Consuelo. VALEN-CIA. Jefe de Servicio: Dr. M. Vento Torres.

122. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología delHospital Lluís Alcanyís. XATIVA (Valencia). Jefe de Servicio de Pe-diatría: Dr. F. Calvo Rigual. Jefe de Servicio de Obstetricia y Gi-necología: Dr. G. Presencia Rubio.

123. Servicio de Pediatría del Hospital Clínico Universitario. VALEN-CIA. Jefe de Servicio: Dr. J. Brines Solanes.

125. Departamento de Pediatría del Hospital Casa de Salud. VALEN-CIA. Jefe de Departamento: Dr. C.A. Canosa.

131. Servicio de Pediatría del Hospital de La Plana. VILA-REAL (Cas-tellón). Jefe de Servicio: Dr. J. Bonet Arzo.

PRINCIPADO DE ANDORRA

101. Servicio de Pediatría del Hospital Nostra Senyora de Meritxell. AN-DORRA. Jefe de Servicio: Dr. M. Medina Rams.

CENTROS CON DATOS DISPONIBLESÚNICAMENTE EN EL PERIODO 1976-79(REFERIDOS SÓLO A RECIÉN NACIDOSVIVOS)

ANDALUCÍA

10. Servicio de Pediatría de la Residencia Maternal de la Ciudad Sa-nitaria de la S.S. Virgen del Rocío. SEVILLA. Jefe de Servicio: Dr.M. Recasens.

CASTILLA-LA MANCHA

11. Servicio de Pediatría de la Residencia Sanitaria de la S.S. Ntra. Sra.del Prado. TALAVERA DE LA REINA (Toledo). Jefe de Servicio: Dr.J. Ruiz Gómez.

GALICIA

26. Servicio de Pediatría de la Residencia Sanitaria de la S.S. Herma-nos Pedrosa Posada. LUGO. Jefe de Servicio: Dr. A. Morales Re-dondo.

CENTROS QUE COLABORARON EN EL PERIODO 1980-2008, Y CUYOS DATOS NO SE INCLUYEN EN LAS TABLAS Y EN LAS GRÁFICASPORQUE SÓLO COLABORARON DURANTE EL PERIODO DE PRUEBA

ANDALUCÍA

43. Servicio de Pediatría de la Residencia Sanitaria de la S.S. Virgendel Mar. ALMERIA. Jefe de Servicio: Dr. López Muñoz.

72. Servicio de Pediatría del Hospital General Santa María del Puer-to. PUERTO DE SANTA MARIA (Cádiz). Jefe de Servicio: Dra. A.González del Amo.


88. Servicio de Pediatría de la Residencia Sanitaria de la S.S. EnriqueCangas. MURIAS-MIERES (Asturias).

EXTREMADURA

49. Servicio de Pediatría de la Residencia Sanitaria de la S.S. Polígo-no Nueva Ciudad. MERIDA (Badajoz). Jefe de Servicio: Dr. J.M.Arroyo Fernández.

COMUNIDAD DE MADRID

67. Servicio de Neonatología del Hospital La Paz. MADRID. Jefe deServicio: Dr. J. Quero Jiménez.

CENTROS CUYOS DATOS NO FIGURAN EN LAS TABLAS Y EN LAS GRÁFICASPORQUE NO ENVIARON DATOS DE RECIÉNNACIDOS MUERTOS

ANDALUCÍA

42. Servicio de Pediatría del Hospital Fernando Zamacola. CADIZ. Je-fe de Servicio: Dr. J. Toscano Montes de Oca.

47. Servicio de Pediatría del Hospital General Primo de Rivera. JE-REZ DE LA FRONTERA (Cádiz). Jefe de Servicio: Dr. J. Ortiz Tardío.

CENTROS EN PERIODO DE PRUEBA PARA SU INCORPORACIÓN O REINCORPORACIÓNAL ECEMC EN 2009

CASTILLA-LA MANCHA

147. Servicio de Pediatría del Hospital General. VILLARROBLEDO (Al-bacete). Jefe de Servicio: Dra. F. Castillo Ochando.

COMUNIDAD DE MADRID

148. Servicio de Pediatría del Hospital Infanta Sofía. SAN SEBASTIANDE LOS REYES (Madrid). Jefe de Servicio: Dr. A. Cañete Díaz.

CENTROS DE PRÓXIMA INCORPORACIÓN O REINCORPORACIÓN AL ECEMC EN 2009

CASTILLA-LA MANCHA

--. Servicio de Ginecología y Unidad de Diagnóstico Prenatal del Hos-pital La Mancha Centro. ALCAZAR DE SAN JUAN (Ciudad Real).

CASTILLA Y LEÓN

--. Unidad de Neonatología del Servicio de Pediatría del Hospi-tal Universitario. SALAMANCA.




GALICIA

--. Servicio de Neonatología del Complexo Hospitalario de Ou-rense. OURENSE. Jefe de Servicio: Dr. J. Casares Mouriño.

PAÍS VASCO

--. Servicio de Pediatría del Hospital Alto Deva. ARRASATE-MON-DRAGÓN (Guipuzcoa).


125. Departamento de Pediatría del Hospital Casa de Salud. VA-LENCIA.

--. Servicio de Pediatría-Neonatos del Hospital Manises. VALEN-CIA. Jefe de Servicio: Dra. I. Costa.



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Notas:


BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 8, 2009. ISSN: 0210-3893 173

Notas:



Notas:


BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 8, 2009. ISSN: 0210-3893 175

Notas:



Notas:


Cubiertas_2009:portada_2005.qxd 09/10/2009 14:42 Página 2

Andalucía Principado Cantabria Castilla- Castilla Comunidad Galicia Región dede Asturias La Mancha y León Valenciana Murcia

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